FI57253B - Foerfarande foer framstaellning av nya farmakodynamiskt aktiva basiskt substituerade indanderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya farmakodynamiskt aktiva basiskt substituerade indanderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI57253B FI57253B FI817/73A FI81773A FI57253B FI 57253 B FI57253 B FI 57253B FI 817/73 A FI817/73 A FI 817/73A FI 81773 A FI81773 A FI 81773A FI 57253 B FI57253 B FI 57253B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- formula
- cyclopentane
- methyl
- spiro
- Prior art date
Links
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 title description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 title 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- -1 methyl-substituted ethylene Chemical group 0.000 claims description 28
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N indan-1-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000002468 indanes Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- 125000005242 carbamoyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 7
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- YIAPLDFPUUJILH-UHFFFAOYSA-N indan-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)CCC2=C1 YIAPLDFPUUJILH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 35
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 11
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical class C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- VRUIUDIBGSGNPG-UHFFFAOYSA-N spiro[1,2-dihydroindene-3,1'-cyclopentane] Chemical compound C1CCCC21C1=CC=CC=C1CC2 VRUIUDIBGSGNPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 4
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 4
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- DHGPGMQFHONYSE-UHFFFAOYSA-N spiro[2h-indene-3,1'-cyclopentane]-1-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)CC21CCCC2 DHGPGMQFHONYSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRXAUOCYBRMCIH-UHFFFAOYSA-N 1-chlorospiro[1,2-dihydroindene-3,1'-cyclopentane] Chemical compound C12=CC=CC=C2C(Cl)CC21CCCC2 YRXAUOCYBRMCIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVQWYPIHHAEQTH-UHFFFAOYSA-N 2-spiro[2h-indene-3,1'-cyclopentane]-1-ylideneacetic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=CC(=O)O)CC21CCCC2 RVQWYPIHHAEQTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUPAAKDKZFBNNN-UHFFFAOYSA-N 6-aminospiro[2h-indene-3,1'-cyclopentane]-1-one Chemical compound C=1C(N)=CC=C2C=1C(=O)CC21CCCC1 YUPAAKDKZFBNNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEBFCIDOEVIOAM-UHFFFAOYSA-N 6-chlorospiro[2h-indene-3,1'-cyclopentane]-1-one Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1C(=O)CC21CCCC1 DEBFCIDOEVIOAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 230000000891 anti-reserpine Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 150000002469 indenes Chemical class 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical group [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- LFIQJCVEUQWRSS-UHFFFAOYSA-N spiro[2,3-dihydroindene-1,1'-cyclopentane]-5-amine Chemical compound NC=1C=C2CCC3(CCCC3)C2=CC1 LFIQJCVEUQWRSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUPFIGGSENJBQL-UHFFFAOYSA-N spiro[cyclopentane-1,1'-indene] Chemical compound C1CCCC21C1=CC=CC=C1C=C2 JUPFIGGSENJBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBRUFUBLFBZSQW-UHFFFAOYSA-N 2'-propylspiro[cyclopentane-1,1'-indene] Chemical compound C(CC)C=1C2(C3=CC=CC=C3C=1)CCCC2 KBRUFUBLFBZSQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGTKMZUYAWEOHI-UHFFFAOYSA-N 2-(3,3-dimethyl-2h-inden-1-ylidene)-n,n-dimethylacetamide Chemical compound C1=CC=C2C(=CC(=O)N(C)C)CC(C)(C)C2=C1 IGTKMZUYAWEOHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSTBRPMRPCVZAN-UHFFFAOYSA-N 2-(3,3-dimethyl-2h-inden-1-ylidene)-n-methylacetamide Chemical compound C1=CC=C2C(=CC(=O)NC)CC(C)(C)C2=C1 OSTBRPMRPCVZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROMZFCVRIQBQSS-UHFFFAOYSA-N 2-(3,3-dimethyl-2h-inden-1-ylidene)acetamide Chemical compound C1=CC=C2C(C)(C)CC(=CC(N)=O)C2=C1 ROMZFCVRIQBQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDPVDRFZQKRZIX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,3-dimethyl-2h-inden-1-ylidene)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C)(C)CC(=CC(O)=O)C2=C1 PDPVDRFZQKRZIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCLUOTYRLQGHCJ-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chlorospiro[2h-indene-3,1'-cyclopentane]-1-ylidene)acetic acid Chemical compound C12=CC=C(Cl)C=C2C(=CC(=O)O)CC21CCCC2 LCLUOTYRLQGHCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQHXCFMNKMJQMF-UHFFFAOYSA-N 2-spiro[2h-indene-3,1'-cyclopentane]-1-ylideneacetonitrile Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=CC#N)CC21CCCC2 NQHXCFMNKMJQMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOLCDZQBOUICDO-UHFFFAOYSA-N 2-spiro[2h-indene-3,1'-cyclopentane]-1-ylideneethanamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=CCN)CC21CCCC2 MOLCDZQBOUICDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWZAOSKLFKAEOK-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-2h-inden-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(C)(C)CC(=O)C2=C1 QWZAOSKLFKAEOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQIALXGEJXSZIT-UHFFFAOYSA-N 6-fluorospiro[2h-indene-3,1'-cyclopentane]-1-one Chemical compound C=1C(F)=CC=C2C=1C(=O)CC21CCCC1 YQIALXGEJXSZIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGHZRQIFVXHXPF-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxyspiro[2h-indene-3,1'-cyclopentane]-1-one Chemical compound C=1C(O)=CC=C2C=1C(=O)CC21CCCC1 JGHZRQIFVXHXPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZECYGQYHHGYQM-UHFFFAOYSA-N 6-methoxyspiro[2h-indene-3,1'-cyclopentane]-1-one Chemical compound C=1C(OC)=CC=C2C=1C(=O)CC21CCCC1 IZECYGQYHHGYQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQKGPRGFKXWCTO-UHFFFAOYSA-N B(F)(F)F.[Na] Chemical compound B(F)(F)F.[Na] AQKGPRGFKXWCTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical class [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPEOJFBVTXFXHD-UHFFFAOYSA-N C12(C=CC3=CC=CC=C13)CC(CC2)CC#N Chemical compound C12(C=CC3=CC=CC=C13)CC(CC2)CC#N ZPEOJFBVTXFXHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUASNHFCFISBRG-UHFFFAOYSA-N C12(CC(C3=CC=CC=C13)=CC(C)=O)CCCC2 Chemical compound C12(CC(C3=CC=CC=C13)=CC(C)=O)CCCC2 LUASNHFCFISBRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDAANAQBJLGJKK-UHFFFAOYSA-N C12(CCC3=CC=CC=C13)CC(CC2)=O Chemical compound C12(CCC3=CC=CC=C13)CC(CC2)=O VDAANAQBJLGJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHYVXGJEVONKDO-UHFFFAOYSA-N CCCC1=C(C2=CC=CC=C2C13CCCCC3)N(C)C(=O)OCC Chemical compound CCCC1=C(C2=CC=CC=C2C13CCCCC3)N(C)C(=O)OCC UHYVXGJEVONKDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXNJWBZTBRVFGL-UHFFFAOYSA-N CN(C)C1=C(C2(C3=CC=CC=C13)CCCC2)C(C)C Chemical compound CN(C)C1=C(C2(C3=CC=CC=C13)CCCC2)C(C)C XXNJWBZTBRVFGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- CIYBMCJCRGFZCZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-2-spiro[cyclopentane-3,1'-indene]-1-ylethanamine Chemical compound CNCCC1CC2(C=CC3=CC=CC=C23)CC1 CIYBMCJCRGFZCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCAJJEILVLICRQ-UHFFFAOYSA-N NC(C)C=1C2(C3=CC=CC=C3C1)CCCC2 Chemical compound NC(C)C=1C2(C3=CC=CC=C3C1)CCCC2 ZCAJJEILVLICRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAXJKTJWPMFRPZ-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)(OC)O.C(C)=C1C2(C3=CC=CC=C3C1)CCCC2 Chemical compound S(=O)(=O)(OC)O.C(C)=C1C2(C3=CC=CC=C3C1)CCCC2 LAXJKTJWPMFRPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAKPUOCXQVATQL-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)(OC)O.C(CC)C=1C2(C3=CC=CC=C3C1)CCCC2 Chemical compound S(=O)(=O)(OC)O.C(CC)C=1C2(C3=CC=CC=C3C1)CCCC2 JAKPUOCXQVATQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIGXGNHHEITEDX-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)(OC)O.C12(C=CC3=CC=CC=C13)CCCC2 Chemical compound S(=O)(=O)(OC)O.C12(C=CC3=CC=CC=C13)CCCC2 DIGXGNHHEITEDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYVGBNGTBQLJBG-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)cyclopentyl]methanol Chemical compound OCC1CCC(CO)C1 AYVGBNGTBQLJBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZNMXOKPQPNMY-UHFFFAOYSA-N [Mg].[Cl] Chemical class [Mg].[Cl] QGZNMXOKPQPNMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWKFMUXHBYXUCA-UHFFFAOYSA-N but-1-enyl hydrogen sulfate Chemical compound CCC=COS(O)(=O)=O QWKFMUXHBYXUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical compound [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000911 decarboxylating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- KVIPHDKUOLVVQN-UHFFFAOYSA-N ethene;hydrate Chemical compound O.C=C KVIPHDKUOLVVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- IYRWEQXVUNLMAY-UHFFFAOYSA-N fluoroketone group Chemical group FC(=O)F IYRWEQXVUNLMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M fumarate(1-) Chemical compound OC(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- NAUNRGYRPJIDLZ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-spiro[2h-indene-3,1'-cyclohexane]-1-ylideneacetamide Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=CC(=O)N(C)C)CC21CCCCC2 NAUNRGYRPJIDLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWPDAVAQUANBSQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-spiro[2h-indene-3,1'-cyclopentane]-1-ylideneethanamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=CCN(C)C)CC21CCCC2 RWPDAVAQUANBSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMOJNAPUKQOWIL-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-spiro[2h-indene-3,1'-cyclopentane]-1-ylideneethanamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=CCNC)CC21CCCC2 GMOJNAPUKQOWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- SAALQYKUFCIMHR-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CC(C)O.CC(C)OC(C)C SAALQYKUFCIMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAZYNPCMLRQUHI-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CC(C)=O.CC(C)OC(C)C AAZYNPCMLRQUHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- JRSDGJVHYMRHMF-UHFFFAOYSA-N spiro[1,2-dihydroindene-3,1'-cyclohexane] Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC21CCCCC2 JRSDGJVHYMRHMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJSHNXNGZFWVGO-UHFFFAOYSA-N spiro[2h-indene-3,1'-cyclohexane]-1-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)CC21CCCCC2 YJSHNXNGZFWVGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEZQQSSHQCXWBQ-UHFFFAOYSA-N spiro[cyclohexane-1,1'-indene] Chemical compound C1CCCCC21C1=CC=CC=C1C=C2 PEZQQSSHQCXWBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000004383 yellowing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
- C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/657—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings
- C07C49/665—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings a keto group being part of a condensed ring system
- C07C49/675—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings a keto group being part of a condensed ring system having three rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
- C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
- C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
- C07C57/50—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid containing condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
- C07C57/62—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings and other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
LTg^VI rBl m KUULUTUSJULKAISU c no CX
Ma lbj (1) utläggningsskrift 3'25 3 5¾¾¾ c (4^at-r,tti nyönn: lly 10 07 1920 ^ (51) Kv.iic.3/int.a.3 c 07 C 87A5 // C 07 D 295/02 SUOM I — FI N LAN D t (21) PuMnttlMMmu* — PKMtamMcnlng 817/73 (22) HtlwmlipUvl — AnaBknlngidtg 16.03.73 (23) AlkupUvt —Glltlghttadig 16.03.73 (41) Tullut Julkiseksi — Blhrlt offsntllg 25.09 73
Patentti, ja rakUtarihallitu. NlhtlYlksipwon ). kuuLJulkteun pvm.-
Patent- och ragifterttyralaan ' ' Ansttksn utiagd och utl.*krtft*n publkand 3l.03.80 (32)(33)(31) stuolksus—Begirt prioritet 21+.03.72
Ruotsi-Sverige(SE) 3905/72 (71) Aktiebolaget Kabi, Lindhagensgatan 133» 112 51 Stockholm, Ruotsi- " Sverige(SE) (72) Barbro Karin Goransson-Dahlander, Farsta, Nils Äke Jönsson, Södertälje, Ferenc Merenyi, Täby, Ruotsi-6verige(SE) (7I+) Oy Kolster Ab (51+) Menetelmä uusien, farmakodynaamisesti aktiivisten, emäksisestä substi-tuoitujen indaanijohdannaisten valmistamiseksi - FÖrfarande för fram-ställning av nya, farmakodynamiskt aktiva, basiskt substituerade indan-derivat Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien, farmakodynaamisesti aktiivisten, emäksisesti substituoitujen indaanijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava r2 r3 -%
N A-D
• 1 , 2 3 jossa R tarkoittaa vetyä, klooria, fluoria tai metoksia, R ja R tarkoittavat .....2.3 metyyliryhmaa, tai R ja R muodostavat yhdessä sen hiiliatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, syklopentaani- tai sykloheksaanirenkaan, A joko tarkoittaa mahdollisesti metyylisubstituoitua etyleeni-, etylideeni-tai trimetyleeniryhmää, ja D on ryhmä
-N
^ R5 2 57253 • 1+-5 1+5 jossa R ja R tarkoittavat vetyä tai C^^-alkyyliryhmää tai R ja R' yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, muodostavat piperidino-, lt-metyyli- 1-piperatsinyyli- tai 1-pyrrolidinyylirenkaan, tai A ja D tarkoittavat yhdessä N-metyyli-l+-piper idyyliryhmää, ja katkoviivat tarkoittavat kaksoissidosta joko endo- tai ekso-asemässä, sekä vastaavien amiinioksien, kvaternääristen ammoniumyhdisteiden, joissa kvater- noivana ryhmänä on C^_^-alkyyli, ja näiden suolojen fysiologisesti hyväksyttävien happojen kanssa valmistamiseksi.
Substituentti R^ sijaitsee edullisesti 5-asemassa.
SE-patentista 328 867» US-patentista 3 50l+ 031 ja US-patentista 3 505 1+01+ tunnetaan indaanijohdannaisia, joiden 1-asemassa (tai 3-asemassa) on yksi substituentti ja joiden 3-asemassa (tai 1-asemassa) on aromaattinen substituentti, ja joissa emäksinen sivuketju on sidottu samaan hiiliatomiin kuin aromaattinen ryhmä, eli kaksoissidosta ei voi esiintyä. Lisäksi tunnetuissa yhdisteissä sensijaan on kaksoissidos 1-asemassa (tai 3-asemassa), mikä taas ei ole mahdollista kaavan I mukaisissa yhdisteissä.
SE-patentista 365 791 ja US-patentista 3 657 1+1+0 tunnetaan indaanijohdannainen, joka on disubstituoitu 2-asemassa (spirosykloheksaani); sensijaan tällä yhdisteellä ei ole substituentteja 1- eikä 3-asemassa.
Kaavan I mukaisia uusia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaan siten, että a) pelkistetään indaanijohdannainen, jonka yleinen kaava on R2 ^,R3 ^vx 12 3. ·. · - „ jossa R , E , E ja katkoviivat tarkoittavat samaa kuin edellä on esitetty, ja X tarkoittaa syanoalkyyli-, karbamoyylialkyyli-, N-mono- tai N-disubstituoitu karbamoyylialkyyli- tai alkoksikarbonyyliaminoalkyyliryhmää, jolloin ryhmä X muu- . . il 5 tetaan kaavan I mukaiseksi sivuketjuksi -A-NR R tai b) hydrolysoidaan indaanijohdannainen, jonka yleinen kaava on R2 R3 R1-f | ·) II· 3 57253 • 1 2 3 · jossa R , R , R ja katkoviivat merkitsevät samaa kuin edellä, ja X' merkitsee alkoksikarbonyyliaminoalkyyliryhmää, tai c) substituoitu indanoni, jonka yleinen kaava on 2 ^ R „3 ’’-CÖv o 12.3.
jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan tertiää-risen aminoalkyylimetallihalogenidin kanssa, jossa aminoalkyyliosa vastaa edellä määriteltyä sivuketju -A-D, jonka jälkeen saatu addukti hydrolysoidaan ja vesi _ lohkaistaan välituotteena muodostuneesta indanolista, tai d) indaanijohdannainen, jonka yleinen kaava on R3 r1—(f-l^ π
A-Y
. 12 3.
jossa R , R , R , A ja katkoviivat tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y merkitsee halogeeniatomia tai reaktiivista esteröityä hydroksiryhmää, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka yleinen kaava on
H-N
^R5 2| , 5 , jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, tai tämän alkalimetallisuolan kans sa, jonka jälkeen haluttaessa, sinänsä tunnetulla tavalla muunnetaan saadussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä oleva eksosyklinen kaksoissidos endosykliseksi kaksois-sidokseksi, ja/tai haluttaessa, sinänsä tunnetulla tavalla C^_^-alkyloidaan saatu primäärinen tai sekundäärinen amiini, joilla on kaava I, vastaavaksi sekundääriseksi tai tertiääriseksi amiiniksi tai kvaternääriseksi ammoniumyhdisteeksi, ja/tai haluttaessa, sinänsä tunnetulla tavalla dealkyloidaan saatu kaavan I mukainen ter-tiäärinen amiini vastaavaksi sekundääriseksi amiiniksi, ja/tai haluttaessa, muutetaan saatu kaavan I mukainen amiini suolaksi fysiologisesti hyväksyttävissä olevan hapon kanssa, tai vastaavaksi amiinioksidiksi.
h . ....
Jos R = H tai alempi alkyyli, niin saadaan näitä yhdisteitä valmistetuksi * 57253 helposti vastaavasti substituoiduista indanoneista reagoittamalla bromietikka- happo- tai o^-bromiaikaanihappoesterien kanssa Reformatsky'n mukaan ja suoritta- k maila sen jälkeen dehydratointi ja hydrolyysi, ja siinä tapauksessa, että R = H, kondensoimalla indanoni malonihapon tai malonihappoesterien kanssa sekä dekarbok-syloimalla tuote, suorittamalla mahdollisesti sitä ennen esterin hydrolyysi. Viimemainitun menetelmän erään vaihtoehdon mukaan kondensoidaan indanoni syaanietikka-hapon kanssa, jolloin muodostuu vastaava tyydyttämätön syaanietikkahappojohdannainen, joka dekarboksyloidaan vastaavaksi nitriiliksi, joka joko pelkistetään kaavan I mukaiseksi primääriseksi amiiniksi tai hydrolysoidaan karboksyylihapoksi. Karbok-syylihapot muutetaan tunnetulla tavalla amideiksi, jotka pelkistyksen jälkeen antavat kaavan I mukaisia toivottuja amiineja.
Niissä tapauksissa, joissa X on syanoalkyyliryhmä, tapahtuu muuttaminen kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi sinänsä tunnetulla tavalla pelkistämällä. Pelkis-timenä tulee tällöin ensisijassa kysymykseen katalyyttisesti aktivoitu vetykaasu; sopiva katalysaattori on platina-, palladium- tai nikkelikatalysaattori ja reaktio suoritetaan edullisesti liuottimessa, kuten vedessä tai alemmassa alkoholissa, esim. metanolissa tai etanolissa, ja lämpötilassa, joka edullisesti on 20-150°C, ja vetykaasun paineessa, joka edullisesti on 1-100 atm. Eräs toinen menettelytapa on pelkistäminen kompleksisen metallihydridin, kuten natriumboorihydridin tai litiumaluminiumhydridin avulla inertissä liuottimessa, joka voi olla esim. eetteri, dioksaani tai tetrahydrofuraani. Viimemainittua menetelmää käytetään myöskin menestyksellä niissä tapauksissa, joissa X tarkoittaa karbamoyylialkyyliryhmää, (B-CO-alkyyli, jossa B tarkoittaa samaa kuin edellä on esitetty). Niissä tapauksissa, joissa X on alkoksikarbonyyliaminoalkyyliryhmä, kuten etoksikarbonyyli- tai metoksi-karbonyyliaminoalkyyliryhmä, voi muuttaminen kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi tapahtua hydrolyysin avulla käyttämällä happoa, edullisesti mineraalihappoa, kuten kloorivetyhappoa tai rikkihappoa, tai emästä, tavallisesti alkalimetallihydroksi-dia, kuten natrium- tai kaliumhydroksidiliuosta. Tällöin saadaan dekarboksyloitaessa kaavan I mukaista yhdistettä, jossa sivuketjun A-B muodostaa alkoksikarbonyy-liaminoalkyyliryhmään kuuluva ami no alkyy1 ir yhmä. Vaihtoehtoisesti voidaan alkoksi-karbonyyliaminoalkyyliryhmä muuttaa vastaavaksi N-metyyli-aminoalkyyliryhmäksi pelkistämällä, edullisesti kompleksisten metallihydridien avulla, kuten edellä on esitetty.
Halogeeniryhminä tulevat tällöin kysymykseen ensisijassa kloori- ja bromi-yhdisteet. Sulfonyylioksijohdannaisia ovat edullisesti metaanisulfonyylioksi-, bentseenisulfonyylioksi-, tolueenisulfonyylioksi tai naftaleenisulfonyylioksi-yhdisteet.
Valmistettaessa kaavan I mukaisia indeenijohdannaisia voidaan synteesi suorittaa mahdollisesti kahdessa vaiheessa, jolloin ensiksi valmistetaan tyydyttämätön indanylideeniyhdiste ja senjälkeen tämä muutetaan vastaavaksi indeenijohdannaiseksi, esim. käsittelemällä voimakkaalla hapolla.
5 57253
Menetelmä-vaihtoehdossa c) käytetyt metalli orgaani set yhdisteet ovat edullisesti Grignard-yhdisteitä, kuten halogeenimagnesiuunyhdisteitä, erityisesti kloori-magnesiumyhdisteitä, mutta voidaan käyttää myös alkalimetalliyhdisteitä, erityisesti litiumyhdisteitä. Nämä yhdisteet reagoitetaan sinänsä tunnetulla tavalla kaavan III mukaisen indanonin kanssa, jonka jälkeen muodostunut addukti hydrolysoidaan ja dehydratoidaan. Reagoittaminen Grignard-reagenssin kanssa tapahtuu tällöin iner-tissä liuottimessa, kuten eetterissä, dioksaanissa tai tetrahydrofuraanissa, ja hydrolyysi suoritetaan edullisesti siten, että lisätään happoa tai ammoniumkloridi-liuosta.
Reaktiot voidaan luonnollisesti suorittaa myös siten, että ensiksi valmistetaan alemmalla alkyylillä substituoitu amiinijohdannainen, primäärinen tai sekundäärinen amiini, joka senjälkeen tavananaisella tavalla voidaan alkyloida sekundääriseksi tai tertiääriseksi amiiniksi tai kvartääriseksi ammoniumyhdisteeksi. Lisäksi voidaan myöskin dealkyloida valmistettu tertiäärinen amiini vastaavaksi sekundääriseksi amiiniksi.
Siinä tapauksessa, että R1 tarkoittaa halogeeni- tai alkoksiryhmiä, voivat nämä olla joko valmiina lähtömateriaalissa tai ne voidaan tuoda reaktiosarjän sopivassa vaiheessa sinänsä tunnettujen menetelmien avulla.
Saadut kaavan I mukaiset amiinit voidaan haluttaessa muuttaa suoloiksi fysiologisesti hyväksyttävien happojen kanssa, ja tertiääriset amiinit voidaan muuttaa vastaaviksi amiinioksideiksi.
Osa keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetyistä lähtöaineista on tunnettuja yhdisteitä, kun taas jotkut ovat uusia. Niitä lähtöyhdisteitä, 0* 6 57253 jotka ovat uusia, voidaan valmistaa sinänstä tunnettujen menetelmien avulla. Esimerkkeinä voidaan mainita, että seuraavissa suoritusesimerkeissä käytettyjä lähtöaineita 1,l-dimetyyli-indan-3-onia ja spiro(syklohek8aani-l,l'-indan)-3'-onia, jotka ovat tunnettuja yhdisteitä, samoin kuin epiro(syklo-pentaani-l,l'-indan)-3'-onia, joka on arvokas uusi lähtöyhdiste, voidaan valmistaa kuumentamalla vastaavasti eubstituoitujen β-fenyylipropionihappo-jen happoklorideja polyfosforihapon kanssa yleisen menetelmän mukaan, jonka ovat esittäneet V. Seidlovä ja M. Protiva [Collection Szechoslovak Chem. Commun. Voi. 32, s. 2832 (1967)]. Mahdollisia halogeeni- ja alkoksisubstitu-entteja voidaan tuoda lähtöyhdieteisiin sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esim. sellaisilla kuin jälempänä olevissa suoritusesimerkeissä on kuvattu.
Uusi yhdiste, spiro(syklopentaani-l,l,-indan)-3'-oni ja vastaavat halogeeni-, nitro- ja alempi alkoksijohdannaiset, jotka voidaan yhdessä esittää seuraavan yleisen rakennekaavan avulla.
r^r^! xxs jossa R tarkoittaa halogeenia, erityisesti fluoria tai klooria, alkoksia, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, tai nitroa, ja vastaavat ketoksiimit ovat osoittautuneet erityisen mielenkiintoisiksi välituotteiksi valmistettaessa arvokkaita lopputuoteyhdisteitä, erityisesti farmakodynaamisesti aktiivisia yhdisteitä. Kuten edellä on mainittu, on sinänsä mahdollista valmistaa uusia, kaavan V mukaisia välituotteita edellä mainituilla, sinänsä tunnetuilla menetelmillä, mutta tällöin välituotteena tarvittavan 1-fenyyli-l-syklopen-taani e t ikkahapon )-
CH-COOH VI
1 I! valmistaminen on vaikeata [katso Wilt J.W. ja Philips, B.H J. Org. Chem.
25, 891 (I960)].
Nyt on osoittautunut, että spiro(syklopentaani-l,l'-indeeni), jota saadaan helposti indeenistä alkyloimalla 1,4-dibromibutaanilla, voidaan muuttaa helposti ja hyvällä saannolla kaavan V mukaiseksi indano-niksi liittmällä halogeenivetyä, edullisesti kloorivetyä, ja hapettamalla saatu 3'-halogeeni-spiro(syklopentaani-l,l'-indaani), jonka jälkeen, 7 57253 jos niin halutaan, tuodaan yhdisteeseen sinänsä tunnetulla tavalla halogeeni-, nitro- tai alempi alkoksisubstituentti H. Saadun 5'-halogeeni-(erityisesti kloori)-spiro(syklopentaani-1,1'-indaanin) hapetus suoritetaan sopivasti kromihapolla tai happamalla kromaattiliuoksella.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla uusilla yhdisteillä, joilla on kaava I, on eläinkokeissa osoittautunut olevan arvokkaita farmakologisia vaikutuksia ensisijaisesti keskushermostojärjestelmään, mitkä erityisesti ilmenevät kykynä vaikuttaa reserpiinin vaikutusta vastaan, mitä vaikutusta farmakologiassa käytetään yhdisteen sopivuuden mittana lääkeaineeksi depressioita vastaan. Eräillä aineilla näyttää samanaikaisesti olevan muita keskushermostollisia vaikutuksia, kuten sedatiivinen vaikutus. Yhdisteillä on yleensä alhainen myrkyllisyys.
Yhdisteet voidaan tavanomaisin menetelmin ja tavanomaisten apuaineiden avulla muuttaa sopiviksi farmaseuttisiksi valmisteiksi, esim. tableteiksi tai liuoksiksi, jotka voivat sisältää esimerkiksi 1-500 mg aktiivista ainetta.
Jäljempänä olevassa taulukossa selostetaan tutkimusten tuloksia jotka koskevat muutamien keksinnön mukaisten yhdisteiden antireserpiini-vaikutusta.
Kaikki kokeet suoritettiin valkoisilla hiirillä, joiden painot olivat välillä 16-25 g· Eläimillä oli vapaa pääsy veden luo muulloin kuin kokeen aikana, mutta ne olivat ilman ruokaa 4-5 tuntia ennen koetta. Koostettavia aineita annettiin suun kautta hiirille kuuden ryhmissä käyttäen neljää eri annostasoa (12,7» 40, 127 ja 400 mg/kg). Samanaikaisesti tarkkailtiin 6 hiirtä käsittävää vertailuryhmää, joka sai vettä.
Tuntia myöhemmin ruiskutettiin hiiriin lntraperitonaalisesti 2,5 mg/kg reserpiiniä, joka oli saatettu liukenemaan parilla pisaralla jääetikkaa. 0,5* 1 ja 2 tuntia reserpiinlkäslttelyn jälkeen mitattiin , luomen laskeutuma, jolloin 0 tarkoittaa silmäkiekossa sitä, että silmä ei ole lainkaan sulkeutunut; luvut 1, 2, 5 ja 4 tarkoittavat silmän sul-keutumisasteita, jotka ovat vastaavasti i, £, f ja täydellinen sulkeutuminen. Silmäkiekkoarvot vaihtelevat välillä 0-6 kullakin hiirellä (silmä-kiekkolukujen summa kahdelle silmälle). Maksimaalinen arvo kuudelle hiirelle on siis 46.
Prosentuaalinen antagonismi jokaiselle yhdisteelle 0,5» 1 tai 2 tunnin kuluttua saatiin kullekin annosryhmälle vertailemalla samanaikaisesti koostetun vertailuryhmän silmäkiekkoluvun kanssa. Taulukossa esitetään prosentuaalinen antagonismi 60 minuutin kuluttua, mikä on optimaalinen aika mitata antireserpiinivaikutusta tässä koestusjärjestelmässä.
8 57253 t
Ο ΙΛ O H O CM Ο ΙΛ O MO O I O O O
O t— O -4-0\0\O00OM0O O O O
^ rH iH iH rl iH iH rH
t— OOOt-OlAHCMOOOOIOOO
oj qoot— o\t— coonoooo o o o H H H H i—I r—I I—1 I—j I—i
bO
X M
—- \---------
.H SP
S w O t^OOt-V000MD-a--a-OOOOOO
W -4- MOOOt-VOCO-a-mO\COOOOOO
•rj M HH H H H H H
O O
sp I--- "q ^ <? cm ooooooc'-oooooooocmoooo
H OOOOVOHtlACMCMOHl-OOOOOO
H Ή »H rH H (H rH
•H ·Η
•H *H ·Η *H ' ·Η ·Η *H ·Ρ ·Η Ή *rt »H
, X) Xi -P ·Η-ΡΌ-ΡτίΧί-Ρ·ΡΧ>τ1·Ρ
«β ·Η ·Η -P ·Η -P -P ·Η 0} ·Η ·Η (Ö -P ·Η ·Η -P
H ViJ-irt-P-PrtMcähMaJaJMhaJ
Q OOeJ.p«5oO*1OOPe)OOoä P H ι-j fi g <0 p ι-j -Θ r-| rH -9 p H H h
iiä Iö3|§||'äiSiS
I? j? ft v< p» j? a j? ji .c Λ λ λ a ___ . . . 00 t I CM CM CM- on oo co
CM CM W CM CM td CM M CM CM
O ^ O r-^ U r-N
on on on on^ on on— on on— on on on pq «MW «'->triir!'-'MW'-'W WW
UCJOOOOOOoGOO CM o o ^1¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾^¾¾ I w'1
I I 1 I I I I CM I 1^1 * , I
oncMCMonononononwcMCMoncMCMcM
.—x ^ s .-—n. /-~s ✓—* o W W Ä W o'-* < CM q o cmcmcmcmcmY o o o o cm cm uinwooooow^wi'wwftJ o
TVVrrrrTVVVVV^T
m on w « o
i I I 1 I I I I I I I I I
nf 4* 4f ΙΛ1Λ444Η444 0—» f--N 0—S .--- 0—S ----- r—. ---. 0—- --- 0---. 0—*
____CMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCM
»»»»»«»»»n»»»»
CJOUOOOOOOOOCJOO
ΤΤΤΤΤΤΤΤΤΤΤΤΤΎ g" Ή Ή ft O o
«- T l T
« awtawwiAWWMNMnawwwaa 9 57253
Tunnetuilla yhdisteillä on paljon pienempi aktiivisuus. Esimerkiksi SE-patentista tunnetulle yhdisteelle, jonka kaava on L ch2ch2nh( ch3 ) pienin vaikuttava annos on noin 10 mg/kg, kun sensijaan rakenteellisesti samantapaisen keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste, jonka kaava on rn -U—ch2ch2nh(ch3) eli ainoa ero on kaksoissidos 1-asemassa, on aktiivinen ja annoksella noin 0,01 mg/kg, eli se on noin tuhat kertaa aktiivisempi.
SE-patentista 365 791 tunnetuilla yhdisteillä on vielä pienempi reserpiini-antagonistinen vaikutus (niitä käytetään analgeettisina aineina).
Keksintöä valaistaan lähemmin seuraavissa suoritusesimerkeissä.
10 57253
Esimerkki 1 Lähtöaineen valmistus a) Spiro(syklopentaani-1,1'-indan)-3-'oni 117,5 gin (0,69 moolia) läpi spiro(syklopentaani-1,1*-indeeniä) kuplite-taan vedetöntä kloorivetykaasua siksi, kunnes 25 g on absorboitunut. Lämpötila pysytetään tällöin +10°C:n alapuolella jäähdyttämällä jääkylvyssä. Saatu neste tislataan, jolloin ensiksi vähäinen määrä ei-reagoinutta spiro-syklopentaani-indeeniä tislautuu yli ja sen jälkeen noin 135 g (95 $:n saanto) 3'-kloorispiro-(syklopentaani-l,l'-indaania, jonka kiehumispiste on 97°C/0,7 mm Hg. * 1,5625.
Seokseen, jossa on 75 ml etikkahappoa, 75 ml vettä ja 75 g (0,75 moolia) kromitrioksidia, lisätään tipoittain samalla sekoittaen 103 g (0,5 moolia) 3'~ kloorispiro(syklopentaani-l,l'-indaania), samalla kun lämpötila pysytetään välillä 30-U0°C ulkopuolisen jäähdytyksen avulla.
Sen jälkeen kun lisäys on suoritettu, jatketaan sekoittamista vielä 15 minuuttia, jonka jälkeen reaktioseos kaadetaan jääveteen. Ketoni uutetaan välittömästi eetterillä, jonka jälkeen eetteriliuos pestään nopeasti vedellä ja kyllästetyllä natriumkarbonaattiliuoksella. Magnesiumsulfaatin avulla suoritetun kuivatuksen jälkeen tislataan eetteri pois, jolloin ketoni saadaan öljynä, jonka kiehumispiste on 10U°C/2 mm Hg, n^p * 1,5672. Oksiimi sulaa 102°C:ssa.
Edellä mainitut reaktiot voidaan myös suorittaa peräkkäin eristämättä välillä klooriyhdistettä.
b) 5T-nitro-spiro(syklopentaani-1,1'-indan)-3’-oni Jäähdytettyyn liuokseen, joka sisältää 16,7 g (0,09 moolia) spiro(syklo-pentaani-l,l'-indan)-3’-onia 100 mlrssa väkevää rikkihappoa, lisätään annoksittain samalla sekoittaen liuos, joka sisältää 10 g kaliumnitraattia 30 ml:ssa väkevää rikkihappoa. Lämpötila ei saa kohota ylemmäksi kuin 10-15°C. Seos saa seistä jäähdytettynä yhden tunnin ajan ja kaadetaan se sen jälkeen jäihin. Raakatuote erotetaan imusuodattamalla ja pestään perusteellisesti vedellä. Kuivatuksen jälkeen saadaan 19,7 g keltaista jauhetta (95 ί:η saanto), jonka sulamispiste on 10U°C. n-heksaanista uudelleen kiteytetty näyte sulaa 110°C:ssa.
c) 5'-amino-spiro(syklopentaani-1,1’-indan)-3'-oni
Liuos, joka sisältää 23,1 g (0,1 moolia) 5,-nitro-spiro( syklopentaani-1,1'-indan)-3'-onia 250 ml:ssa metanolia, hydrataan täryautoklaavissa noin U ilmakehän ylipaineessa Raney-nikkelikatalyyttiä käyttäen lämpötilassa i+0-60°C. Seos jäähdytetään, katalysaattori erotetaan suodattamalla ja pestään metanolilla, jonka jälkeen suodos haihdutetaan kuiviin. Tällöin saadaan 19,5 g vaalenkeItäistä jauhetta (97 saanto). Tämä liuotetaan 2-n suola- 11 57253 happoon ja uutetaan eetterillä, jonka jälkeen veeifaasi neutraloidaan 2-n natriumhydrokeidiliuoksella. Sakka erotetaan suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan, jonka jälkeen saadaan 18,8 g kellanvalkoista kidejauhetta.
Näyte kiteytetään uudelleen kahdesti bentseenistä ja sen jälkeen se sulaa 125°C:ssa.
d) 5'-kloori-spiro(syklopentaani-1,l'-indan)-3'-oni
Seos, joka sisältää 20,1 g (0,1 moolia) 5'-amino-spiro(syklopentaani-l,l*-indan)-3'-onia, 35 ai 23 ^:sta suolahappoa, 76 ml vettä ja 3 g jäärä, diatsotoidaan +5°C:s8a liuoksella, joka sisältää 11 g natriumnitriittiä 23 ml:esa vettä. Kirkas liuos kaadetaan jäillä jäähdytettyyn liuokseen, joka sisältää 13 g kupari(i)kloridia 130 ml:ssa 23 $:sta suolahappoa ja 60 ml:ssa vettä. 2,3 tuntia kestäneen hämmentämisen jälkeen kuumennetaan seos 100°C:een lyhyeksi ajaksi, jonka jälkeen se saa jäähtyä. Ruskea sakka erotetaan imu-duosattimella ja pestään huolellisesti vedellä. Raakatuotteen saanto 20 g (90 /6). Raakatuote puhdistetaan tislaamalla tyhjössä kp. 135° - 136°C/l,5 mm Hg. Näyte kiteytetään n-heksaanista ja se sulaa sen jälkeen 54°C:ssa. Oksiimi sulaa 140°C:ssa.
e) 5'-fluori-spiro(syklopentaani-1,1'-indan)-3'-oni 78 g (O,39 moolia) 5,“amino-spiro(syklopentaani-l,l'-indan)-3,-onia kuumennetaan lyhyen ajan 200 ml:n kanssa seosta, joka sisältää yhtä suuret määrät väkevää kloorivetyhappoa ja vettä. Seos jäähdytetään 10°C:een ja diatsotoidaan liuoksella, joka sisältää 28,3 g (0,41 moolia) natriumnitriittiä 60 ml:ssa vettä, 10°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään 0°C:een, suodatetaan ja siihen lisätään tipottain 0° - 1 C:ssa samalla voimakkaasti hämmentäen liuos, joka sisältää 39 g (0,33 moolia) natriumboorifluoridia 120 ml:sea vettä. Sen jälkeen kun lisäys on suoritettu, hämmennetään seosta vielä l/2 tuntia 0°C:ssa, jonka jälkeen saostunut diatsoniumfluoriboraatti erotetaan imusuodattimen avulla ja pestään kahdella 30 ml:n suuruisella erällä jääkylmää vettä sekä kolmella 30 ml:n suuruisella erällä metanolia. Kuivaus tyhjössä 30°C:ssa antaa 97 g (82 fi) keltaista tuotetta, joka hajoaa noin 110°Ctssa. Fluoriboraatti hajotetaan kuumentamalla öljykylvyssä välille 100 - 110°C. Saatu reaktiotuote pidetään 10 minuuttia 120°C:ssa ja sen annetaan sen jälkeen jäähtyä, jonka jälkeen sitä käsitellään 1-n natrium-hydroksidi liuoksella lämmössä siksi, kunnes saadaan heikosti alkalinen liuos. Tälle suoritetaan vesihöyrytislaus, jolloin toivottu fluoriketoni saostuu kylmästä kondensaatista värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste on 79 - 80°C. Tuote kiehuu välillä 100 - 105°C/0,1 mm Hg. Oksiimi sulaa 136°C:ssa.
f) 5'-hydroksi-spiro(syklopentaani-1,1'-indan)-3’-oni
Seos, jossa on 20,1 g (0,1 moolia) 5’-amino-spiro(syklopentaani-1,1'-indan)-3*-onia, 150 ml 2-n rikkihappoa ja 30 g jäätä, diatsotoidaan noin +5°C:s8a liuoksella, joka sisältää 11 g natriumnitriittiä 23 ml:ssa vettä.
12 57253
Liuos suodatetaan ja kaadetaan kiehuvaan seokseen, joka sisältää 100 ml vettä ja 10 ml väkevää rikkihappoa. Keittämistä jatketaan siksi, kunnes typpikaasun kehittyminen lakkaa, jonka jälkeen seos jäähdytetään ja kiinteä tummanruskea aine erotetaan suodattamalla. Kuivatukeen jälkeen saadaan 20 g raaka-tuotetta. joka kiteytetään uudelleen trikloorietyleenistä. Saanto 12 g vaaleata jauhetta, jonka sulamispiste on 145°C. Emäliuoksesta voidaan saada vielä 4 g ainetta uuttamalla 2-n natriumhydroksidilla ja saostamalla sen jälkeen 2-n suolahapolla.
g) 5'-metoksi-spiro(syklopentaani-l.1'-indan)-3'-oni.
Seosta, jossa on 20.2 g (0.1 moolia) S'-hydroksi-spiroCsyklopentaani-l.l'-indan)-3'-onia. 1000 ml asetonia, 37,5 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 30 ml metyylijodidia. keitetään palautuksella 5 - 6 tuntia. Seos haihdutetaan kuiviin, jonka jälkeen jäännös otetaan veteen ja trlkloorietyleeniin. Trikloorietyleeniliuos uutetaan kahdesti 130 ml tn suuruisella erällä 2-n nat*· riumhydroksidia ja kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislataan pois, jolloin saadaan keltaista öljyä, joka pian kiteytyy. Saanto 16 g; (74 *). n-hekeaanista suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen aine sulaa 80°C:ssa.
Esimerkki 2 a) 31-Y-dimetyyliaminopropyyli-5'-kloori-spiro(syklopentaani-l,1'-indeeni)
Liuos, joka sisältää 24,3 S (0,2 moolia) T-dimetyyliaminopropyyliklo-ridia 30 mltssa vedetöntä tetrahydrofuraania, lisätään annoksittain hämmennettyyn, noin 60°Cteen seokseen, jossa on 4,8 g (0,2 g-atomia) magnesiumlas-tuja ja 20 ml vedetöntä tetrahydrofuraania, joka sisältää 1 mltn etyylibro-midia ja jodikiteen reaktion välittäjänä. Sen jälkeen kun reaktio on lakannut, hämmennetään seosta vielä 13 minuuttia 60°Cteea, jonka jälkeen lisätään 30 ml benteeeniä ja seos jäähdytetään välille 10 - 13°C. Liuos, joka sisältää 22,1 g (0,1 moolia) 5'-kloori-spiro(syklopentaani-l,1'-indaani)-3'-onia 23 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään sellaisella nopeudella, että lämpötila ei nouse yli 30°C. Lisäämisen jälkeen keitetään seosta palautuksella 45 minuuttia. Seos jäähdytetään 0°Cteen ja hajotetaan liuoksella, joka sisältää 20 g ammoniumkloridia 100 mltssa vettä. Limainen sakka erotetaan suodattamalla ja pestään bentseenillä. Suodoksen, joka koostuu kahdesta faasista, annetaan erottua. Orgaaninen faasi erotetaan ja vesifaasi uutetaan useita kertoja bentseenillä. Yhdistetyt bentseeniliuokset uutetaan laimealla rikkihapolla (100 ml väkevää rikkihappoa lisättynä 330 ml:aan vettä). Hapanta veeifaasia kuumennetaan 100°C:ssa siksi, kunnes haihtuvat aineosat ovat poistuneet ja keitetään lyhyen ajan palautuksella. Noin 10°C:een jäähdyttämisen jälkeen liuos tehdään voimakkaasti alkalieeksi 40 ^:lla natrlumhydroksidi-liuoksella. Amiini erotetaan uuttamalla trikloorietyleenillä. Uutos kuivataan 13 57253 vedettömällä kaliumkarbonaatilla, jonka jälkeen liuotin tislataan pois. Saatu amiini tislataan tyhjössä. Saanto 16,6 g (57>3 $>) vaaleata öljyä, jonka kp. on 157 - 158°C/l,5 mm Hg. njp - 1,5542. Perkloraattia saadaan, jos amiinin eetteriliuosta käsitellään perkloorihapolla. 2-propanolista suoritetun kiteytyksen jälkeen suola sulaa 122°C:ssa.
Analogisella tavalla valmistetaan vastaavista indanonelsta seuraavia aineita: b) 1,1 -dimetyyli-3-Y-dimetyyliaminopropyyli-indeeni öljy. Kp. 98°/0,8 nm Hg. n^^ - 1,5290. Hydrokloridi, sp. 151°C.
c) 1,l-dimetyyli-3-Y-piperidinopropyli-indeeni öljy. Kp. 134 - 136°C/0,9 mm Hg. nj^ - 1,5212. Hydrokloridi, sp. 181 - 182°C.
d) l,l-dimetyyli-3-Y-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)propyyli-indeeni öljy. Kp. 145 - 146°C/0,6 mm Hg. n£5 - 1,5242. Dihydrokloridi, sp. 215°C.
e) l,l-dimetyyli-3**(H-metyyli-4-piperidyy li) indeeni öljy. Kp. 120°C/0,8 mm Hg. Perkloraatti, sp. 177°C.
f) 3'-Y-dimetyyliaminopropyyliepiro(syklopentaani-l,1*-indeeni) öljy. Kp. 140 - 142°C/l,2 mm Hg. n£5 - 1,5459· Perkloraatti, sp. 112°C.
g) 3'-V-piperidinopropyyli-epiro(syklopentaani-l,1*-indeeni) öljy. Kp. 180°C/l,4 mm Hg. n^** - 1,5392. Hydrokloridi, ep. 210°C.
h) y-(N-metyyli-4-piperidyyli)spiro(syklopentaani-l,1'-indeeni) öljy. Kp. 150°C/0,15 mm Hg. Hydrokloridi. sp. 222°C.
i) 3 *-Y-dimetyyliamino-6-metyyli-propyylispiro(syklopentaani-l,1 *-indeeni) öljy. Kp. 116 - 118°C/0,4 mm Hg. n^ « 1,5363· Perkloraatti, sp. 170°C.
J) 3'-Y-piperidinopropyylispiro(sykloheksaani-1,1*-indeeni) öljy. Kp. 180 - 182°C/0,18 mm Hg. njjp · 1,5517· Perkloraatti, sp. 146 -148°C.
k) y-Y-dimetyyliaminopropyylispiro(sykloheksaani-1,1'-indeeni) öljy· Kp. 142 - 143°C/0,6 mm Hg. n^ - 1,5420. Hydrokloridi, sp. 190 -191°C.
l) y—Y—(4-metyyli-l-piperatsinyyli)propyylispiro(sykloheksaani-1,1*-indeeni) öljy. Kp. 190°C/0,9 mm Hg. nj^ - 1,5512. Dihydrokloridi, sp. 230°C.
m) 3'-(N-metyyli-4-piperidyyli)spiro(syklohekeaani-l,11-indeeni) öljy. Hydrokloridi, sp. 260°C.
h 57253 n) 3'-Y-dimetyyliamino-P-metyyli-propyylispiro(eyklohekeaanl-l,1'-indeeni) öljy. Kp. 134 - 139°C/0,5 mm Hg. - 1,5378. Perkloraatti, ep. 184°C.
o) 3'-Y-dimetyyliaminopropyyli-5'-fluori-spiro(syklopentaani-1,1'-indeeni) öljy. Kp. 136 - 137°C/0,7 nm Hg. n^ - 1,5338. Perkloraatti, sp. 102°C.
p) 3'-Y-dimetyyliaminopropyyli-5'-metokei-spiro(syklopentaani-1,1'-indeeni) öljy. Kp. 159 - l60°C/0,7 mm Hg. n^·* - 1,5480. Hydrokloridi, sp. 170°C. Esimerkki 3 a) 3'-β-metyyliaminoetylideeni-spiro(eyklopentaani-l,1'-indaani)
Seos, jossa on 17,5 S (0,105 moolia) etyylibromiasetaattia ja 18,6 g (0,1 moolia) spiro-(syklopentaani-1,l'-indan)-3'-onia 25 mltssa vedetöntä bentseeniä, lisätään hitaasti samalla hämmentäen 8,0 gtaan (0,124 g-atornia) sinkkijauhotta 60°Ctssa. Lisäystä säädetään sitbn, että palautuskeltto-olosuh-teet säilyvät. Lisäyksen päätyttyä hämmennetään vielä l/2 tuntia samalla keittäen. Seos saa jäähtyä ja sen jälkeen suodatetaan ja suodosta käsitellään 10 ^tlla rikkihapolla. Bentseeniliuos erotetaan, pestään 5 7(111a rikkihapolla, kyllästetyllä natriumkarbonaattiliuoksella ja vedellä. Liuotin tislataan pois. Saatu öljy hydrolysoidaan liuoksella, joka sisältää 20 g natriumhydroksidia 50 mltssa vettä ja 50 mltssa etanolia, samalla hämmentäen 10 tunnin ajan. Alkoholi erotetaan tislaamalla ja tislausjäännös liuotetaan veteen, pestään eetterillä ja hapotetaan väkevällä kloorivetyhapolla, jolloin saadaan öljyä, joka kiteytyy heti. Saatu oksihappo dehydratoidaan keittämällä etikkahapon kanssa 10 minuuttia. Jäähdytettäessä kiteytyy värittömänä tuotteena 17 g spiro(syklopentaani-1,l’-indan)-3'-ylideeni-etikkahappoa (saanto 74 $>)i sp. 206°C.
10 g (0,044 moolia) spiro(syklopentaani-1,l'-indan)-3'-ylideeni-etikka-happoa annetaan seistä 50 mlissa tionyylikloridia huoneenlämpötilassa noin 10 tuntia ja keitetään Ben jälkeen palautuksella tunnin ajan. Tionyyliklo-ridi tislataan pois tyhjössä ja saatu happokloridi liuotetaan 100 mitään eetteriä ja lisätään tipottain hämmennettyyn liuokseen, joka sisältää ylimäärin metyyliamiinia eetterissä, samalla jäähdyttäen. Seoksen annetaan seistä yön yli, jonka jälkeen eetteri ja ylimääräinen metyyliamiini tislataan pois ja haihdutusjäännös otetaan trikloorietyleeniin ja veteen. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä ja kuivataan magnesiumsulfaatin avulla. Liuottimen poistislauksen ja asetonitriilistä suoritetun uudelleenkiteytyk-sen jälkeen saadaan 6,2 g (60 fl) N-metyylispiro( syklopentaani-1,1'-incuts'-ylideeni-asetamidia, jonka sp. on 178°C.
Liuos, joka sisältää 4,0 g (0,016 moolia) N-metyyli-spiro(syklopentaa-ni-l,l,-indan)-3’-ylideeni-asetamidia 100 mltssa vedetöntä eetteriä, lisätään tipottain samalla hämmentäen suspensioon, joka sisältää 1,26 g (0,033 moolia) litiumaluminiumhydridiä 300 mltssa eetteriä. Seosta keitetään palautuksella 15 tuntia ja jäähdytetään. Kyllästettyä natriumsulfaattiliuosta li- « 57253 sätään varovaisesti siksi, kunnes ei-reagoinut hydridi on hajonnut# Saatu sakka erotetaan suodattamalla Ja pestään eetterillä. Eetterisuodos kuivataan kaliumkarbonaatilla Ja suodatetaan. Suodoksen haihdutus antaa vapaan amiinin, 3'^-metyyliaminoetylideeni-spiro(syklopentaani-1,1'-indaanin), öljynä. Jos eetteriliuoeta käsitellään sensijaan eetteriin liuotetulla kloorivedyllä, niin saadaan hydrokloridia värittöminä kiteinä. Saanto 3,9 g (91 #). 2-pro-panolista suoritetun kiteytyksen Jälkeen sulaa suola 194°C:8sa· Neutraali fumaraatti sulaa noin 200°C:ssa.
Analogisella tavalla valmistetaan vastaavista indanoneista seuraavia indanylideeni- vast, indenyylihappojat 1.1- dimetyyli-indan-3-ylideeni-etikkahappo. Kiteinen aine. Kiteytetään uudelleen 2-propanolista. Sp. 214°C.
Spiro(sykloheksaani-1,11-indan)-3'-ylideeni-etikkahappo. Kiteinen aine. Kiteytetään uudelleen 2-propanolista. Sp. 244°C· 3'-kloori-spiro(syklopentaani-1,1'-indan)-3'-ylideeni-etikkahappo. Kiteinen aine. Kiteytetään uudelleen 2-propanolista. Sp. 230°C.
a-[spiro(syklopentaani-1,1'-inden)-3'-yyli]-propionihappo. Kiteinen aine. Kiteytetään uudelleen ligroiinista. Sp. 88°C.
Analogisella tavalla valmistetaan vastaavista indanylideeni vast, inde-nyylihapoista Ja amiineista seuraavia amideja: N-metyyli-1,1 -dimetyyli-indan-3-ylideeni-asetamidi. Sp. 140°V.
N-metyyli-spiro(sykloheksaani-1,l'-indaani)-3,-ylideeni-asetamidi. Sp. 172 -173°C (hajoaa).
N,N-dimetyyli-epiro(syklopentaani-1,1'-indan)-3'-ylideeni-asetamidi. Sp. 104°C« N,N-dimetyyli-l,l-dimetyyli-indan-3-ylideeni-asetamidi. Sp. 64°C. N,N-dimetyyli-spiro(sykloheksaani-1,1'-indan)-3'-ylideeni-asetamidi. Sp. 116°C. Spiro(syklopentaani-1,l'-indan)-3'-ylideeni-asetamidi. Sp. 130°C.
1.1- dimetyyli-indaani-3-ylideeni-asetamidi. Sp. 139°C.
N-metyyli-a-[spiro(syklopentaani-1,1’-inden)-3 *-yyli]-propioni-amidi. öljy.
N,N-diaetyyli-oc-[spiro(syklopentaani-1,1'-inden)-3'-yyli]-propioni-amidi. öljy· N,N-dimetyyli-[5'-kloori-spiro(syklopentaani-1,1*-indan)-3'-ylideeni]-aseta-midi. Sp. 162°C.
N-tert.-butyyli-epiro(syklopentaani-1,1'-indan)-3-ylideeni-asetamidi. Sp. 214^· Analogisella tavalla valmistetaan lopuksi vastaavista amiideista seuraavia lopputuotteita: b) 1,1-dimetyyli-3-p-metyyliaminoetylideeni-indaani. Hydrokloridi. Sp.
192°C.
c) 3'-P-metyyliaminoetylideeni-spiro(sykloheksaani-1,1'-indaani). Hydrokloridi. Sp. 227°C.
d) 5'-P-dimetyyliaminoetylideeni-spiro(syklopentaani-1,1'-indaani). Hydrokloridi. Sp. 200°C. Perkloraatti. Sp. 170°C.
16 57253 e) l,l-dimetyyli-3^-dimetyyliaminoetylideeni-indaani. Perkloraatti.
Sp. 207°C.
f) 3'.^-dimetyyliaminoetylideeni-8piro(sykloheksaani-1,1'-indaani). Perkloraatti. Sp. 124°C.
g) 3'^-aminoetylideeni-spiro(syklopentaani-l,1'-indaani). Hydrokloridi. Sp. 190°C.
h) 3*-P-metyyliaminoieopropyyli-Bpiro(syklopentaani-l,1'-indeeni)· Okealaatti. Sp. 220°C, j) y^-dimetyyliaminoisopropyyli-spiro(syklopentaani-l,1'-indeeni)· Perkloraatti. Sp. 162°C.
k) y-p-metyyliaminoetyyli-5*-kloori-spiro(syklopentaani-l,1'-indeeni). Hydrokloridi. Sp. 211°C.
l) y-P-dimetyyliaminoetylideeni-5'-kloori-spiro(syklopentaani-l,1·-indaani). Hydrokloridi. Sp. >250°C.
m) 3’-β-tert.butyyliamino-etylideeni-spiro(syklopentaani-l,1'-indaani). Perkloraatti. Sp# 196°C.
Esimerkki 4 a) 3'-β-trimθtyyliammoniumθtylideθni-spiro(syklopentaani-l,1'-indaani)-metyyli sulfaatti.
Seokseen, joka sisältää 1,6 g (0,007 moolia) 3'^-dimetyyliaminoetyli-deeni-spiro(syklopentaani-l,l'-indaania) 20 mlsssa metanolia, lisätään 2,5 *1 dimetyylisulfaattia samalla ravistaen. Hoin 5 minuutin kuluttua lisätään 450 ml eetteriä, jolloin saostuu 2,2 g (90 ^) trimetyyliammoniumyhdisteen kiteitä. 2-propanoli-isopropyylieetterieeoksesta suoritetun kiteytyksen jälkeen suola sulaa 1780Ctssa.
Analogisella tavalla valmistetaan vastaavista tertiäärisistä amiineista seuraavia kvartäärisiä ammoniumsuolojat b) 1,l-dimetyyli-3-P-trimetyyliammoniumstylideeni-indaanimetyylisul-faatti. Sp. 145°C.
c) y-β-trimetyyliammoniummetylideeni-spiro(sykloheksaani-1,1'-indaani)-metyylisulfaattia. Sp. 206°C.
d) y-Y-trimetyyliammoniumpropyyli-spiro(syklopentaani-l,1'-indeeni)-metyylisulfaatti. Sp. 92°C.
e) 1,1-dimetyyli-3-f-trimetyyliammoniumpropylideenimetyylisulfaatti.
Sp. 220°C.
f) y-Y-trimetyyliammoniumpropyyli-spiro(sykloheksaani-1,1'-indeeni)-metyylisulfaatti. Sp. 169 - 172°C.
g) 3'-(H,N-dimetyyli-4-piperidinium)spiro(syklopentaani-l,1'-indeeni)-metyylisulfaatti. Sp. 124°C.
h) y-(H,NJ-dimetyyli-4-piperidinium)spiro(sykloheksaani-1,1'-indeeni)-metyylisulfaatti. Sp. 174°C.
IT 57253
Esimerkki 5 a) 3'-Y-dimetyyliaminopropyyli-spiro( syklopentaani-1,1'-indeeni )-N-oksidi-dihydraatti.
5,k g (0,021 moolia) S'-Y'-dimetyyliaminopropyyli-spiroi sykiopentaani-1,1-indeeniä), 2,38 g (0,021 moolia) 30-% vetyperoksidiliuosta ja 10 ml metanolia sekoitetaan keskenään ja seoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa 2 vuorokautta. Tyhjössä kuiviin haihdutuksen jälkeen kiteytetään jäännös uudelleen asetoni-iso-propyylieetteriseoksesta. Saanto: 3,9 g (60 %) valkoista kiteistä tuotetta; sp. 90°C.
Analogisella tavalla valmistetaan vastaavista tertiäärisistä amiineista: b) 3*-TK-dimetyyliaminopropyyli-spiro(sykloheksaani-1,1'-indeeni)-N-oksidi-monohydraattia; sp. 90-100°C.
c) S'-^dimetyylisminoetylideeni-spiroisyklopentaani-1,1 '-indaani)-N-oksidi-hemihydraattia; sp. 55°C.
Esimerkki 6 a) 3' -ff'Ametyyliaminopropyyli-spiro( syklopentaani-1,1 * -indeeni ).
Liuokseen, joka sisältää 28,0 g (0,11 moolia) S’-T-dimetyyliaminopropyyli- spiro( syklopentaani-l,l'-indeeniä) 120 mlsssa kuivaa bentseeniä, lisätään tipoit-tain 20 minuutin kuluessa liuos, joka sisältää 18,0 g (0,165 moolia) etyylikloori-formiaattia, jonka jälkeen seosta keitetään 2 tuntia, jäähdytetään, pestään 2-n suolahapolla ja kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Tällöin saadaan 26,6 g ruskeata öljyä, joka tislataan tyhjössä. Kp. l80°C/l,5 mm Hg. Saanto: 21,65 g (63 %) 3'N-karboetoksi-N-metyyliamino)propyyli-spiro(syklopentaani-1 1,1'-indeeniä) keltaisena öljynä., 17,3 g (0,055 moolia) 3'-‘jMN-karboetoksi-N-metyyliamino)-propyyli-spiro-(syklopentaani-1,1'-indeeniä), lOU ml etikkahappoa ja 37,5 ml k8-% bromivetyhappoa sekoitetaan keskenään, keitetään 5 tuntia ja haihdutetaan sen jälkeen tyhjössä. Jäännökseen lisätään 200 ml vettä ja ylimäärin väkevää ammoniakkiliuosta. Vapautunut amiini uutetaan eetterillä (3 x 150 ml). Eetteriliuos kuivatetaan vedettömällä kaliumkarbonaatilla, jonka jälkeen liuotin poistetaan. Vapaa emäs saadaan keltaisena öljynä (12,7 g; 95 #). Ekäs liuotetaan 100 ml:aan kuivaa asetonia, ja liuokseen lisätään 6,5 g fumaarihappoa 750 ml:ssa asetonia. Muodostunut sakka erotetaan suodattamalla ja kiteytetään uudelleen asetonista; saadaan 3,-"iimetyyliaminopropyy-li-spiro(syklopentaani-1,11-indeeni)vetyfumaraattia värittöminä kiteinä; sp. 90°C.
Analogisella tavalla valmistetaan välituotteen, S'-T^N-karbetoksi-N-metyy-liamino)propyyli-spiro(sykloheksaani-1,1'-indeenin), kautta b) S'-'T'Hnetyyliaminopropyyli-spiroisykloheksaani-1,l'-indeeniä); fumaari-happcmonoamiinisuolan sulamispiste 92-96°C.
( 18 57253
Esimerkki 7 3'-Y-(l-pyrrolidinyyli)propyyli-spiro(syklopentaani-1,1’-indeeni)
Grignard-reagenssia valmistetaan 30*6 g:eta (0,2 moolia) Y-metoksipro-pyylibromidia ja 4»8 g:sta (0,2 g.-atomia) magnesiumlastuja tetrahydrofuräänissä ja reagoitetaan 18,6 g:n (0,1 moolia) kansea spiro(syklopentaani-1,1'-indan)-3'-onia analogisesti esimerkin 1 kanssa. Reaktiotuote erotetaan ravistelemalla bentseenin kanssa, yhdistetyt bentseeniliuokset kuivatetaan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja liuotin tislataan pois tyhjässä. 3'-Y-metoksipropyyli-spiro(syklopentaani-1,l'-indan)-3'-oli saadaan kellertävänä öljynä (saanto 27,1 g). Raakaa metoksiyhdistettä keitetään palautuksella 3 vuorokautta 30 ml:n kanssa 48 ^ssta bromivetyhappoa ja 100 mltn kanssa etik-kahappoa. Liuos konsentroidaan tyhjössä, eetteriä lisätään saatuun öljyyn, jonka jälkeen liuos pestään vedellä ja 2-n natripmhydroksidiliuoksella. Magnesiumsulfaatin avulla suoritetun kuivatuksen jälkeen tislataan liuotin pois, jolloin saadaan ruskeata öljyä, joka koostuu pääasiallisesti 3'-Y-b?OBipro-pyyli-Bpiro(ayklopentaani-l,l'-indeeni8tä). Yhdiste voidaan puhdistaa tislaamalla tyhjössä ja saadaan tällöin värittömänä öljynä, jonka kiehumispiste on 148°C/l mm Hg. n^5 - 1,5769.
14,6 g raakaa 3'-Y-bromipropyylispiro(syklopentaani-1,1’-indeeniä), 50 ml pyrrolidiiniä ja 50 ml vedetöntä tolueenia sekoitetaan keskenään ja keitetään palautuksella 7 tuntia. Seos haihdutetaan, jolloin saadaan 20,1 g ruskeata öljyä, joka otetaan eetteriin ja veteen. Eetterifaasi uutetaan kahdesti 150 mltila laimeata rikkihappoa (lOO g väkevää rikkihappoa lisättynä 350 mitään vettä). Yhdistetyt vesifaasit pestään eetterillä, jonka jälkeen liuos tehdään alkaliseksi 40 ^tlla natriumhydroksidilla. Vapautunut amiini erotetaan uuttamalla trikloorietyleenillä. Uutos kuivatetaan vedettömällä kaliumkarbonaatilla, jonka jälkeen liuotin tislataan pois tyhjössä. Tällöin saadaan 11,8 g ruskeata öljyä, joka tislataan tyhjössä. Puhdas lopputuote, 3’—Y—(1-pyrrolidinyyli)propyylispiro(syklopentaani-1,1'-indeeni), saadaan värittömänä öljynä, jonka kiehumispiste on 160 - l62°C/o,9 mm Hg. n^ -1*9340. Perkloraatti muodostaa värittömiä kiteitä, jotka 2-propanolista suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen sulavat 115°Ctssa.
57253 19
Esimerkki 10 N-metyyli-[5'-kloori-*spiro(syklopentaani-1,1 *-inden)-3'-yyli]-asetamidi 10 g 5'-kloorispiro(syklopentaani-1,1’-indan)-3'-ylideenietikkahappoa keitetään 75 ml:n kanssa tionyylikloridia palautusjäähdyttäjää käyttäen 48 tuntia, jolloin eksosyklinen kaksoissidos toisiintuu endosykliseksi ja happo vastaavaksi happokloridiksi. Ylimääräinen tionyylikloridi tislataan pois tyhjössä ja raaka happokloridi liuotetaan 100 ml:aan eetteriä ja lisätään tipottain hämmennettyyn seokseen, joka sisältää ylimäärin metyyliamiinia eetterissä, samalla jäähdyttäen. Seoksen annetaan seistä yön yli ja haihdutetaan sen jälkeen kuiviin. Jäännös otetaan trikloorietyleeniin ja veteen. Orgaaninen faasi erotetaan ja haihdutetaan, jonka jälkeen raaka N-metyyli-[5’-kloorispiro(syklopentaani-1,l'-inden)-3'-yyliJasetamidi kiteytetään aseto-nitriilistä. Sp. 190°C.
Esimerkki 11 3«-β-metyyliamlnoetyyli-spiro(syklopentaani-1,1'-indeeni) 26,4 g (O,10 moolia) 3*-P-metyyliaminoetylideeni-spiro(syklopentaani-l,l'-indaani)hydrokloridia keitetään palautuksella 300 ml:n kanssa 0,1-n suolahappoa yhden tunnin ajan ja jäähdytetään noin +4°C:een, jonka jälkeen kiteytynyt suola erotetaan suodattamalla, pestään jäävedellä ja kuivatetaan. Sp. 250 - 252°C. 3'-P-metyyliaminoetyyli-spiro(syklopentaani-1,l'-indeenin) hydrokloridin saanto 17,5 g (65 $)♦
Lisää ainetta saadaan väkevöittämällä emäliuos. Kiteytys 2-propanolista antaa tuotetta, jonka sp. on 252 - 253°C.
Vastaavalla tavalla saadaan 3,-P-dimetyyliaminoetylideeni-spiro(syk-lopentaani-1,1'-indaani)hydrokloridista 3*-p-dimetyyliaminoetyyli-spiro( syklopentaani-1 ,1'-indeenin) hydrokloridia. Perkloraattia saadaan, jos tämä hydrokloridi muutetaan vapaaksi emäkseksi ja saostetaan perkloorihapolla. 2-propanoli/metanoli-seoksesta suoritetun kiteytyksen jälkeen saadaan suolaa, jonka sp. on noin 100°C.
Esimerkki 12 3·Tp-metyyliaminoetyyli-spiro(syklopentaani-1,1*-Indeeni) 10 g esimerkin 3 mukaan valmistettua raakaa 3,’-β-metyyliaminoetyli-deeni-spiro(syklopentaani-1,l'-indaania) keitetään palautuksella liuoksen kanssa, joka sisältää ylimäärin kloorivetyä 2-propanolissa, yhden tunnin ajan ja jäähdytetään huoneen lämpötilaan. Sen jälkeen lisätään di-isopropyyli-eetteriä, jolloin 3'-P-metyyliaminoetyylispiro(syklopentaani-1,1'-indeenin) 20 57253 hydrokloridi saostuu. Suola erotetaan Imu suodattimena ja kiteytetään uudelleen 2-propanolista.
Esimerkki 13 3'-8-aminoetyylispiro(syklopentaani-l,1'-Indeeni) a) Spiro(syklopentaani-l,1'-indan)-3'-ylideeniasetonitriili.
Seokseen» joka sisältää 83 g (l,0 moolia) syaanietikkahappoa ja 186 g (1,0 moolia) splro(syklopentaani-l,l,-indan)-3,-oniat lisätään samalla hämmentäen ja jäähdyttäen tipottain 85,2 g (l,0 moolia) piperidiiniä lisäysno-peuden ollessa sellainen» että lämpötila ei nouse ylemmäksi kuin 40 - 60°.
Sen jälkeen kun seokseen on lisätty 300 ml bentseeniä, keitetään seosta pa-lautusjäähdyttäjää käyttäen vuorokauden ajan» jona aikana muodostunut vesi erotetaan jatkuvasti pois. Bentseeni ja piperidiini tislataan pois alipaineessa ja saatu öljy tislataan tyhjössä. Välillä 130 - 140°/l torri saadaan väritöntä öljyä» joka koostuu otsikossa mainitusta nitriilistä ja isomee-risestä spiro(syklopentaani-l,l'-inden)-3•-yyliasetnnitriilistä sekä pienestä määrästä ei-reagoinutta ketonia. Seos liuotetaan lämpimään heksaaniin ja jäähdytetään, jolloin spiro(syklopentaani-l,l’-indan)-3'-ylideeniasetoni-triili kiteytyy värittöminä kiteinä, joiden sp. on 82°.
b) Emäliuokeesta säädöin nitriiliseoksen isomerointl
Kohdassa a) saadusta emäliuokeesta poistetaan liuotin, jolloin saadaan öljyä, joka sisältää noin 70 i» spiro(syklopentaani-l,l'-inden)-3'-yyliaseto-nitriiliä ja 30 $ spiro(syklopentaani-l,l,-indan)-3,-ylideeni-asetonitriiliä sekä ei-reagoinutta ketonia* 110 g tällaista seosta liuotetaan 300 mitään etanolia ja liuokseen lisätään 0,6 g natriumia ja keitetään 2 vuorokautta.
Sen jälkeen kun alkoholi on tislattu pois ja jäännöstä on käsitelty vedellä, saadaan öljyä, joka liuotetaan eetteriin, pestään, kuivatetaan ja haihdutetaan. Tuote koostuu tämän isomeroinnin jälkeen miltei yksinomaan spiro(syklopent&a-ni-l,lt-indan)-3,-ylideeniasetonitrlilistä sekä ketonista, ja nitrlili erotetaan tästä seoksesta kiteyttämällä heksaanista, kuten esimerkissä 13a on selostettu).
c) 3 *-P-aminoetylideenispiro(syklopentaani-l,1'-indaani).
Liuos, joka sisältää 10,5 g (0,05 moolia) 8piro(syklopentaani-l,l'-indan)-3'-ylideeniasetonitriiliä 100 ml:ssa vedetöntä eetteriä, lisätään tipottain samalla hämmentäen suspensioon, joka sisältää 2,5 g (0,066 moolia) litiumaluminiumhydridiä suspendoituna 200 mitään eetteriä. Sen jälkeen kun seosta on keitetty 3 tuntia, jäähdytetään se huoneen lämpötilaan ja ylimääräinen hydridi hajotetaan lisäämällä tipottain kyllästettyä natriumeulfaatti-liuosta. Saatu sakka erotetaan suodattamalla ja pestään eetterillä. Eetteri-liuoksi aravietollaan 2-n kloorivetyhapon kanssa. Hapan uutos väkevöidään pieneen tilavuuteen tyhjössä (hauteen lämpötila alle 40°) ja aminohydroklo-ridi saoetetaan käsittelemällä väkevällä kloorivetyhapolla kylmässä. Saanto 57253 21 10,6 g (85 %). Uudelleenkiteyttäminen 2-propanolista antaa värittömiä kiteitä, joiden sp. 190° on identtinen esimerkin 3 g mukaan valmistetun tuotteen sulamispisteen kanssa.
d) 3' -/i-aminoetyyli spiro(syklopentaani-1,1'-indeeni) 1),0 g (0,0l6 moolia) 3'-/3-aminoetylideenispiro( syklopentaani-1,1'-indaa-ni)hydrokloridia keitetään h tuntia seoksen kanssa, jossa on 100 ml vettä ja 15 ml väkevää kloorivetyhappoa. Liuos jäähdytetään, jolloin 3,8 g (95 #) 3'7^-amino-etyylispiro(syklopentaani-1,1'-indeenin) hydrokloridia kiteytyy. 2-propanolista suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen on sp. 256-257°·
Identtistä tuotetta saadaan, jos spiro( syklopentaani-1,l'-indenJ-S'-yyli-asetonitriili pelkistetään litiumaluminiumhydridillä esimerkissä 13c) kuvatulla tavalla.
Esimerkki 1^
Di- ja monoalkylointi.
23,7 g 3*-/3-metyyliaminoetyylispiro-(syklopentaani-1,1'-indeeni):ä, 20 g metyylijodidia ja 100 ml etanolia keitetään palautusjäähdyttäen 2k tunnin ajan. Liuotin tislataan pois, ja jäännös liuotetaan veteen, tehdään alkaliseksi natrium-hydroksidiliuoksella ja uutetaan eetterillä. Eetteriuute pestään vedellä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 3'-/$-di-metyyliaminoetyylispiro-(syklopentaani-1,l’-indeeniä värittömänä öljynä.
Saatu amiini liuotetaan etanoliin ja lisätään pieni ylimäärä perkloori-happoa, jolloin perkloraatti kiteytyy; sp. 100°C.
Analogisella tavalla saadaan 3*74-amincmetyylispiro-(syklopentaani-1,1'-indeeni):stä ja metyylijodidista 3' -/4-metyyliaminoetyylispiro-(syklopentaAni-1,1'-indeeni):ä; tuote on öljymäinen, ja hydrokloridin svilamispiste on 253°C.
\ '· t
Claims (4)
- 22 57253
- 1. Menetelmä uusien, farmakodynaamisesti aktiivisten, emäksisestä substi-tuoitujen indaanijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava R2 R3 H1-1 - D • 1 · p 3 jossa R tarkoittaa vetyä, klooria, fluoria tai metoksia, R ja R tarkoittavat metyyliryhmaa, tai R ja R muodostavat yhdessä sen hiiliatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, syklopentaani tai sykloheksaanirenkaan, A joko tarkoittaa mahdollisesti metyylisubstituoitua etyleeni-, etylideeni-tai trimetyleeniryhmää, ja li D on ryhmä ^R "N\r5 jossa R^ ja R^ tarkoittavat vetyä tai C^_^-alkyyliryhmää tai R^ ja R^ yhdessä typpi-atornin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, muodostavat piperidino-, U-metyyli-1-piperatsinyyli- tai 1-pyrrolidinyylirenkaan, tai A ja D tarkoittavat yhdessä N-metyyli-U-piperidyyliryhmää, ja katkoviivat tarkoittavat kaksoissidosta joko endo- tai ekso-asemassa, sekä vastaavien amiinioksien, kvaternääristen ammoniumyhdisteiden, joissa kvater-noivana ryhmänä on C^_j+-alkyyli, ja näiden suolojen fysiologisesti hyväksyttävien happojen kanssa valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) pelkistetään indaanijohdannainen, jonka yleinen kaava on R2 R3 r’—f ] i) 11 X • 12 3. jossa R , R , R ja katkoviivat tarkoittavat samaa kuin edellä on esitetty, ja X tarkoittaa syanoalkyyli-, karbamoyylialkyyli-, N-mono- tai N-disubstituoitu karbamoyylialkyyli- tai alkoksikarbonyyliaminoalkyyliryhmää, jolloin ryhmä X muu- . U 5 tetaan sivuketjuksi -A-NR R kaavassa I, tai 23 57253 b) hydrolysoidaan indaanijohdannainen, jonka yleinen kaava on 2 3 R RJ ir ^-kx. 12 3 . · . jossa R , R , R ja katkoviivat merkitsevät samaa kuin edellä, ja X’ merkitsee alkoksikarbonyyliaminoalkyyliryhmää, tai c) substituoitu indanoni, jonka yleinen kaava on 2 3 R E1—ft- 111 -W0 , 12.3. jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan tertiää-risen aminoalkyylimetallihalogenidin kanssa, jossa aminoalkyyliosa vastan, edellä määriteltyä sivuketjua -A-D, jonka jälkeen saatu addukti hydrolysoidaan ja vesi lohkaistaan välituotteena muodostuneesta indanolista, tai d) indaanijohdannainen, jonka yleinen kaava on R2 R3 r'—f- il IV —Vl 12 3. jossa R , R , R , A ja katkoviivat tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y merkitsee halogeeniatomia tai reaktiivista esteröityä hydroksiryhmää, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka yleinen kaava on H-N . V N5 k . 5 . jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, tai tämän alkalimetallisuolan kanssa, jonka jälkeen heiluttaessa, sinänsä tunnetulla tavalla muunnetaan saadussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä oleva eksosyklinen kaksoissidos endosykliseksi kaksoissidok-seksi, ja/tai haluttaessa, sinänsä tunnetulla tavalla ^-alkyloidaan saatu primäärinen tai sekundäärinen amiini, joilla on kaava I, vastaavaksi sekundääriseksi tai 2„ 57253 tertiääriseksi amiiniksi tai kvaternääriseksi ammoniumyhdisteeksi, ja/tai haluttaessa, sinänsä tunnetulla tavalla dealkyloidaan saatu kaavan I mukainen tertiääri-nen amiini vastaavaksi sekundääriseksi amiiniksi, ja/tai haluttaessa, muutetaan saatu kaavan I mukainen amiini suolaksi fysiologisesti hyväksyttävissä olevan hapon kanssa, tai vastaavaksi amiinioksidiksi.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 2 3 käytetään lähtöyhdistettä, jolla on kaava II, II’, III tai IV, joissa R ja R . . . . „...2.3 .. ... tarkoittavat kumpikin metyyliryhmaa tai R ja R yhdessä sen hiiliatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, muodostavat syklopentaanirenkaan. 25 57253
- 1. Forfarande för framställning av nya, f armakodynamiskt aktiva, basiskt substituerade indanderivat med den allmänna formeln R2 R3 där R1 betecknar väte, klor, fluor eller metoxi, 2 3 2 3.. R och R betecknar metyl, eller R och R bildar tillsamnans med den kol- atom, tili vilken de är bundna, en cyklopentan- eller cyklohexanring, A antingen betecknar en eventuellt metylsubstituerad etylen-, etyliden-, eller trimetylengrupp, och D är en grupp med formeln H* VR5 4 5 där R betecknar vate eller metyl och R betecknar en vateatcm eller en C -alkyl- it 5 ^ grupp eller R och R bildar tillsammans och med den kväveatcm, tili vilken de är bundna, piperidino, t-metyl-l-piperazinyl- eller 1-pyrrolidiny^ eller A och D tillsammans betecknar en N-metyl-U-piperidylgrupp, och de streckade linjerna betecknar en dubbelbindning i antingen endo- eller exoställ-ning, och av motsvarande aminoxider, kvaternära ammoniumföreningar med C1_1+-alkyl sean kvaterniserande grupp, och av salter av dessa föreningar med fysiologiskt godtagbara syror, kännetecknat därav, att man a) reducerar ett indanderivat med den allmänna formeln R2 3 R1-11 12 3 . . där R , R , R och de streckade linjerna har den ovan angivna betydelsen, och X betecknar en cyanoalkyl-, karbamoylalkyl-, N-mono- eller N-disubstituerad karbamoylalkyl-, eller alkoxikarbonylaminoalkylgrupp, varvid gruppen X omvandlas . . I* 5 . till sidokedjan -A-NR R ι formel I, eller ?6 57253 b) hydrolyserar ett indanderivat med den allmänna formeln 2 3 R R·3 • - * > , X' 12 3 . . där R , R , R och de streckade linjerna har den ovan angivna betydelsen, och X' betecknar en alkoxikarbonylaminoalkylgrupp, eller c) omsätter en substituerad indanon med den allmänna formeln R2 R3 " -0¾. 1 2 3 där R , R och R har den ovan angivna betydelsen, med en tertiär aminoalky Imetallhalogenid, i vilken aminoalkyldelen svarar mot den ovan definierade sidokedjan -A-D, varefter den bildade addukten hydrolyseras och vatten avspjälkas fr&n den scm mellanprodukt bildade indanolen, eller d) omsätter ett indanderivat med den allmänna formeln R2 R3 R1-IV ^ A - Y 1 2 3 . . där R , R , R , A och de streckade linjerna har den ovan angivna betydelsen och Y betecknar en halogenatom eller en reaktivt förestrad hydroxigrupp, med en amin med den allmänna formeln RU / H-N V XR5 It 5 och R och R har den ovan angivna betydelsen, eller med ett alkalimetallsalt därav, varefter man, cm sä önskas, p& i och för sig känt sätt omlagrar en i en bildad förening med den allmänna formeln I förekommande exocyklisk dubbelbindning till
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE7203905A SE371190B (fi) | 1972-03-24 | 1972-03-24 | |
| SE390572 | 1972-03-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI57253B true FI57253B (fi) | 1980-03-31 |
| FI57253C FI57253C (fi) | 1980-07-10 |
Family
ID=20263107
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI817/73A FI57253C (fi) | 1972-03-24 | 1973-03-16 | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakodynamiskt aktiva basiskt substituerade indanderivat |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4172093A (fi) |
| JP (1) | JPS599540B2 (fi) |
| AT (1) | AT329045B (fi) |
| CA (1) | CA1032165A (fi) |
| CH (4) | CH621110A5 (fi) |
| DE (1) | DE2314636C2 (fi) |
| DK (1) | DK138598B (fi) |
| FI (1) | FI57253C (fi) |
| FR (1) | FR2177929B1 (fi) |
| GB (1) | GB1421208A (fi) |
| NO (1) | NO138628C (fi) |
| SE (1) | SE371190B (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0000825B1 (en) * | 1977-08-05 | 1982-04-14 | Kabi AB | Geminally disubstituted indene derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| CH641147A5 (de) * | 1979-01-17 | 1984-02-15 | Sandoz Ag | 3-amino-2-hydroxypropoxyaryl-derivat, seine herstellung und dieses enthaltende heilmittel. |
| CH647235A5 (de) * | 1980-02-13 | 1985-01-15 | Sandoz Ag | 4-(2,2-dialkylindan-1-yliden)piperidin derivate, ihre herstellung und verwendung. |
| IL103106A (en) * | 1991-09-25 | 1998-06-15 | Sanofi Elf | Ethers of thienocyclopentanone oximes, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB9309621D0 (en) * | 1993-05-11 | 1993-06-23 | Wellcome Found | Amide derivatives and their therapeutic use |
| US5914349A (en) | 1994-01-10 | 1999-06-22 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Compositions containing and methods of using 1-aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives |
| MY113062A (en) * | 1994-05-10 | 2001-11-30 | The Wellcome Foundation Ltd | Amide derivatives and their therapeutic use |
| ES2241064T3 (es) | 1996-12-18 | 2005-10-16 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Derivados de aminoindano. |
| US6124284A (en) * | 1998-07-16 | 2000-09-26 | Glaxo Wellcome Inc. | Bicyclic amide derivatives and their use as muscle relaxants |
| US6737547B1 (en) | 1998-12-31 | 2004-05-18 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Compositions containing and methods of using N-acyl-1H-aminoindenes |
| US20040010038A1 (en) * | 2002-02-27 | 2004-01-15 | Eran Blaugrund | Propargylamino indan derivatives and propargylamino tetralin derivatives as brain-selective MAO inhibitors |
| GB0328906D0 (en) | 2003-12-12 | 2004-01-14 | Syngenta Participations Ag | Chemical compounds |
| US20070135518A1 (en) * | 2005-12-09 | 2007-06-14 | Marta Weinstock-Rosin | Use of low-dose ladostigil for neuroprotection |
| CN103142570A (zh) * | 2005-12-09 | 2013-06-12 | 耶路撒冷希伯来大学伊森姆研究发展公司 | 低剂量Ladostigil 用于神经保护的用途 |
| TW200744576A (en) * | 2006-02-24 | 2007-12-16 | Teva Pharma | Propargylated aminoindans, processes for preparation, and uses thereof |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1007323B (de) * | 1956-04-13 | 1957-05-02 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von 1-Aminoindanen mit coronargefaesserweiternder Wirkung |
| US3308157A (en) * | 1964-08-07 | 1967-03-07 | Colgate Palmolive Co | N-(benzocyclobutene-1-loweralkyl)-carboxylic acid amides |
| US3360435A (en) * | 1964-09-15 | 1967-12-26 | Mead Johnson & Co | Treatment of depressed states |
| US3553093A (en) * | 1965-03-19 | 1971-01-05 | Xerox Corp | Color photoelectrophoretic imaging process |
| GB1139135A (en) * | 1965-10-01 | 1969-01-08 | Kefalas As | Aminoalkyl-substituted indanes and pharmaceutical compositions containing them |
| CH529097A (de) * | 1968-04-23 | 1972-10-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkylspirocycloalkanen |
| US3657440A (en) * | 1968-04-23 | 1972-04-18 | Ciba Geigy Corp | Aminoalkyl-spirocycloalkanes as analgetic agents |
-
1972
- 1972-03-24 SE SE7203905A patent/SE371190B/xx unknown
-
1973
- 1973-03-16 FI FI817/73A patent/FI57253C/fi active
- 1973-03-20 CA CA166,508A patent/CA1032165A/en not_active Expired
- 1973-03-20 US US05/343,129 patent/US4172093A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-03-22 AT AT255373A patent/AT329045B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-03-22 DK DK156173AA patent/DK138598B/da not_active IP Right Cessation
- 1973-03-23 DE DE2314636A patent/DE2314636C2/de not_active Expired
- 1973-03-23 NO NO1209/73A patent/NO138628C/no unknown
- 1973-03-23 GB GB1422473A patent/GB1421208A/en not_active Expired
- 1973-03-23 CH CH428173A patent/CH621110A5/de not_active IP Right Cessation
- 1973-03-23 JP JP48032772A patent/JPS599540B2/ja not_active Expired
- 1973-03-23 FR FR7310580A patent/FR2177929B1/fr not_active Expired
-
1979
- 1979-01-12 CH CH32679A patent/CH622769A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-01-12 CH CH32779A patent/CH626045A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-01-12 CH CH32579A patent/CH626044A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH621110A5 (fi) | 1981-01-15 |
| CH626045A5 (fi) | 1981-10-30 |
| SE371190B (fi) | 1974-11-11 |
| JPS495957A (fi) | 1974-01-19 |
| AU5365173A (en) | 1974-09-26 |
| FR2177929A1 (fi) | 1973-11-09 |
| JPS599540B2 (ja) | 1984-03-03 |
| FI57253C (fi) | 1980-07-10 |
| AT329045B (de) | 1976-04-26 |
| NO138628B (no) | 1978-07-03 |
| DE2314636C2 (de) | 1986-09-11 |
| CH626044A5 (fi) | 1981-10-30 |
| DK138598C (fi) | 1979-03-26 |
| CH622769A5 (fi) | 1981-04-30 |
| NO138628C (no) | 1978-10-11 |
| GB1421208A (en) | 1976-01-14 |
| DE2314636A1 (de) | 1973-10-04 |
| DK138598B (da) | 1978-10-02 |
| US4172093A (en) | 1979-10-23 |
| FR2177929B1 (fi) | 1976-10-22 |
| ATA255373A (de) | 1975-07-15 |
| CA1032165A (en) | 1978-05-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI57253B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakodynamiskt aktiva basiskt substituerade indanderivat | |
| US4080449A (en) | 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-ones | |
| US3420851A (en) | Novel dibenzoxepines | |
| SU588916A3 (ru) | Способ получени 2-тетрагидрофурил-6,7-бензоморфанов или их солей | |
| Johnson et al. | Ring closure of the 2-benzoylaminocyclohexanols. The mechanism of oxazoline formation | |
| US4213985A (en) | Novel 5,11-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]-benzodiazepine-6-ones | |
| US4272533A (en) | N-Phenylindoline derivatives, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3068222A (en) | Trifluoromethyl substituted dibenzxze- | |
| CS272238B2 (en) | Method of 4-(3,4-dichlorophenyl)-4-phenylbutanoic acid production | |
| Sarges et al. | Synthesis of aryl-substituted 1, 3-and 1, 4-diazocine derivatives | |
| Cromwell et al. | Ethylenimine Ketones. XII. Stereoisomerism of 1-Cyclohexyl-2-(o-nitrophenyl)-3-benzoylethylenimine. Quinoline Syntheses | |
| US4220771A (en) | 2,3-Polymethylene-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidines | |
| US3358027A (en) | Dibenzazulenes | |
| US3131190A (en) | 9-aminoalkyl and 9-aminoalkylidene derivatives of acridan | |
| NZ202981A (en) | A process for the preparation of pyrazino(2,1-a)isoquinoline derivatives | |
| US4157399A (en) | Benzo(B)thiophenes | |
| US3073826A (en) | 3-pyrrolidylmethyl-4-quinazolones | |
| CA1056834A (en) | 3-(4-bromophenyl)-n-methyl-3-(3-pyridyl)-allylamine | |
| Cooper | Stereospecific synthesis of cis-and trans-2-(3, 4, 5-trimethoxyphenyl)-cyclopropylamines | |
| US4927819A (en) | Cyclo-octane neuroprotective agents | |
| US3293251A (en) | Rearrangement process for j,b-diaza- bicyclo-(j,z,i)-octane derivatives | |
| Rice et al. | Spirans XX. Synthesis of 8, 8‐dialkylazaspiro [4.5] decanes and 9, 9‐dialkylazaspiro [5.5] undecanes | |
| US3281469A (en) | Process for preparing 5-hydroxy-5-(3-aminoalkynyl) dibenzo [a, d] cyclohepta [1, 4] denes | |
| US3992445A (en) | 5-Formamidomethyl-5H-dibenzo[a,d]cycloheptene derivatives | |
| US3463815A (en) | Benzhydryloxyacetamide derivatives |