CH626044A5 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
CH626044A5
CH626044A5 CH32579A CH32579A CH626044A5 CH 626044 A5 CH626044 A5 CH 626044A5 CH 32579 A CH32579 A CH 32579A CH 32579 A CH32579 A CH 32579A CH 626044 A5 CH626044 A5 CH 626044A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
spiro
compound
formula
preparation
cyclopentane
Prior art date
Application number
CH32579A
Other languages
English (en)
Inventor
Barbro Ka Goeransson-Dahlander
Nils Ake Joensson
Ferenc Merenyi
Original Assignee
Kabi Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kabi Ab filed Critical Kabi Ab
Publication of CH626044A5 publication Critical patent/CH626044A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/657—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings
    • C07C49/665—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings a keto group being part of a condensed ring system
    • C07C49/675—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings a keto group being part of a condensed ring system having three rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
    • C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C07C57/50—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid containing condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/62—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings and other rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her-30 Stellung von neuen, pharmakodynamisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Struktur
40
A -
worin R1, R2, R3, R4, Rs und die gestrichelten Linien die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und At dem um eine Methylengruppe verkürzten Rest A entspricht, mit einem komplexen Metallhydrid behandelt.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II einsetzt, worin R2 und R3 je eine Methylgruppe oder beide zusammen mit dem Kohlenstoffatom 1 im Indanring einen Cy-clopentanring bilden, und R1, R4, Rs, R6 und A1 die oben angegebenen Bedeutungen haben.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel Lithiumaluminiumhydrid einsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine in einer erhaltenen Verbindung der Formel I vorhandene exocyclische Doppelbindung in die entsprechende endocyclische Doppelbindung umlagert.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, zur Herstellung des entsprechenden sekundären oder tertiären Amins N-Ci_4-alkyliert.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R1 Wasserstoff ist, zur Herstellung der entsprechenden Verbindung, worin R1 Halogen ist, mit einem Halogenierungsmittel behandelt.
R
wobei in der Formel IR1 Wasserstoff, Halogen oder eine Alk-45 oxygruppe mit 1—3 Kohlenstoffatomen, R2 und R3 Alkylgruppen mit 1—3 Kohlenstoffatomen oder beide zusammen mit dem Kohlenstoffatom 1 im Indanring eine Spirocycloalkan-gruppe mit 3—7 Kohlenstoffatomen darstellen, A eine gegebenenfalls nieder-alkylsubstituierte Äthylen-, Trimethylen- oder so Tetramethylengruppe bzw. Äthanyliden-, Propanyliden-, oder Butanylidengruppe, und die gestrichelten Linien eine Doppelbindung in Endo- oder Exo-position bezeichnen, und worin R4 und Rs jeweils für sich Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen bezeichnen oder zusammen mit dem Stick-55 stoffatom einen heterocyclischen Ring, der ausser dem erwähnten Stickstoffatom ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls niederalkylierte Iminogruppe enthalten kann, bezeichnen, und Salze davon mit pharmakologisch annehmbaren Säuren.
60 Die im Substituenten A gegebenenfalls vorkommende Po-lymethylengruppe ist vorzugsweise eine Äthylen- oder Trime-thylengruppe, die gegebenenfalls nieder-alkylsubstituiert sein kann. Der Substituent R1 befindet sich vorzugsweise in 5-Stel-Iung. Wenn R4 und Rs einen heterocyclischen Ring bilden, ist 65 dieser vorzugsweise 5-, 6- oder 7gliedrig. Als Beispiele für geeignete heterocyclische Gruppen können die Pyrrolidino- und Piperidinogruppen sowie eine gegebenenfalls N4- nieder-alky-lierte Piperazingruppe erwähnt werden.
3
626 044
Als Beispiele für besonders interessante Untergruppen der neuen Verbindungen der Formel I können solche erwähnt werden, worin R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie verknüpft sind, einen carbocyclischen Ring, insbesondere den Cyclopentanring, bilden, und ferner solche Verbindungen, worin R1 Halogen, insbesondere Chlor oder Fluor darstellt.
Als Beispiele für interessante Verbindungen der Formel I können erwähnt werden:
3'-/j-Aminoäthyl-spiro(cyclopentan-l,l'-inden),
3'-/3-Methylaminoäthyl-5'-chlor-spiro(cyclopentan-l,l'-inden),
3'-/j-Methylaminoäthyl-5'-fluor-spiro(cyclopentan-1,1'-inden),
3 '-/S-Dimethylaminoäthyl-5 '-chlor-spiro(cyclopentan-1,1'-inden),
3'-/3-Dimethylaminoäthyl-5'-fluor-spiro(cyclopentan-
l,l'-inden),
1, l-Dimehtyl-3-y-dimethylaminopropylinden, 3'-^-Dimethylaminopropyl-spiro(cyclohexan-l,l'-inden), 3 '-ß -Methylaminoäthyl-spiro (cyclopentan-1,1' -inden), 3'-/3-Dimethylaminoäthyl-spiro(cyclopentan-l,l'-inden), 3'-y-Dimethylaminopropyl-spiro(cyclopentan-1,1-inden)-N-oxyd,
3 '-y-Dimethylaminopropyl-spiro(cyclohexan-l, 1 '-inden)-N-oxyd,
3'-}'-MethyIaminopropyl-spiro(cyclopentan-l,l'-inden), 3 ' -y-D imethylaminopropyl-5 ' -fluor-spi ro (cyclopent an-1,1 '-inden),
3'-«-Methyl-/3-dimethylamin'oäthyl-spiro(cyclopentan-l,l'-inden),
3 ' -/3-Methylaminoäthyliden-spiro(cycIopentan-1,1' -indan), 3'-/3-Dimethylaminoäthyliden-spiro(cyclopentan-l,l'-indan), 3 '-/3-Methylaminoäthyliden-5 '-chlor-spiro(cyclopentan-l,l'-indan),
3'-/3-Dimethylaminoäthyliden-5'-chlor-spiro(cyclopentan-l,l'-indan),
3 ' -ß-Aminoäthyliden-spiro(cyclopentan-1,1' -indan).
Betreffend den Stand der Technik können die folgenden Literaturstellen angegeben werden: US-PS Nrn. 3 504 031, 3 505 404 und 3 657 440. Die Verbindungen gemäss US-PS 3 504 031 sind mono-substituiert in 1-Stellung und haben eine aromatische Gruppe in 3-Stellung sowie eine Doppelbindung in 1-Stellung. Im Gegensatz dazu sind die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen di-substituiert in 1-Stellung (keine Doppelbindung ist somit möglich), und sie haben eine Doppelbindung in 3-Stellung (exo- oder endo-), was weitere Substitution in 3-Stellung verhindert.
Auch die Verbindungen gemäss US-PS 3 505 404 haben eine aromatische Gruppe in 3-Stellung, was auch die Doppelbindung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen in dieser Stellung ausschliesst.
US-PS 3 657 440 umfasst eine einzige Indan-Verbindung, die in 2-Stellung di-substituiert ist, während die vorliegenden Verbindungen in dieser Stellung unsubstituiert sind. Ferner ist die vorbekannte Verbindung unsubstituiert in 1-Stellung, wo die vorliegenden Verbindungen di-substituiert sind.
Die neuen Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der
Formel worin R1, R2, R3, R4, Rs und die gestrichelten Linien die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und At dem um eine Methylengruppe verkürzten Rest A entspricht, mit einem komplexen Metallhydrid behandelt.
Die Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid wird z.B. mit Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, das z.B. Äther, Dioxan oder Te-trahydrofuran sein kann, durchgeführt.
Bei der Herstellung von Indenderivaten der Formel I kann die Synthese gegebenenfalls in zwei Stufen durchgeführt werden, wobei man zunächst die ungesättigte Indanylidenverbin-dung herstellt und diese dann in das entsprechende Indenderivat, z.B. durch Behandlung mit einer starken Säure, überführt.
Die Reaktion kann natürlich auch in der Weise durchgeführt werden, dann man zunächst ein nieder-alkyliertes Amin-derivat, ein primäres oder sekundäres Amin herstellt, das danach in üblicher Weise in ein gewünschtes sekundäres oder tertiäres Amin oder eine quartäre Ammoniumverbindung al-kyliert werden kann. Man kann ferner auch ein hergestelltes tertiäres Amin in das entsprechende sekundäre Amin desalky-lieren.
Wenn R1 in der Bedeutung Halogen- oder Alkoxygruppen vorliegt, können diese entweder fertig im Ausgangsmaterial vorliegen oder auch in einer geeigneten Stufe der Reaktionsfolge mit Hilfe von an sich bekannten Methoden eingeführt werden.
Die gebildeten Amine der Formel I können gewünschten-falls in Salze mit physiologisch akzeptierbare Säuren und die tertiären Amine in die entsprechenden Aminoxyde überführt werden.
Solche Ausgangsmaterialien oder Endprodukte, die Mischungen von optischen Isomeren sind, können in an sich bekannter Weise, z.B. durch fraktionierte Kristallisation von diastereoisomeren Salzen, in die reinen optischen Antipoden aufgetrennt werden.
Einige der bei dem erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten Ausgangsmaterialien sind bekannte Verbindungen, während andere neu sind. Die Ausgangsverbindungen, die neu sind, können durch an sich bekannte Methoden hergestellt werden. Beispielsweise kann erwähnt werden, dass die in den nachstehenden Ausführungsbeispielen eingesetzten Ausgangsmaterialien l,l-Dimethylindan-3-on und Spiro-(cyclo-hexan-l,i'-indan)-3'-on, die bekannte Verbindungen sind, sowie Spiro(cyclopentan-l,l'-indan)-3'-on, das eine wertvolle neue Ausgangsverbindung ist, durch Erhitzung der Säurechloride der entsprechend substituierten /3-Phenylpropionsäuren mit Polyphosphorsäure nach der allgemeinen Methode, die von V. Seidlova und M. Prativa [Collection Szechoslovak Chem. Commun. Vol. 32, S. 2832 (1967)] angegeben ist, hergestellt werden können. Eventuelle Halogen- und Alkoxysub-stituenten können in die Ausgangsverbindungen mit an sich bekannten Methoden, z.B. wie in den nachfolgenden Ausführungsbeispielen beschrieben, eingeführt werden.
Es hat sich erwiesen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen in Tierversuchen wertvolle pharmakologische Effekte ausüben, hauptsächlich auf das zentrale Nervensystem, welche sich besonders in der Fähigkeit, dem Effekt von Reserpin entgegenzuwirken, ausdrücken. Dieser Effekt wird in der Pharmakologie als Mass dafür verwandt, inwiefern eine Verbindung sich als Arzneimittel gegen Depressionen eignet. Einzelne dieser Substanzen weisen gleichzeitig andere zentralnervöse Effekte auf, wie einen sedativen Effekt. Die Verbindungen haben durchgehend geringe Toxizität.
Die Verbindungen können mit konventionellen Methoden und konventionellen Hilfssubstanzen in geeignete pharmazeutische Zubereitungsformen überführt werden, z.B. in Tabletten oder Lösungen, die beispielsweise zwischen 1 und 500 mg aktive Substanz enthalten können.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
626 044
4
In der nachstehenden Tabelle werden Untersuchungsresultate betreffend den Antireserpineffekt für einige spezielle Verbindungen gemäss der Erfindung wiedergegeben.
Alle Versuche wurden an weissen Mäusen vorgenommen, 18-25 g. Die Tiere hatten, ausser während der Testperiode, freien Zugang zu Wasser, waren aber 4-5 Stunden vor dem Experiment ohne Nahrung. Die getesteten Substanzen wurden an Mäuse in Gruppen von 6 bei 4 Dosen (12,7; 40; 127 und 400 mg/kg) oral gegeben. Eine Kontrollgruppe von 6 Mäusen erhielt Wasser und wurde gleichzeitig beobachtet.
Nach einer Stunde wurde den Mäusen intraperitoneal 2,5 mg/kg Reserpin, solubilisiert mit einigen Tropfen Eisessig, gegeben. 0,5, 1 und 2 Stunden nach der Behandlung mit Reserpin wurde die Ptosis gemessen; für kein Schliessen des Auges wurden 0 Punkte, für '/4 1 Punkt, für '/2 2 Punkte, für 3/4 3 Punkte und für ein vollständiges Schliessen des Auges 4 Punkte erteilt. Die Punktanzahl variiert also zwischen 0 und 8 5 für jede Maus (Punktsumme für beide Augen). Der maximale Wert für 6 Mäuse beträgt also 48 Punkte.
Den Prozentsatz Antagonismus für jede Verbindung nach 0,5, 1 oder 2 Stunden erhielt man für jede Dosengruppe durch Vergleich mit der Punktzahl der gleichzeitig getesteten Kon-lo trollgruppe. In der Tabelle wird der Prozentsatz Antagonismus nach 60 Minuten angegeben, welches die optimale Zeitspanne für die Messung des Antireserpineffektes in diesem Testsystem darstellt.
R1 R2 R3 A B Salz Antagonismus
Dose pro rag/kg
12,7
40
127
400
H
ch3 ch3
-(CH2)3
n(ch3)2
Hydrochlorid
33
67
100
75
H
-(ch2)4-
=ch-ch2-
nhch3
Hydrochlorid
100
100
100
100
H
-(ch2)4-
=ch-ch2-
n(ch3)2
Perchlorat
100
100
100
H
-(ch2)4-
-(ch2)3-
nhch3
Fumarat
68
77
77
41
H
-(ch2)4-
-(ch2)3-
n(0)(ch3)2
Dihydrat
47
66
90
90
5-F
-(ch2)4-
-(ch2)3-
n(ch3)2
Perchlorat
58
88
75
92
H
-(ch2)5-
-(ch2)3-
n(ch3)2
Hydrochlorid
23
46
81
100
H
-(CH2)s-
-(ch2)3-
n(0)(ch3)2
Monohydrat
23
54
92
85
5-c1
"(ch2)4—
-ch2-ch2-
nhch3
Hydrochlorid
100
94
100
100
5-c1
-(ch2)4—
=ch-ch2-
n(ch3)2
Hydrochlorid
46
80
83
66
H
-(ch2)4-
=ch-ch2-
n(0)(ch3)2
Hemihydrat
82
100
100
100
H
-(CH2)4-
-ch(ch3)ch2-
n(ch3)2
Perchlorat
100
100
-
-
H
-(ch2)4-
=ch-ch2-
nh2
Hydrochlorid
100
100
100
100
H
-(ch2)4-
-(ch2)2-
nhch3
Hydrochlorid
100
100
100
100
H
-(ch2)4-
-(ch2)2-
n(ch3)2
Perchlorat
100
100
100
100
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung.
Beispiel 1 Herstellung von Ausgangsmaterialien a) Spiro-(cyclopentan-1,1' -indan)-3 '-on
Durch Spiro(cyclopentan-l,l'-inden) (117,5 g; 0,69 mol) wird wasserfreies Chlorwasserstoffgas geblasen, bis 25 g absorbiert worden sind. Die Temperatur wird hierbei unter + 10 °C durch Kühlung in einem Eisbad gehalten. Die erhaltene Flüssigkeit wird destilliert, wobei zuerst eine geringe Menge von nicht umgesetztem Spiro-cyclopentaninden über geht, gefolgt von etwa 135 g (95 % Ausbeute) 3'-Chlorspi-ro(cyclopentan-l,l'-indan) mit einem Siedepunkt von 97° C/0,7 mm Hg. nD20 = 1,56 25.
Eine Mischung von Essigsäure (75 ml), Wasser (75 ml) und Chromtrioxyd (75 g; 0,75 Mol) wird tropfenweise unter Rühren mit 3'-Chlorspiro(cyclopentan-l,l'-indan) (103 g; 0,5 Mol) versetzt, wobei die Temperatur bei 30-40 °C durch äusseres Abkühlen gehalten wird.
Nach beendigtem Zusatz wird das Rühren noch 15 Minuten fortgesetzt, wonach die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen wird. Das Keton wird unmittelbar mit Äther extrahiert, wonach die Ätherlösung schnell mit Wasser und gesättigter Natriumkarbonatlösung gewaschen wird. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat wird der Äther abdestilliert, wobei das Keton in Form eines Öls mit einem Siedepunkt von 104 °C/ 2 mm Hg, nD25 = 1,5672, erhalten wird. Das Oxim schmilzt bei 102 °C.
Die obigen Reaktionen können auch in einer Folge ohne zwischenliegende Isolierung der Chlorverbindung durchgeführt werden.
b) 5'-Nitro-spiro-(cyclopentan-l,l'-indan)-3'-on Eine abgekühlte Lösung von Spiro(cyclopentan-l,l'-in-dan)-3'-on (16,7 g; 0,09 Mol) in konzentrierter Schwefelsäure 40 (100 ml) wird unter Rühren portionsweise mit einer Lösung von Kaliumnitrat (10 g) in konz. Schwefelsäure (30 ml) versetzt. Die Temperatur soll nicht 10-15 °C übersteigen. Die Mischung wird eine Stunde in der Kälte stehen gelassen und dann auf Eis gegossen. Das Rohprodukt wird abgenutscht und 45 sorgfältig mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen werden 19,7 g eines gelben Pulvers (95 % Ausbeute) mit einem Schmelzpunkt von 104 °C erhalten. Eine aus n-Hexan umkristallisierte Probe schmilzt bei 110 °C.
so c) 5'-Amino-spiro-(cyclopentan-l,l'-indan)-3'-on Eine Lösung von 5'-Nitro-spiro-(cyclopentan-l,l'-in-dan)-3'-on (23,1 g; 0,1 Mol) in Methanol (250 ml) wird in einem Rüttelautoklav bei etwa 4 atü mit Raney-Nickel-Kata-lysator bei 40-60 °C hydriert. Die Mischung wird abgekühlt, 55 der Katalysator abfiltriert und man wäscht mit Methanol, wonach das Filtrat zur Trockne eingedampft wird. Ein hellgelbes Pulver wird erhalten (19,5 g; 97 % Ausbeute). Dieses wird in 2N Salzsäure gelöst und mit Äther extrahiert, wonach die wässrige Phase mit 2N Natriumhydroxydlösung neutralisiert 60 wird. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wonach 18,8 g eines gelbweissen Kristallpul-vers erhalten werden. Eine Probe wird zweimal aus Benzol umkristallisiert und schmilzt dann bei 125 °C.
65 d) 5'-Chlor-spiro-(cyclopentan-l,l'-indan)-3'-on
Eine Mischung von 5'-Amino-spiro-(cyclopentan-l,l'-indan)-3'-on (20,1 g; 0,1 Mol), 23 %iger Salzsäure (35 ml), Wasser (76 ml) und Eis (3 g) wird bei etwa +5 °C mit einer
5
626 044
Lösung von Natriumnitrit (11 g) in Wasser (25 ml) diazotiert. Die klare Lösung wird zu einer eisgekühlten Lösung von Kup-fer(I)-chlorid (15 g) in 23%iger Salzsäure (150 ml) und Wasser (60 ml) gegossen. Nach Rühren während 2,5 Stunden wird die Mischung auf 100 °C kurze Zeit erwärmt, wonach man sie abkühlen lässt. Der braune Niederschlag wird abgenutscht und mit Wasser gut gewaschen. Rohausbeute 20 g (90%). Das Rohprodukt wird durch Destillation im Vakuum gereinigt; Siedepunkt 135—136 °C/1,5 mm Hg. Eine Probe wird aus n-Hexan kristallisiert und schmilzt dann bei 54 °C. Das Oxim schmilzt bei 140 °C.
e) 5'-Fluor-spiro-(cyclopentan-l, 1 '-indan)-3'-on 5'-Amino-spiro-(cyclopentan-l,l'-indan)-3'-on (78 g; 0,39 Mol) wird kurze Zeit mit 200 ml einer Mischung von gleichen Teilen von konz. Chlorwasserstoffsäure und Wasser erwärmt. Die Mischung wird auf 10 °C abgekühlt und mit einer Lösung von Natriumnitrit (28,5 g; 0,41 Mol) in Wasser (60 ml) bei 10 °C diazotiert. Die Reaktionsmischung wird auf 0 °C abgekühlt, filtriert und tropfenweise unter heftigem Rühren mit einer Lösung von Natriumborfluorid (59 g; 0,53 Mol) in Wasser (120 ml) bei 0° ± 1 behandelt. Nach dem Zusatz wird während einer weiteren halben Stunde bei 0 °C gerührt, wonach das ausgeschiedene Diazoniumfluorborat abgenutscht und mit zwei 50 ml Portionen eiskaltem Wasser sowie drei 50 ml Portionen Methanol gewaschen wird. Trocknen im Vakuum bei 50 °C ergibt 97 g (82 %) eines gelben Produktes, das bei etwa 110 °C zersetzt wird. Das Fluorborat wird durch Erhitzung in einem Ölbad auf 100-110 °C zersetzt. Das erhaltene Reaktionsprodukt wird 10 Minuten bei 120 °C gehalten, darf dann abkühlen, wonach es mit IN Natriumhydroxydlösung bei Wärme behandelt wird, bis man eine schwach alkalische Lösung erhält. Diese wird einer Wasserdampfdestillation unterworfen, wobei das gewünschte Fluorketon aus dem abgekühlten Kondensat in Form von farblosen Kristallen mit dem Schmelzpunkt 79-80 °C ausfällt. Das Produkt kocht bei 100-105 °C/0,1 mm Hg. Das Oxim schmilzt bei 156 °C.
f) 5'-Hydroxy-spiro-(cyclopentan-l,l'-indan)-3'-on Eine Mischung von 5'-Amino-spiro-(cycIopentan-l,l'-in-
dan)-3'-on (20,1 g; 0,1 Mol), 2N Schwefelsäure (150 ml) und Eis (30 g) wird bei etwa +5 °C mit einer Lösung von Natriumnitrit (11 g) in Wasser (25 ml) diazotiert. Die Lösung wird filtriert und in eine kochende Mischung von 100 ml Wasser und 10 ml konz. Schwefelsäure gegossen. Das Kochen wird bis zum Abklingen der Stickstoffgasentwicklung fortgesetzt, wonach die Mischung abgekühlt und die feste, dunkelbraune Substanz abfiltriert wird. Nach Trocknen werden 20 g Rohprodukt, das aus Trichloräthylen umkristallisiert wird, erhalten. Ausbeute 12 g eines hellen Pulvers mit Schmelzpunkt 145 °C. Aus der Mutterlauge können weitere 4 g Substanz durch Extraktion mit 2N Natriumhydroxyd und nachfolgende Fällung mit 2N Salzsäure gewonnen werden.
g) 5'-Methoxy-spiro-(cyclopentan-1, l-indan)-3 '-on Eine Mischung von 5'-Hydroxy-spiro-(cyclopentan-l,l'-
indan)-3'-on (20,2 g; 0,1 Mol), Aceton (1000 ml), wasserfreiem Kaliumcarbonat (37,5 g) und Methyljodid (50 ml) wird 5-6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Mischung wird zur Trockne eingedampft, wonach der Rückstand in Wasser und Trichloräthylen aufgenommen wird. Die Trichloräthylenlösung wird mit 2 x 150 ml 2N Natriumhydroxyd extrahiert und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei ein gelbes Öl, das bald kristallisiert, erhalten wird. Ausbeute 16 g; (74%). Nach Umkristallisation aus n-Hexan schmilzt die Substanz bei 80 °C.
Beispiel 2
a) 3'-/3-MethylaminoäthyIiden-spiro(cycIopentan-l,l'-indan)
Eine Mischung von Äthylbromacetat (17,5 g; 0,105 Mol) und Spiro-(cyclopentan-l,l'-indan)-3'-on (18,6 g; 0,1 Mol) in wasserfreiem Benzol (25 ml) wird tropfenweise unter Rühren zu Zinkpulver (8,0 g; 0,124 Grammatome) bei 60 °C zugesetzt. Der Zusatz wird so angepasst, dass die Rücklaufkochung beibehalten wird. Nach beendetem Zusatz wird während einer weiteren halben Stunde unter Erhitzung zum Kochen gerührt. Die Mischung darf abkühlen und wird filtriert, wonach das Filtrat mit 10%iger Schwefelsäure behandelt wird. Die Benzollösung wird abgeschieden, mit 5 %iger Schwefelsäure, gesättigter Natriumkarbonatlösung und Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Das erhaltene Öl wird mit einer Lösung von 20 g Natriumhydroxyd in 50 ml Wasser und 50 ml Äthanol unter Rühren während 10 Stunden hydrolysiert. Der Alkohol wird abdestilliert und der Destillationsrückstand in Wasser gelöst, mit Äther gewaschen und mit konz. Chlorwasserstoffsäure sauer gestellt, wobei ein öl, das bald kristallisiert, erhalten wird. Die erhaltene Hydroxysäure wird durch Kochen mit Essigsäure während 10 Minuten dehydratisiert. Bei Abkühlen kristallisiert Spiro-(cyclopentan-l,l'-indan)-3'-yliden--essigsäure (17 g, farbloses Produkt, Ausbeute 74%), Schmelzpunkt 206 °C.
Spiro-(cyclopentan-l,l'-indan)-3'-yliden-essigsäure (10 g; 0,044 Mol) in 50 ml Thionylchlorid wird etwa 10 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und danach während einer Stunde unter Rücklauf gekocht. Das Thionylchlorid wird im Vakuum abdestilliert und das erhaltene Säurechlorid in Äther (100 ml) gelöst und tropfenweise einer gerührten Lösung von überschüssigem Methylamin in Äther unter Abkühlen zugesetzt. Die Mischung wird über Nacht stehen gelassen, wonach der Äther und das überschüssige Methylamin abdestilliert und der Eindampfungsrückstand in Trichloräthylen und Wasser aufgenommen wird. Die organische Phase wird abgeschieden, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestillation des Lösungsmittels und Umkristallisation aus Acetonitril werden 6,2 g (60%) N-Methyl-spiro-(cyclo-pentan-l,l'-indan)-3'-yliden-acetamid mit einem Schmelzpunkt von 178 °C erhalten.
Eine Lösung von N-Methyl-spiro-(cycIopentan-1,1 '-in-dan)-3'-yliden-acetamid (4,0 g; 0,016 Mol) in wasserfreiem_ Äther (100 ml) wird tropfenweise unter Umrühren einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (1,26 g; 0,033 Mol) in Äther (300 ml) zugesetzt. Die Mischung wird 15 Stunden unter Rücklauf gekocht und abgekühlt. Gesättigte Natriumsulfatlö-sung wird vorsichtig zugesetzt, bis unreagiertes Hydrid zersetzt worden ist. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Die Ätherfiltrate werden mit Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert. Eindampfung des Filtrâtes gibt das freie Amin 3'-/3-Methylaminoäthyliden-spiro(cyclopentan-l,l'-indan) in Form eines Öls. Wenn die Ätherlösung dagegen mit Chlorwasserstoff in Äther gelöst behandelt wird, erhält man das Hydrochlorid als farblose Kristalle. Ausbeute 3,9 g (91 %). Nach Kristallisation aus 2-Propanol schmilzt das Salz bei 194 °C. Das neutrale Fumarat schmilzt bei etwa 200 °C.
In analoger Weise werden aus den entsprechenden Inda-nonen folgende Indanyliden- bzw. Indenylsäuren hergestellt:
• l,l-Dimethylindan-3-yliden-essigsäure. Kristalline Substanz. Wird aus 2-Propanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 214°C.
Spiro-(cyclohexan-1,1 '-indan)-3 '-yliden-essigsäure. Kristalline Substanz. Wird aus 2-Propanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 244 °C.
5 '-Chlor-spiro-(cyclopentan-l, 1 '-indan)-3 '-yliden-essigsäure. Kristalline Substanz. Wird aus 2-Propanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 230 °C.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
626 044
a-[Spiro-(cyclopentan-l,l'-inden)-3'-yl]-propionsäure. Kristalline Substanz. Wird aus Ligroin umkristallisiert. Schmelzpunkt 88 °C.
In analoger Weise werden aus den entsprechenden Inda-nyliden- bzw. Indenylsäuren und Aminen die folgenden Amide hergestellt:
N-Methyl-1,1 -dimethylindan-3-yliden-acetamid. Schmelzpunkt 140 °C.
N-Methyl-spiro-(cyclohexan-l, 1 '-indan)-3 '-yliden-acetamid.
Schmelzpunkt 172-173 °C (Zersetzung). N,N-Dimethyl-spiro-(cyclopentan-l,l'-indan)-3'-yliden-
acetamid. Schmelzpunkt 104 °C. N,N-Dimethyl-l,l-dimethylindan-3-yliden-acetamid.
Schmelzpunkt 64 °C.
N,N-DimethyI-spiro-(cyclohexan-1,1 '-indan)-3 '-yliden-
acetamid. Schmelzpunkt 116 °C.
Spiro-(cyclopentan-1,1 '-indan)-3 '-yliden-acetamid.
Schmelzpunkt 150 °C. l,l-Dimethylindan-3-yliden-acetamid. Schmelzpunkt 139 °C. N-Methyl-a-[spiro-(cyclopentan-1,1 '-inden)3 '-yl]-
propionamid. öl.
N,N-Dimethyl-a-[spiro- (cyclopentan-1,1 ' -inden)-3 '-yl]-
propionamid. Öl. N,N-Dimethyl-[5'-chlor-spiro-(cyclopentan-1,1 '-indan)-
3'-yliden]-acetamid. Schmelzpunkt 162 °C. N-tert.-Butyl-spiro-(cyclopentan-l,l'-indan)-3-yliden-acetamid. Schmelzpunkt 214 °C.
In analoger Weise werden schliesslich aus den entsprechenden Amiden folgende Endprodukte hergestellt:
b) l,l-DimethyI-3-/?-methyIaminoäthyIiden-indan. Hydrochlorid. Schmelzpunkt 192 °C.
c) 3'-/3-Methylaminoäthyliden-spiro(cyclohexan-1,1'-indan). Hydrochlorid. Schmelzpunkt 227 °C.
d) 3 '-/3-Dimethylaminoäthyliden-spiro(cyclopentan-1,1'-indan). Hydrochlorid. Schmelzpunkt 200 °C. Perchlorat. Schmelzpunkt 170 °C.
e) l,l-Dimethyl-3-j6-dimethylaminoäthyliden-indan. Perchlorat. Schmelzpunkt 207 °C.
f) 3'-/3-Dimethylaminoäthyliden-spiro(cyclohexan-l,l'-indan). Perchlorat. Schmelzpunkt 124 °C.
g) 3'-/3-AminoäthyIiden-spiro(cyclopentan-l,l'-indan). Hydrochlorid. Schmelzpunkt 190 °C.
h) 3'-/3-Methylaminoisopropyl-spiro(cyclopentan-l,l'-inden). Oxalat. Schmelzpunkt 220 °C.
j) 3 '-/?-Dimethylaminoisopropyl-spiro(cycIopentan-
l,l'-inden). Perchlorat. Schmelzpunkt 162 °C. k) 3'-/3-Methylaminoäthyl-5'-chlor-spiro(cyclopentan-
l,l'-inden). Hydrochlorid. Schmelzpunkt 211 °C. 1) 3'-/J-Dimethylaminoäthyliden-5'-chlor-spiro(cyclo-pentan-l,l'-indan). Hydrochlorid. Schmelzpunkt >250 °C.
m) 3'-/J-tert.-Butylamino-äthyliden-spiro(cyclopcntan-
l,l'-indan). Perchlorat. Schmelzpunkt 196 °C.
Beispiel 3
a) 3'-/i-Trimethylammoniumäthyliden-spiro-(cyclopentan-
1,1 '-indan)-methylsulfat. 3'-/i-Dimethylaminoäthyliden-spiro(cyclopentan-l,r-indan) (1,6 g; 0,007 Mol) in Methanol (20 ml) werden mit Dimethyl-sulfat (2,5 ml) unter Schütteln versetzt. Nach etwa 5 Minuten werden 450 ml Äther zugesetzt, wobei Kristalle der Trimethyl-ammoniumverbindung ausfallen (2,2 g; 90 %). Nach Kristallisation aus 2-Propanol-isopropyläther schmilzt das Salz bei 178 °C.
In analoger Weise werden aus den entsprechenden tertiären Aminen die folgenden quartären Ammoniumsalze hergestellt:
b) 1,1 -Dimethyl-3-jö-trimethylammoniumäthyliden-indan-methylsulfat. Schmelzpunkt 145 °C.
c) 3'-/3-Trimethylammoniumäthyliden-spiro-(cyclohexan-l,l'-indan)-methylsulfat. Schmelzpunkt 206 °C.
d) 3'-y-Trimethylammoniumpropyl-spiro-(cyclopentan-1,1 '-inden)-methylsulfat. Schmelzpunkt 92 °C.
e) 1,1 -Dimethyl-3-y-trimethylammoniumpropylinden-methylsulfat. Schmelzpunkt 220 °C.
f) 3'-;'-Trimethylammoniumpropyl-spiro-(cyclohexan-l,l'-inden)-methylsulfat. Schmelzpunkt 169—172 °C.
Beispiel 4
a) 3'-/-Dimethylaminopropyl-spiro-(cyclopentan-1,1 '-inden)-N-oxyd-dihydrat.
3'-;'-Dimethylaminopropyl-spiro(cyclopentan-l,l'-inden) (5,4 g; 0,021 Mol), 30%ige Wasserstoffperoxydlösung (2,38 g; 0,021 Mol) und Methanol (10 ml) werden gemischt und bei Raumtemperatur 48 Stunden stehen gelassen. Nach Eindampfung zur Trockne im Vakuum wird der Rückstand aus Ace-ton-Isopropyläther umkristallisiert. Ausbeute 3,9 g (60%) eines weissen, kristallinen Produktes mit Schmelzpunkt von 90 °C.
In analoger Weise werden aus den entsprechenden tertiären Aminen hergestellt:
b) 3'-}'-Dimethylaminopropyl-spiro-(cyclohexan-l,l'-inden)-N-oxyd-monohydrat. Schmelzpunkt 90-100 °C.
c) 3 '-/?-Dimethylaminoäthyliden-spiro-(cyclopentan-1,1'-indan)-N-oxyd-hemihydrat. Schmelzpunkt 55 °C.
Beispiel 5
a) 3'-y-Methylaminopropyl-spiro(cyclopentan-1,1'-inden). Eine Lösung von 3'-y-Dimethylaminopropyl-spiro(cy-clopentan-l,l'-inden) (28,0 g; 0,11 Mol) in trockenem Benzol (120 ml) wird tropfenweise während 20 Minuten mit einer Lösung von Äthylchlorformiat (18,0 g; 0,165 Mol) versetzt, wonach die Mischung 2 Stunden gekocht, abgekühlt, mit 2N Salzsäure gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird. Ein braunes Öl (26,6 g), das im Vakuum destilliert wird, wird erhalten. Siedepunkt 180 °C/1,5 mm Hg. Ausbeute 21,65 g (63%) von 3'-y-(N-Carbäthoxy-N-methylami-no)-propyl-spiro(cyclopentan-l,l'-inden) in Form eines gelben Öls.
3'-y-(N-Carbäthoxy-N-methylamino)-propyl-spiro(cyclo-pentan-l,l'-inden) (17,3 g; 0,055 Mol), Essigsäure (104 ml) und 48%ige Bromwasserstoffsäure (37,5 ml) werden gemischt, 5 Stunden gekocht und danach im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser (200 ml) und einem Überschuss von konz. Ammoniaklösung versetzt. Das freigesetzte Amin wird mit Äther (3 x 150 ml) extrahiert. Die Ätherlösung wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, wonach das Lösungsmittel eliminiert wird. Die freie Base wird als ein gelbes Öl erhalten (12,7 g; 95%). Die Base wird in 100 ml trockenem Aceton gelöst und mit einer Lösung von Fumarsäure (6,5 g) in Aceton (750 ml) versetzt. Ein Niederschlag wird erhalten, der abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert wird. Farblose Kristalle von 3'-}'-Methylaminopropyl-spiro(cyclopentan-l,l'-in-den)hydrofumarat mit einem Schmelzpunkt von 90 °C.
In analoger Weise wird via das Zwischenprodukt 3'-y-(N-Carbäthoxy-N-methylamino)-propyl-spiro(cyclo-
hexan-1, l'-inden) b) 3'-;'-Methylaminopropyl-spiro(cyclohexan-l,l'-inden) erhalten. Fumarsäure-monoaminsalz, Schmelzpunkt 92-96°C.
Beispiel 6
N-Methyl-[5 '-chlor-spiro-(cyclopentan-1,1 '-inden)-3'-yl]-acetamid 5 '-Chlor-spiro-(cyclopentan-1,1 '-indan)-3 '-yliden-essigsäure (10 g) wird unter Rücklaufkühlung mit Thionylchlorid
6
s io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(75 ml) während 48 Stunden gekocht, wobei die exocyclische Doppelbindung in die endocyclische Doppelbindung umgelagert und die Säure in das entsprechende Säurechlorid überführt wird. Der Überschuss von Thionylchlorid wird im Vakuum abdestilliert und das rohe Säurechlorid in Äther (100 ml) gelöst und einer gerührten Lösung von überschüssigem Methylamin in Äther unter Kühlung zugetropft. Die Mischung wird über Nacht stehen gelassen und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Trichloräthylen und Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird abgeschieden und eingedampft, wonach das rohe N-Methyl-[5'-chlor-spiro-(cy-clopentan-l,l'-inden)-3'-yl]acetamid aus Acetonitril kristallisiert wird. Schmelzpunkt 190 °C.
Beispiel 7
3 ' -ß-Methylaminoäthyl-spiro (cyclopentan-1,1 ' -inden) 3 '-ß-Methylaminoäthyliden-spiro-(cyclopentan-1,1 ' -in-dan)-hydrochlorid (26,4 g; 0,10 Mol) wird unter Rücklauf mit 500 ml 0,1N Salzsäure eine Stunde gekocht und auf etwa +4 °C abgekühlt, wonach das auskristallisierte Salz abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen und getrocknet wird. Schmelzpunkt 250-252 °C. Ausbeute 17,3 g (65%) des Hydrochlorids von 3'-/?-Methylaminoäthyl-spiro(cyclopentan-l,l'-inden).
Zusätzliches Material wird durch Konzentrierung der Mutterlauge erhalten. Kristallisation aus 2-Propanol gibt ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 252-253 °C.
In ähnlicher Weise wird aus 3'-/3-Dimethylaminoäthyli-den-spiro-(cyclopentan-l,l'-indan)-hydrochlorid das Hy-
7 626 044
drochlorid von 3'-/3-Dimethylaminoäthyl-spiro(cyclopentan-l,l'-inden) erhalten. Das Perchlorat wird erhalten, wenn dieses Hydrochlorid in die freie Base überführt und mit Perchlorsäure gefällt wird. Nach Kristallisation aus 2-Propanol/Metha-s noi erhält man das Salz mit einem Schmelzpunkt von etwa 100 °C.
Beispiel 8
3'-/?-Methylaminoäthyl-spiro(cyclopentan-1,1 '-inden) io Rohes 3'-/j-Mcthylaminoäthyliden-spiro(cyclopentan-l,l'-indan) (10 g), hergestellt gemäss Beispiel 2, wird unter Rücklauf mit einer Lösung von überschüssigem Chlorwasserstoff in 2-Propanol eine Stunde gekocht und auf Raumtemperatur abgekühlt. Diisopropyläther wird zugesetzt, wobei das Hydro-15 chlorid von 3 '-/3-Methylaminoäthyl-spiro(cyclopentan-1,1 '-inden) ausfällt. Das Salz wird abgenutscht und aus 2-Propanol umkristallisiert.
Beispiel 9
20 3'-/3-Aminoäthyl-spiro(cyclopentan-l,l'-inden)
3 '-/3-Aminoäthyliden-spiro-(cyclopentan-1,1 '-indan)-hy-drochlorid (4,0 g; 0,016 Mol) wird 4 Stunden mit einer Mischung von Wasser (100 ml) und konz. Chlorwasserstoffsäure (15 ml) gekocht. Die Lösung wird abgekühlt, wobei 3,8 g 25 (95%) des Hydrochlorids von 3'-/3-Aminoäthyl-spiro(cyclo-pentan-l,l'-inden) auskristallisieren. Schmelzpunkt 256—257 °C nach Umkristallisation aus 2-Propanol.

Claims (6)

  1. 626 044
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen, pharmakodyna-misch aktiven Verbindungen der allgemeinen Struktur
    A -
    R
    N--r5
    wobei in der Formel IR1 Wasserstoff, Halogen oder eine Al-koxygruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, R2 und R3 Alkyl-gruppen mit 1—3 Kohlenstoffatomen oder beide zusammen mit dem Kohlenstoffatom 1 im Indanring eine Spirocycloalkan-gruppe mit 3-7 Kohlenstoffatomen darstellen, A eine gegebenenfalls nieder-alkylsubstituierte Äthylen-, Trimethylen- oder Tetramethylengruppe bzw. Äthanyliden-, Propanyliden-, oder Butanylidengruppe, und die gestrichelten Linien eine Doppelbindung in Endo- oder Exo-position bezeichnen, und worin R4 und Rs jeweils für sich Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen bezeichnen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring, der ausser dem erwähnten Stickstoffatom ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls niederalkylierte Iminogruppe enthalten kann, bezeichnen, und Salze davon mit pharmakologisch annehmbaren Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
    II
    A1-CO-N
    R
    ■R-
  2. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R1 Wasserstoff ist, zur Herstellung einer Verbindung worin R1 Alkoxy ist, mit einem C^-Alkoxylierungsmittel behandelt.
    5 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I mit einer physiologisch annehmbaren Säure behandelt.
  3. 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Isomerenmischung in die optischen io Antipoden auftrennt.
  4. 10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein tertiäres Amin der Formel I nach dem Verfahren des Patentanspruchs 1 herstellt und dann zur Herstellung des entspre-
    15 chenden Aminoxyds mit einem Oxydationsmittel behandelt.
  5. 11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1, worin R4 und Rs nicht H bedeuten, zur Herstellung von quaternären Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man die nach dem Verfahren des Patentan-
    20 spruchs 1 erhaltene Verbindung mit einem Quaternisierungs-mittel behandelt.
  6. 12. Verfahren gemäss Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man ein gemäss Anspruch 5 erhaltenes tertiäres Amin quaternisiert.
    25
CH32579A 1972-03-24 1979-01-12 CH626044A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE7203905A SE371190B (de) 1972-03-24 1972-03-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH626044A5 true CH626044A5 (de) 1981-10-30

Family

ID=20263107

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH428173A CH621110A5 (de) 1972-03-24 1973-03-23
CH32779A CH626045A5 (de) 1972-03-24 1979-01-12
CH32579A CH626044A5 (de) 1972-03-24 1979-01-12
CH32679A CH622769A5 (de) 1972-03-24 1979-01-12

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH428173A CH621110A5 (de) 1972-03-24 1973-03-23
CH32779A CH626045A5 (de) 1972-03-24 1979-01-12

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH32679A CH622769A5 (de) 1972-03-24 1979-01-12

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4172093A (de)
JP (1) JPS599540B2 (de)
AT (1) AT329045B (de)
CA (1) CA1032165A (de)
CH (4) CH621110A5 (de)
DE (1) DE2314636C2 (de)
DK (1) DK138598B (de)
FI (1) FI57253C (de)
FR (1) FR2177929B1 (de)
GB (1) GB1421208A (de)
NO (1) NO138628C (de)
SE (1) SE371190B (de)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE47716B1 (en) * 1977-08-05 1984-05-30 Kabi Ab Geminally disubstituted indene derivatives
CH641147A5 (de) * 1979-01-17 1984-02-15 Sandoz Ag 3-amino-2-hydroxypropoxyaryl-derivat, seine herstellung und dieses enthaltende heilmittel.
CH647235A5 (de) * 1980-02-13 1985-01-15 Sandoz Ag 4-(2,2-dialkylindan-1-yliden)piperidin derivate, ihre herstellung und verwendung.
IL103106A (en) * 1991-09-25 1998-06-15 Sanofi Elf Sites of tynocyclopentanone oximes, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
GB9309621D0 (en) * 1993-05-11 1993-06-23 Wellcome Found Amide derivatives and their therapeutic use
US5877218A (en) * 1994-01-10 1999-03-02 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Compositions containing and methods of using 1-aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives
MY113062A (en) * 1994-05-10 2001-11-30 The Wellcome Foundation Ltd Amide derivatives and their therapeutic use
IL130528A (en) 1996-12-18 2004-12-15 Teva Pharma Aminoindan derivatives, pharmaceutical compositions comprising them and uses thereof
US6124284A (en) * 1998-07-16 2000-09-26 Glaxo Wellcome Inc. Bicyclic amide derivatives and their use as muscle relaxants
US6737547B1 (en) 1998-12-31 2004-05-18 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Compositions containing and methods of using N-acyl-1H-aminoindenes
US20040010038A1 (en) * 2002-02-27 2004-01-15 Eran Blaugrund Propargylamino indan derivatives and propargylamino tetralin derivatives as brain-selective MAO inhibitors
GB0328906D0 (en) 2003-12-12 2004-01-14 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
US20070135518A1 (en) * 2005-12-09 2007-06-14 Marta Weinstock-Rosin Use of low-dose ladostigil for neuroprotection
AU2006326642B2 (en) * 2005-12-09 2012-05-03 Technion Research And Development Foundation Ltd. Use of low-dose ladostigil for neuroprotection
TW200744576A (en) * 2006-02-24 2007-12-16 Teva Pharma Propargylated aminoindans, processes for preparation, and uses thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1007323B (de) * 1956-04-13 1957-05-02 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von 1-Aminoindanen mit coronargefaesserweiternder Wirkung
US3308157A (en) * 1964-08-07 1967-03-07 Colgate Palmolive Co N-(benzocyclobutene-1-loweralkyl)-carboxylic acid amides
US3360435A (en) * 1964-09-15 1967-12-26 Mead Johnson & Co Treatment of depressed states
US3553093A (en) * 1965-03-19 1971-01-05 Xerox Corp Color photoelectrophoretic imaging process
GB1139135A (en) * 1965-10-01 1969-01-08 Kefalas As Aminoalkyl-substituted indanes and pharmaceutical compositions containing them
US3657440A (en) * 1968-04-23 1972-04-18 Ciba Geigy Corp Aminoalkyl-spirocycloalkanes as analgetic agents
CH534120A (de) * 1968-04-23 1973-02-28 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Aminoalkyl-benzocycloalkan-2-spirocycloaliphatischen Verbindungen

Also Published As

Publication number Publication date
FI57253B (fi) 1980-03-31
CH626045A5 (de) 1981-10-30
DK138598C (de) 1979-03-26
CH621110A5 (de) 1981-01-15
SE371190B (de) 1974-11-11
NO138628B (no) 1978-07-03
FR2177929A1 (de) 1973-11-09
DE2314636C2 (de) 1986-09-11
DK138598B (da) 1978-10-02
FI57253C (fi) 1980-07-10
CA1032165A (en) 1978-05-30
AU5365173A (en) 1974-09-26
FR2177929B1 (de) 1976-10-22
JPS599540B2 (ja) 1984-03-03
DE2314636A1 (de) 1973-10-04
US4172093A (en) 1979-10-23
CH622769A5 (de) 1981-04-30
ATA255373A (de) 1975-07-15
NO138628C (no) 1978-10-11
GB1421208A (en) 1976-01-14
AT329045B (de) 1976-04-26
JPS495957A (de) 1974-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2733868C2 (de) Neue 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
CH626044A5 (de)
CH621115A5 (de)
DE1468092B2 (de) Aminopropoxy-derivate des tetrahydronaphthalins und des indans, deren saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate
DE2812578A1 (de) 1-aminoindane und verfahren zu ihrer herstellung
DE2607305C2 (de) 6-Oxo-6H-indeno[5,4-b]furan-2-carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DD149511A5 (de) Verfahren zur herstellung von 9-aminoalkylfluorenen
DE2314639A1 (de) Pharmakodynamisch aktive aminoalkyloximaether
DE2833892C2 (de) 12H-Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivate, solche enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung derselben
CH637132A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer piperidylidenderivate von benzoxanthenen, -thioxanthenen und -dibenzoxepinen.
AT333743B (de) Verfahren zur herstellung von neuen, basisch substituierten indanderivaten
EP0293716A2 (de) Polyhydrobenz(c,d)indolsulfonamide
DE1695962A1 (de) (2-Aminocycloalkyl)hydrochinone und Derivate derselben sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
CH455754A (de) Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 1-Phenyl-2-aminopropanen
AT333744B (de) Verfahren zur herstellung von neuen, basisch substituierten indenderivaten
DE1151509B (de) Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten
DE1468283C (de)
CH617920A5 (de)
EP0031456B1 (de) Neue substituierte 4-Amino-2,6-diaryl-tetrahydrothiopyrane, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2313625C2 (de) α-(Aminoalkyl)-4-hydroxy-3-(methylsulfonylmethyl)-benzylalkohole, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE1768505B2 (de) Phenathylaminverbindungen und Ver fahren zu ihrer Herstellung
DE2710807C2 (de) Benzylamino-alkancarboxamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2227922C3 (de) Spiroverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE2624487C2 (de)
AT294071B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Benzofuranderivaten und ihren Salzen

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased