PL100316B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych indolopirydonaftyrydyny - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych mdolopirydonaftyrydyny.

Nowe zwiazki moga byc takze traktowane jako pochodne alkaloidu eburnaimeniny (J. Org. Chem. 28, 2197 (1963). Z tego wzgledu nowe zwiazki wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku sa okreslane jako pochodne eburnameniny.

Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie nowe pochodne ebumameniny o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym Rj oznacza grupe alkilowa, a R*> oznacza gru¬ pe kairboksylowa, funkcjonalna pochodna grupy karboksylowej, korzystnie grupe estrowa albo grupe zdolna do przeksztalcenia w grupe karboksylowa lub jej funkcjonalna pochodna zwlaszcza grupe cy¬ janowa, oraz ich sole lub optycznie czynne izomery.

Znane sa zwiazki typu eburnameniny, takie jak winkamina i jej pochodne, posiadajace cenne dzia¬ lanie terapeutyczne.

W zwiazkach o ogólnym wzorze 1, Rt oznacza grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezio¬ nym, korzystnie nizsza grupe alkilowa o 1—6 ato¬ mach wegla. Przykladem tej grupy sa grupy mety¬ lowi, etylowa, n^propylowa, iizopropylowa, n»buty- lowa, izobuitylowa, IIIrz.-butylowa, amylowa, izo- amylowa, i heksylowa. Szczególnie korzystne sa zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Rt oznacza grupe etylowa.

Rj, jezeli oznacza grupe estrowa, moze reprezen¬ towac, na przyklad grupe alkoksykarbonylowa lub alkofesykarbonylowa. Grupy alkóksykarbonylowe za- 2 wieraja grupe alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, o lancuchu prostym lub rozgalezionym i oznaczaja na przyklad grupy metdksykarbonylowa, etoksykar- banylowa, n-propoksykarbonylowa, n4>utoksykarbo- nylowa, izobutoksykarbonylowa, IIIrz.4>utoksykar- bonylowa, amyloksykanbonylowa, izoamylokisykar- bonylowa, n-heksyloksykaitbonylowa i izoheksykar- bonylowa. Korzystnymi grupami alkoksykaribonylo- wymi sa grupy mono- i policykliczne, zawierajace grupe alkoksylowa o 7—20 atomach wegla, na przy¬ klad benzyloksykarbonylowa, fenetoksykarbonylo- wa. fenylopropoksykarbonylowa, fenylobutoksykar- bonylowa, naftylometoksylcarbonylowa, naiftyloeto- ksykarbonylowa i naflylobuloksyflcaroonylowa Najbardziej korzystnymi zwiazkami o ogólnym wzorze 1, sa takie, w których Rt oznacza nizsza grupe alkilowa, a Ra oznacza grupe kairboksylowa, nizsza grupe alkoksykarbonylowa lub cyjanowa.

Szczególnie korzystne sa zwiazki o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym Rt oznacza grupe etylowa, a R, oznacza grupe metoksykarbohylowa, etoksykarbo- nylowa lub cyjanowa.

Sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki o ogól¬ nym wzorze 1 lub ich sole albo optycznie czynne 'izomery wytwarza sie na drodze redukcji zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym Rt i R^ maja wyzej podane znaczenie, a X— oznacza anion pochodzacy z kwasu i ewentualnie otrzymany zwiazek o ogól¬ nym wzorze 1, w którym Rx i R^ maja wyzej po¬ dane znaczenie, poddaje sie reakcji z kwasem i/lub 100316100316 3 4 ewentualnie zwiazek o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym Rz ma wyzej podane znaczenie, a Ra oznacza grupe cyjanowa lub grupe estrowa poddaje sie hy¬ drolizie i/lub ewentualnie racemiczny zwiazek o ogólnym wzorze 1, w 'którym Ri i R* maja wyzej podane znaczenie, rozdziela sie w celu otrzymania optycznie czynnych substancji.

Zwiazki o ogólnym wzorze 2, stosowane jako stib- straty w wyzej opisanym procesie, mozna otrzymac w wyniku reakcji zwiazku o ogólnym wzorze 3, w którym Rt ma wyzej podane znaczenie ze zwiaz¬ kiem o ogólnym wzorze 4, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, a Y oznacza atom chlorowca i ewentualnie reakcji otrzymanego zwiazku o wzo¬ rze 2, w którym Rt i R2 maja wyzej podane zna¬ czenie, a X— oznacza anion chlorowca, z kwasem i/lub ewentualnie poddaniu hydrolizie zwiazku o wzorze 2, w którym Rt i X— ma wyzej podane znaczenie, a Rj oznacza grupe cyjanowa lub grupe estrowa.

Zwiazki o ogólnym wzorze 2 sa zwiazkami no¬ wymi.

W zwiazkach o ogólnym wzorze 2, X— moze ozna¬ czac anion pochodzacy z kazdego organicznego lub nieorganicznego kwasu. Przykladem tych anionów sa aniony chlorowców, takich jak fluorku, chlorku, bromku i jodku, siarczanu, fosforanu, nadchlorow- cowe takie jak nadchlorkowy i nadlbromkowy, octa¬ nu, propionianu, szczawianu, cytrynianu, benzoesa¬ nu, naftolanu, maleiinianu, bursztynianu, salicylia- nu, p-toluenosulfonianu itp. Korzystnymi przedsta¬ wicielami podstawników Rt i Rj, w zwiazkach 0 ogólnym wzorze 2, 3 i 4 sa grupy wymienione przy omawianiu zwiazków o ogólnym wzorze 1.

W zwiazkach o ogólnym wzorze 4, Y moze oznaczac atom chlorowca, taki jak fluoru, bromu, chloru lub jodu, korzystnie atom chloru lulb bromu.

Kazdy srodek redukujacy zdolny do nasycenia podwójnego wiazania endocyMicznelgo bez jedno¬ czesnego uwodorniania grupy R2 = cyjanowej moze byc stosowany w sposobie wedlug wynalazku. Re¬ dukcje przeprowadza sie korzystnie chemicznym srodkiem redukujacym lub przez katalityczne uwo¬ dornienie.

W chemicznej redukcji jako srodek redukujacy stosuje sie korzystnie kompleksowy wodorek meta¬ lu, zwlaszcza borowodorek, taki jak borowodorek litu lub sodu.

Kompleksowe wodorki zwlaszcza borowodorki sa szczególnie korzystne ze wzgledu na ich selektyw¬ nosc. Jezeli jako srodek redukujacy stosuje sie bo¬ rowodorek, reakcje przeprowadza sie w rozpuszczal¬ niku lulb srodku sufcpendujacym, który jest obojetny wzgledem reakcji. Korzystnie stosuje sie alkohol alifatyczny, taki jak metanol lub wodny roztwór alkoholu, taki jak wodny roztwór metanolu.

Borowodorek dodaje sie do mieszaniny reakcyjnej w nadmiarze, korzystnie w ilosci 1,5—7 moli na 1 mol substratu. Czas reakcji i temperatura nie sa krytyczne, a ich optymalne wartosci zaleza od ak¬ tywnosci stosowanych substratów. Ogólnie, reakcje przeprowadza sie w temperaturze okolo 0°C, przez mieszanie mieszaniny reakcyjnej w ciagu okolo 30 minut do okolo 3 godzin.

Korzystnie w sposobie wedlug wynalazku zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Ri, R* i X— maja wyzej podane znaczenie zawiesza sie w obojetnym rozpuszczalniku, korzystnie w alifatycznym alkoho¬ lu, zawiesine chlodzi sie do temperatury okolo 0°C i w tej samej temperaturze dodaje do zawiesiny bo¬ rowodorek, zwlaszcza borowodorek sodu.

Mieszaniine reakcyjna poddaje sie obróbce znany¬ mi metodami, na przyklad zakwaszaniu, zatezaniu mieszaniny reakcyjnej, rozpuszczaniu pozostalosci w wodzie, zawracaniu alkalicznego roztworu, eks¬ trakcji alkalicznej mieszaniny i odparowywaniu ekstraktu do sucha.

Jezeli jako srodek redukujacy stosuje sie kata¬ litycznie aktywowany wodór, korzystnie jako kata¬ lizator uwodorniania stosuje sie metal nalezacy do podgrup ukladu okresowego, taki jak pallad, pla¬ tyna, nikiel, zelazo, miedz, kobalt, chrom cynk, mo¬ libden, wolfram itp., lub ich tlenek albo siarczek.

Katalizatory stosowane w sposobie wedlug wy¬ nalazku wytwarza sie na przyklad przez redukcje ich stabilnych tlenków wodorem przeprowadzana w reaktorze. Sposób ten moze byc stosowany ria przyklad jezeli jako katalizator uwodornienia sto¬ suje 3ie subtelnie rozdrobniony pallad lub platyne.

Ewentualnie stosuje sie katalizator, wytwarzany przez lugowanie kwasem lub zasada jednego meta¬ lu z dwuskladnikowego stopu, takiego jak nikiel Raney'a. Katalityczne uwodornianie moze byc rów¬ niez przeprowadzane w obecnosci katalizatora osa¬ dzonego na nosniku; ta wlasciwosc znacznie zmniej¬ sza ilosc kosztownych metali szlachetnych stosowa¬ nych do redukcji. Jako nosniki stosuje sie wegiel, zwlaszcza wegiel drzewny, dwutlenek krzemu, tle¬ nek glinu oraz siarczyn i weglany metali ziem alka¬ licznych.

Jezeli redukcje przeprowadza sie katalitycznie ak¬ tywowanym wodorem jako katalizator stosuje sie pallad, korzystnie pallad osadzony na weglu drzew¬ nym lub nikiel Raney'a. Katalizatory dobiera sie w zaleznosci od warunków reakcji i charakterystyki substancji poddawanej uwodornianiu.

Katalityczna redukcje przeprowadza sie w roz¬ puszczalniku obojetnym wobec reakcji, takim jak alkohol, octan etylu, lodowaty kwas octowy itp. lub mieszaninie wymienionych rozpuszczalników. Naj¬ bardziej korzystnymi rozpuszczalnikami sa alkohole alifatyczne, takie jak metanol i etanol. Jezeli jako katalizator stosuje sie tlenek platyny, reakcje prze¬ prowadza sie w srodowisku obojetnym lub lekko kwasnym, przy czym stosuje sie nikiel Raney'a.

Reakcje korzystnie prowadzi sie w srodowisku obo¬ jetnym lufo alkalicznym.

Temperatura, cisnienie i czas katalitycznej re¬ dakcji jest rózny w zaleznosci od substratów. Jed¬ nakze korzystnie reakcje prowadzi sie w tempera¬ turze pokojowej pod cisnieniem atmosferycznym, az do zaprzestania pobierania wodoru. Pobieranie wo¬ doru ma zasadniczo miejsce w ciagu od 10 minut óo 5 godzin.

Mieszanine reakcyjna poddaje sie obróbce zna¬ nym sposobem, na przyklad saczenie i odparowy¬ wanie przesaczu do sucha.

Katalityczne uwodornianie przeprowadza sie ko¬ rzystnie w sposób nastepujacy: katalizator, korzy¬ stnie pallad osadzony na weglu drzewnym, przemy¬ lo 40 45 50 55 605 100316 6 wa sie mieszanina wody i rozpuszczalnika, stosowa¬ nego w procesie uwodorniania (korzystnie metano¬ lu) i przemyty katalizator poddaje sie wstepnemu uwodornieniu. Nastepnie do poddanego wstepnej obróbce fcaitalizatora dodaje sie roztwór subsfcratu o ogólnym wzorze 2 lub jego soli w odpowiednim rozpuszczalniku i otrzymana mieszanine poddaje sie uwodornieniu korzystnie w temperaturze poko¬ jowej, pod cisnieniem atmosferycznym az do za¬ przestania pobierania wodoru.

Z mieszaniny reakcyjnej wydziela sie produkt w stalej postaci krystalicznej. Jednakze jezeli otrzy¬ muje sie produkt w postaci amorficznego proszku lufo substancji oleistej, wówczas poddaje sie go kry¬ stalizacji z odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jalk alifatyczny alkohol, na przyklad metanol, eta¬ nol itp.

Wolne zasady o ogólnym wzorze 1 moga byc przeprowadzane w sole addycyjne z kwasami.

W tym celu, korzystnie stosuje slie farmakologicz¬ nie dopuszczalne kwasy organiczne lub mineralne, takie jak chlorowcowodór, na przyklad kwas chlo¬ rowodorowy, kwas bromowodorowy itp., kwas fo¬ sforowy, organiczne kwasy karboksylowe, na przy¬ klad kwas octowy, propionowy, glikolowy, malei¬ nowy, bursztynowy, winowy, cytrynowy, salicylo¬ wy, benzoesowy itp., kwasy alkilosulfonowe na przy¬ klad kwas metanosulfonowy, kwasy arylosulfoho- We, na przyklad kwas p-toluenosulfonowy itp.

W celu otrzymania zwiazków o ogólnym wzorze 1 w postaci wolnych zasad, sole addycyjne z kwasa¬ mi poddaje sie dzialaniu zasad.

Wytwarzanie soli przeprowadza sie w obojetnym rozpuszczalniku, korzystnie alifatycznym alkoholu, takim jak metanol. Zasade o ogólnym wzorze 1 rozpuszcza sie w rozpuszczalniku i mieszanine za¬ kwasza sie odpowiednim kwasem lekko do wartosci pH okolo 6. Kwas dodaje sie korzystnie malymi por¬ cjami. Nastepnie wydzielona sól wyjsciowa zasady wyodrebnia sie z mieszaniny reakcyjnej.

Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Rt ma wyzej podane znaczenie, a R^ oznacza grupe cyja- nowa lub estrowa, jak równiez ich sole moga byc ewentualnie poddane hydrolizie z otrzymaniem zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym R* ozna¬ cza grupe karboksylowa lub jej sól.

Hydrolize przeprowadza sie korzystnie w obojet¬ nym rozpuszczalniku organicznymi, zwlaszcza w ali¬ fatycznym alkoholu, takim jak etanol, z zastoso¬ waniem jako srodka hydrolizujacego zasady, zwla¬ szcza zasady nieorganicznej, takiej jak wodorotle¬ nek metalu alkalicznego, na przyklad wodorotlenek sodu.

Mieszanine reakcyjna poddaje sie obróbce zna¬ nymi metodami. Stosowana metoda obróbki zalezy od charakteru suibstratów, koncowych produktów, rozpuszczalników itp. Jezeli produkt wydziela sie pod koniec reakcji, to jest on wydzielony przez sa¬ czenie, przy czym ewentualnie pozostalosc rozpu¬ szcza sie, roztwór odparowuje sie do sucha, korzy¬ stnie pod obnizonym cisnieniem.

Zwiazki o ogólnym wzorze 1 zawieraja asyme¬ tryczny atom wegla i dlatego moga wystepowac w postaci optycznie czynnych iizomerów. Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie racemiczne pro¬ dukty koncowe, które moga byc rozdzielone znany¬ mi sposobami na poszczególne czynne izomery.

Zwiazki o ogólnym wzorze 1, moga byc ewen¬ tualnie poddane dodatkowym etapom oczyszczania, takim jak rekrystalizacja. Jako rozpuszczalnik do rekrystalizacji stosuje sie na przyklad alifatyczne alkohole, takie jak metanol lub etanol, ketony, ta¬ kie jak aceton, alifatyczne estry, zwlaszcza estry alkilowe 'kwasów alkanókarboksylowych, takie jak octan etylu, acetonitryl, itp., a oprócz tego miesza¬ niny wymienionych rozpuszczalników, na przyklad mieszaniny octanu etylu i eteru itp.

Sposób wedlug wynalazku pozwala otrzymac z wysoka wydajnoscia zwiazki o ogólnym wzorze 1 w postaci latwej do zidentyfikowania. Dane anali¬ tyczne otrzymanych zwiazków zgadzaja sie z war¬ tosciami obliczonymi. Budowa otrzymanych .produk¬ tów moze byc potwierdzona .badaniami Widma w podczerwieni (IR) i widma megnetycznego rezo¬ nansu jadrowego (NMR).

Zwiazki o ogólnym wzorze 1 i ich farmakolo¬ gicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami wy¬ kazuja cenne wlasciwosci biologiczne. Zgodnie z wynikami testów przeprowadzanych na psach poddanych dzialaniu narkotyków, zwiazki te wy¬ kazuja znaczne dzialanie rozszerzajace naczynia.

Zwiazki te zwiekszaja poczatkowo przeplyw krwi lecz kilka z nich równiez zwieksza przeplyw krwi w konczynach. W porównaniu ze znacznym wzro¬ stem przeplywu krwi, czasowe obnizenie cisnienia krwi (trwajace okolo 1—2 minut) i wzrost uderzen serca jest stosunkowo maly.

Badania przeprowadzone na pisach narkotyzowa¬ nych cMoralozouretanem. Przeplyw krwi w konczy¬ nach mierzono przy tetnicy udowej, przy czym prze¬ plyw krwi w mózgu oceniano przez pomiar prze¬ plywu wewnetrznej tetnicy doglowowej. Pozostale krazenie obliczono z cisnienia krwi i wartosci prze¬ plywu krwi.

Badane zwiazki podawano w dawkach dozylnych wynoszacych 1 mg/kg. Obserwowane zmiany wyra¬ zano w procentach w stosunku do badan kontrol¬ nych. W kazdym tescie stosowano 6 zwierzat Dane przedstawione w tablicy 1 sa wartosciami obliczo¬ nymi dla tych grup.

Dla celów porównawczych przedstawiono równiez odpowiednie dane uzyskane dla estru etylowego kwasu apowmkaminowego jak najbardziej aktyw¬ nych zwiazków, w odniesieniu do ibudowy (patrz wegierski opis patentowy nr 163434).

Uwagi do tablicy 1: (1) przeplyw krwi w konczynach (2) pozostale krazenie krwi w naczyniach konczyn <3) przeplyw krwi w mózgu (4) pozostale krazenie krwi w naczyniach mózgu (5) cisnienie krwi (6) uderzenia serca nalmenina (B) 14,15^wuwodoro-14-e1x)ikBykarbonyloebuiina- menina, (C) 14,15-dwuwodoro-14Hcyjanoeburnamenina (D) 14,15-dwuwodoro-14-cyjano-21-etyloebuirna- menina. 23 so 39 40 45 50 55 60100316 8 Kontrola wego. — ester etylowy kwasu apowinamino- 1 Sub¬ stancja Kontrola (A) (B) (C) (D) (1) +58 +107 +80 +70 +98 Tablica (2) —35 —31 —45,7 —52,2 —50,2 (3) +16 +28 +27,9 +32 +94,3 1 (4) —20 —31,2 —22,7 —45,5 —41,4 (5) —28 —17,8 —14,3 —14,6 —6 (6) +14 +20,4 +12 +2,7 +19,3 Na odstawie danych przedstawionych w tablicy 1 stwierdzono, ze nowe zwiazki wytworzone siposobem wedlug wynalazku sa okolo l,5nkro1Jnie bardziej ak¬ tywne niz zwiazek kontrolny w odniesieniu do wzrostu przeplywu krwi w konczynach i jednocze¬ snie ich aktywnosc jest 1,6—6-krotnie wieksza niz zwiazku kontrolnego w odniesieniu do wzrostu przeplywu krwi w mózgu.

Skuteczna dawka dozylna lub doustna nowych zwiazków jest bardzo rózna i wynosi okolo 0,1— 2 mg/kg wagi ciala. Jednakze stwierdzono, ze ak¬ tualna dawka jest zwykle okreslana w nawiazaniu do potrzeb pacjenta i dlatego mozna równiez sto¬ sowac nizsze lub wyzsze dawki od wymienionych powyzej.

Zwiazki o ogólnym wzorze 1 lub ich farmakolo¬ gicznie dopuszczalne sole addycyjne z 'kwasami for¬ muluje sie w srodki farmakologiczne, odpowiednie do stosowania dojelitowego lub pozajelitowego.

Srodki te moga zawierac nowe zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku same lulb w mieszani¬ nie z innymi biologicznie czynnymi substancjami.

W celu otrzymania srodka farmakologicznego sklad¬ nik lub skladniki czynne miesza sie ze znanymi obo¬ jetnymi, nietoksycznymi, farmakologicznie dopusz¬ czalnymi nosnikami i/lub rozcienczalnlikami. Jako nosniki mozna stosowac na przyklad wode, zelaty¬ ne, laktoze, skrobie, stearynian magnezu, talk, oU a roslinne, gume arabska, glikole polialkilenowe, wa¬ zeline itp. srodki te moga ewentualnie zawierac znane farmakologiczne substancje pomocnicze, takie jak substancje zabezpieczajace, sole dla wyrówna¬ nia cisnienia osmotycznego, ibuffory, substancje smakowe itp. Srodki farmakologiczne formuluje sie w znane postacie, na przyklad w postacie stale, ta¬ kie jak tabletki, drazetki, kapsulki itp., w postacie ciekle, takie jak roztwory, zawiesiny, emulsje itp.

Otrzymane srodki moga byc ewentualnie sterylizo¬ wane lub poddawane innym procesom koncowym.

Przyklad I. 14,15-dwuwodoro-14-metoksykar- bonyloeburnameniLna-i(3^, 16a) a) Metanolowa zawiesine 1 g paladu osadzonego na weglu poddaje sie wstepnemu uwodornianiu i dodaje do zawiesiny roztwór 1,0 g (2,3 mmoli) nadchloranu 3,4-dehydro-14,15* ksykarbónyloebumameniny. Mieszanine reakcyjna uwodornia sie w temperaturze pokojowej pod ci¬ snieniem atmosferycznym. Po pobraniu wymaganej teoretycznej ilosci wodoru, w ciagu okolo jednej go¬ dziny, to jest jezeli zaprzestaje sie pobieranie wo¬ doru, katalizator odsacza sie. Przesacz odparowuj 13 40 45 65 sie pod obnizonym cisnieniem. Stala pozostalosc roz¬ puszcza sie w destylowanej wodzie i roztwór alka- lizuje sie nasyconym wodnym roztworem weglanu sodu. Proces ten przeprowadza sie podczas chlodze¬ nia. Otrzymana szara mieszanine o wartosci pH = 10 ekstrahuje sie 30 ml, 20 ml i 10 ml dwuohloroetanu.

Roztwory organiczne laczy sie, suszy nad siarcza¬ nem magnezu, przesacza i przesacz odparowuje pod obnizonym cisnieniem Oleista pozostalosc rekry- lizuje sie z metanolu. Otrzymuje sie 0,55 g (70,8%) 14,15-dwuwodoronl4-metokisykarbonyloeburnameni- ny-@fi> 16a) w postaci krystalicznego proszku kolo¬ ru bialego o temperaturze topnienia 117—118°C.

% C % H % N 74,52 74,29 7,74 8,28 7,77 7,93 1 (pasma Analiza obliczono dla CjiH^NjOj (M = 338,43) znaleziono Widmo IR (pastylki z Kibr): 2702—2770 Bohlmann'a 1745 cm-i (=C=0) Widmo NMR (w deuterowanym chloroformie)i 2,22—2,80 (4H, protony aromatyczne), ,18 (1H, CHsO—CO—CH—N=), 6,21 (3H, CHtO—CO^C=) i 9,26 <3H, ^CH,) ppm b) W 300 ml metanolu wytwarza sie zawiesine 6,25 g (14,3 mmoli) nadchloranu 3,4-dehydro-14,15- -dwuwodoro-14^metak5ytkarto Zawiesine chlodzi sie do temperatury 0PC i do ochlodzonej zawiesiny dodaje sie malymi porcjami 1,05 g (27,8 mmoli) borowodorku sodu. Po dodaniu, mieszanine miesza sie w ciagu 1 godziny, po czym zakwasza 5 n kiwasem solnym do wartosci pH=^3.

Mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod obnizo¬ nym cisnieniem i stala pozostalosc rozpuszcza sie w 200 ml destylowanej wody. Do roztworu dodaje sie 80 ml dwuohloroetanu i mieszanine alkalizuje sie podczas chlodzenia 40% roztworem wodorotlen¬ ku sodu (pH = 10). Mieszanine wstrzasa sie i faze wodna ekstrahuje sie kolejno 30 ml i 20 ml dwu- chloroetanu. Roztwory organiczne laczy sie, suszy nad siarczanem magnezu, przesacza i przesacz od¬ parowuje sie pod obnizonym cisnieniem. Oleista pozostalosc 'krystalizuje sie z metanolu, otrzymujac 3,05 g (63,2%) 14,15Hdwuwodoro-a4HmelK>ksykarbony- loeburnameniny-(3£ 16a) w postaci krysztalów ko¬ loru bialego o temperaturze topnienia 116-^U8PC.

Otrzymany zwiazek jest taki sam jak zwiazek otrzy¬ many w ustepie (a).

Przyklad II. 14,15-dwuwodoro-14-etoksykar- bonyloeburnamenina^(3^, 16a) W 250 ml metanolu wytwarza sie zawiesine 4,90 g (11,9 mmoli) nadchloranu 3,4-dehydro-14,15Hdwuwo- doro-14-etctoykarbonyloebuirnameniiny. Zawiesine chlodzi sie do temperatury 0°C i podczas mieszania dodaje malymi porcjami 2,0 g (53 mmole) borowo¬ dorku sodu. Po dodaniu, mieszanine miesza sie w ciagu 1 godziny, w temperaturze 0°C i nastepnie zakwasza 5 n kwasem solnym do wartosci pH = 3.

Mieszanine zateza sie pod obnizonym cisnieniem do otrzymania w koncu 20 ml objetosci i do koncen¬ tratu dodaje sie 250 ml wody destylowanej i 80 ml dwuchloroetanu.

Otrzymana mieszanina alkalizuje siepodczs* tfhla-100316 9 10 destylowanej i 80 ml dwuehloroetanu. Nastepnie podczas chlodzenia, mieszanine alkalizuje sie 40% wodnym roztworem wodorotlenku sodu do wartosci pH = 10—11, po czym wstrzasa i rozdziela fazy.

Faze organiczna suszy sie nad siarczanem magnezu, przesacza i przesacz odparowuje do sucha. Oleista pozostalosc krystalizuje sie z metanolu, otrzymujac 2,10 g (53,2%) 14,15-dwuwodoro-14ninetX)tesyfcaii>ony- lo-21-eburnameniny-(3£ 16a) w postaci substancji io krystalicznej koloru bialego o temperaturze topnie¬ nia 103—104°C.

Analiza % C % H % N obliczono dla C^H^NaC^ (M —306,49): 75,37 8,25 7,64 11 znaleziono 75,36 8,25 7,71 Widmo IR (pastylki z KBr): 2752—2880 cm1- (pasma Bohlmann'a), 1747 cm1— (=C=0) Widmo NMR 2,28—2,94 (4H, protony aromatyczne), 5,28 (1H, CHsO—CO—CH—N=) i 6,13 (3H, —OCHs) ppm.

Przyklad V. 14,15^dwuwodoro-14-cyjano-21- -etyloefeuranamenina-(3# 16a) W 200 ml metanolu wytwarza sie zawiesine 3,50 g (8,10 numoli) nadchloranu 3,4-dehydro-14,15-dwuwo- doro-14-c)gano-21-etyloeburnaimeniny. Zawiesine chlodzi sie do temperatury 0°C i dodaje malymi porcjami 1,75 g (46,2 mmoli) borowodorku sodu.

Po dodaniu mieszanine miesza sie w tej samej tem- peraturze w ciagu 1 godziny i nastepnie zakwasza n kwasem solnym do wartosci pH = 3. Mieszanine zateza sie pod obnizonym cisnieniem do otrzymania koncowej objetosci — 30 ml i do koncentratu do¬ daje sie 150 ml wody destylowanej i 70 ml dwuchlo- roetanu. Nastepnie podczas chlodzenia, mieszanine alkalizuje sie 40% wodnym roztworem wodorotlen¬ ku sodu do wartosci pH = 10, po czym wstrzasa i rozdziela fazy. Faze organiczna suszy sie nad siar¬ czanem magnezu, przesacza i przesacz odparowuje 40 sie pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc rekrysta- lizuje sie z 10 ml metanolu, otrzymujac 2,20 % (81,2%) 14,15^rwiiwodoaro-14-cyjano-21-etyloeburna- menimy-(3/?, 16a) w postaci substancji krystalicznej o temperaturze topnienia 139—l&VC. 45 Analiza %C %H %N obliczono dla C12Ht,N8 (M = 333,45): 79,24 8,16 12,110 znaleziono 79,23 7,93 12J51 Widmo IR (pastylki z KBr): 2680—2790 cm—1 (pasma so Bohlmaru^a), 2295 cm—i (-^CN), Widmo NMR (w deaterowanym chloroformie): 2,18—2,91 (4H, protony aromatyczne) i 5,02 (iH, NC—CH—N=)ppm. 1 dzenia 40% wodnym roztworem wodorotlenku sodu do wartosci pH = 11, nastepnie wstrzasa i oddziela fazy. Faze organiczna osusza sie nad siarczanem magnezu, saczy i przesacz odparowuje pod obnizo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc oleista krystalizuje sie z etanolu, otrzymujac 2,15 g (51,7%) 14,15-dwuwo- doro-14-etoksykajribonyloeburnaimenim 16a) w postaci krysztalów koloru bialego o temperaturze topnienia 104—105°C.

Analiza % C % H % N obliczono dla C,8H28N?Oa (M =352,45) 74,96 8,01 7,95 znaleziono 74,90 8,08 8,36 Widmo IR (pastylki z KBr): 2702—2857 cm-i (pasma Rohlmann^) 1750 cm-i (=C=0) Widmo NMR (w deuterowanym chloroformie): 2,43—3,02 (4H, protony aromatyczne), ,38 (IH, CH8—CH2—O—CO—CH—N=), .71 (2H, —CH8-0—CO) i 9,23 (3H, alkil —CH8) ppm.

Przyklad III. 14,15-dwuwodoro-14-cyjano-ebur- namenina-(3^, 16a) W 100 ml metanolu wytwarza sie zawiesine 2,0 g (4,96 mmolsi) nadchloranu 3,4^dehydro-14,15-dwuwo- doro-14-cyjanoebuirnameniny. Zawiesine chlodzi sie do temperatury 0°C i podczas mieszania, malymi porcjami dodaje sie 1,0 g (26,5 mmoli) borowodorku sodu. Po dodaniu, mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 1 godziny, a nastepnie zakwasza 5 n kwa¬ sem solnym do wartosci pH = 3. Mieszanine reak¬ cyjna zateza sie pod obnizonym cisnieniem do kon¬ cowej objetosci 20 ml i do koncentratu dodaje 100 ml wody destylowanej 1 60 ml dwuehloroetanu.

Wartosc pH mieszaniny doprowadza sie podczas chlodzenia do 11 za pomoca 40% wodnego roztwo¬ ru wodorotlenku sodu. Nastepnie mieszanine wstrza¬ sa i rozdziela fazy. Faze organiczna suszy sie nad siarczanem magnezu, przesacza i przesacz odparo¬ wuje sie pod obnizonym cisnieniem do sucha. Stala pozostalosc rekrystalizuje sie z metanolu, otrzymu¬ jac 1,20 g (79,2%) 14,15^dwuwodoro-14-cyjanoebur- naimeniny(-3/?, 16a) w postaci krystalicznego prosz¬ ku o temperaturze topnienia 155—156°C Analiza % C % H % N obliczono dla G^H^Ns (M*= 305,41): 78,65 7,59 13,76 znaleziono 78,58 7,70 13,61 Widmo IR {pastylki z KBr): 2702—2760 cm—i (pasma Bohlmann^), 2280 cmr1 (—CN) Witbno NMR (w DMSOd,): 2,48—3,02 (4H, protony aromatyczne), 4.72 (1H, tfC—CH—N=) i 9,33 (3H, —CH*) ppm.

Przyklad TV. 14,15^dwuwodoro-14-metoksy- karf>anyIo-21-etyiloeburnamenina (3/?, 16a) W 200 ml metanolu wytwarza sie zawiesine 5,0 g (19,76 mmoli) riadchloranu 3,4^dehydro-14,15-dwu- wodoro-14-metokByfcarbonylo-21-etyloeburnameni- ny. Zawiesine chlodzi sie do temperatury 0°C i do¬ daje do niej malymi porcjami 2,50 g (66,1 mmoli) borowodorku sodu. Po dodaniu, mieszanine miesza sie w ciagu Irgodziny, nastepnie zakwasza 5 n kwa¬ sem solnym do wartosci pH = 3. Kwasna miesza¬ nine zateza sie pod cisnieniem do otrzymania obje¬ tosci 30 ml i do koncentratu dodaje sie 159 ml wody Przyklad VI. 14,15-dwalwodoro-14-fearbotay- • eburnamenina a) Mieszanine 0,75 g (2,13 mmoli) 14,15-dwuwo- doro-14jmeiok&ykarbc^yToeburnameniny, 0,2 g (5 mmoli) wodorotlenku sodu i 15 ml 95% etanolu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 go¬ dzin. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod ob¬ nizonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza sie w 6 ml wody destylowanej i roztwór zakwasza sie % wodnym roztworem kwasu octowego do wari tosci pH=*7. Wydzielana substancje odsacza *4g; u SC 40 45 50 55 6011 100316 12 Otrzymuje sie 0,65 g (94,3%) 14,15-dwuwodoro-14- -karboksyeburnameniny o temperaturze topnienia 234—<236°C.

Widmo IR (pastylki z KBr): 1580-1670 cm-1 (sze¬ roki uklad pasana). b) Do roztworu 1 g (3,28 mmoli) 14,15-dwuwodo- ro-14Hcyjainoeiburnaineniny w 15 ml 95% etanolu dodaje sie 0,2 g (5 mimoli) wodorotlenku sodu i mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 8 godzin. Nastepnie postepuje sie w spo¬ sób analogiczny do opisanego w powyzszym uste¬ pie (a) otrzymujac substancje o tych samych wla¬ sciwosciach.

Przyklad VII. Nadchloran 3,4-dehydro-14,15- -dwtiwodoro-14-metoksykarbonyloeburnameniny (suibstralt) W 40 ml dwuchlorometanu wytwarza sie zawie¬ sine 4,0 g (11,4 mimoli) nadchloranu l-etylo-1,2,3,4,6,7- -szesciowodoro-12iH-indolo(2,3-a)chinolizyny (J. Am.

Cheim. Soc. 87, 1580 (1968), i do zawiesiny, podczas mieszania w atmosferze argonu, dodaje sie 30 ml wody destylowanej i 8 ml 2 n wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 10 minut, nastepnie oddziela faze organicz¬ na i suszy nad bezwodnym weglanem potasu. Sro¬ dek osuszajacy odsacza sie, a do przesaczu dodaje 4 nu swiezo oddestylowanego estru metylowego kwasu a-ibriomoatarylowego. Mieszanine wymywa sie argonem i pozostawia do odstania w temperaturze pokojowej.

Reakcja jest egzotermiczna i kolor mieszaniny staje sie jasniejszy. Po dwóch dniach stania w tem¬ peraturze pokojowej, roztwór odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem i oleista pozostalosc rozpusz¬ cza sie w 10 ml metanolu. Do otrzyimalnego roztworu dodaje sie 2,0 ml kwasu nadchlorowego. Krystali¬ zacje zapoczatkowuje sie przez skrobanie scian kol¬ by, a nastepnie mieszanine utrzymuje sie w lodów¬ ce. Wydzielone krysztaly odsacza sie i przemywa zimnym metanolem, otrzymujac 4,65 g substancji koloru zóltego.

Substancje te rekrystalizuje sie z 8-krotmej obje¬ tosci metanolu> otrzymujac 4,20 g (84,6%) nadchlo¬ ranu 3,4^ehydro-14,15Hdwuwodoix>Hl4-metoiksykar- bonyloeburnameniny w postaci substancji krysta¬ licznej barwy zóltej o temperaturze topnienia 188— 190°C.

Analiza %C %H %N obliczono dla C2iH25N206Cl (M = 436,88): 57,73 5,76 6,41 znaleziono 57,93 5,66 6,50 Widmo IR {pastylki z KBr): 1748 cm-i (=C=OJ i 1642 cm-i (=C=N+=).

Przyklad VIII. Nadchloran 3,4-dehydro-14,15- -dwiuwodoito-14- W 20 ml dwuchlorometanu wyttwarza sie zawie¬ sine 2,0 g (5,67 mimoli) nadchloranu 1-etylo- Jl,2,3,4,6,7HSzes^owotiioiroTl2H-^ zyny i podczas mieszania w atmosferze argonu do¬ daje sie 15 ml wody destylowanej i 4 ml 2 n wod¬ nego roziworu wodorotlenku sodu. Mieszanine mie¬ sza sie w ciagu 10 minut, nastepnie faze organiczna oddziela sie, suszy nad bezwodnym weglanem po¬ tasu, Srodek osuszajacy odsacza sie, a do przesaczu dodaje sie 2,0 ml (25,5 mmoli) «-chloroakrylonitry- lu. Mieszanine przemywa sie argonem i pozostawia do odstania w temperaturze pokojowej. Reakcja jest egzotermiczna i kolor mieszaniny rozjasnia sie. Po 2—3 dniach stania w temperaturze pokojowej, mie- szanine reakcyjna odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem.

Stala pozostalosc rozpuszcza sie w 6 ml goracego metanolu i dodaje 70% roztwór kwasu nadchloro¬ wego. Krystaliczna substancja koloru jasnozóltego zaczyna sie szybko wydzielac. Mieszanine utrzymu¬ je sie w lodówce. Krysztaly odsacza sie, otrzymujac 2,25 g surowej substancji, która po rekrystalizacji z trzykrotnej objetosci metanolu daje 2,0 g (87,8%) nadchloranu 3,4-dehydro-14,15-dwuwodoro-14-cyja- noeburnameniny w postaci substancji krystalicznej koloru jasnozóltego o temperaturze topnienia 240— 241°C z rozkladem.

Analiza % C % H % N obliczono dla C20H22N3OlO4 (M = 403,85): 59,47 5,49 10,44 znaleziono 59,54 5,51 10,23 Widmo IR (pastylki z KBr): 2320 cm-i (—CN) 1641 cm-i <=C=N+=) Przyklad IX. Nadchloran 3,4^dehydro-14,15- -dwuwodoro-14^metoksykarbonylo-21-etyloeburna- meniny (suibstrat) W 50 ml dwuchlorometanu wytwarza sie zawie¬ sine 5,0 g (13,3 moli) nadchloranu 1-n^butylo- -l,2,3,4,6,7-szesciowodorojl"2H4ndolo(2,3-a)chinoli- zyny i do zawiesiny podczas mieszania w atmosfe¬ rze argonu dodaje sie 40 ml wody destylowanej ' i 10 ml 2 n roztworu wodnego wodorotlenku sodu.

Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 10 minut, a nastepnie faze organiczna oddziela sie i suszy nad bezwodnym weglanem potasu. Srodek osuszajacy od¬ sacza sie i do przesaczu dodaje sie 5,0 ml swiezo destylowanego estru metylowego kwasu a-foromo- akrylowego. Mieszanine przemywa sie argonem i pozostawia do odstania w teimperaturze pokojo- 40 wej. Po 3 dniach stania w temperaiturze pokojowej, mieszanine odparowuje sie pod obnizonym cisnie¬ niem.

Otrzymana pozostalosc koloru czerwonego rozpu¬ szcza sie w 10 ml goracego metanolu. Roztwór prze- 45 sacza sie i do przesaczu wferapla 2,30 ml 70% kwa¬ su nadchlorowego. Po ochlodzeniu substancja kry¬ staliczna barwy zóltej wydziela sie z roztworu. Sub¬ stancje te odsacza sie, przemywa mala iloscia me¬ tanolu i surowy produkt wazacy 4,75 g rekrysltali- 5o zuje sie z 15-krotnej objetosci metanolu. Otrzymuje sie 4,20 g (68,0%) nadchloranu 3,4-dehydro-14,15- dwuwodoro-14-meix>ksykaj^onylo-21-etyloebuirna- menliny w postaci gestej substancji krystalicznej o temperaturze topnienia 147^148^C. 55 Analiza % C % H % N obliczono dla C23H29N2C10 (M = 464,93): 59,41 6,28 6,02 znaleziono 59,30 6,20 6,20 Wildmo IR (plastyka z KBr): 1752 cm-^ (*=C=0) 60 1648 cm-i (=C=N+=).

Przyklad X. Nadchloran 3,4-dehydro-14,15- -dwuwodoro-(14^yjano-21-e1yloebuirnatmeniny (sub- strat).

W 50 ml dwuchlorometanu wytwarza sie zawie- 65 sine 5,0 g (13,3 mmoli) nadchloranu 1-n-butylo-13 100316 14 -l,2,3,4,6,7-szescdow^od<)ro-12H-indolo(2,3-a)chinoiM- zyny i podczas mieszania w atmosferze argonu do¬ daje sie 40 ml wody destylowanej i 10 ml 2 n roz¬ tworu wodorotlenku sodu. Mieszanine reakcyjna miesza sie kilka minut i faze organiczna oddziela sie, suszy nad bezwodnym weglanem potasu, srodek osuszajacy odsacza sie, a do przesaczu dodaje sie 5,0 ml a-chloax>ak!ry;Lon!iltrylu. Mieszanine przemywa sie argonem i pozostawia do odstania w (temperaturze pokojowej. Reakcja jest egzoltetrmiczna i powoduje, ze kolor roztworu rozjasnia sie.

Po trzech dniach stania w temperaturze pokojo¬ wej, mieszanine odparowuje sie pod obnizonym ci¬ snieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 15 ml gora¬ cego metanolu i do roztworu dodaje sie 2,20 ml 70% kwasu nadchlorowego. Po ochlodzeniu z roztworu wydziela sie krystaliczna substancje koloru zóltego.

Mieszanine pozostawia sie w lodówce, a nastepnie krysztaly odsacza sie. Otrzymuje sie 3,50 g (61,0%) nadchloranu 3,4-dehydro-14,15-dwuwodoro-14-cyja- no-21-etyloeburnanieniny o temperaturze topnienia 259^260° z rozkladem.

Analiza % C % H % N obliczono dla C^I^NaGlC^ (M =431,9): 61,17 6,15 9,69 znaleziono 61,34 6,15 9,69 Widmo IR (pastylki z KBr): 2360 cm-i (—CN) 1648 cm-i (=C=N+=).

Claims (19)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych .pochodnych indo- loplirydonaftyrydyny (eburnameniny) o ogólnym' wzorze 1, w którym R± oznacza grupe alkilowa, a R2 oznacza grupe karboksylowa, funkcjonalna pochod¬ na grupy karboksylowej, korzystnie grupe estrowa lub grupe zdolna do przeksztalcenia w grupe kar¬ boksylowa albo jej funkcjonalna pochodna, zwla¬ szcza grupe cyjanowa, ewentualnie w postaci ich soli lub optycznie czynnych izomerów, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie, a X— oznacza anion pochodzacy z kwasu, poddaje sie redukcji i otrzy¬ many zwiazek ewentualnie poddalje sie reakcji z kwasem i/lub racemiczny zwiazek o ogólnym wzo¬ rze 1, poddaje sie rozdzieleniu na optycznie czynne substancje.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje przeprowadza sie chemicznym srodkiem redukujacym,

3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako chemiczny srodek redukujacy stosuje sie komplek¬ sowy wodorek metali, korzystnie borowodorek.

4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako borowodorek metalu stosuje sie borowodorek sodu,

5. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci rozpuszczalnika obojetnego wobec reakcji, korzystnie w obecnosci alifatycznego alkoholu.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje przeprowadza sie za pomoca katalitycznie aktywowanego wodoru.

7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako katalizator stosuje sie metal nalezacy do pod¬ grupy ukladu okresowego lub jego tlenek albo siar¬ czek, ewentualnie osadzony na nosniku, korzystnie weglu drzewnym.

8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako katalizator stosuje sie pallad osadzony na we¬ glu dirzewnym lub nikiel Raney'a.

9. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze redukcje przeprowadza sie w rozpuszczalniku obo¬ jetnym wobec reakcji, korzystnie w alifatycznym alkoholu.

10. Sposób wytwarzania nowych pochodnych in- dolopirydoriaftyrydyny (eburnaimeniny) o ogólnym wzorze 1, w którym Rt oznacza grupe alkilowa, a R2 oznacza grupe karboksylowa, ewentualnie w postaci ich soli lub optycznie czynnych izomerów, znamien¬ ny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Rx, ma wyzej podane znaczenie, R2 oznacza grupe esitrowa lub cyjanowa, a X— oznacza anion pocho¬ dzacy z kwasu, poddaje sie redukcji i otrzymany zwiazek poddaje sie hydrolizie, a nastepnie ewen¬ tualnie reakcji z kwasem i/lub racemiczny zwiazek o ogólnym wzorze 1 poddaje sie rozdzieleniu na optycznie czynne substancje.

11. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze redukcje przeprowadza sie chemicznym srodkiem redukujacym,

12. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze jako chemiczny srodek redukujacy stosuje sie kom.- pleksowy wodorek metali korzystnie borowodorek.

13. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze jako borowodorek metalu stosuje sie borowodorek sodu.

14. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci rozpuszczalnika obojetnego wobec reakcji, korzystnie w obecnosci alifatycznego alkoholu.

15. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze redukcje przeprowadza sie za pomoca katalitycznie aktywowanego wodoru.

16. Sposób wedlug zastrz. 15, znamienny tym, ze jako katalizator stosuje sie metal nalezacy do pod¬ grupy ukladu okresowego lub jego tlenek albo siar¬ czek, ewentualnie osadzony na nosniku, korzystnie weglu drzewnym.

17. Sposób wedlug zastrz. 16, znamienny tym, ze jako katalizator stosuje sie pallad osadzony na we¬ glu drzewnym lub nikiel Raney'a.

18. Sposób wedlug zastrz. 15, znamienny tym, ze redukcje przeprowadza sie w rozpuszczalniku obo¬ jetnym wobec reakcji, korzystnie w alifatycznym alkoholu.

19. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze hydrolize prowadzi sie za pomoca nieorganicznej zasady, korzystnie wodorotlenku metalu alkaliczne¬ go, takiego jak wodorotlenek sodu, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak etanol. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55100 316 OoCX Ro I M Wzór 1 Wzór 2 Wzór 3 Y i CH^* C ~ R2 Wzór U PZG Bydg., zam. 185/79, nakl. 95+20 Cena 45 zl