DE2227922C3

DE2227922C3 - Spiroverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2227922C3
Application number: DE19722227922
Authority: DE
Inventors: Bernt Sigfrid Emanuel Södertälje; Paulis Tomas de Gnesta; Ross Svante Bertil; Rämsby Sten Ingvar; Stjernström Nils-Erik; Ögren Sven-Ove; Södertälje; Carnmalm (Schweden)
Original assignee: Astra Läkemedel AB, Södertälje (Schweden)
Priority date: 1971-06-11
Filing date: 1972-06-08
Publication date: 1976-09-23

Description

3°

worin A, B, X und η die obige Bedeutung haben und E eine der Gruppen

C = NOR". C = NOCOR",

C = NOSO₂R". C== NR,

COR"

40

45

V R

so

CONH₂

worin A, B, X und 11 die obige Bedeutung haben, in Gegenwart von Hypobromit oder Hypochlorit unter den Bedingungen der Hofmann-Reaktion zu einem primären Amin umsetzt und dieses gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in das entsprechende sekundäre oder tertiäre Amin überführt, oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

[CH₂],,

worin A, B, X und η die obige Bedeutung haben und Z eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom oder einen anderen Säurerest bedeutet, in Gegenwart von Stickstoffwasserstoffsäure oder eines anorganischen Salzes derselben unter den Bedingungen der Schmidt-Reaktion zu einem primären Amin umsetzt und dieses gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in das entsprechende sekundäre oder tertiäre Amin überführt und gegebenenfalls die so erhaltenen Basen in ihre Isomeren auftrennt und/oder in ihre ph.i mazeutisch verträglichen Salze überführt.

3. Arzneimittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach Anspruch 1, gegebenenfalls in Verbindung mit einem üblichen pharmazeutischen Trägermaterial.

COOR"

55

Aus der GB-PS 11 29 718 sind Spiroverbindungen mit antidepressiven Eigenschaften bekannt. Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe besteht darin, Verbindungen mit besseren antidepressiven Eigenschaften und Tranquilizer-Wirkung zu erhalten.

Die erfindungsgemäßen Spiroverbindungen sind Verbindungen der folgenden Formeln oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze:

NO,

oder C N · NH- -R" bedeutet, worin R und R" die obiac Bedeulun» haben, reduziert oder

NH,

(ID ■\ /

Cl

(IXl

NlCH,),

ί> ί

'- Cl

15

NiCH₁),

N(CH₁),

(Xii

i. I

NH₁

(IV)

(Vl

NHCH.,

(Vl)

N(CH,)

-Cl

(VII)

N(CH, )₂

45

60 NH,

Die Verbindungen, die ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, existieren als optisch aktive Formen und können in ihre optischen Antipoden nach an sich bekannten Methoden aufgetrennt werden, wie beispielsweise durch Verwendung optisch aktiver Säuren, wie Weinsäure. Campher-lO-sulfonsaurc oder Dibenzoylweinsäure.

Einige der oben beschriebenen Verbindungen könncn als Slereoisomerc existieren. Gemische solcher Isomere können nach bekannten Methoden getrennt werden. Die erfindungsgemälien Verbindungen können als Gemische der isomeren Formen oder in der Form reiner Isomere benutzt werden.

Die Verbindungen der obigen Formeln I bis Xl können durch an sich bekannte Umsetzungen aus Ausgangsstoffen der Formeln

.A Λ./ ^Χ

B [CH,],,
D

y y/ -■■/

B [CH₂],,
E

(XlI)

(XlIl)

|ΧΙ\Ί

N(CHj,

(VMI) COY

hergestellt werden, worin A und B gleich oder verschieden sind und jeweils die Gruppe CH₂CH,

der CIl CH bedeuten, η
ledeutct. X ein Wasserslofi'atom
ledeutet und D einen der Reste

1 oder 2 oder 3 oder Chloratom

c· o.

NOS(XR .

H
C R

NR

COR"

C R

COOR

H
C

NO,

= N- NH R

40

60

Π eine der (iruppen C O.

Il

(M bedeutet Cl. Br. I oder OSO₂CH₁). C NOH

x-deutet. worin M Cl. Br. I oder OSO₂R" bedeutet ind R" ein Wasserstoffatom. eine Alkylgruppe mil I iis 5 Kohlenstoffatomen, wie eine Methylgruppe, ider eine Arylgruppe. wie einen Phenylrcsl oder 1 olylrest, bedeutet, und Π eine der Gruppen i.s

C NOR". C NOCOR".

oder

worin Λ. B und X die obige Bedeutung haben und

COOCH,

20 bedeutet. Die Verbindungen nach der Erfindung mil den Formeln 1 bis Xl können nacli folgenden Methoden hergestellt werden.

Λ. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

B [CH, J₁,

(XII)

worin A, B, X. /1 und D die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R¹¹¹NlRR¹

(XVl

worin R und R' gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatoin oder eine Methylgruppe bedeuten und R'" ein Wasserstoffatom. eine acyclische Gruppe oder eine Sulfon>lgruppe bedeutet.

Diese Umsetzung kann in Gegenwart eines Reduktionsmittels durchgeführt werden. In den Fällen, wc. man als Zwischenprodukt ein acyclisches Dem al erhält, ist eine Hydrolyse erforderlich, um die Verbindungen der Formeln 1 bis XI zu erhalten.

Ein Beispiel dieses Reaktionstyps ist ein Verfahren, bei dem eine Verbindung der allgemeinen Formel

bedeutet, worin R" die obige Bedeutung hat und R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, und Y eine der Gruppen —OH, -NH₂. -Cl, -Br, — I, -OCH₃ oder -OC₂H₅ ist.

Ausgangsstoffe der Formeln XlI. XIII und XlV sind besonders bevorzugt, wenn sie die folgende allgemeine Formel haben:

B V-Fl₂],, C'

worin A, B. X und π die obige Bedeutung haben, mi einer Verbindung der allgcmeiincn Formet

R'"NRR'

worin R und R' die obige Bedeutung haben und R' eine Formylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeu

609 639/20;

let. in Ameisensäure als Reduktionsmittel (Leuckart-Wallach-Reaktion) umgesetzt wird. Andere geeignete Reduktionsmittel sind beispielsweise katalytisch aktivierter nasförmiger Wasserstoff oder Hydride, wie NaBH₁CN.

B. Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin A. B, E. /ι und X die obige Bedeutung haben. Geeignete Reduktionsmittel sind nascierender Wasserstoff (Natrium und etwas Alkohol: Zink und Essigsäure!, katalytisch aktiviertes Wasserstol'fgas (Pt. Pd, Ni sind geeignete Katalysatoren) und Hydride.

C. Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel

A,

CONH₂

worin A. Ii. X und η die obige Bedeutung haben, mit Hypobromit oder Hypochlorit unter den Bedingungen der Hofmann-Reaktion, wobei man ein primäres Ainin erhält. Dieses kann, wenn ein sekundäres oder tertiäres Amin erwünscht ist. auf an sich bekannte Weise in dieses überführt werden.

I). Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel

[CH₂]

C Z

worin A. B. X und η die obige Bedeutung haben und Z eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, wie Chlor, oder einen anderen Säurerest, wie beispielsweise einen Säureanhydridrest, bedeutet, mit Stickstoffwasserstoffsäure IHN₃) oder einem anorganischen Salz hiervon unter den Bedingungen der Schmidt-Reaktion. Dabei erhält man eim primäres Amin, und wenn ein sekundäres oder tertiäres Amin erwünscht ist. kann man das erhaltene primäre Amin auf an sich bekannte Weise in das entsprechende sekundäre oder tertiäre Amin überführen.

In den Fällen, in denen man bei den Methoden A bis D als Zwischenprodukt ein acyclisches Derivat erhält, ist eine Hydrolyse erforderlich, um die Verbindungen der Formeln I bis XI zu erhalten.

Sowohl organische wie auch anorganische Säuren können zur Bildung nichtgiftiger, pharmazeutisch verträglicher Säureaddilionssal/e der Verbindungen nach der F.riindung verwendet werden. Beispiele solcher Säuren sind Schwefelsäure. Salpetersäure. Phosphorsäure, Chlorwasserstoffsäure. Zitronensäure, Essigsäure. Sulfaminsäure. Milchsäure. Weinsäure. Pamoinsäure, Äthandisulfonsiiure, Bernsteinsäure. Cyclohexylsulfaminsäure. Fumarsäure. Maleinsäure und Benzoesäure. Diese Sal/e weiden nach an sich bekannten Methoden hergestellt.

!o In der klinischen Praxis werden die Verbindungen nach der Erfindung noi malerweise oral oder durch Iniektion in der Form pharmazeutischer Präparate verabreicht, die den aktiven Bestandteil entweder als freie Base oder als pharmazeutisch verträgliches.

nichtgifliges Säureadditionssalz, wie das Hydrochlorid, l.actai. Acetat, Sulfamat od. dgl., in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen. Der Träger kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein.

Gewöhnlich macht die aktive Substanz. 0.1 bis 95 Gewichtsprozent des Präparates, spezieller 0.5 bis 20 Gewichtsprozent, bei Präparaten für Injektionen und 2 bis 50 Gewichtsprozent bei Präparaten für orale Verabreichung aus.

Zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, die eine Verbindung nach der Erfindung in der Form von Dosierungseinheitcn für orale Verabreichung enthalten, kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen, feinkörnigen Trägei, wie Lactose, Saecharosc. Sorbit, Mannit, Stärken, wie Kartoffelstärke. Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine, und einem Schmiermittel, wie Magnesiumstearat. Calciumslearai. Polyäthylenglykolwachsen u. dgl. vermischt und dann zu Tabletten verpreßt werden. Wenn Dragees erforderlich sind, können die Kerne, die wie oben beschrieben hergestellt wurden, mit einer konzentrierten Zuckerlösung überzogen werden, die beispielsweise Gummiarabicum. Gelatine, Talcum. Titandioxid u. dgl. enthält. Stattdessen kann die Tablette auch mit einem Lack überzogen werden, der in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch organischer Lösungsmittel gelöst ist.

Für die Herstellung weicher Gelatinekapseln (pcrlförmiger geschlossener Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen, oder ähnlicher geschlossener Kapseln, kann die aktive Substanz mit einem Pflanzenöl vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanz in Kombination mit festen, feinkörnigen Trägern, wii Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken (wit beispielsweise Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amyl opectin). Cellulosederivaten oder Gelatine enthalten Flüssige Präparate für orale Verabreichungen kön nen in der Form von Sirupen oder Suspensionen vor liegen, wie beispielsweise als Lösungen, die etwa 0,. bis etwa 20 Gewichtsprozent dei hier beschriebene-! aktiven Substanz enthalten, wobei der Rest au Zucker mit einem Gemisch von Äthanol. Wasser Glycerin und Propylenglykol besteht

Lösungen für parenteral«.· Verabreichungen durcl Injektion können in der Weise hergestellt werden daß man eine wäßrige Lösung eines wasserlösliche! pharmazeutischen verträglichen Salzes der aklivei

^5 Substanz, vorzugsweise mit einer Konzentration voi etwa 0,5 bis etwa 10 Gewichtsprozent bereitet. Dies Lösung kann auch Stabilisierungsmittel und ode Puffermittel enthalten und bequemerweise auf Ampul

lcn mit verschiedenen Dosierungseinheiten abgeeogen werden. Bei der therapeutischen Behandlung Hegen die geeigneten täglichen Dosierungen der Verbindungen nach der Erfindung bei 5 bis 500 mg, vorzugsweise bei 50 bis 250 mg. für orale Verabreichung und bei I bis 100, vorzugsweise 10 bis 50 mg, für parcntcrale Verabreichung.

Einige der erlindungsgeniülicn Verbindungen wurden mit einer Verbindung der GB-PS ΪI 29 718 bezüglich der Tranquilizer-Wirkung verglichen. Dabei wurde durch i>-Amphetamin bei Mäusen eine llyperaktivitüt erzeugt und ermittelt, in welchem Umfang diese Hyperaktivität durch die jeweiligen Testverbindungen wieder kompensiert wurde.

Männliche weiße Mäuse mit einem Gewicht von 19 bis 22 g wurden in allen Experimenten verwendet.

Die Hydrochloride der Verbindungen der Formeln X, VIII, IX. VIl, III und A wurden verwendet. Die ersten fünf Verbindungen sind solche nach der Erfindung, die Verbindung A ist die Verbinduni: gemäß Beispiel 3 der (JB-PS 11 29 718.

Die Verbindungen A. VIII. IX, VII und n-Amphetaminphosphat wurden in physiologischer Kochsalzlösung gelöst. Die Verbindung X wurde in destilliertem Wasser gelöst und mit Kochsalzlösung verdünnt, und die Verbindung III wurde in destilliertem Wasser allein gelöst.

Die Aktivität der Mäuse wurde mit einem Aktivitätsmesser gemessen.

Die Testsubstanzen wurden intraperitoneal in einem Volumen von 10 ml kg injiziert. Die verwendeten Dosierungen sind in der Tabelle angegeben. Kontrolltieren wurde physiologische Kochsalzlösung injiziert.

Die Tiere wurden zu Dreiergruppen in Kunststoffkästen über Nacht untergebracht. Die Testsubstanz wurde injiziert, und 15 Minuten danach wurde i'-Ampheiamin injiziert. 10 Minuten nach der i)-Amphetamininjektion wurde jede Tiergruppe zu dem Aktivitätsmesser für eine kurze Gewöhnungsperiode überführt. Nach weiteren 10 Minuten wurde die Aktivität in fünf Perioden von je 4 Minuten gemessen. Die Aktivitätswerte wurden für die 20minütige Gesamtperiode zusammengefaßt.

Die Ergebnisse der Messungen sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt. Während die Amphetaminhyperaktivität durch die aus der GB-PS 11 29 718 bekannte Verbindung A kaum vermindert wurde, trat eine starke Verminderung dieser Amphetaminhyperaklivitüt bei allen Verbindungen nach der Erfindung ein, selbst bei geringeren Dosierungen als der der bekannten Verbindung A. Diese Ergebnisse zeigen die überlegene Tranquilizeraktivität der Verbindungen nach der Erfindung gegenüber den aus der GB-PS 1129718 bekannten, ähnlich gebauten Verbindungen.

1 Inii'kiton	I )l>MN imp k[!l	: Inii'klion	Ιλ.,\|Ν ΙΙΏι! kill	\klmt.it der I ierc
Siihsi.iii/			2,5	<?evttm- »erl
Koclis.il/- lösunp Kothial/· lösung	Kochsalz lösung D-Am- phetamin	1780 2643

I I nick tion	Dosis	B	2. Injektion	Dosis	Aktivität
	Ιηιμ kg)		Imu kg I	der Tiere
Substanz		Substanz		Gesamt
				wert
Verbindung	5		2.5
der Formel
X	10	D-Am-	2,5	1408
	15	phetamin	2,5
VIII	15	desgl.	2,5	214
IX	20	desgl.	2,5	289
VII	20	desgl.	2.5	2171
111		desgl.		1875
A		desgl.		2563
(GB-PS
Il 29 718)
	e i s ρ i c 1 I

4-( Dimethylamine» )-spiro-[ 2-cyclohexenl,5'(5'H)-dibenzo[a,d]-cyclohepten]

(XiX)

(Vl)

N(CH.,),

Zu 10 ml flüssigem Dimethylamin wurden sorgfaltig 2,0 g Ameisensäure (98%ig) bei — 15^rC zugesetzt, und anschließend wurde eine Lösung von 5,0 g des Spiroketons XIX (16JmMoI) in 12,5 ml Oimethylformamid zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluß 5 Stunden erhitzt, wobei die Badtemperatur 150⁰C betrug. Nach dem Verdünnen mil Äther wurde das Produkt mit Chlorwasserstoffsäurt (2-m) extrahiert. Alkalischmachen. Extraktion mn Äther, Trocknen (über Na₂SO₄) und Eindampfer ergab 5 g eines farblosen Öls.

Das Picrat wurde durch Vermischen von Äther lösungen dieses Öls und von Picrinsäure hergestellt wobei man 8 g gelbe Kristalle erhielt. Umkristalli sieren aus Äthanol/Aceton (25 + 50 ml) ergab 5,7 j der Verbindung, F. 196 bis 203 C. Das freie Amin V wurde durch Behandlung des Picrats mit Natron lauge (2-m) und Äther, Trocknen und Eindampfet erhalten, Ausbeute 3,4 ε eines Öls (62%).
Hydrochlorid F. = 185 - 187" C.

Das Spiroketon XlX wurde folgendermaßen herestelll:

(XVl)

(XVH)

HO CH, OCH,

48,6 g Magnesiumdrehspäne (2,0 Mol), überdeckt mit 100 ml trockenen Tetrahydrofurans, wurden mit 2,5 g Quecksilber(II)-chlorid behandelt. Wenn die Flüssigkeit nach etwa 5minütigcm Rühren eine graue Färbung zeigte, wurde damit begonnen, tropfenweise 150 ml frisch destillierten Chlordimethyläther (2,0 Mol) in 150 ml Tetrahydrofuran zuzusetzen. Wenn die Temperatur zu steigen begann, wurde das Gemisch schnell auf -10"C gekühlt, die Zugabe wurde bei — 10 bis —50" C fortgesetzt und innerhalb etwa 2 Stunden beendet. Nach weiterem 15minütigem Rühren wurde eine Lösung von 206 g des Ketons XVI (1.0 Mol) in 1 1 Tetrahydrofuran langsam bei - 10 C zugesetzt. Das Gemisch wurde zunächst violett und dann ziemlich dunkel. Man ließ es innerhalb von 1 bis 2 Stunden Raumtemperatur erreichen, und schließlich wurde es 30 Minuten auf 50⁰C erhitzt. Das nun schwachgelbe Gemisch wurde gekühlt und in 1,5 1 heißes Wasser gegossen, das 200 g Ammoniumchlorid enthielt. Dabei schied sich ein öl ab und wurde in Äther aufgenommen, die wäßrige Phase wurde mit Äther extrahiert, und die vereinigten Ätherschichlen (2.5 1) wurden mit Wasser bis 2>ir Neutralität gegen Lackmus gewaschen. Trocknen (Na₂SO₄) und Verdampfen ergab 226 g hellgelbe Kristalle. Nach dem Umkristallisieren aus etwa 800 ml Äthanol bekam man 203 c (Ausbeute 81%) des GlykoläthersXVll als farblose Kristalle. F. = 86 bis 87^l C.

Ϊ J

(XVU)

(XVlII)

HO CH₂

OCH₃

CHO

166g (0,66MoI) des GlykoläthersXVll wurden schnell unter Rühren bei 50⁰C zu 350 ml Ameisensäure (98%ig) zugesetzt. Die Lösung wurde unmittelbar rot, doch nach 3 Minuten war die Färbung wieder verschwunden. Die Temperatur stieg auf 60' C innerhalb von 10 Minuten. 10 ml Schwefelsäure (0,1-n) wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde auf Raumtemperatur in einem Eisbad gekühlt. Sodann wurde

es langsam unter Rühren in 1,5 kg Eiswasser, das 200 ml Schwefelsäure (1-m) enthielt, eingegossen. Nach 2 Stunden Rühren wurden die ausgefällten farblosen Kristalle gesammelt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet und ergaben 110 g rohen Aldehyd XVIIl. Nach dem Umkristallisieren aus 500 ml eines Gemisches von Diäthyläther und Diisopropyläther wog das Produkt 71 g (Ausbeute 49%). F. = 109,5 bis 110,5' C.

(XVIIl)

CHO

♦ I!

(XlX)

33 g des Aldehyds XVIIl und 13.2 ml frisch destilliertes Methylvinylketon wurden in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran aufgelöst, und 10 ml äthanolisches Kaliumhydroxid (10 Gewichtsvolumprozent) wurden langsam während etwa einer Stunde bei 10 C unter Stickstoff zugesetzt. Nach dem Rühren bei Umgebungstemperatur während weiterer 3 Stunden wurden 1 1 Diäthyläther und 20 ml Wasser zugegeben, und das Gemisch wurde mit verdünnter Salzsäure neutralisiert. Waschen der Ätherschicht mit Wasser, Trocknen (Na₂SO₄) und Eindampfen ergab 40,8 g eines harten, halbkristallinen gelben Gummis. Das gesamte gelbe Material wurde auf einer Säule (1 kg Kieselsäure, 0,2 bis 0.5 mm) mit Benzol als Eluiermittel Chromatographien. Etwas von dem Ausgangsmaterial wurde aus den ersten Fraktionen zurückgewonnen, dann erhielt man 26 g des Spiroketons XIX. der Rest auf der Säule war wahrscheinlich polymerei Natur. Umkristallisation aus 500 ml Äthanol ergab 18,6 ε (Ausbeute 44%) des Kelons als farblose Kristalle. F. = 138 bis 139 C.

Beispiel!

4-Amino-spiro-[2-c\clohexen-1.5'(5'H)-dibenzo[a.d]-eyelohepten]

NH,

(IV)

6,5 g des Oxims der Fc me! XX (IX mMol) gelöst in 250 ml trocknen Benzols, wurden unter Rühren bei Umgebungsiemperalur zu 40 g einer BenJiollösung (70%igj von Nalriumdihydro-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminat zugegeben. Nach Rückflußkochen der klaren Lösung während 4 Stunden wurde eine gesättigte wäßrige Natriurcsulfatlösung unter Kühlen zugesetzt, und das ausgefallene Aluminiumoxid wurde abfiltriert. Zu dem Filtrat wurde Chlorwasserstoffsäurc in Diäthyläther (etwa 4-m) zugegeben, bis das Arr.inhydroehlorid vollständig ausgefallen war. Rühren dieses Hydrochlorids mit wäßriger Natronlauge (2-m) und Äther, Trocknen der Ätherphase und Eindampfen ergab das Amin IV als ein öl, 4,6 g, Ausbeute 88%, Maleat F. = 188 - 194 C. Das als Ausgangsmaterial verwendete Oxim XX wurde folgendermaßen hergestellt:

0,75 g des UrethansXXH {2,2 mMol), aufgelöst in 50 ml Äther, wurden zu einem Schlamm von 0,25 g Lilhiumaluminiumhydrid (5,2 mMol) zugesetzt, und das Gemisch wurde unter Rückfluß 5 Stunden erhitzt. Der Hydridkomplex wurde durch Zugabe von 5 ml einer gesättigten Lösung von Natriumsulfat zerstört. Zu der filtrierten und getrockneten Lösung wurde Chlorwasserstoffsäure in Äther zugegeben, und das ausgefällte Hydrochlorid des Amins V wurde gesammelt. Umkristallisation aus Äthanol/Wasser ergab 0.5 g (71,5%) eines farblosen Materials, F. = 260 C. Das Hydrochlorid ist nur mäßig löslich in Wasser (1%). Das als Ausgangsmalcrial \erwendete Urethan XXlI wurde folgendermaßen hergestellt:

■'■ - "" /■■·

i I ι <xxn

(XIX)

NH,

(XXI I)

(XX)

NOH

Hin Gemisch von 10 g des Ketons XIX (37 mMol), 10 g Hydroxylaminhydrochlorid (144 mMol). 100 ml trockenem Pyridin und 100 ml absolutem Äthanol wurden 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die klare Lösung wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser (3:1) und sodann aus absolutem Äthanol umkristallisicrt. Die farblosen Kristalle der Verbindung XX mit F. = 85 bis 87 C wogen 7,6 g. Ausbeute 65%.

Beispiel 3

4-(Mcthylamino)-spiro-f2-cyclohexen-1,5' (5' H |-dibcnzo[a.d]-cyclohcplen]

\ Y I¹

NHCO(K _:11₅

2,2 g Äthylchlorformiat (20 mMol) wurden tmpfenweise während 10 Minuten unter Hiskiihlung- und wirksamem Rühren zu einer Lösung von 3.2 μ des Amins XXI (12 mMol) in 20 ml Chloroform in ( k-genwart von 10 ml Natronlauge (2-m) zugesetzt. Nach weiterem lOminütigcm Rühren wurde die Chloroformphase mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft. Der Rückstand kristall:

sierle. wenn er mit Isopropyläther angerieben wurde.

und ergab das Urethan XXII als farblose Kristalle.

Ausbeute 3,16 (78%). F. = 153 bis 154 C aus Kopropylätlier.

Beispiel 4

4-Dimethy)amino-spiro-[cyclohexan-1.5Ί 5Ή )-dibenzo[a.d]-cyclohcplcn]

(XXIIIl

NiKOOCH,

illl)

NHCH,

NICII₁)

Unter Verwendung von 3,4g des Spiroketons XXl 11. 4,2 g Dimethylamin und 1,2 g Essigsäure in 7,7 g Dimethylformamid wurde die Reaktion wie für Verbindung Vl, doch unter 4stündigem Erhit7.cn und mit einer Badtemperatur von 195"C durchgerührt. Die Extraktion ergab 3,2 g weiße, farblose Kristalle der Verbindung III mit einem Schmelzpunkt von etwa 90"C. Um kristallisieren aus Petroläther ergab 1.9 g

U, λ, ■ -

(68%) I"' = ^{1()I bis 1()3 C}- ^Wcitcrc
salion aus Äther ergab eine analytisch reine Probe. F = 104 bis 103 C. Das Hvdrochlorid, hergestellt aus einer Ätherlösung von Chlorwasserstoffsäure. schmolz bei 180 bis 185 C.

Das als Ausiianusmatenal verwendete Spiroketon XXHI wurde folgendermaßen hergestellt:

(XIXI

17.0 g des CyclohexenonsXIX in 200 ml Eisessig wurden über 3,0 g Palladiumkatalysator (5% auf Kohle) bei Umgebungstemperatur und Normaldruck hydriert. Nach etwa .Miier Stunde war die erforderliche Wasserstoffmen'je (1,4 1) verbraucht, und die Wasserstoffaufnahme hörte auf. Es hatte hich ein O
/XXIIf)

Niederschlag gebildet, den man sich unter Erwärmen aullösen ließ. Der Katalysator wurde heiß abfilmen, und die Lösung wurde gekühlt und ergab Kristalle des Spiroketons XXIII. Umkrislallisation aus 400 ml Äthanol ergab eine Ausbeute von 12.3g (72"») des, reinen Ketons, F. = 164 bis 165 C.

Beispiel 5 4-(Mcihylamino)-spiro-[cyclohc\an-l.5'(5'Hl-dibcnzofa,d]-cyclohepien]

N(CHJCHO (XXIV)

1.5 g der !-"ormylverbindungXXlV wurden in einem Gemisch von 25 ml Dimethylsiilfoxid und 5 ml konzentrierter Salzsäure aufgelöst und 3 Stunden auf 100 C erhitzt. Eindampfen bei vermindertem Druck ergab einen Rückstand, der in 25 ml Wasser „tul'gclöst und mil Benzol gewaschen wurde. Die Lösung wurde dann alkaliseh gemacht und mit Benzol extrahiert, wobei man nach dein Trocknen und Eindampfen L2 u eines Öls erhielt. 0.H g dieses Öls in trockenem NHCH,
(H)

Äther wurden mit einer Ätherlösung von Apfelsäure vermischt, wobei man einen Niederschlag erhielt.

der aus Äthanol umkristalIisierl wurde. 0.56 g Malat,

F. -- 194 bis 196 C. wurden erhallen, und aus dem Salz wurde das Ämin il als ein öl frcigeset/t. das beil 1 Kühlen und Kratzen kristallisierte. Weiße Kristalle. F. = 86.5 bis SS C. Ausbeute 0.3 g |33%).

Die als Ausgangsmalerül verwendete Eormylverbindung XXIV wurde folgendermaßen hergestellt:

C) (Will)

Methylammoniumformiat (aus 4 ml Methylamin und 0.8 ml Ameisensäure) zusammen mil einer Suspension von 2 g des Spiroketons XXIII in 5 ml N-Methylfoimamiil wurile unter Rücktluß 5 Suinden erhilzi. N(CHjCHO
(XXI \ I

wobei ilie Badiempei 1I111 !.·() (' b. 1111 ■ ■ Das ReaklionsgemiNch wurde in Beii'ol .iuliZeliisi und mil verdünnter Salzsäure und Was-,«, ''CWasehen. Nach dem Iroekiien (Na,SOj) vvnrde das Benzol einj.'edampfl.

und man erhielt ein Produkt XXIV (1,86 ti), das aus 15 ml Methanol umkrislallisieri wurde, wobei man 1,2 a (52%) farblose Kristalle erhielt. F. = 188 bis 190 C.

Beispiel 6

.V-Chlor-10', 1 l'-dihydro-4-(dimethylamino)-

spirof2-c\elohexen-I.5'(5'Hl-dibcnzo[a.d]-

cycloheptcn]

/V

._C| (XXVIIl)

— Cl

(X)

Cl

(XXV)

(XXVI)

HO

CH₂
OCH,

35

N(CH,)₂

Hine Lösung von 1 g des Ketons XXVlII in 2 ml Dimethylformamid wurde zu Dimcthylammoniumformiat zugegeben, das aus 0.25 ml Ameisensäure und 1.0 g Dimethylamin hergestellt worden war. Die Herstellung erfolgte wie die für Verbindung Vl. Das Gemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, gekühlt, mit Diäthyläther verdünnt und mit Salzsäure (H)'Voig) extrahiert. Die saure Schicht wurde alkalisch gemacht und mit Diälhyläther extrahiert. Trocknen (Na₂SO₄) und Eindampfen ergab ein farbloses öl. das wiederum in trockenem Diäthyläther aufgelöst und mit Chlorwasserstoffsäure (4-m in Äther) behandelt wurde, um das Hydrochlorid des Amins X (965 nvj.) aus/ufällen. Umkristallisieren aus Äthanol Äther ergab 820 mg Kristalle. F. = 241 bis 242 C. Das als Ausgangsmaterial verwendete Keton XXVIII wurde folgendermaßen hergestellt:

45

3.9 Magnesium-Drehspäne und einige Kristalle Jod wurden mil 10 ml trockenem Formaldehyd-dimethyliicelal (Methylal) unter Stickstoff bedeckt und unter Rücklluß erhit/i. bis die Jodfarbe verschwunden war. Nach dem Kühlen auf Raumlemperatur wurden 2 mg Quecksilber!11 K'hlorid zugcset/t, und 15 Minuten snäter wurde damit begonnen, tropfenweise 12 g

Chlormelhyläther in 20 ml Methylal zuzusetzen. Die Zugabe erfolgte bei Umgebungstemperatur, bis die Reaktion eingesetzt hatte, und dann bei etwa — 10'C. Dies erforderte insgesamt etwa I Stunde, und das Gemisch wurde dann eine weitere Stunde bei —5 bis - 10 C gerührt. 20 g des Chlorkctons XXV (hergestellt nach W i η t h r ο ρ et al., J. Org. Chem., 27, S. 230 11962]), gelöst in 45 ml Methylal, wurden noch unter Kühlen tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde rot und schließlich tiefviolett. Während einer weiteren Stunde Rühren ließ man es auf Raumtemperatur kommen. 20 ml einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid wurden zugesetzt, und der pH-Wert wurde mit Salzsäure (2-m) auf 1 bis 2 eingestellt und das Gemisch mit Äther (3 χ 100 ml) extrahiert.

Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Natriumcarbona'ilösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wurde unter Stickstoff bei vermindertem Druck destilliert und ergab 21,3 g Glykoläihcr XXVl (89";,) als hellüclbes, hochviskoses öl. Kp_11nS_n,,,, = 186 bis 187 C.'

¹— Cl

<^XXVI>

HO CH₂

C)CH.,

(XXVII)

CHO

78 g des Glykoläthcrs XXVI wurden schnell unter Rühren zu 600ml siedender Amei -.nsäure (98"< >ig) zugesetzt. Nach 5 Minuten wurde Schwefelsäure (1-m) tropfenweise zu der grünen Lösung zugegeben, bis eine kleine Menge öl sich abschied (etwa 100 ml). und das Sieden wurde sodann weitere 15 Minuten fortgesetzt. Beim Kühlen schied sich ein öl ab. das in der Kälte kristallisierte. Das grünliche feste Material wurde gesammelt (57 g) und aus Benzol Petrolälher umkristallisiert und erszab den Aldehyd XXVlI als farblose Kristalle (52 g, 74%). F. = 147 bis 148 C.

-Cl

CHO

Cl

(XXVI

60

Zu einer Lösung von 5.15" des Aldehyds XXVII und 1,68 g Melh\lvinylkcton in einem Gemisch von

iXXVIJI)

45 ml trockenem Tetrahydrofuran und 5 ml Hexamclhylphosphorsäuretriamid wurden unter Stickstoff tropfenweise 2,1 ml Kaliumhydroxid in Äthanol (3-m) unter Rühren bei Raumtemperatur zugesetzt.

Nach beendigter Zugal·..· wurde die Lösung 2 Stunden auf Raumtemperatur und sodann 16 Stunden auf 40 C gehalten. Das Rcaklionsgemisch wurde mit Salzsäure (2-m) neutralisiert, weiter Kiit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Waschen mit gesättigter Natriumcarbonatlösung, Trocknen (Na₂SO₄) und Eindampfen im Vakuum ergab einen öligen Rückstand, der wenigstens vier Komponenten enthielt. Säulenchromatographic auf Kieselsäure (1 kg) mit Benzol als Eluiermittel ergab das Spiroketon XXVIII als farblose Kristalle. Ausbeute 2 c (31%). F. = 113 bis 114 C.

Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde aufgearbeitet, wie für die Verbindung IV beschrieben wurde. Das Amin I wurde als Maleat isoliert, das aus Wasser umkristallisiert wurde. Ausbeute 2 a (47%), F. =- 199 bis 200C.

Das als Ausgangsmaterial verwendet Oxim XXlX wurde folgendermaßen hergestellt:

(XXlIIl

(XXXi

NOH

(XXlX) 4 ^ j_cs Melons XXiIi und 4 g Hydroxylaminhydro-

_w chlorid in 40 ml Pyridin wurden 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann in 400 ml Wasser gegossen, der gebildete kristalline Niederschlag gesammelt und mit Wasser gewaschen. Umkristallisation aus Acetonitril ergab 3.1 g (Ausbeute is 73%). I^;. = 181 bis 183 C.

• Die Verbindung XXIX wurde hergestellt, wie für Verbindung XXIII beschrieben wurde. Ausbeute 72%. I-. = 129 bis 131 C aus Isopropanol.

Beispiel 7

4-Amino-spiro-fc\clohexan-1.5'(5'H)-dibenzo[a.dJ-cyclohepten]

Beispiel K

3-Chlor- K). 11 -dihydro-N.N-dimethyl-spiro-

[5H-dihenzo[a,d]-cyclohcptcn-5,r-cyclohcxanj-

4-amin

IXXlX)

Ί Ii Ί (XXiX)

NOH

J 1 :i

\ /V

(I)

y- ei

N(CH₁),

NH,

3 g des Oxim XXIX und 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid wurden in 300 ml Diäthyläthcr 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dan über Nacht hei Behandlung der Verbindung XXIX (2.0g. M mMol) mit Dimethylainmoniumformiat in Dimethylformamid, wie oben für die Herstellung der Verbindung X beschrieben wurde, ergab 1.10 g (45%) des Hydrochloride aus Isopropanol. F. - 270 bis 273 C.

Beispiel 9

3-Chlor-N,N-dimethyl-spiro-[5H-dibenzo[a.d]-eyclohepten-5,1 '-cyclohexan]-4'-amin

(XXXV)

ist. und zwar aus dem Glykoläther XXXII. Ausbeute 51%. F. = 133 bis 134 C aus Isopropyläther.

(XXXIlI)

CHO

_C] (XXXIV)

Cl

(VIl)

N(CH,), Die Verbindung XXXIV wurde naeh dem gleichen Verfahren hergestellt, wie es für die VerbindungXlX beschrieben wurde, und durch Säulenchromatographic auf AI2O3 isoliert. Ausbeute 41%, F. = 123 bis 125 C aus Äthanol.

Behandlung der Verbindung XXXV (1.75 g, 5,7 mMol) mit Dimcthylammoniumformiat in Di- 25 methylformamid, wie oben für die Herstellung der Verbindung X beschrieben wurde, ergab 1,70 g (80%) des Hypochlorids aus Äthanol/Diäthyläther. F. = 186 - 190⁰C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Keton XXXV 30 wurde folgendermaßen hergestellt:

_C1 (XXXIV)

(XXXI)

35 >- Cl

-Cl

HO CH₂OCH,

Die Verbindung XXXV wurde nach dem für die Verbindung XXIlI beschriebenen Verfahren heriic-45 stellt. Ausbeute 78%. F. = 132 bis 134 C aus lso-Die Verbindung XXXH wurde in der Weise her- propanol. gestellt, wie Tür Verbindung XVII beschrieben wurde, doch mit Methylal an Stelle von Tetrahydrofuran als Lösungsmittel. Das Ausgangsketon XXXI hatte geringe Löslichkeit in trockenem Methylal. Es wurde _so während einer Stunde portionsweise zugesetzt. Die Ausbeute betrus 82%. F. = 92 bis 93 C aus Äthanol.

Beispiel K)

3-Chlor-N,N-dimcthyl-spiro-[5H-dibenzo[a.d]-cyclohepten-5.r-cyclohex-2-en]-4'-amin

(XXXII) 55

60

_C1 (XXXIII)

CHO

65

Die Verbindung XXXlII wurde in der Weise hergestellt, wie Tür die Verbindung XVH! beschrieben

N(CH,),

_C1 (XXXIV)

ei

(VIII)

609 639/20

Behandlung der Verbindung XXXIV (1,40 g, 4,6 mMol) mit Dimethylammoniumformiat in Dimethylformamid, wie oben für die Herstellung der Verbindung X beschrieben wurde., ergab 1,50 g Rohprodukt. Das AminVIlI wurde durch Chromatographie auf basischer Tonerde (160 g, eluiert mit Benzoldiisopropyläther) isoliert, die 1,20 g (77%) ergab. Das Hydrochlorid wurde aus Äthanol umkristallisiert, F. = 232 bis 235° C.

Beispiel Il Spiro-[5 H-dibenzo[a,d]-cyclohepten- 5,1 '-cyclopentan]-4'-amin

COOH

(XXXVII)

Zu 11g (0,038MoI) der Säure XXXVII in H₂O (6 ml) und Dimethylketon (50 ml) wurden bei 5° C

4.6 g (0,045 Mol) Triälhylamin in Dimethylketon (50 ml) zugesetzt. Sodann wurden langsam 5,4 g (0,049 Mol) Äthylchlorformiat in Dimethylketon (20 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 10⁰C gerührt. Kühlen auf 0⁰C, Zugalbe von

3.7 g (0,057 Mol) NaN₃ in H₂O (15 ml) und weiteres Rühren bei 10⁰C während zusätzlicher 2 Stunden sowie Eingießen des Gemisches; in 500 ml kaltes Wasser ergab ein öl, das in Diäthyläther aufgenom-

Br

(XXXVI)

Portionsweise Zugabe von 4.,6g (0,013 Mol) des Bromketons X]OCVI zu einer gerührten Lösung von Natriummethykt (hergestellt aias 0,7 g [0,03 Mol] Natrium in 50 ml Methanol) bei 0⁰C, dann bei 20° C während 5 Stunden und anschließendes Eindampfen ergab eine äquivalente Ausbeute an Methylspiro-[5 H - dibenzo[a,d] - cyclohepten - 5,1' - cyclopentan]-3'-carboxylat. Dieser Ester wurde mit Wasser (80 ml)

NH₂

(XI)

men wurde. Die Ätherphase wurde auf 50 ml eingeengt und zu 100 ml einer 70%igcn wäßrigen Essigsäure zugesetzt und 2 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Zugabe von 100 ml konzentrierter HCl und anschließendes Stehenlassen über Nacht bei 100⁰C ergab 3,0 g (26%) des erwünschten Produktes nach einem Extrahieren der alkalisch gemachten Lösung mit Diäthyläther und Destillation, Kp.₀₁ _mm _Hg = 180° C, Hydrochlorid F. = 145 bis 147¹³C.'

Die als Ausgangsmaterial verwendete Säure XXXVII wurde folgendermaßen hergestellt:

Zu einer Lösung von 10,0 g (0,036 Mol) des Cyclohexanons XXIII in 100 ml CHCl₃ bei 0⁰C wurden tropfenweise 5,8 g (0,036 Mol) Br₂ (in V₂ Stunde) zugesetzt. Sodann wurden 100 mil Wasser zugegeben,

Br

die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (Na₂SOJ und eingedampft. Verreiben mit 200 ml Diäthyläther ergab 7,7 g (60%) der Verbindung XXXVI, F. = 140 bis 142°C.

COOH

CKXXVII)

und 1 On-NaOH (2 ml) während 2 Stunden bei 6O⁰C behandelt Diäthyläther wurde zugesetzt, die wäßrige

Phase wurde mit Diäthyläther gewaschen und mil verdünnter H₂SO₄ angesäuert. Extraktion mil 3 χ 100 ml Diäthyläther, Trocknen (Na₂SO₄) und Eindampfen ergab 3,7g (97%), F. = 110 bis 111°C aus n-Hexan.

Claims

Patentansprüche: !. Spiroverbindungen der Formeln ί Y

i I

N(CH₁I,

T.

NH₁

'5

Λ A>^cl

N(CH,),

NHCHj

y=v

N(CH,),

N(CH₁)

^ι--α

NH,

40

45

5°

N(CH,),

ί T

Ll

NH,

und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung einer Spiroverhindting nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

NHCH,

NIC'H

fts

I)

worin Λ und Ii gleich oder verschieden sind und jeweils die Gruppe CH₂CHj- oder C'HC'H bedeuten. X ein Wasserstoffatom oder Chloratom

bedeutet, η 1 oder 2 ist und D die Gruppe C = O oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

bedeutet, worin M Cl, Br, I oder OSO₂R" bedeutet und R" ein WasserstofTatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Aryltest bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R'"NRR'

umsetzt, worin R und R' gleich oder verschieden $ind und Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten und R'" ein Wasserstoffatom, eine acyclische Gruppe oder eine Sulfonylgruppe bedeutet, oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel