CH618700A5 - - Google Patents
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- CH618700A5 CH618700A5 CH1176475A CH1176475A CH618700A5 CH 618700 A5 CH618700 A5 CH 618700A5 CH 1176475 A CH1176475 A CH 1176475A CH 1176475 A CH1176475 A CH 1176475A CH 618700 A5 CH618700 A5 CH 618700A5
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen stickstoffhaltigen polycyclischen Verbindungen, deren Salze sowie optischen Antipoden. Bei den neuen Verbindungen handelt es sich um neue Indolopyrido-naphthyridin-De-15 rivate, deren Salze und optische Antipoden.
Die neuen Indolo-pyrido-naphthyridin-Derivate können auch als die Derivate des Alkaloids Eburnamenin [J. Org. Chem. 28,2197 (1967)] aufgefasst werden und sollen deshalb im folgenden der Einfachheit halber als Eburnamenin-Deri-20 vate bezeichnet werden.
Von den Eburnamenin-Derivaten sind viele Verbindungen bekannt, die über wertvolle therapeutische Wirkungen verfügen, so zum Beispiel das Vincamin und seine Abkömmlinge.
Gegenstand der Erfindung ist nun ein Verfahren zur 25 Herstellung von neuen Eburnamenin-Derivaten, die der allgemeinen Formel (I)
worin die Bedeutung von Rx und R2 die gleiche wie oben ist und X(-) für ein Anion steht, reduziert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I durch Umsetzung mit einer Säure in ein Salz überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Rx die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R2 eine Estergruppe oder eine anderes durch Hydrolyse zur Carboxylgruppe umsetzbares Derivat der Carboxylgruppe ist, hydrolysiert.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II Verbindungen verwendet, worin R2 eine Cyanogruppe bedeutet.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R2 eine Estergruppe oder eine Cyanogruppe bedeutet, hydrolysiert.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion der Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem chemischen Reduktionsmittel ausführt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als chemisches Reduktionsmittel ein komplexes Metallhydrid verwendet.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel Natriumborhydrid verwendet.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 6-8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion in einem bezüglich der Reaktion inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem aliphatischen Alkohol, vornimmt.
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion als katalytische Hydrierung ausführt.
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(I)
entsprechen, sowie die Salze und optisch aktiven Isomeren dieser Verbindungen. In der allgemeinen Formel (I) steht 40 Rx für eine Alkylgruppe und
R2 für eine Carboxylgruppe oder für ein zur Carboxylgruppe umsetzbares funktionelles Derivat der Carboxylgruppe. In den neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann die Alkylgruppe Rj eine Alkylgruppe mit gerader oder 45 verzweigter Kohlenstoffkette sein; vorzugsweise steht Ri für Niederalkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel für Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Bu-tyl-, tert.-Butyl-, Amyl-, i-Amyl- oder Hexylgruppe, insbesondere jedoch für Äthylgruppe.
50 Als Estergruppe R2 kommen zum Beispiel Alkoxycarbo-nylgruppen mit vorzugsweise 1-6 Kohlenstoffatome enthaltendem, gerad- oder verzweigtkettigem Alkoxyteil, sodie Meth-oxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, n-Propoxycarbonyl-, n-But-oxycarbonyl-, i-Butoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Amyl-55 oxycarbonyl-, i-Amyloxycarbonyl-, n-Hexyloxycarbonyl- und i-Hexyloxycarbonylgruppe in Frage, ferner Aralkoxycarbo-nylgruppen, die 7-20 Kohlenstoffatome enthalten und deren Aralkoxyteil aus einem oder mehreren Ringen besteht, so zum Beispiel die Benzyloxycarbonyl-, Phenäthoxycarbonyl-, 60 Phenylpropoxycarbonyl-, Phenylbutyloxycarbonyl-, Naphthyl-methyloxycarbonyl-, Naphthyläthyloxycarbonyl- und Naph-thylbutyloxycarbonylgruppe.
Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen besonders bevorzugt, in denen Rx für eine Niederes alkylgruppe und R2 für eine Niederalkoxycarbonylgruppe oder Cyanogruppe steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen Ri für Äthyl- oder n-Butylgruppe und
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R2 für Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl- oder Cyanogruppe steht.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin die Bedeutung von Rx und R2 die gleiche wie oben ist, sowie der Salze und optisch aktiven Isomeren dieser Verbindungen. Erfindungsgemäss werden die Verbindungen hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
(II)
worin die Bedeutung von Ri und R2 die gleiche wie oben ist und X<-> für ein Säurerest-Anion steht, reduziert. Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann gewünsch-tenfalls mit einer Säure umgesetzt und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin die Bedeutung von Rt die gleiche wie oben ist und R2 für Ester- oder Cyanogruppe steht, kann hydrolysiert werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II), worin die Bedeutung von R1; R2 und X<-> die gleiche wie oben ist, können hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
worin die Bedeutung von Rx die gleiche wie oben ist, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
(I)
Y
I
CH2=C—R2 (IV)
worin die Bedeutung von R2 die gleiche wie oben ist und Y für Halogenatom steht, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin die Bedeutung von Rj und R2 die gleiche wie oben ist und X(_) für Halogenid-Ion steht, gewünschtenfalls mit einer Säure umsetzt und/oder Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin die Bedeutung von Rx und X(_) die gleiche wie oben ist und R2 für Ester- oder Cyanogruppe steht, hydrolysiert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind noch nicht bekannt. Das zu ihrer Herstellung oben geschilderte Verfahren gehört noch nicht zum Stand der Technik und ist Gegenstand einer anderen Anmeldung.
Der anionische Rest X(-) in den Verbindungen der allgemeinen Formel (II) kann das Anion einer beliebigen anorganischen oder organischen Säure sein, so zum Beispiel ein Halogenid-Ion, wie Fluorid-, Chlorid-, Bromid- oder Jodid-Ion, ferner Sulfat-, Phosphat-Ion oder das Anion einer Halogenpersäure zum Beispiel Perchlorat- oder Perbromat-Ion, sowie Acetat-, Propionat-, Oxalat-, Citrat-, Benzoat-, Naphtho-at-, Maleinat-, Succinat-, Salicylat-, p-Toluolsulfonat-Anion usw. In den allgemeinen Formeln (II) und (III) hat Rx die gleiche Bedeutung wie bei der allgemeinen Formel (I) bereits angegeben. Die Bedeutung von R2 in den allgemeinen Formeln (II) und (IV) entspricht ebenfalls der bei der Formel (I) bereits angegebenen. In den Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) steht Y für ein beliebiges Halogenatom, so für Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, bevorzugt jedoch für Chlor- oder Bromatom.
In dem erfindungsgemässen Verfahren kann als Reduktionsmittel jedes übliche Reduktionsmittel verwendet werden, welches zum Hydrieren von Doppelbindungen im Ring geeignet ist und für den Fall, dass R2 Cyanogruppe bedeutet, diese nicht hydriert. Die Reduktion wird zweckmässig mit einem chemischen Reduktionsmittel oder als katalytische Hydrierung ausgeführt.
Als chemische Reduktionsmittel kommen bevorzugt komplexe Metallhydride, insbesondere Borhydride, so dass Lithiumborhydrid und das Natriumborhydrid in Frage.
Von den komplexen Hydriden sind die Borhydride deshalb bevorzugt, weil mit ihrer Anwendung eine beachtliche Selektivität der Reduktion erzielt werden kann. Die Reduktion mit Borhydrid wird in einem bezüglich der Reaktion inerten Lösungs- beziehungsweise Suspendiermittel vorgenommen. Als Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel wird vorzugsweise ein aliphatischer Alkohol wie zum Beispiel Methanol, oder ein wässriger Alkohol, zum Beispiel wässriges Methanol verwendet.
Das Borhydrid wird dem Reaktionsgemisch im Über-schuss zugesetzt. Zweckmässig ist das l,5-7fache der äquimo-laren Menge. Reaktionstemperatur und Reaktionszeit sind für den Ablauf der Reaktion nicht von entscheidender Bedeutung; ihre Wahl hängt in erster Linie von der Reaktionsfähigkeit der Ausgangsstoffe ab. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen um 0°C und rührt das Reaktionsgemisch 3^-3 Stunden.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem aliphatischen Alkohol, suspendiert, die Suspension auf etwa 0°C gekühlt und bei dieser Temperatur das Borhydrid, zweckmässig Natriumborhydrid, in kleinen Portionen zugesetzt.
Das Reaktionsgemisch wird nach bekannten, laboratoriumsüblichen Methoden, zum Beispiel durch Ansäuern, Einengen, Lösen des Rückstandes in Wasser, Alkalischmachen, Extrahieren und Eindampfen des Extraktes aufgearbeitet.
Wird die Reduktion als katalytische Hydrierung ausgeführt, so finden als Katalysator vor allem Elemente der Nebengruppen, so zum Beispiel Palladium, Platin, Nickel, Eisen, Kupfer, Cobalt, Chrom, Zink, Molybdän, Wolfram usw. sowie die Oxyde und Sulfide dieser Metalle Verwendung.
Der Katalysator kann zum Beispiel hergestellt werden, indem man stabile Oxyde der genannten Metalle unmittelbar im Reaktionsgefäss mit Wasserstoff reduziert. Ferner können auch Skelett-Katalysatoren verwendet werden, d.h. Katalysatoren, die aus Legierungen durch Herauslösen einer Le5
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gierungskomponente gebildet werden, wie zum Beispiel der Raney-Nickel. Schliesslich können auch auf ein Trägermaterial aufgebrachte Katalysatoren verwendet werden. Dies ist besonders bei der Verwendung teurer Edelmetallkatalysatoren von Vorteil, weil weniger Metall benötigt wird. Als Trägermaterial kommen zum Beispiel Kohle, in erster Linie Aktivkohle, ferner Siliciumdioxyd, Aluminiumoxyd sowie die Sulfate und Carbonate der Alkalimetalle in Frage.
Bevorzugt wird als Katalysator für die katalytische Hydrierung Palladium-Aktivkohle oder Raney-Nickel verwendet, jedoch richtet sich die Auswahl des Katalysators immer nach den Eigenschaften des zu hydrierenden Ausgangsmaterials und den Reaktionsbedingungen.
Als Reaktionsmedium für die katalytische Hydrierung werden hinsichtlich der Reaktion inerte Lösungsmittel, so zum Beispiel Alkohole, Essigsäureäthylester, Eisessig usw. sowie die Gemische derartiger Lösungsmittel verwendet. Besonders bevorzugt sind die aliphatischen Alkohole, wie zum Beispiel Methanol, Äthanol usw. Wird als Katalysator Platinoxyd verwendet, so arbeitet man zweckmässig in neutralem oder saurem Medium, während bei der Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator das Reaktionsmedium zweckmässig neutral oder alkalisch ist.
Bei der erfindungsgemässen katalytischen Hydrierung können Temperatur, Druck und Reaktionszeit in Abhängigkeit von dem verwendeten Ausgangsstoff innerhalb weiter Grenzen variiert werden, vorzugsweise wird jedoch bei Zimmertemperatur und unter atmosphärischem Druck hydriert. Die Umsetzung ist beendet, wenn keine Wasserstoffaufnahme mehr stattfindet. Dies ist nach einer Zeit von 10 Minuten bis zu 5 Stunden der Fall.
Das Reaktionsgemisch wird in üblicher Weise aufgearbeitet, zum Beispiel indem man nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme den Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eindampft.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird bei der katalytischen Hydrierung der mit Wasser und dem beim Hydrieren verwendeten Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol, ausgewaschene Katalysator, vorzugsweise Palladium-Aktivkohle, zuerst vorhydriert, dann wird die mit dem gleichen Lösungsmittel bereitete Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) zugegossen und zweckmässig bei Zimmertemperatur und unter atmosphärischem Druck bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert.
Bei der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches fällt das Produkt im allgemeinen in kristalliner Form an. Wird das Produkt in Form eines amorphen Pulvers oder eines Öles erhalten, so lässt es sich meistens mittels der in der organischen Chemie für diesen Zweck üblichen Lösungsmittel, zum Beispiel mittels aliphatischer Alkohole wie Methanol, leicht kristallisieren.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gewünschtenfalls mit Säuren zu ihren physiologisch verträglichen Salzen umgesetzt werden. Für diesen Zweck können sowohl anorganische Säure, wie Halogenwasserstoffe, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoff usw., Phosphorsäure, wie auch organische Säuren, insbesondere Carbonsäuren wie Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Benzoesäure, ferner Alkylsulfonsäuren wie Methansulfonsäure, schliesslich Arylsulfonsäuren wie p-ToluoIsuIfonsäure verwendet werden.
Die Salzbildung wird zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel, zweckmässig in einem aliphatischen Alkohol wie z.B. Methanol, vorgenommen. Die Base der allgemeinen Formel (I) wird in diesem Lösungsmittel gelöst und die Lösung mit der entsprechenden Säure versetzt, bis die Reaktion schwach sauer ist (etwa pH 6). Anschliessend wird das auf diese Weise gebildete Salz der Verbindung der allgemeinen Formel (I) aus dem Reaktionsgemisch isoliert. Aus den obengenannten Säureadditionssalzen können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gewünschtenfalls auf einfache Weise, mittels einer Base freigesetzt werden.
Diejenigen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen die Bedeutung von Rx die gleiche wie oben ist und R2 für Ester- oder Cyanogruppe steht, sowie die Salze dieser Verbindungen können gewünschtenfalls hydrolysiert werden. Auf diese Weise erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen die Bedeutung von Rx die gleiche wie oben ist und R2 für Carboxylgruppe steht, beziehungsweise deren Salze.
Die Hydrolyse wird zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem aliphatischen Alkohol wie Äthanol, durch Zusatz einer Base, zweckmässig einer anorganischen Base ausgeführt. Als anorganische Base können zum Beispiel Alkalihydroxyde wie Natriumhydroxyd verwendet werden.
Die Reaktionsgemische werden in an sich bekannter und von dem Ausgangsstoff, dem Endprodukt, dem Lösungsmittel usw. abhängender Weise aufgearbeitet. Scheidet sich am Ende der Reaktion das Produkt aus, so wird es abfiltriert, bleibt das Produkt in Lösung, so wird diese, vorzugsweise im Vakuum, zur Trockne eingedampft.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Bei ihrer Herstellung können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als Ra-cemate anfallen. Die Racemattrennung kann nach an sich bekannten Methoden vorgenommen werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gewünschtenfalls weiteren Reinigungsprozessen, zum Beispiel einer Um-kristallisation, unterzogen werden. Als für die Umkristallisa-tion geeignete Lösungsmittel seien im einzelnen genannt: aliphatische Alkohole, wie Methanol und Äthanol; Ketone wie Aceton; aliphatische Ester, insbesondere Alkancarbonsäure-alkylester, zum Beispiel Essigsäureäthylester; ferner Nitrile wie Acetonitril sowie Gemische der aufgeführten Lösungsmittel, zum Beispiel Essigsäureäthylester-Äther-Gemische usw.
Mit dem erfindungsgemässen Verfahren werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in hoher Ausbeute und gut identifizierbarer Form erhalten. Die Ergebnisse der Elementaranalyse zeigen eine gute Übereinstimmung mit den berechneten Werten, und der Ort der infrarot-spektroskopisch bestimmten Banden der charakteristischen Gruppen sowie die Kernresonanzspektren sind eindeutige Beweise für die Identität der hergestellten Verbindungen mit den in den Formelzeichnungen dargestellten Strukturen.
Wie an narkotisierten Hunden nachgewiesen werden konnte, verfügen die erfindungsgemässen Verbindungen über eine beträchtliche gefässerweiternde Wirkung. Diese zeigt sich hauptsächlich in einer bedeutenden Steigerung der Gehirndurchblutung, jedoch verbessern einige der erfindungsgemässen Verbindungen auch die Durchblutung der Gliedmassen in wirksamer Weise. Im Verhältnis zu diesen beträchtlichen Wirkungen ist der sich vorübergehend (für 1-2 Minuten) einstellende Abfall des Blutdruckes und der Anstieg der Herzfrequenz unbedeutend.
Die Untersuchungen wurden an mit «chloralose-urethane» narkotisierten Hunden vorgenommen. Die Durchblutung der Gliedmassen wurde an der Arteria femoralis gemessen. Für die Durchblutung des Gehirns wurden die durch Messungen der Strömung in der Arteria carotis interna erhaltenen Angaben herangezogen. Der Kreislaufwiderstand der Gefässe wurde aus den entsprechenden Angaben des Blutdruckes und der Durchblutung berechnet.
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Die zu untersuchenden Verbindungen wurden intravenös in einer Dosis von 1 mg/kg verabreicht. Die auftretenden Veränderungen wurden prozentual ausgewertet und die Durchschnittswerte der von 6 Tieren erhaltenen Daten in der Tabelle I zusammengestellt. 5
Als Vergleichsgrundlage ist in der Tabelle ferner die Wirkung des strukturell ähnlichen und bisher für die wirksamste Verbindung gehaltenen Apovincaminäthylesters (ungarische Patentschrift Nr. 163 434) angegeben.
10
In der Tabelle werden folgende Abkürzungen verwendet:
1
Durchblutung der Gliedmassen,
2
Kreislaufwiderstand in den Gliedmassen,
3
Durchblutung des Gehirns,
15
4-
Kreislaufwiderstand im Gehirn,
5
Blutdruck,
6
Herzfrequenz.
20
A
14-Methoxycarbonyl-14,15-dihydro-eburnamenin,
B
14-Äthoxycarbonyl-14,15-dihydro-eburnamenin,
C
14-Cyano-14,15-dihydro-eburnamenin,
25
D
14-Cyano-21-äthyl-14,15-dihydro-eburnamenin.
TABELLE I
Durchschnittswerte der durch eine Dosis von 1 mg/kg verursachten Veränderungen (Applikation i.V.)
Substanz
1
2
3
4
5
6
Apovincaminsäure-äthylester
+ 58
-35
+ 16
-20
-28
+ 14
A
+ 107
-31
+28
-31,2
-17,8
+20,4
B
+ 80
-45,7
+27,9
-22,7
-14,3
+ 12
C
+ 70
-52,2
+32
-45,5
-44,6
+ 2,7
D
+ 98
-50,2
+94,3
-41,4
- 6
+ 19,3
Aus den Angaben der Tabelle ist ersichtlich, dass im Vergleich zu der Referenzsubstanz die die Durchblutung der Extremitäten steigernde Wirkung der neuen Verbindungen 1 J^mal so gross ist und die anregende Wirkung auf die Gehirndurchblutung das l^-6fache beträgt.
Die zu erwartende wirksame Dosis der neuen Verbindungen liegt bei intravenöser und oraler Applikation in den Grenzen zwischen einigen Zehntel mg und 1-2 mg pro kg Körpergewicht. Die jeweilige Dosis wird jedoch immer vom Zustand des Kranken abhängend durch den Arzt aufgrund seines Fachwissens gewählt. Die hier angegebenen Dosen sollen lediglich zur Orientierung dienen.
Die neuen Wirkstoffe der allgemeinen Formel (I) können als Wirkstoffe unter Verwendung der in der Pharmazie üblichen nichttoxischen, für parenterale oder enterale Applikation geeigneten festen oder flüssigen Träger- und/oder Hilfsstoffe zu Arzneimittelpräparaten formuliert werden. Als Trägerstoffe finden zum Beispiel Wasser, Gelatine, Lactose, Milchzucker, Stärke, Pektin, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Pflanzenöle wie Erdnussöl, Olivenöl, ferner Gummi arabicum, Polyalkylenglycole, Vaseline usw., Verwendung.
Die Wirkstoffe können zu den üblichen Arzneimittelpräparaten, so zu festen (runde oder eckige Tabletten, Dragées, Kapseln, z.B. Gelatinehartkapseln, ferner Pillen, Supposito-50 rien usw.), flüssigen (ölige oder wässrige Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirup, Gelatineweichkapseln, ölige oder wässrige Injektionslösungen oder -suspensionen) formuliert werden. Die Menge des festen Trägerstoffes kann innerhalb weiter Grenzen variiert werden, vorzugsweise werden pro 55 Einheit 25 mg - 1 g festes Trägermaterial verwendet. Die Arzneimittelpräparate können gegebenenfalls die üblichen Hilfsstoffe, wie zum Beispiel Konservierungs-, Stabilisie-rungs-, Benetzungs- und Emulgiermittel, Salze zum Einstellen des osmotischen Druckes, Puffer, Geschmacksmittel, 60 Duftstoffe usw. enthalten. Die Präparate können weiterhin ausser den erfindungsgemässen Verbindungen noch sonstige, bekannte Verbindungen mit wertvollen pharmazeutischen Wirkungen enthalten. Die Präparate werden zweckmässig in Dosiereinheiten hergestellt, die der gewünschten Applika-65 tionsart entsprechen. Die Präparate werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt. Zu diesen gehört zum Beispiel das Sieben, Mischen, Granulieren und Pressen der einzelnen Bestandteile. Die Präparate können ferner den in der phar-
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mazeutischen Industrie üblichen Arbeitsgängen, zum Beispiel der Sterilisation, unterzogen werden.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert, ohne dass sie indessen auf die Ausführungsbeispiele beschränkt bliebe.
Beispiel 1
14-Methoxycarbonyl-14,15-dihydro-3ß-16oi-eburnamenin a) 1,0 g (2,3 mMol) 14-Methoxycarbonyl-3,4-dehydro--14,15-dihydro-eburnamenin-perchlorat wird in 100 ml Methanol gelöst. In die Lösung lässt man die vorhydrierte Suspension von 1 g Palladium-Aktivkohle in Methanol einflies-sen. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur und unter atmosphärischem Druck hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff (etwa 1 Stunde) wird der Katalysator abfiltriert und die methanolische Lösung im Vakuum eingedampft. Das verbleibende, erstarrende Salz wird in destilliertem Wasser gelöst und die Lösung unter Kühlen mit gesättigter Natriumcarbonatlösung auf pH 10 alkalisch gemacht. Die trübe gewordene Lösung wird mit Dichloräthan (30, 20, 10 ml) ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, dann filtriert und im Vakuum eingedampft. Der zur Kristallisation neigende ölige Rückstand wird aus Methanol kristallisiert. Man erhält 0,55 g (70,8 % ) 14-Methoxycarbonyl-14,15-dihydro-3 ß, 16a-eburn-amenin in Form eines weissen kristallinen Pulvers, das bei 117-118°C schmilzt.
Analyse für C2iH2gN202 (M = 338,43)
berechnet: C 74,52 H 7,74 N 8,28 gefunden: C 74,29 H 7,77 N 7,93 Charakteristische Banden des IR-Spektrums (in KBr): 2702-2770 cnr1 (Bohlmann-Banden)
1745 cm-1 C=C=0).
NMR-Spektrum (in Deuterochloroform):
T = 2,22-280 (4H, arom. H);
O
Beispiel 2
14-Äthoxycarbonyl-14,15-dihydro-3ß,16a-eburnamenin
4,90 g (11,9 mMol) 14-ÄthoxycarbonyI-3,4-dehydro-5 -14,15-dihydro-eburnamenin-perchlorat werden in 250 ml Methanol suspendiert und die Suspension auf 0°C gekühlt. Bei dieser Temperatur werden in kleinen Portionen 2,0 g (53 mMol) Natriumborhydrid zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch bei der angegebenen 10 Temperatur noch eine Stunde lang gerührt, dann wird sein pH-Wert mit 5n Salzsäure auf 3 eingestellt. Das Gemisch wird im Vakuum auf ein Volumen von 20 ml eingeengt und dann mit 250 ml dest. Wasser und 80 ml Dichloräthan versetzt. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches wird mit 40%-15 iger Natronlauge auf 11 eingestellt. Nach kräftigem Schütteln werden die Phasen voneinander getrennt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels wird die Lösung im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird aus Äthanol kri-20 stallisiert. Man erhält 2,15 g (51,7%) 14-Äthoxycarbonyl--14,15-dihydro-3ß,16a-eburnamenin in Form eines weissen kristallinen Pulvers, das bei 104-105°C schmilzt.
Analyse für: C22H28N202 (M = 352,45)
berechnet: C 74,96 H 8,01 N 7,95 25 gefunden: C 74,90 H 8,08 N 8,36 Charakteristische Banden des IR-Spektrums:
2702-2857 cm-1 (Bohlmann-Banden)
1750 cm-1 (^C=0).
NMR-Spektrum (in Deuterochloroform): 30 x = 2,43-3,02 (4H, arom. H);
x = 5,38 (1H, CH3-CH2-0-C-CH-NCT)
O
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o
II
x = 5,71 (2H, -CH2-0-C-); x = 9,23 (3H, alkyl- CH3).
x = 5,18 (IH, CH3O-C-CH-Nd);
I
x = 6,21 (3H, CH3O-C-C-);
O
x = 9,26 (3H, -CH3).
b) 6,25 g (14,3 mMol) 14-Methoxycarbonyl-3,4-dehydro--14,15-dihydro-eburnamenin-perchlorat werden in 300 ml Methanol suspendiert und die Suspension auf 0°C gekühlt. Bei dieser Temperatur werden in kleinen Portionen 1,05 g (27,8 mMol) Natriumborhydrid zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch noch eine Stunde lang gerührt und dann sein pH-Wert mit 5n Salzsäure auf 3 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft und der feste Rückstand in 200 ml dest. Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 80 ml Dichloräthan versetzt und ihr pH-Wert mit 40%iger Natronlauge auf 10 eingestellt. Nach gründlichem Schütteln des Reaktionsgemisches wird die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wird noch zweimal (einmal mit 30 ml und einmal mit 20 ml) Dichloräthan ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trockenmittels wird die Lösung im Vakuum eingedampft und die zurückbleibende ölige Substanz aus Methanol kristallisiert. Man erhält 3,05 g (63,2%) 14-Methoxycarbonyl--14,15-dihydro-eburnamenin in Form weisser Kristalle, die bei 116-118°C schmelzen. Die Eigenschaften des Produktes sind die gleichen wie die des gemäss Punkt a) erhaltenen.
40 Beispiel 3
14-Cyano-14,15-dihydro-3fi,16a,-eburnamenin
2,0 g (4,96 mMol) 14-Cyano-3,4-dehydro-14,15-dihydro--eburnamenin-perchlorat werden in 100 ml Methanol suspen-45 diertund die Suspension auf 0°C gekühlt. Unter ständigem Rühren wird bei dieser Temperatur in kleinen Portionen 1,0 g (26,5 mMol) Natriumborhydrid zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch eine Stunde gerührt und dann sein pH-Wert mit 5n Salzsäure auf 50 3 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum auf ein Volumen von 20 ml eingeengt und dann mit 100 ml dest. Wasser und 60 ml Dichloräthan versetzt. Der pH-Wert wird unter Kühlung mit 40% iger Natronlauge auf 11 eingestellt. Nach kräftigem Schütteln des Gemisches wird die organische 55 Phase abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels wird die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 1,20 g (79,2%) 14--Cyano-14,15-dihydro-3ß,16a-eburnamenin in Form eines 60 cremefarbenen kristallinen Pulvers. Das Produkt schmilzt bei 155-156°C.
Analyse für: C20H23N3 (M = 305,41)
berechnet: C 78,65 H 7,59 N 13,76 gefunden: C 78,58 H 7,70 N 13,61
65
Charakteristische Banden des IR-Spektrums (in KBr): 2702-2760 cm-1 (Bohlmann-Banden)
2280 cm-1 (-CN).
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NMR-Spektrum (in Hexadeutero-dimethylsulfoxyd): x = 2,48-3,02 (4H, arom. H),
I
x = 4,72 (IH, NC-CH-NO»
x = 9,33 (3H, -CH3).
Beispiel 4
14-Methoxycarbonyl-21-äthyl-14,15-dihydro-3ß-16a--eburnamenin
5,0 g (10,76 mMol) 14-Methoxycarbonyl-21-äthyl-3,4-de-hydro-14,15-dihydro-eburnamenin-perchlorat werden in 200 ml Methanol suspendiert. Die Suspension wird auf 0°C gekühlt und bei dieser Temperatur in kleinen Portionen mit 2,50 g (66,1 mMol) Natriumborhydrid versetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch eine Stunde lang gerührt und dann der pH-Wert mit 5n Salzsäure auf 3 eingestellt. Die angesäuerte Lösung wird im Vakuum auf ein Volumen von 30 ml eingeengt und dann mit 150 ml dest. Wasser und 80 ml Dichloräthan versetzt. Der pH-Wert des Gemisches wird unter Kühlen mit 40% iger Natronlauge auf 10-11 eingestellt. Nach gründlichem Ausschütteln wird die organische Phase abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels wird die Lösung im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende öl wird aus Methanol kristallisiert. Man erhält auf diese Weise 2,10 g (53,2%) 14-Methoxycarbonyl-21-äthyl-14,15-dihydro--3ß,16a-eburnamenin in Form weisser Kristalle. Das Produkt schmilzt bei 103-104°C.
Analyse für: C23H30N2O2 (M = 366,48)
berechnet: C 75,37 H 8,25 N 7,64 gefunden: C 75,36 H 8,25 N 7,71 Charakteristische Banden des IR-Spektrums (in KBr): 2752-2880 cm-1 (Bohlmann-Banden),
1747 cm-1 Q^C=0).
NMR-Spektrum (in Deuterochloroform):
x = 2,28-2,94 (4H, arom. H),
x = 5,28 (1H, CH30-C-CH-N0
II
O
x = 6,13 (3H, -OCHs).
Beispiel 5
14-Cyano-21-äthyl-14,15-dihydro-3ß,16a,-eburnamenin
3,50 g (8,10 mMol) 14-Cyano-21-äthyl-3,4-dehydro-14,15--dihydro-eburnamenin-perchlorat werden in 200 ml Methanol suspendiert. Die Suspension wird auf 0°C gekühlt und in kleinen Portionen mit 1,75 g (46,2 mMol) Natriumborhydrid versetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch noch eine Stunde lang gerührt und dann sein pH-Wert mit 5n Salzsäure auf 3 eingestellt. Danach wird das Gemisch im Vakuum auf ein Volumen von 30 ml eingeengt und mit 150 ml dest. Wasser sowie 70 ml Dichloräthan versetzt. Unter Anwendung äusserer Kühlung wird der pH-Wert des Gemisches mit 40%-iger Natronlauge auf 10 eingestellt. Nach gründlichem Ausschütteln wird die organische Phase abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trockenmittels wird die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus 10 ml Methanol umkristallisiert. Man erhält 2,20 g (81,2%) 14-Cyano-21-äthyl-14,15-dihydro-3ß, 16a--eburnamenin als kristallines Produkt, das bei 139-141°C schmilzt.
Analyse für: C22H23N3 (M = 333,45)
berechnet: C 79,24 H 8,16 N 12,60 gefunden: C 79,23 H 7,93 N 12,51
Charakteristische Banden des IR-Spektrums (in KBr):
2680-2790 cm-1 (Bohlmann-Banden)
2295 cm-1 (-CN).
NMR-Spektrum (in Deuterochloroform):
5 x = 2,18-2,91 (4H, arom. H)
I
x = 5,02 (1H, NC-CH-Nc^).
Beispiel 6 14-Carboxy-14,15-dihydro-eburnamenin a) 0,75 g (2,13 mMol) 14-MethoxycarbonyI-14,15-dihy-dro-eburnamenin und 0,2 g (5 mMol) Natriumhydroxyd werden in 15 ml 95%igem Äthanol am Rückfluss 4 Stunden lang gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 8 ml dest. Wasser gelöst und der pH-Wert der Lösung mit 20% iger wässriger Essigsäure auf
7 eingestellt. Das sich abscheidende Produkt wird abfiltriert. Auf diese Weise erhält man 0,65 g (94,3%) 14-Carboxy--14,15-dihydro-eburnamenin, das bei 234-236°C schmilzt. Charakteristische Banden des IR-Spektrums (in KBr):
1580-1670 cm-1 (breite Bande).
b) 1 g (3,28 mMol) 14-Cyano-14,15-dihydro-eburnamenin wird in 15 ml 95 %igem Äthanol gelöst. Der Lösung werden 0,2 g (5 mMol) Natriumhydroxyd zugesetzt. Dann wird das Gemisch am Rückfluss 8 Stunden lang gekocht. Das Reaktionsgemisch wird auf die unter Punkt a) beschriebene Weise aufgearbeitet. Die physikalischen Daten der erhaltenen Verbindung stimmen mit denen der unter Punkt a) beschriebenen überein.
Die Herstellung der Ausgangsstoffe wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.
Beispiel 7
14-Methoxycarbonyl-3,4-dehydro-14,15-dihydro-ebur-namenin-perchlorat
4,0 g (11,4 mMol) l-Äthyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H--indolo[2,3-a]chinolyzinium-perchlorat [J.A.C.S. 87, 1580 (1968)] werden in 40 ml Dichlormethan suspendiert und der Suspension unter ständigem Rühren in einer Argonatmosphäre 30 ml dest. Wasser und 8 ml 2n Natronlauge zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten lang gerührt. Dann werden die Phasen voneinander getrennt, und die organische Phase wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels lässt man in die Lösung 4 ml frisch destillierten a-Bromacrylsäuremethyl-ester einfliessen. Danach spült man das Gemisch mit Argon so durch und lässt es bei Zimmertemperatur stehen. Es ist eine sofortige Erwärmung zu beobachten, und die Farbe der Lösung hellt sich auf. Nach zweitägigem Stehen bei Zimmertemperatur wird die Lösung im Vakum eingedampft und der ölartige Rückstand mehrmals mit Petroläther verrieben. Das 55 zu einem festen Salz erstarrte Produkt wird in 10 ml Methanol gelöst und die Lösung mit 2,0 ml 70%iger Perchlorsäure versetzt. Nach Ankratzen der Gefässwand beginnt die Kristallisation, die durch Stehenlassen im Kühlschrank noch vollständiger gemacht wird. Die Kristalle werden abgesaugt und 60 mit kaltem Methanol gewaschen. Man erhält 4,65 g eines gelben Salzes. Die Kristalle werden aus der achtfachen Menge Methanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 4,20 g (84,6%) 14-Methoxycarbonyl-3,4-dehydro-14,15-dihydro--eburnamenin-perchlorat in Form gelber Kristalle, die bei 65 188-190°C schmelzen.
Analyse für: C21H25N206C1 (M = 436,88)
berechnet: C 57,73 H 5,76 N 6,41 gefunden: C 57,93 H 5,66 N 6,50
15
20
25
30
35
40
618700
Charakteristische Banden des IR-Spektrums (in KBr): 1748 cm-1 Ç^C=0),
0
1642 cm-1 (^C=Nc;)-
Beispiel 8
14-Cyano-3,4-dehydro-14,15-dihydro-eburnamenin-perchlorat
2,0 g (5,67 mMol) l-Äthyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H--indolo[2,3-a]chinolyzinium-perchlorat werden in 20 ml Di-chlormethan suspendiert und der Suspension unter ständigem Rühren in einer Argonatmosphäre 15 ml dest. Wasser und 4 ml 2n Natronlauge zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten lang gerührt, dann die organische Phase abgetrennt und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels lässt man in die Lösung 2,0 ml (25,2 mMol) a-Chloracrylnitril einfliessen. Danach wird das Gemisch mit Argon durchgespült und bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Sofort nach dem Zusammen-giessen der Reaktionspartner ist eine Erwärmung zu beobachten, und die Farbe der Lösung hellt sich auf. Nach 2-3-tägigem Stehen bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 6 ml kochendem Methanol gelöst und diese Lösung mit 70% iger Perchlorsäure versetzt. Sofort beginnen sich hellgelbe Kristalle abzuscheiden. Die Kristallisation wird durch Stehenlassen im Kühlschrank vollständig gemacht. Nach Absaugen der Kristalle erhält man 2,25 g Rohprodukt, welches aus der dreifachen Menge Methanol umkristallisiert wird. Auf diese Weise werden 2,0 g (87,8%) 14-Cyano-3,4-dehydro-14,15-di-hydro-eburnamenin-perchlorat erhalten. Das Produkt ist hellgelb, kristallin und schmilzt bei 240-241°C unter Zersetzung. Analyse für: C20H22N3O4Cl (M = 403,85)
berechnet: C 59,47 H 5,49 N 10,44 gefunden: C 59,54 H 5,51 N 10,23 Charakteristische Banden des IR-Spektrums (in KBr): 2320 cm-1 (-CN),
0
1641 cm-1 (^C=NO
Beispiel 9
14-Methoxycarbonyl-21-äthyl-3,4-dehydro-14,15-dihydro--eburnamenin-perchlorat
5,0 g (13,3 mMol) l-n-Butyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H--indolo[2,3-a]chinolyzinium-perchlorat werden in 50 ml Di-chlormethan suspendiert und der Suspension in einer Argin-atmosphäre unter ständigem Rühren 40 ml dest. Wasser und 10 ml 2n Natronlauge zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten lang gerührt und dann in seine Phasen aufgetrennt. Die organische Phase wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels lässt man 5,0 ml frisch destillierten a-Bromacrylsäure-methylester in die Lösung einfliessen, spült die Lösung mit
Argon durch und lässt sie bei Zimmertemperatur drei Tage lang stehen. Danach wird das Gemisch im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende rote Öl wird kochend in 10 ml Methanol gelöst. In die filtrierte Lösung werden 2,30 ml 70% ige Perchlorsäure eingetropft. Beim Abkühlen scheiden sich aus der Lösung gelbe Kristalle ab, die abgesaugt und mit wenig Methanol gewaschen werden. Die erhaltenen 4,75 g Rohprodukt werden aus der 15fachen Menge Methanol umkristallisiert. Man erhält 4,20 g (68,0%) 14-Methoxycarbo-nyl-2 l-äthyl-3,4-dehydro-14,15-dihydro-eburnamenin-per-chlorat in kristalliner Form. Das Produkt schmilzt bei 147 bis 148°C.
Analyse für: C23H29N20BC1 (M = 464,93)
berechnet: C 59,41 H 6,28 N 6,02 gefunden: C 59,30 H 6,20 N 6,20 Charakteristische Banden des IR-Spektrums (in KBr):
1752 cm-1 (^C=0),
©
1648 cm-1 (^:C=N^).
Beispiel 10
14-Cyano-21-äthyl-3,4-dehydro-14,15-dihydro-eburnamenin--perchlorat
5,0 g (13,3 mMol) l-n-Butyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H--indolo[2,3-a]chinolyzinium-perchlorat werden in 50 ml Di-chlormethan suspendiert und der Suspension in einer Argonatmosphäre unter ständigem Rühren 40 ml dest. Wasser und 10 ml 2n Natronlauge zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird einige Minuten lang gerührt und dann in seine Phasen aufgetrennt. Die organische Phase wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels werden der Lösung 5,0 ml a-Chlor-acrylnitril zugesetzt. Durch die Lösung wird Argon hindurchgeleitet. (Sofort nach dem Zusammenbringen der Reaktionspartner ist eine Erwärmung zu beobachten, und die Farbe der Lösung hellt sich auf). Nach dreitägigem Stehen bei Zimmertemperatur wird die Lösung im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Salz wird kochend in 15 ml Methanol gelöst und die Lösung mit 2,20 ml 70%iger Percblorsäure versetzt.
Beim Abkühlen scheiden sich aus der Lösung gelbe Kristalle aus. Die Kristallisation wird durch Stehenlassen im Kühlschrank vollständig gemacht. Nach Absaugen der Kristalle erhält man 3,50 g (61,0%) 14-Cyano-21-äthyl-3,4-dehydro--14,15-dihydro-eburnamenin-perchlorat, das bei 259-260°C unter Zersetzung schmilzt.
Analyse für: C22H2SN304C1 (M = 431,90)
berechnet: C 61,17 H 6,15 N 9,69 gefunden: C 61,34 H 6,15 N 9,69 Charakteristische Banden des IR-Spektrums (in KBr): 2360 cm-1 (-CN),
0
1648 cm-1 Ç^C=NO-
8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
V
Claims (3)
- 6187002PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Indolo-Pyrido-Naphthyridin-Derivaten der allgemeinen Formel (I)worinRj für eine Alkylgruppe undR2 für eine Carboxylgruppe oder für ein zur Carboxylgruppe umsetzbares funktionelles Derivat der Carboxylgruppe steht,sowie der Salze dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
- 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator Palladium-Aktivkohle oder Ra-ney-Nickel verwendet.
- 12. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse mit einer anorganischen Base vornimmt.10
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