DE2539867A1 - Neue stickstoffhaltige polycyclische verbindungen, deren salze, optischen antipoden sowie ein verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

Patentanwälte WPL-ING. R. SPIANEMANN

Dr. B. REITZNER
CHPL-ING. J- RICHTER
8000 MONCHEN2 -■'■>. 75

ToI 13
TA 22 62 07 /22 62 09

HKUK STICKSTOFFHALTIG POLYCYCLISCHS VERBIK DUMfiil, DERiW SAUK₄ OPTISCHEN ANTIPODEN, SOWIE EIN VERFAHREN ZU IHRER HEhSTELLUNG

Die Erfindung betrifft neu· stickstoffhaltige poly« cyclische Verbindungen, deren Salze, optischen Antipoden sowit. ein Verfahren su ihrer Herstellung. Bei den erfindungsgem&Sen Verbindungen handelt es sich um neue Indolo-pyrido-naphthjridin Derivate, deren Salze und optische Antipoden. Die erfindungsgemäßen neuen Indolo-pyrido-naphthyriatn

A 715-67/PP

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ΊΌό

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Derivate können auch als die Derivate des Alkaloid* Ebui.^awi■·.;?. U.Org.Chem. 28» 2197 (19&7)] aufgefaßt werden und sollen deaiu.il Im folgenden der Einfachheit halber als Eburnamenin-Derivat? bezeichnet «erden»

Von den Eburnamenin- Derivat en sind viele Verbiudnri&e,·, bekannt, die über wertvolle therapeutische Wirkungen verfUgetj, bo zum Beispiel das Vincamin und seine Abkömmlinge.

Gegenstand der Erfindung sind nun neue Eburnamenin-De rivate» die der allgemeinen Formel (I)

entsprechen, sowie die Salze und optisch aktiven Isomeren dl »»>**>.< Verbindungen. In der allgemeinen Formel (I) steht R für Alkylgruppe und

R für Carboxylgruppe oder deren funktionelle Derivate, vox augeweise Estergruppe, oder für eine leicht zur Carboxylgruppe oder deren funktioneilen Derivaten umsetzbare Gruppe, vorzugsweise Cyanogruppe.

In den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen rormel (I) kann die Alkylgruppe R₁ eine Alkylgruppe mit gerader oder verzweigter Kohlenstoffkette sein; vorzugsweise steht R₁ für Niederalkyl^ruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie zum Bei« spiel für Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, !-Butyl-, tert.-Butyl-, Amyl-, i-Amyl- oder Hexylgruppe, ins-

ti

besondere jedoch für Athylgruppe.

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Alu Estergruppe R^ kommen aua Beiapiei gruppen mit vorzugsweise 1-6 Kohlenstoffe tome enthaltende», ge rad- oder vereweigtkettigeia Alkoxyteil, so die Methoxycarbonyl -_t Athoxycarbonyl-, n-Propojtyoarbonyl-, n-Butoxycarbonyl-, i-Butox^- carbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Amyloxycarbonyl-, i«Amyloxy~ carbonyl-, n-Hexyloxycarbt>nyl- und i-Hexyloxycarbonylgruppe iji Präge, ferner Aralkoxycarbonylgruppen, die 7-20 Kohlenetoffet; «

deren

enthalten und/Aralkoxyteil aus einea oder mehreren Ringen besteht, so zum Beispiel die Benzyloxycarbonyl-, Phenäthojqrcei'bonyl-, Iheuylpropoxycarbonyl-, Hienylbutyloxycarbonyl-, NaphthyJ- «ethyloxycarbonyl-, Haphthyläthylojtycarbonyl- und Naphthylbutyloxyoarbonylgruppe.

Unter den Verbindungen der allgemeinen formel (l) sind diejenigen besonders bevorzugt, in denen R- für eine Hiederalkyl" gruppe und R für eine Niederalkoxyoarbonylgruppe oder Cyanogruppe steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Itormel (Z), in denen R₁ für Äthyl- oder n-Butylgruppe und R₂

für Methoxyoarbonyl-, Athoxycsrbonyl- oder Cyanogruppe steht. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neu· Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren mxe

Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

(I)

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worin die Bedeutung von R₁ und R_g die gleiche wie ob&n ist, eowie der Salze und optisch aktiven Isomeren dieser Vei*binduug6.u Erfindungagemäß werden die Verbindungen hergestellt, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)

(xx j

worin die Bedeutung von R_n und R die gleiche wie oben ist uud

^x 2

I für ein Säurerest-Anion steht, reduziert und die erhalt ei»«? Verbindung der allgemeinen Formel (I) gewünschtanfalle ait einer Säure umsetzt und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin die Bedeutung von R₁ die gleiche wie oben Ib t und R₂ für Ester- oder Cyanogruppe steht, hydrolysiert und/odex das Raoemgemisoh einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) einer Racemattrennung unterzieht.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II), worin die Bedeutung von B-., R- und JT' die gleiche wi· oben ist, werden hergestellt, indem man Verbindungen der allgemeinen formel (IH)

(IT7)

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λ γ

worin die Bedeutung von R₁ die gleiche «riß oben iat_f mit Ä£ bindungen der allgemeinen Formel (IV)

worin die Bedeutung von R₂ die gleiche wie oben let und Ϊ füi Halogenatora steht, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin die Bedeutung von R, und R «Ale gleiche wie oben iat und X^ für Halogenid-Ion steht, gewUnaclvtenfalla mit einer Säure umsetzt und/oder Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin die Bedeutung von R, und X die gleiche wie oben ist und R_ für Eeter- oder öyanogruppe steht_t hydrolysiert«

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind noch niohfc bekannt. Das zu ihrer Herstellung oben geschilderte Verfahren gehört noch nicht zum Stand der Technik und ist Gegenstand einer anderen Anmeldung«

Der anionisohe Rest X in den Verbindungen der allgemeinen Formel (II) kann das Anion einer beliebigen anorganischen oder organischen Saure sein, eo zum Beispiel ein Halogenid» Ion, wie Fluorid-, Chlorid-, Broxnid- oder Jodid-Ion, ferner Sulfat-, Phosphat-Ion oder das Anion einer Halogenpersäure rjum Beispiel Perchlorate oder Perbromat-Iön, sowie Acetat-, Propionat-, Oxalat-, Citrat-, Benzoat-, Naphthoat-, Maleinat-* Succinat-, Salicylat-, p-Tpluolsulfonat-Anion usw. In den allgemeinen Formeln (II) und (III).hat R, die gleiche Bedeutung wie bei der allgemeinen Formel (I) bereits angegeben« Die Bedeutung von R₂ in den allgemeinen Formeln (II) und (IV) ent-

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spricht ebenfalls der bei dor Formel fl) bereits su»gegebenen, In den Verbindungen der allgemeinen Forrael (IY) Rteht Y fiirein beliebiges Hologram torn, so für Fluor-», Chlor-, Brom- οβαι Jodatom, bevorzugt jedooh fUr Chlor- oder Rromatom.

Tn dem orflndurujEgemäßon Verfahren kenn als Redukti :n,>.. mittel jeden übliche Redukticnemltts 1 verwendet wer-1?m, welches zum Hydrieren von Doppelbindungen im Ring geeignet ist und für den P-all» ^J-ü3 R., Cyanoftruppe bedeutet, disag nicht hydx-.i^rt* Dio Heduicti-'n wird zv-okjp^flip mit eino-r chemischen Redulclionn~ öittal oder nln k*italytlf-cne 'iydria^i? m)n?-;:?führt,

AIa Chornische Uö<i.u»ct;ioni.?;,i.it toi Jrcaunnn bovorziigt korn-. ploxü Metallbyirlde, inabinondore B-vrhydri.de» i?o due Xdthiuraborhydz'id χναά das Natrivirnborhydirid in Pra^·'»»

Von don konple■--.-■■λ Hydriden sind ΊΙλ Borhydride deshalb bevori'.ugt, wall aü.t ihrar Anwendung ein« boaoritliohe Selektiv! tat der Reduktion orxielt v.'erd<?G kp.nn. Die Reduktion Kit Eorhydi'l;?. wird in o.inem bezüglich der Reaktion inert en Lö'r/ungs- beziehungsweise Suapaudiar'-sittel vorgeno,T.'cen_# Als Lösungn- b/.w, Verdünnungymittel wird vorzugsweise ein aliphatiacher Alkohol wie zum Bel~ spiel Methanol, oder ein wäßriger Alkohol, zum Beispiel wäßriges Methanol verwendet.

Das Borhydrid wird dem Reaktionsgeoisch im über&chüß zugesetzt. Zweckmäßig ist das 1,5-7 fache der äquimolai-sn Mong«. Reaktionstemperatur imd Reaktionär3it sind füi* don Ablauf der Reaktion nicht von entscheidender Bedeutung ihre V/ahl häti^t in erster Linie von der Reaktionsfähigkeit der Ausgangsatoffe ab. Im allgemeinen arbeitet man bei lempüratüren mn 0 C mid rührt das R_eaktionsgemisch 1/2 - 3 Stunden.

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GeinJ?6 einer bevorzugten AusfUhrtuigsform dee erfXudungsgemäßen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem aliphatischen Alkohol, suspendiert, die Suspension auf etwa 0 C gekühlt und bei dieser Temperatur «1?<h Bo^h* ;ri(3, zweckmäßig Natrlumborhydrid, In kleinen Portionen zugesellt.

Das Reaktionsgemisch wird nach bokanntori, laboratoriumsüblichen Methoden, zum Beispiel durch Ansäuern, Rj η pn,'«*;, Lösen des Rückstandes in Wasser, Alkalischmachen, Hx tränieren und Eindampfen des Extraktes aufgearbeitet.

Wird die Reduktion als katalytische Hydrierung ausgeführt, so finden als Katalysator vor allem Elemente der Nebengruppen, so zum Beispiel Palladium, Platin, Nickel, Eisen, Kupfer, Cobalt, Chrom, Zink, Molybdän, Wolfram usw. sowie die Oxyde und Sulfide dieser Metalle Verwendung.

Der Katalysator kann zum Beispiel hergestellt werden, indem man stabile Oxyde der genannten Metalle unmittelbar im Reaktionsgefäß mit Wasserstoff reduziert. Ferner können auoh Skelett-Katalysatoren verwendet werden, d.h. Katalysatoren, die aus Legierungen duroh Herauslösen einer Legierungokompcnente gebildet werden, wie zum Beispiel der Raney-IIickel. Schließlich können auch auf ein Trägermaterial aufgebrachte Katalysatoren verwendet werden. Dies ist besondere bei der Verwendung teurer Edelmetallkatalysatoren von Vorteil, weil weniger Metall benötigt wird. Als Trägermaterial kommen zum Beispiel Kolile, ir. erster Linie Aktivkohle, ferner Siliciiundioatyd, Aluminiumoxyd sowie die Sulfate und Carbonate der Alkalimetalle in Frage.

Bevorzugt wird als Katalysator für die katalytische

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Hydrierung Pallsdi ure- < i< i i vkoM s ' ^er imr,-v- :i j >: "c .· · «r·.; ,,-,.;. ■· i; Jedoch richtet sich die Auswahl des Katalyseicu κ- tirciyr na..-:. den Eigenschaften de" ,v_; hvdri <u «ndon At--■* h\h..ro·=-.· erίale- ,„·. den Reaktionabod.lr:.: ..._si.·ί*

Als Roaktio?i?i,!;ficJiiiiE t'x-.: di.« h^ ι« = t,·»:'--,.-.h^ H$Art In_x.,,, werden hineicht] i.«;h «iä>r n^pktirr ^nprf·« ι,.'^.ίι ...... ί j. *-,«!,. _ör, ₇,i.ju; Beispiel A13'oholo_r Es7«tijp,,qiUi.r«?Ht.?Ty1 »■■?* "t-_? Risonpl/r 'i'jw_; 3.;,» 1 λ die Qemisohe do'*nrti/^rfr L· ί nun'/-5·.;··.!'. ί-,,-l ^:. «■·· **ei'ü·. ?■ · ^;.tjRo^v" ■ ■:·».( - ^- vorzugt sind die aliphntiochen A.li-:-h^l;v_f wie .v.u. Br:iU«pi*'l di-ti. _; nol, Äthanol iib«. Wird «In Katnly.' nto- VifltJ<:;.-r.yd ferwe>'.ioi , ·;ο arbeitet man τ;ν¥<>οκ;π;^>ίΓΗί>> in nwjtrO im od«?r --./iui ' bei der Verv/i.nduri/; von P.nney-'-Iio.kal -Ih l^i,nj.^:«^ tionsmedium zwcckm'ißt.'¹; neütr«! υ'^ίι:Γ nlhii lisch ir.-1

Bei df-v nrf.i-udnrifr,w_ft'.n:..'}t'.r. V.n ^u- ' ·ΐί r^hf-n können Temperatur, Dtnjcir r.nrl He15kt-im1q7.1i+ i)i '■!••b dem verwendeten AutJKiiiißsstoff ini»orhOlb w-lt'..r· (5rous".*?r. vn, werden, vorsitgsweJoe »'rd ^edooh bei '/,ima<■ rttnap«jj-i»'.\·!«- ,n*·^ . atmosphärischem Druck Ijydriert. Die UnieetKung iai beeii-l«i,_f keine Wasserstoff aufnahm« mehx* nlrfttfindet« Dies ml nsou Zeit von 10 Minuten bis zu 5 Stunden der p'all»

Das Reaktionsgemi.cch wird in *ibliche;· ?/r-■>.:'« i^iff , .r beitet, zum Beispiel indem i.ian nach B^Gr.'Vif-n;;.: der v/pa'-er;* t aufnahme den Katalyaat'.-r abfiltriort und das P.iltrat eindampft·

Gemäß einer bevorzugten Ausfuhiurj/.iui-fj. -1·-α

gemäßen Verfallene wird bei der xvatalytiDoi.-ui liyc-i.j.vifuj«^ de>- mit Wasser und dem beim Hydrieren ν«?-wundeten Lö:j>.iiiü8inll tei_t vorzugsweise Methanol, üurgew^Tch-iüe K-.tuys:. Vw/, >■ '·ϋ·^Η- weise Palladium-Aictivkoiile, zufu« vor;iyd .1.*-· . <■-rir: ^irri die

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alt dem gleichen Lo sun/ram It fcel i>--v»jt ■- + #. Loeuy ?, ,?'■, -,»u·!,^,.

der allgemeinen Formel (IΓ) jr.ujjvftOisssTi imd '-η β ¹Sm^-J ig bei .::>. Bertemperatur ssi» ^ itn <·<··:■· ntmoBph^ri «jobem Druff bl*t -^»-r n·»«»^' gung der Waeseratoffaufnahrae hydriert.

Bei der Aufarbeitung des Reaktl nn^tfmisijhna fal rfc ;!.-.··<.■ Produkt im all Kernel η en in kristalliner F-;·*■-. m. Witt a_P,, r- .? ,j«. in Form eines amorphen Pulvern oder eines Oiee erha]te«; se läßt es eic?: ««IstPJTiU mitteln dei- in de».¹ urgaxtiacnon Cha. !« für diesen Zw*»ok· üblichen Liisun^nmituftl, ?.\vn BoiPpj ■■■•L lalVl^a-i aliphatiBcher Alkohol.» U*» Mothnnol, leicht kti«·.ν^!-lieierer·.

Die cirfj.ndun ■ ir.nmnQon Verbiv Uuigen der allgeinninen Portael (T) köiinen Rpwünoohtonfnl J « ir<.i.t "?it>rei.· r,u i >«.- /-rs ph,yr-^: : logisch vertr^.Ki ! chon ίϊβίκοη 'Mngosotzt »er.i«n, FU- dKüen /t·';.·-' können sowohl rsfiorponie^he .'Jiiure, w1o }üilogenwa.'",3*-;όΙοΓΓό,, , ·. Salzsäure, Broirtwasceratoff u^w., lliofiphoroHiu-e» «ie auch orge-· nische Sfiuren, inji he sondere Carbonsäuren wie F-c^ig-jfi α *, Pro-pioneäure, (ilycolm.ix-i. Maleinsäure, Bernsteinsäure, Woiji3äur6_: Zitronensäure, .'.;'; tt<-i'. üüure, Bonzoesäur«, femtii* A-Lk/lsjulf;.!·.· aöuren wio Mcthnnsulfonniiure» r-Kließlich Ai*ylmilfonsnui-«m nt>. p-Toluolsulfons/iu' f· vei-wondot werden.

Die SaIzbildung wird. zweckmaiJlß in einem inerten '■■-sungsmittel, zweokmäßi^ in firiem aliphntitäcjliftn Alkohol wie e. B_; Methanol, vorgenor<jnen» Die Baee der allgeiaelnen to-irael (l) «ira in dieyi»jn Löüur-^smittel gelöst und die Löaung mir tier entsprechenden Sünro versetzt, bis die Reaktion schv»tji.-h sauer iai-(etwa pH 6). Anschließend wird das auf diese We.i.tH» get.iiaetc Salz der Verbindung der allgemeinen Porrool (i) aus dem ito gemisch isoliert. Aus den obengenannten Seureaddliionstalzen

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konnon die Ϋer-Uirühmen dar allgemeinen Pu im el ix) gaarünscLteivfalla auf einfache Weise, mittels einer Ba «q freigößet^t Wi-;--.m7

Diejenigen der Verbindungen, der ρ Lic»ujHi-.'eii Fovi.;;;' * , in denen die Bo-i.eutung von R die gleiche *ls oU-u ist und H₁. für Ester- ο Λ-tv Cyenogruppe steht, «o^ia tli« ^aIr? ίΐ.Ι,αοί.· verbindungen können gowünschtenfall <3 h.yoroi.^Bi»rt weriön» >u,f d^.aae Welse erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in de'^rx die Bedeuttmg; von R die gleiche wie oben ist und U TUr Cavi> oxj'lgruppo steht, beziehungawein? der^n Snl»e, Me Hydrolyse wird zweckmäßig in ein^i= inert on

Lösungsmittel, vorzugn^reiae einem aliphatischeii AHrohi/i wie \L--anol, duroh Zusatz einer Base, zweckraHÖig einer anorganischen Base ausgeführt, AIb arsorpaninche Base köimc^n svuu nelapisl Ailtc,.'* · hydroxyde wie Katriumhydroxyd verwendet wex*den.

Die ReaktionsgemiBche werden in an sich bekannter und von dem Ausgangsstoff» dem Endprodukt, dem Lösungsmittel us*?, abhängender Weiae axif^eorbeitet. Scheidet sich am Ende der JteüV: tion das Produkt aua» so wird ee abfiltriert, bleibt daa Produkt in Lösung, so wird diese, vorzugsweise im Vakuum, zur Trockne eingedampft.

Die Verbindungen der alJ^öxneinen Formel (1) e ein asynioietrißchea Kohlenstoffatom. Bei ihrer Herstellung dem erfindungsgemäßen Verfahren fallen die Verbiiulungen der allgemeinen lOrmel (I) ala Raoemate an, Das erfindUBga^eiaöße Vet^· fahren erstreckt sich auch auf din Trennung der optlöchan Anti poden. Die Baoemattrennung kann nach an sich bekenn-.-«η Hethodc Vorgenommen werden»

Die neoh dem «rf±ud^u^g8gemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Pormel (I) können gewünäohtenfallfi

BAU

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Ix--

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weiteren Rein! gunge prose-as on, aum Beispiel tunex u'äiV.r.f.stnlJ ideation, unterzogen werden. Ais für die UtOk-I-IRt-AiIiSaUOn geei* nete Lösungsmittel seien in einzelnen genannt? .-,lipbatische Alkohole, wie Methanol und Athauolj Ketone wie ft.c6'on# allphatiache Ester, insbesondere AlkanoarbonB&vu-.· i Hy₁ gs-?- -x-_t ?.-,_w Beispiel Essigsäuraäthyleßterj ferner Nitrile wie Acetonitril sowie Gemische der aufgeführten Lös'ttigaaittel, zum Beispiel

Eaeigeäureäthylester-Ather-Qend.Bche usw.

Mit dem erf indungagemäßen Verfahren werden ,¹Ii₅ , ο viii« düngen der allgemeinen Formel (I) in hoher Ausbeute und gut identifizierbarer Form erhalten. Die Ergebnisse der Elemental¹*- analyse zeigen eine gute Übereinstimmung mit den berechneten Werten, und der Ort der infrarot-spektroskopisch be β ti mm ton Banden der oharakteidstiscV-tm Gruppen sowie die KernrfcBonan-i·« Spektren sind eindeutige Beweise für die Identität der hergestellten Verbindungen mit den in den Fonnelzeichnungen dargestellten Strukturen,

Wie an narkotisierten Hunden nachgewiesen werden konnte, verfügen die erfindungsgemäßen Verbindungen über eine beträchtliche gefäßerweiternde Wirkung. Diese zeigt eich hauptsächlich in einer bedeutenden Steigerung der Gehiradurchblu· tung, jedoch verbessern einige der erfindungsgemäßen Verbindungen auch die Durchblutung der Gliedmaßen in wirksamer !eise« Im Verhältnis zu dieeen beträchtlichen Wirkungen ist der eioh vorübergehend (für 1-2 Minuten) einstellende Abfall des Blutdruckes und der Anstieg der Herzfrequenz unbedeutend.

Die Untersuchungen wurden an mit "chloralose-urethane" narkotisierten Hunden vorgenommen. Die Durchblutung der Gliedmaßen wurde an der Arteria f emoralis gemessen. PUr die Duroh~

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-Ig-

blutung des Gehirns wurden die durch Messungen der HtrHmung xn der Arteria carotis interne erhaltenen Angaben herangezo?:«?
Der Kreislaufwiderstand der Gefäße wurde eus den fentsprecbsiv-i*··. Angaben des Blutdruckes und der Durchblutung berechnet.

Die zu untersuch end en Verbindungen wurden incravüjidfi in einer Dosis von 1 mg/kg verabreicht. Die auftretenden Veränderungen wurden prozentual ausgewertet und die Durohsohnltlöwerte der von 6 Tieren erhaltenen Daten in der Tabelle I zusamme gestellt.

Als Vergleichsgrundlage ist in der Tabelle ferner die Wirkung dea strukturell ähnlichen und bisher für die itixkevm.·«
ete Verbindung gehaltenen Apovincaminäthylesters (ungarische
Patentschrift Nr. 163 434) angegeben.
In der Tabelle werden folgende Abkürzungen verwendet»

1 Durchblutung der Gliedmaßen,

2 Kreislauf widerstand in den Gliedmaßen,

3 Durchblutung des Gehirns,

4 Kreislaufwiderstand im Gehirn,

5 Blutdruck,

6 Herzfrequenz.

A 14-Methoxycarbonyl-14,15~dihydro-eburnöiaenin,
B K-Athoxycarbonyl-HjlS-dihydro-eburnamwiin,

D l4-Cyano-21-äthyl-l4,15-dihydro-.eburnainen±Q

609815/1298 ^{BAD ORIGINA}L

Tabelle I

Durchschnittswerte der durch eine Dosis van 1 nig/kg veruraa= " Veränderungen (Applikation i.v.)

Substanz 12 3 4 5 6

A	+107	-31
B	+80	-45,7
C	+70	-52,2
D	+98	-5<',2

+28 -31,2 -17,8 y?C\4

+27,9 -22,7 -14,i .'?

+32 -45,5 -44 6 *2_f/

+94,3 -41,4 -6 +19,3

Aus den Angaben der Tabelle iet ereichtJLiohj daß In Vergleich zu der Referenzeubstanz die die Durohbiutuiig dei' Extremitäten steigernd« Wirkung der neuen Verbindungen 1 1/2 aiiil so groß ist und die anregende Wirkung auf die Gehirndurchblutung da3 1 1/2 - 6 faohe betrögt,

Dio zu erwartende wirksame Dosis der neuen Verbindungen liegt bei intravenöser und oraler Applikation in den Grenawn zwischen einigen Zehntel mg und 1-2 ag pro kg Körpergewicht, Die Jeweilige Dosis wird jedoch immer vom Zustand des Kranken abhängend durch den Arzt auf Grund seines Fachwissens gewShlt Die hier angegebenen Dosen sollen lediglich zur Orientierung dienen, ohne daß indessen dadurch die Erfindung oder ihre Anwendung ia geringsten begrenzt würde.

Die erfindungsgeiaäßen neuen wirkstoffe der allgeiaeinen Formel (I) können als Wirkstoffe unter Verwendung der xn der Eharaiazie üblichen nichttoxischen, für parenterale oder enterale Applikation geeigneten festen oder flüssigen irager- und/oder Hilfsstoffe zu Arzneiaittelpräparaten forsmliert werdeiu

609815/1298 BADOR.G.NAL

fei lehaucker, Stärke, Pektin, Magnesium»tearat_? Siflsri,, säure, Talkum, Pflanzenöle wie Erdnußöl, Olivenöl, farntc GuwmJ tt.abicmn, Polyalkylenglycole, Vaseline (.um, verwendung* Die WijLh-.itorfa können au den üblichen Arznelsuitteipzapaiaifr■., so Z.U festen (runde oder eckige Tabletten, Dragees, Kapöft'ia, z»'B. Uelatinehartkapseln, ferner Pillen, Suppoaj torien ue»/.}, flüattigen (ölige oder wfißrige Löaungen, Suspensionen, Rp.ulaiou· . 3.1iup» «ojütinewaichkapaeln, o'ligo oder wäßrige In j ektionslöaungen oder -Suspensionen) formuliert werden. Die Menge dae festen Tt ägerötoffee kann innerhalb weiter Grenzen variiert mev·* den, vorzugsweise werden pro Einheit 25 ag - 1 g fsstea Tx-ager--material verwendet. Me Arzneiraittelpräparate können gegebenenfall η dio üblichen Hilfastoffe, wie zvua Beispiel Konservleitin^u Stabliisiisrungs-, Benetzunga- und Emulgiermittel» Salze ?.um Einstellen des osmotischen Druckes, Puffer, Geschmacksmittel, Buffc~ stoffe usw» enthalten. Die Präparate können weiterhin außer äex> erfindungsgemäßen Verbindungen noch sonstige, bekannte Verbindungen mit wertvollen pharmazeutischen Wirkungen enthalten. Die Präparate werden zweckmäßig in Dosiereinheiten hergestellt·, die dor gewünachten Applikationsart entsprechen. Die Präparate werden naeh an sich bekannten Methoden hergestellt. Zu diesen gehört zum Beispiel das Sieben, Mischen, Granulieren und Pr-i^seu der einzelnen Bestandteile, Die Präparate können ferner den in der pharmazeutischen Industrie üblichen Arbeitsgängen, ssum Beiapit-1 der Sterilisation, unterzogen werden.

Die Ei'fiaduiig wird im folgenden an Hand von Auaführungsböiapieleai näher erläutert, ohne daß sie indessen auf die AusftStauagsbeispiele beschrcnkt bliebe.

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a) i.fg (2,3 mMol) 14 -Metbux^ ■ ·,· r ί-τπ." i4, J 5-'äiiiydr-ü-eburijameniη-perch!orst wird in 100 ml Weihst;·■' geJÖBt. Xii aj ^ loBvnR, läßt man die \<- hyä * *~ t.... ,i^a_t..6iis3 =· - ι·. 1 g i'öl ι «d iitfu-ftlt ti vkohle in Mefchano) ejütließf.· iiae Hen; ·-■ ». gemisch wird bei 7.1miwertömperatur und υηίβϊ" atrn^öoli&iiych». Druck h^dorjait; Wach Aufnahme eier br-.tochnßtfin woiigo S..- τ<;ϊ. ■ (etwa 1 iitunde) wird der Katalyse tor abfiJ i,; Ldri un.u rtie metw-. jüoliaiahd Lösung im Vtokuuaa eingedampft. Das VerUeilie^rii!^ _t;t starrende Salz wird in destilliertem Wcio&or gelös» und dit i.6 sun^ UTitei« Kühlen mit gesättigter Natriumoiu ban,**iosuu^ auf pH 10 alkalisch gemacht. Die trübe gewordene Löaung wird i>S i Dichlorüthan (3Ü_f 20, 10 πα) ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, dann filtriert u>.,-im Vakuum eingödörrip?!;. Der zur Kristallisation uoigenäe Bii%-.> Rückstand wird aus Methanol krifitallisiert. Kan erhält 0,55 g (70,8 %) i^MethoJxycarbonyl-l^^iir-dihydro-^ii^fc^-t-burutaiioai χ in Poim oines reißen kristallinen Pulvers_t das bei ll?«iiö \; schmilzt«

Analyse für 0^,H₂₆NgO₂ (lfc»338,43)

Berechnet ι C 74,52 % H 7,74 ^ N b.kti % gefundeai C 74,29 % H 7,77 % H 7,93 ί» Charakteriatische Band«! des Iri-Spektrams (i*i rüa.·}»

2702-2770 cm""

1745 om"¹ (^-

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i,22 280 (4H,

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t » &_#18 (IH, CH₃O-C-CH-NC)ι

C 6,21 (3H, CH₃O-C-C-)!

T= 9,26 (3H. -CH₃).

I») 6,25 g (14,3 mMol) 14-Methoxycai'boayi-3,4' dahydtü-14»15>-adLhydro-eburnamenin-perchIorat werden In 300 ml »ethanol suspendiert und die Suspension auf 0 ⁰C gekühlt. Bei dieser Temperatur werden in kleinen Portionen 1,05 g (27,8 raMol) Natriumborhydrid zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird db& Gemisch noch eine Stunde lang gerührt und dann seta pH-Wert unit 5n Salzsaure auf 3 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wird Im Vakuum eingedampft und der feste Rückstand in 200 ml dest* Was-' βer gelöst. Die Lösung wird mit 80 ml Dichloräthan versetzt und ihr pH-Wert mit 40 %-iger Natronlauge auf 10 eingestellt. Nach gründlichem Schütteln des Reaktionsgemisches wird die organische Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wird nooh zwei met (einmal mit 30 ml und einmal mit 20 ml) Dichloräthan ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trockenmit" tele wird die Lösung im Vakuum eingedampft und die zurückbleibende ölige Substanz aus Methanol kristallisiert. Man erhält 3|O5 g (63_t2 %) l4-Methoxycarbonyl-l4,15-dihydro-eburnamenin in Form weißer Kristalle, die bei 116-118 ⁰C schmelze». Die Eigenschaften des Produktes sind die gleichen wie die des gemäß Punkt a) erhaltenen.

Beispiel 2

14-Athoxycarbonyl-

n
4»9O g (ll_t9 mMol) ^-Athoxycarbonyl-S^-dehydro-

I4_#15-dihydro-eburnamenin-perohlorat werden in 250 ml Methanol

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JL 7

ex L uii'i die ouBjifcu wloji nut 0 U ^. ti k. Uh J t be' ό I'.·■ >r>: Temperatur *ejL-<ien in kleinen Portionen ϋ,Ο g (ί»"3 επΜοι) Ufa trim borhydrid *u&ö&<· taxi. ;««ch Bändigung der tfugnba ·-■> i . ά dj«. H&^k tionsgaml&ch bei der angegebenen Tßraperafcijr no.u !-..,„ ^h.-i.iii» ianji geiUiirt, da.ai «ixd sein pH-Wert mit &u Selze-aura auf j eingestellt, üas Qjmisch wird Im V&kuum «uf ein VoXtuuöu Voii 20 ml eiii«eexj^L imd dann mi-t 250 jal d_öat, Wtieser und 80 ml Ui ahlüiatlian iferi<i2.t. Der pH-Wert dfi& Rpalctloiiegeiuieciicis . id mit 40 !^-i^er NatiOjJlauft,» auf Il eingestellt, Hach in if ti gem Schütteln werden die Phasen voneinander getreust. l>i ** i-x^iila Phase wird über MagndBiuoisulfat getrocknet» Nach d-.s»v .ibfiltri ren des Truck. .i;,.i.tIeJs wird die Löatujg 1λ Vukuum elngödampit.· Das zurückbleibende Öl «ird. aue Äthanol kiist&li* aiett^ a-.a erhalt 2,1'i g Γi?l,7 %) 34-Λ ti;O3^carbou,yi"l4,l5-aih,ydr<»·- )£> -^^ eburnameniii in Form eines sfeißen kristallijieu Pulvere, das 104-105 °C

Analyst, iUi· ^c ₂2^H20^N,>^Ü2 (m-352,4?)
Bereclmött C 74,96 * Ά β,01 % N ?,^ % gefunden» C 74,90 % H 8,08 % N 8»36 #. Charalcteriötiache Banden des IH~Jpektruma j

2702~2857 Cifl" (ikiiU maw»-baud ar · j.7^r?0 cm"¹ (^G»0). (in !»outetoonLoroform) ι
.i,43- 3,02 (4H, aroin. H)j

5,38 (UL, CH₃-CH₂-O-C-CH-i< < )

b,U (2H_S -CH₂-O-S-) i
9,23 (3H, alkyl-CH₃)w

BAD

609815/1298

j H -

b«.lf!>pl αϊ

14r.C.yapo--l4 , Jbalh^diu--Jti.lbc*. -»buxnaBU>Jujt,u 2,0 g (4,96 mMol) 14-Cyanc J₅4-dahydro-. 14,i>

-r, < 1..-.>_af, trerdwi in HOO uü Methanol suspendiert

οχιά die Suspension auf O °U gekühlt. Unter ständig.* Rühxen wird bej djotser 'rfsmporatur j η kl cd non Porti oner. l_tü ίξ jnMol) ttetrJLtuaborh^drid zugegeben» Nacli Beendigung der 2_ugabe wird das Reaktionagemdsch noch eine Sttaide gerührt; und dann S pH-Wert mit 5n Salzsäure auf 3 «ingββ teilt* Das Hgaktionege« mißch wird im Vakuum auf ein Volumen von 20 ml eingeengt und dann mit 100 ml deot^Wssoer and 60 ml Dichloröthan sr ersetzt* Der pH~Wörfc wird unter Kühlung mit 40 5&~iger Hftti-onlfiUge auf 11 eingestellt, Nach, kräftigem Schütteln des Qemiachee wird die ^rganischa fhaue abgetrennt und über Megnisiumsulfat gelx net. Nach dem Abfiltrieren des Pruokenmifctals wli'd die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampfte Der feste RUokatand wird aiis Methanol uxukriatallisiert. Man erhält 1,20 g (J9,2 %) l4-Cyano»l4,15-dihydi.o-3J3,l6c30»öbui2iiameiTlji in Form einea oretue farbenen kristallinen Pulvers. Das Produkt echmilüt bei 155-156 ⁰C.

Analyse xür ^₂₀Ii₂₃N₃ (M-3O5,4l)
Berechnet: G 78,65 H H 7,59 % N I3,?b # gefunden» C 78,58 % H 7,70 % N 13,61 %. Char-akteriöiiöohe Bandoü des IK~3päktrufcs (in lUJ*-)»

2702-2760 cm"¹ (Bchliü&uu-

2280 cm"¹ ()

(4H, aioxa* H),

BAD ORIGINAL B098 1 5/1298

t * 4,72

%*> 9,33 (	3H,	-OH3	>.
Beispiel	4
14-Metho,		ar bon,	ϊ1-21--α«4Υ1..14
eWna^uln

5,0 g (10,76 nMol) 14-Methoxyoarboi^i^2I 3t4^ehydro-l4,15-dihydro-eburnamenin-perchlorat »erden in 200 al Methanol suspendiert· Die Suspension wird auf 0 °0 ge kühlt und bei dieser Temperatur in kleinen Portionen mit <„5ü _& (66,1 joMol) Natriuaborhydrid versetzt. Nach Beendigv«ig der Zugabe wird das Reaktionsgemisoh noch eine Stunde lang gerUhrt und dann der pH-Wert mit 5n Salzsäure auf 3 eingestellt« Die angesäuerte lösung wird im Vakuum auf ein Volumen von 30 b-1 el« geengt und dann mit 150 Bl dest· Wasser und 80 ml Dichlorätnau ▼ersetzt. Der pH-Wert des Gemisches wird unter Kühlen JaI ⁺ 40 56-iger natronlauge auf 10-11 eingestellt. Räch grüudlioh&ia Ausschütteln wird die organische Phase abgetrennt und über Ma& nesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trockeneit^- tels wird die Lösung im Vakuum eingedampft. Das zurüekbleiböjuie Öl wird, aus Methanol kristallisiert. Man erhält auf diese Weise 2,10 g (53,2 f>) l4-Methoxycarbonyl-21-äthyl-14,15~dihydro-3ß_fl6tjo-eburnamenin in JOrm weißer Kristalle. Das Produkt bei 103-104 °C.

Analyse für O₂₃H₃₀H₂O₂ (M-366,40)
Berechneti C 75,37 % H 8,25 f> H 7,64 % gefunden» 0 75,36 % H 8,25 % S 7,71 % Charakteristische Banden des IR-Spektrums

2752-2880 cm

1747 cm-1 ₍\_c

6 0 9 8 1 5/129Π

O C *3 Q Q C

(iü UteuibiöobJoi-oforiu), ΔΟΟΌΌΌ I

2,28-if,y-; (4Η, aronuH),

5,28 (iflj CU O C CM--BC)
O

uürt

3,5Ü g (8,10 mläol) 14>Cyano->21-äthyl-3_f4-öehydrü x4»15-dii^diO-»eburnfaijiejain-perc:.">oiⁱai; »erde« Au 20·'^ tsj Methanol suspendiert* Die Suspension wird auf 0 ⁰C gekühlt \ind ii> kleinen Portionen Jnib 1,75 g (46,2 mMbl) Natriumborhydrid γβΐ-statst. Nach Beendigung der Zugabe wird das üemdsch nooh sine Stunde lang gerührt und dean sein pH-Wert mit 5n Salzsäure auf 3 ein gestellt· Danach wird das Heroisch im Vakuum auf ein Volumen ?oa 30 jnl eingeengt und alt 150 ml dest» Wasser sowie 70 ml Dichlor< Ethan versetzt. Unter Anwendung Άιχββχβτ KUhJung wird der pl des Gemisches mit 40 %-iger Natronlauge auf 10 eingeü+eljt« Haoh gründlichem /s^saahUtteln wird die organische Hiase und über Magnesiumsulfat getrocknet» Nach Abfiltrieren des ÜJTockenmittels wird die Lösung im Vakuum eingedampfte Der Rück stand wird aus 10 ml Methanol umkrlstallisierte Man erhält 2,20 g (81,2 St) 14-Cörano-21-äthyl-l4,15-dihydro~3ß,l6«>-ebur« namenin als kristallines Produkt, das bei 139-141 ⁰C schmilzc.

Analyse für C₂2^H23^H3
Berechnet! 0 79,24 % H 8,16 % S 12,60 % gefunden! C 79,23 % H 7,93 % N 12,51 36» Charakteristische Banden des IR-Spektrums (InKBr)ι

2680-2790 cuT (BoI4maioi ifemdau) 2295 om"¹ (~CH).

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IIR-Spektrum (in Deuterochloroforra)ι t- 2,ie-?,91 (4H₁ arom. H) t- 5,02 (IH. HCO

Beispiel 6

14-Qarboxy-14. 15-dihydro-eburnamenln

a) 0,75 g (2,13 mMol) 14-Methoxyoarbonyl-l4,15-dih^iioeburnaiaeiiin und 0,2 g (5 alfol) Natriumhydroxid werden in 15 ml it

95 56-igem Äthanol am Rückfluß 4 Stunden lang gekooht. Danach wird das Reaktlonsgemisch im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 8 ml dest. Wasser gelöst und der pH-Wert der Löeung mit 20 St-iger wäßriger Essigsäure auf 7 eingestellt. Das eich abscheidende Produkt wird abfiltriert. Auf diese Weise erhält man 0,65 g (94,3 %) l4~Carboxy-l4,15-dihydro-eburnamenin, das bei 234-236 °0 schmilzt.

Charakteristische Banden des IR-Spektrums (in KBr): 1580-1670 cm"¹ (breite Bande)·

b) 1 g (3,28 mMol) 14-Cyano-l4,15«dihydro-6burnameuift

wird in 15 ml 95 %-igem Äthanol gelöst. Der Lösung werden 0,2 g (5 mMol) Natriumhydroxid zugesetzt. Denn wird da* Qeaisoh am Rückfluß 8 Stunden lang gekocht. Da« ReaktionegeadLsoh wird auf die unter Punkt a) beschriebene Weise aufgearbeitet. Die physikalischen Daten der erhaltenen Verbindung stimmen mit denen der unter Funkt a) beschriebenen überein.

Die Herstellung der Ausgangsstoffe wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.

Beispiel 7

14-Mathoxyoarbonvl-3.4-dehydro-l4.15-dihydro-ebu?>-namenin-perchlorat

4,0 g (11,4 mHol) l-

indoloC2,3-a]chinolyzinium-perohlorat tJ.A*C.S. &J__t 1580 (1968)J

werden In 40 ml Diohlorraethan suspendiert und der Su unter ständigem Rühren in einer Argonatmoaphäre 30 ml deat. Wasser und 8 ml 2n Natronlauge zugesetzt. Da3 Reaktionsgemisojfci wird 10 Minuten lang gerührt. Dann werden die Phasen voneinander getrennt, und die organische Phase wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trooksnjnittels läßt man in die Lösung 4 ml frisch destilliex'ten öo-Bromaorylsäuremethylester einfließen. Danach spült man das Gemisch mit Argon durch und läßt es bei Zimmertemperatur stehen. Es ist eine sofortige Erwärmung zu beobachten, und die Farbe der Lösung hellt sich auf. Nach zweitägigem Stehen bei Zimmertemperatur wird die Lösung im Vakuum eingedampft und der- ölartige Rückstand mehrmals mit Fetroläther verrieben· Das zu einem festen Salz erstarrte Produkt wird in 10 ml Methanol gelöst und die Lösung mit 2,0 ml 70 %-iger Perchlorsäure versetzt. Nach Ankratzen der Gefäßwand beginnt die Kristallisation, die durch Stehenlassen im Kühlschrank noch vollständiger gemaoht wird. Die Kristalle werden abgesaugt und mit kaltem Methanol gewasohen» Man erhält 4,65 g eines gelben Salzes. Die Kristalle werden aus der achtfachen Menge Methanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 4,20 g (84,6 %) 14-Methoxycarbonyl~3*4-dehydro-14,15~ dihydro-eburnamenin-perchlorat in Form gelber Kristalle, die bei 188-190 C schmelzen.
Analyse für C₂1^H25^N2°6^C1 (M»436,88)
Berechnet: C 57,73 % H 5,76 % N 6,41 % gefunden: C 57,93 % H 5,66 % N 6,50.*. Charakteristische Banden des IR-Spektrums (in KBr-):

1748 cm"¹ (>C-0) 1642 ein (>G«nO·

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Beispiel B

14"Cyano 3,4a 6it.vüU-u-- A 41 i fr^fl JLny or ο ■- e Wx-umimu.iu·' ^t.. ο .

2,0 g (5,67 mMol) 1-Athyl~l,2,3,4,6>7-l>fcxahydro Lü» j-ä j-xhluolyzinium-perchlorat werden in 20 ml Wchlormethan aabjjetidiert und der Suspension unter öuMiidi&ein Rührer; j.i einer Argoiiatmosphäre 15 »»3 dest. Wasser und 4 ml 2n Natroniaufe zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten lang geruht *, dann die otganische Phase al^eti^ennt una über waeeerireieiri carbonat getrocfcaet. Nach dam Abfiltiieren des Trocht-nmittels läßt man in die Lösung 2,0 ml (25»2 mMol) öo-Chlorsorylnitril einfließen. Danach wird das Q&misah mit Argon durchgespült und bei Zimmertemperatur atohen gelassen. Sofort nach dem Ζυαηοωιβη gießen der R eakt ions partner ist eine Erwärmung zu beobachten, uao. die Farbe der Lösung hellt sich auf* Hach 2-3 tägigem Stehen bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisoh im Vakuum eingedampft, der Rüokstand in 6 ml kochendem Methanol gelöst und diese Lösung mit 70 ?6-iger Pei'ohlorsäure versetzt» Sofort beginnen sich hellgelbe Kristalle abzuscheiden. Die Kristallisation wird durch Stehenlassen im Kühlschrank vollständig gemacht. Haoh Absaugen der Kristalle erhält man 2,25 g Rohprodukt, welches aus der dreifachen Menge Methanol umkristallisiert wird. Auf diese Weise werden 2,0 g (87,8 SQ 14-eyano~3,4-dehydro-l4,15-dihydro-eburnaiaeniiiperchlorat erhalten. Das Produkt ist hellgelb, kristallin und schmilzt bei 240-241 °C unter Zersetzung. Analyse für C₂₀H₂₂N₃O₄Cl (Μ=4Ο3,85) Berechnet» C 59.47 % H 5,49 * H 10,44 % gefunden! C 59,54 % H 5,51 % N 10,23.%-Charakteriexische Banden des IR-Spektrums (in YSa.) t

2320 em"¹ (-CN),

60981 5/1 298 _^ ^i ^Jt).

Z V

23 -at^y ι ~,^ 4«deh.vdro~I4 „

Abut neun djnin-pgrohl orqt

5,0 g (13,3 mMol) ]-n-Butyl-]»2,3,4,6,7-hexahydro*12H-iadoio 12,J-aJohinolyzinium-perchlorat werden in 50 ml Dlchlorxnethan suspendiert und der Suspension in einer ArgdknatmoSphäre unter ständigem Rühren 40 jnl deet. Wasser und 10 xol 2n Natronlauge zugesetzt. Das R_eaktionsgemisoh wird 10 Minuten lang gerührt und dann in seine Phasen aufgetrennt» Die organische Phase wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trockeiunittels läßt man 5,0 ml frisoh destillier« ten do-Broaecrylsäurexaethyleater in die Lösung einfließen, spült die Lösung jnit Argon durch und läßt sie bei Zimmertemperatur drei Tage lang stehen. Danach wird das Gemisch im Vakuum eingegedampft« Das üurüokbleibende rote Öl wird kochend in 10 ral Methanol gelöet. In die filtrierte Lösung werden 2,30 ml 70 #-lge Perchlorsäure eingetropft. Beim Abkühlen scheiden eich aus der Lösung gelbe Kristalle ab, die abgesaugt und mit wenig Methanol gewaschen werden. Die erhaltenen 4,75 g Rohprodukt werden aue der 15-faohen Menge Methanol tunkristalliaiert· Man erhält 4,20 g (68,0 %) l4-MethoxyoaΓbonyl-21-äthyl-3,4-dehydro-l4,15-dihydroeburnamenin-perchlorat in kristalliner Form. DaB Produkt schmHet bei 147-148 ⁰C.

Analyse für C₂₃H₂₉N₂O₆Ul (M=464,93)
Berechnet! C 59_t41 % H b,28 f> N 6,02 % gefunden» 0 59,30 % H 6,20 % N 6,20 f» Charakteristische Banden des Eti-Spektrums (in KBr)

1752 cm"¹ Oc-O). 1648 ca"¹ (^ C-N ^).

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-ZS-

iO

21 ·.. u lit,yi -3 „4 -c

3,üg U-^i «»toi) ι-u.butyl-!,«ι, *,4i⁰»7'

indolo Li, 3-a]chixiolyzinium-jjerchiorat »erden in 50 ml Diohloraethan suspendiert und der Suspension in einer ArgonataosphSae unter btändigtttii RUiiren 40 ml dest. Wasser und 10 ml 2n natronlauge zugesetzt. Das Raakfcionsgemiach wird einige Minuten lang gerührt und dann in seine Blasen aufgetrennt. Die orgai iaohe Phaae wird über waseerfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Hach Abfiltrieren dea Trockenmittela «erden der Lösung 5,0 Bl <&-Cfrlor~ acrylnitril zugesetzt, Durch die Lösung wird Argcui hindurcligelei,-tet. (Sofort nach dem Zusammenbringen der Reaktionspartner ist eine Brwärmuiig zu beobachten, und die Farbe der Lösung hellt aioh auf). Naoh dreitägigem Stehen bei Zimaertemperatur wird die Lösung im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Salz wlt'd kochend in 15 ml Methanol gelöst und die Lösung mit 2,20 al 70 %-iger ierchlorsäure versetzt. Bei» Abkühlen scheiden eich aus der Lösung gelbe Kristalle aus. Die Kristallisation wird durch Stehenlassen im Kühlschrank vollständig gemacht.Nach saugen der Kristalle erhält man 3,50 g (61,0 #) 14-Cyano-21-äthyl-3,4-dehydro-l4₁ iS-dihydro-eburnaaenin-perchlorat, das bei 259-260 ⁰C unter Zersetzung schmilzt.

Analyse für C₂₂ ^H26^N3⁰4^C1 ^
ßereohnetj 0 61,17 % H 6,15 % H 9,69 % gefunden: C 61,34 % H 6,15 % H 9,69 $>* Charakteriatische Banden des IR~Spektrumö (JUi κβχ·)

2360 cm"¹ (-CN),

1648 cm"¹

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Claims (1)

1. Patentansprüche * Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

   Oou

   's.

   R, für Alkylgruppe und

   R₂ für Carboxylgruppe oder derm funktioneile Derivate, Vorzüge* weise Estergruppe, oder für eine leioht zur Carboxylgruppe oder deren funktionellen Deriraten umsetzbare Oruppe, vorzugBweiae Cyanogruppe,

   steht, sowie die Salze und optisch aktiven Isomeren dieser Verbindungen.

   2 · 14-Me thoxycarbonyl-14,15-dihydro-3ß, I6oc- eburnamenin * 3« 14-Athoxyoarbonyl-l4,15-dihydro-3ß,l6uc-eburnamenin_e 4. 14-Cyano-14,15-dihydro-3ß, l6*-eburnamenin· 5 . l4-MethoxyOarbonyl-21-äthyl-l4,15-dihydro-3ß, 16*· eburnamenin.

   6* l4-Cyano-21-äthyl-14,15-dihydro-3ß,l6a>-eburnamenin» 7* 14-Carboxy-14,15-dihydro-3ß, l&j^eburnamenin. 8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

   (I)

   609815/12 9 8

   R₁ für Alkylgruppe und

   R₂ für Carboxylgruppe oder deren funktioneile Derivate, vorzü«<<;< weise Estergruppe, oder für eine leicht zur Carboxylgruppe oder deren funktioneilen Derivaten umaetzbare Gruppe, vorzugsweise Cyanogruppe, steht

   sowie der Salze und optisch aktiven Isomeren dieser Verbindung en _s daduroh,gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (H)

   (II)

   worin die Bedeutung von R, und R- die gleiche wie oben ist und χ' für ein Söurerest-Anion steht ,.reduziert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) gewlinschtenfalls mit einer Spure umsetzt und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin die Bedeutung von R^ die gleiche wie oben ist und R- für Ester- oder Cyanogruppe ateht, hydrolysiert und/oder das Racematgemisoh einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) einer Racemattrennung unterzieht.

   9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion mit einem chemischen Reduktionsmittel ausführt·

   10. Verfahren nach Anspruch 9, daduroh gekennzeichnet, daß man ale chemisches Reduktionsmittel ein komplexes Metallhydrid, vorzugsweise ein Borhydrid, verwendet.

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   «β-

   tu^a uach Auspxuci, U).. ddön ..·ϊι dia £orh,ycirid Nntriuuiboi-hjurid veiweüdet«

   Ik, Veriahren nach einem der Anspxiichs h-ll_t dadi -·<■, >■ gekennzeichnet» de0 man die Reduktion in eitern bezüglich der Reaktion Inerten J<ööung&mittel_f vorzugüweip^ in einem aliph-'tj-Bctien Alkohol, vornimmt*

   13. Verfahren nach Anspruoh R. dadurch gsltonuitlch.;^.,.. daß »an die Reduktion a3s katalytische TiydHerting ausfuhrt

   14» t^ferfahren nach Anspruch 13, dttduroh ge?-"ennaeiein»-!> .; daß man als Katalysator ein Nebengruppenmetall oder desseD Oxyd oder dessen SuIfId verwendet, wobei das Metall cder dessen Gxyd oder dessen Sulfid gegebenenfalls auf einen !rager niedergeschlagen sei» kann.

   15» Verfahren na oh Anspruch 14, aaduroh gekeimaoialaif-i daß man als Katalysator Pelladixua-Aktivkohle oder Raney-Wioke»! verwendet,

   16« Tera'aixren naoh einem aer Aneprüohe 13' 15, dadurch geSrennaeichnetf daß m&n die Heduktlon in einem hinsiohtlioh der Reaktion inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem aliphatischen Alkohol, ausführt.

   17» Verfahren naoh einem der Ansprüche 8-16, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)₁ worin die Bedeutung von R. und R die gleiche wie in Anspruch 1 ist, fldt einer Säure umsetzt,

   18, Verfahren naoh einem der Ansprüche 6-17, ßeauroh gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin die Bedeutung von H₁ die gleicht» wie in Anspruch X iii Unit Ä, für Bater- od^r Oyanogruppt» steht, hydrolysiert.

   609815/1298 B^AD O^RlG1NAL

   19· Verfahren na«h Aiispruoh 18, dadurch gekeiinseichnet _t daß juan die Hydrolyse mit einer anorganischen Base, vorzugsweise ■dt eines Alkalihydroxyd «ie Hatriuahydroxyd, in Gegenwart einen inerten Lösungsmittels, vorzugsweise eines aliphatischen Alkohols wie Äthanol, vornimmt.

   20« Verfahren nach einen der AnsprUohe 8-19, dadurch gekennzeichnet, daß man eine als reoamea Qemisch vorliegende Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin die Bedeutung res R₁ und Rg die gleiche wie in Ansprujh 1 ist, einer Racemattrennung untersieht.

   21. Verfahren naoh eines der Ansprüche 8-20, daduroh gekennzeichnet, daß man einen Ausgangsstoff der allgemeinen Formel (H), worin die Bedeutung τοη R,, R₂ und I^ die gleiche wie in Anspruch 9 ist, durch Ogsetsen einer Verbindung der allgemeinen formel (IXI), worin die Bedeutung τοη R₁ die glelohe wie in Anspruch 8 ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV), worin die Bedeutung von R₂ die gleiche wie in Anspruch 8 ist und Y für Halogen «teilt, herstellt.

   22. Verfahren naoh einem der Ansprttohe 8-21, daduroh gekennzeichnet, daß man duroh entsprechende. Wahl der Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel (I) herstellt, in denen R₁ für Athylgruppe und R₂ für Methoxyoarbonylgruppe steht·

   23· Verfahren nach einem der AnsprUohe 8-21, daduroh gekennzeichnet, daß man duroh geeignete Wahl der Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel (I) herstellt, in denen R₁ für Athylgruppe und Rg für Athoxyoarbönylgruppe steht.

   24« Verfahren naoh einem der Anaprttohe 8-21, dadurch gekennzeichnet, daß man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel (I) herstellt, in denen R₁

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   für Athylgruype und R^ für Cyanogruj^c. sULt,

   25· Verfahren nach einem der Ansprüche ö-ci^ daduiuh gekennzeichnet, daß man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel (I) harsiein, in denen R₁ für a-Butylgruppe und R₂ für Hethoxyöarbonylgruppe steht,

   26· Verfahren nach eines der Ansprüche 8-21, dadurch gekennzeichnet, daß Ban duroh geeignete Wahl der Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel (I) herstellt, In denen P₁ für n-Butylgruppe und R- für Oyanogruppe steht»

   27« Verfahren nach einem der Ansprüche 8«21, dadurch gekennzeichnet₍ daß man duroh geeignete Wahl der Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel (I) herstellt, in denen B-

   für Athylgruppe und R₂ für Carboxylgruppe steht,

   28» Weiterentwicklung des Verfahrens nach einem der Ansprüche 8-27 wir Herstellung von Arznelmittelpräparaten, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Vor* *«1 (I), worin die Bedeutung von R₁ und Rg die gleich· wie in Anspruoh β ist, oder deren physiologisch verträgliche Salze odtr optleoh aktiven Isomeren alt den in der pharmazeutischen Industrie tlbliohen Trägerstoffen und/oder Hilfestoffen, gegebenenfalls auoh alt «eiteren pharmazeutisch wirksamen Verbindungen veraieoht und su den Üblichen Arzneimittelpräparaten foraullsrt·

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