DK146064B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,3-polymethylen-5-sulfamoylbenzoesyrer eller basesalte eller estere deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,3-polymethylen-5-sulfamoylbenzoesyrer eller basesalte eller estere deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK146064B DK146064B DK209275AA DK209275A DK146064B DK 146064 B DK146064 B DK 146064B DK 209275A A DK209275A A DK 209275AA DK 209275 A DK209275 A DK 209275A DK 146064 B DK146064 B DK 146064B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid
- esters
- polymethylene
- tetrahydro
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/26—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
Description
(19) DANMARK (j|)
§02) FREMLÆGGELSESSKRIFT od 146064 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Patentansøgning nr.: 2092/75 (51) lnt.CI.3: C 07 C143/78 (22) Indleveringsdag: 13 maj 1975 C 07 D 211/96 (41) Aim. tilgængelig: 29 nov 1975 (44) Fremlagt: 20 jtm 1983 (66) International ansøgning nr.:- (30) Prioritet: 28 maj 1974 US 473742 (71) Ansøger: ‘PFIZER INC.; New York, US.
(72) Opfinder: Gerald Fagan ‘Holland; US.
(74) Fuldmægtig: Patentbureauet Hofman-Bang S Boutard_ (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2,3-po-lymethylen-5-sulfamoylbenzoesyrer eller basesalte eller estere deraf
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2,3-polymethylen-5-sulfamoylbenzoesyrer eller estere deraf med den i kravets indledning angivne almene formel I eller farmaceutisk acceptable basesalte af de frie syrer.
Atherosclerose, en form af arteriosclerose, er karakteriseret 3 ved aflejring af lipider i aorta og i de coronare, cerebrale f og perifere arterier i de nedre ekstremiteter. Efterhånden som 5 størrelsen af disse masser forøges, opstår risikoen for throm-^ bose og deraf følgende tillukning.
t
2 U606 U
Selv om denne sygdoms ætiologi ikke forstås fuldtud, har det vist sig, at de, der er ramt af atherosclerose, udviser forhøjede niveauer af plasmalipoprotein, hvoraf cholesterol og triglycerider er hovedbestanddelene. Foruden anbefalingen af at iagttage diætvaner, som fører til lavere β-lipoproteinniveauer, er der blevet anvendt forskellige terapeutiske midler, såsom østrogener, thy-roxin-analoge, sitosterol-præparater og i den senere tid "Atromid-S" (ethyl-p-chlorphenoxyisobutyrat) til at sænke cholesterolniveauerne hos individer, som er tilbøjelige til denne tilstand.
Det har nu ifølge opfindelsen vist sig, at en række 2,3-poly-methylen-5-sulfamoylbenzoesyrer samt estere og farmaceutisk· acceptable salte deraf er effektive midler til reducering af plasma-lipidniveauer og kan forventes at være nyttige til behandling af atherosclerose og beslægtede cardiovaskulære sygdomme, som er forbundet med forhøjede lipidniveauer.
Benzoesyrederivater af vidt forskellig art har været kendt i den kemiske litteratur i nogen tid og er blevet rapporteret at have forskellige anvendeligheder, hvoraf de fleste er som mellemprodukter, der fører til mere komplicerede og forskelligartede kemiske strukturer. F.eks. er 3-chlor-2-carboxamidobenzoesyre blevet anvendt til fremstilling af tricycliske acridiner af Patel et al., J. Indian Chem. Soc. 34, 371 (1957); (C.A. £5, 3818 (1958), medens 4-(N-hydroxymethyl)carboxamidobenzoesyre er blevet anvendt til syntese af arylbenzo£e]-l,3-thiazin-derivater af Vinkler et al.,
Acta. Pharm. Hung., Jl, 75 (1961); (C.A. 16554 (1961)).
Erlenmeyer rapporterer i britisk patentskrift nr. 802 341 (C.A.
53. 11315 (1959)) fremstillingen af 4-hydroxy-3-(N-methyl)carbox-amidobenzoesyre, som angives at være anvendelig som analgetisk middel, medens der i USA patentskrift nr. 3 725 417 er beskrevet anvendelsen af 5-carboxamidobenzoesyrer som hypolipæmiske midler. 2-Substituerede 5-sulfamoylbenzoesyrer er angivet i belgisk patentskrift nr. 772 381 som hypolipæmiske midler, men har ikke fundet kommerciel anvendelse.
Interesse for 4-hydroxyisophthalsyre-derivater som potentielle analgesica, diuretica, fungicider, lokal-anæstetica og neuromus-kulære blokeringsmidler førte Gladych et al., J. Chem. Soc., 4834 (1957) og 2720 (I960) til at fremstille en lang række analoge for- 3 146064 bindeiser, inklusive de tilsvarende 4-alkoxy-mono- og diamider deraf.
Det har nu vist sig, at forbindelserne med den i kravets indledning angivne formel I og de farmaceutisk acceptable basesalte deraf er fordelagtige hypolipæmiske midler i sammenligning med de hidtil anvendte midler.
De foretrukne forbindelser er dem med formlen I, hvori n er 3 el- 1 2 ler 4, R er alkyl med 1-4 carbonatomer, og R er gruppen r3 _ hvor m er et helt tal fra 0 til 3, og R^ er hydrogen, chlor eller brom. Foretrukne er også de analoge forbindelser, hvori n er 3 el-l 2 ler 4, og R og R sammen med nitrogenatomet, hvortil de er knyttet, danner en dimethylpiperidinring.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.
Fremgangsmåden kan illustreres ved det følgende reaktionsskema: co2h co2h jl 12¾ Jl /R1
^S02C1 s°2N
1 2 hvori n, R og R har den i kravets indledning angivne betydning.
I praksis sættes sulfonylchloridet portionsvis til mindst et ækvivalent af den passende amin i et med vand blandbart reaktionsinert opløsningsmiddel, såsom acetone. For at understøtte fuldførelsen af reaktionen tilsættes mindst to ækvivalenter natriumhydroxid eller et andet egnet alkalimetal- eller jordalkalimetalhydroxid i en vandig opløsning med en koncentration på tilnærmelsesvis 1 N
4 146064 for at binde det dannede hydrogenchlorid. Som en fagmand let vil indse, kan et overskud af aminen også anvendes som syrebindende middel. Når aminen anvendes som et syreadditionssalt, foretrækkes det at tilsætte mindst en yderligere ækvivalent uorganisk base for at frembringe den frie amin.
Reaktionstiden og -temperaturen er ikke kritisk, da reaktionen almindeligvis fuldføres på et tidsrum fra 30 minutter til 4 timer ved stuetemperatur.
Ved afslutningen af denne reaktionsperiode frafiltreres eventuelle faste stoffer, og filtratet hældes ud i vand og gøres surt. Det udfældede produkt frafiltreres og renses yderligere ved omkrystallisation fra et egnet opløsningsmiddel.
Sulfonylchloriderne, der anvendes som udgangsmaterialer ved den ovenfor beskrevne reaktion, syntetiseres ved chlorsulfonering af de passende 2,3-polymethylenbenzoesyrer under anvendelse af chlor-sulfonsyrer ifølge velkendte procedurer fra litteraturen.
1 2
De nødvendige aminer R R NH, der anvendes som udgangsreagenser, er enten kommercielt tilgængelige eller kan fremstilles ifølge en af de procedurer, som er rapporteret af Wagner and Zook, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y., 1956, side 653.
Syrerne, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, omdannes til basesalte ved omsætning af syren med en farmaceutisk acceptabel base i et vandigt eller ikke-vandigt medium. De basiske reagenser, som passende kan anvendes til fremstilling af de nævnte salte, kan være af forskellig art og kan omfatte sådanne baser som ammoniak, alkalimetalhydroxider, jordalkalimetalhydroxider og jordalkalimetalhydrider. Repræsentative for sådanne baser er ammoniak, natriumhydroxid, kaliumhydroxid, ammoniumhydroxid, magnesiumhydroxid og calciumhydrid.
De foretrukne farmaceutisk acceptable salte er de, hvori kationen er ammonium, natrium eller kalium.
Lige så effektive som saltene af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede syrer er de tilsvarende alkylestere med 5 146064 1-4 carbonatomer i alkylgruppen. Disse estere virker som forstadier til de tilsvarende terapeutisk aktive syrer, idet de hydrolyseres in vivo af forskellige esteraser.
Som tidligere anført tilpasses alle de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede benzoesyrer let til terapeutisk brug som hypolipsemiske midler hos pattedyr. Enestående med hensyn til deres effektivitet i den henseende er de følgende midler: 6- (cis-3,5-dimethylpiperidinosulfonyl)indan-4-carboxylsyre, 5,6,7,8-tetrahydro-3-(N-ethyl-N-[2-p-chlorphenethyl]sulfamoyl)-1-naphthoe-syre og 5,6,7,8-tetrahydro-3-(cis-3> 5-dimethylpiperidinosulfonyl)-1-naphthoesyre.
Produkterne af fremgangsmåden ifølge opfindelsen prøves in vivo for hypolipæmisk aktivitet hos rotter. Grupper på hver 4 dyr af normale Sprague-Dawley (Charles River) hanrotter, som vejede fra 160 til 220 g, fodres med rottefoder indeholdende prøveforbindelsen i 2 døgns fodringsperioder. Om morgenen den tredje dag anæstheti-seres dyrene, og blodet tappes fra maveaorta. Det totale plasma-cholesterolindhold bestemmes derpå ved den metode, som er beskrevet af J.J. Carr and I.J. Drekter i Clin. Chem., 2, 353 (1956).
De fleste af disse prøvninger udføres med en koncentration i foderet på 0,15-0,25 vægtprocent af prøveforbindelsen, men lavere indhold, 0,01-0,10 vægtprocent, anvendes i nogle tilfælde, hvor der forventes særlig høj styrke. Plasmacholesterolindholdet hos de behandlede dyr findes at være væsentligt reduceret i sammenligning med dyr, som ikke modtog prøveforbindelsen.
Denne farmacologiske prøvning til måling af hypocholesteræmisk aktivitet er en pålidelig indikation på at lignende aktivitet hos mennesker kan forventes, fordi de forbindelser, som er effektive hos rotten, og som er blevet prøvet på mennesker, har udvist lignende aktivitet. p-Chlorphenoxyisosmørsyre-ethylester, solgt under navnet "Atromid-S", et velkendt og klinisk effektivt hypocholesteræmisk middel, frembringer et fald i cholesterolniveauet ved rotteprøvningen på 30-35%, når det indgives i en koncentration på 0,25% i foderet.
Selv om de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er anvendelige til behandling af pattedyr i almindelighed, foretrækkes deres anvendelse på mennesker. Til bestemmelse ; , - 6 146064 af en effektiv dosis til human terapi extrapoleres ofte resultater af dyreforsøg, og der antages en korrelation mellem virkningen ved dyreforsøg og den foreslåede dosering til mennesker. Når en kommercielt anvendt standard er til rådighed, bestemmes dosisniveauet af den kliniske prøveforbindelse hos mennesker ofte ved sammenligning af dens virkning med standardens ved et dyreforsøg.
F.eks. anvendes "Atromid-S" som et hypolipæmisk standardmiddel og indgives til mennesker i en mængde på 2,0 g dagligt i individuelle doser. Det antages så, at hvis de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har en aktivitet, som er sammenlignelig med "Atromid-S" ved prøvningen, vil lignende doser give sammenlignelige reaktioner hos mennesker.
Den totale mængde forbrugt prøveforbindelse ved den ovenfor anførte prøvning udregnes ud fra foderforbruget i løbet af 2 døgns perioden og opstilles i mg/kg legemsvægt pr. dag sammen med det dermed forbundne målte procentvise cholesterolfald:
Forbindelse % Choles- Daglig dosis terol-fald mg/kg 6-(cis-3»5-dimethylpiperidino- sulfonyl)indan-4-carboxylsyre 37 222 5.6.7.8- tetrahydro-3-(cis-3» 5-dimethylpip eridino sulfonyl)-1- naphthoesyre 23 88 5.6.7.8- tetrahydro-3-[N-ethyl-N-(2-p-chlorphenethyl)sulfamoyl]- 1-naphthoesyre 20 69
De her beskrevne forbindelser kan også være nyttige ved andre sider af abnorm metabolisme, som eventuelt medfører kliniske problemer ved diabetes, pancreatitis, coronar hjertesygdom og cerebrovaskulær sygdom. Således kan de polysubstituerede benzoesyrers evne til at regulere lipidmetabolismen finde anvendelse ved behandlingen af sådanne sygdomme.
De følgende eksempler tjener til nærmere at belyse fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
EKSEMPEL 1 7 146064 6-(cis-3,5-Dimethylpiperidino sulfony1)indan-4-carboxylsyre CH, I 3 (I: n+R2 = -(0H2CH)20H2-j n - 3) A. 6-Chlorsulfonvl-indan-4—carboxylsyre
En opløsning af 900 mg (5,5 mmol) indan-4-carboxylsyre (Grovannini et al., Helv. Chim. Acta., 49, 561 [1966]) i 10 ml chlorsulfonsyre opvarmes til 85°C i et oliebad i 25 minutter. Reaktionsblandingen afkøles og hældes forsigtigt ud i tilnærmelsesvis 100 ml is. Det resulterende bundfald frafiltreres, tørres (1,3 g) og anvendes i de efterfølgende reaktioner uden yderligere rensning.
Massespektrum Mt: 270 fundet : 270 B. 6-(cis-5.5-dimethylpiperidinosulfonyl)indan-4-carboxylsyre
Til 900 mg (6 mmol) cis-3,5-dimethylpiperidin-hydrochlorid i 15 ml acetone indeholdende 18 ml IN (18 mmol) vandig natriumhydroxidopløsning sættes portionsvis 1,2 g (4,6 mmol) 6-chlorsulfonyl-indan-4-carboxylsyre, og den resulterende reaktionsblanding omrøres ved stuetemperatur i 45 minutter. Blandingen filtreres, og filtratet fortyndes med 10 ml vand og gøres surt med 12 N saltsyre til pH 2. Det resulterende bundfald frafiltreres og tørres, hvorved der opnås 1,4 g af det rå produkt, smp. 260-263°C. Omkrystallisation fra tetrahydrofuran/hexan giver det rene produkt, 1,0 g, smp. 263,5-265°C.
Analyse: beregnet for C-^H^O^NS: C 60,5; H 6,9; N 4,2 fundet : C 60,8; H 7,1; N 3,8.
EKSEMPEL 2 8 146064 5.6.7.8- tetrahydro-3-(cis-3,5-dimethylpiperidinosulfonyl)-1-naphthoesyre CH, 13 (I: R1 + R2 = -(CH2CH)2CH2-; n = 4) A. 5,6,7,8-tetrahydro-3-chlorsulf onvl-l-naniithoesvre
En blanding af 900 mg (5 mmol) 5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthoesyre (Inaba et al., Bull. Agr. Chem. Soc. Japan, 20 , 42 [1956] ) i 5 ml chlorsulfonsyre opvarmes til 95-97°C i 1 time. Den resulterende opløsning afkøles og hældes forsigtigt ud i 75 ml is. Det resulterende bundfald frafiltreres og tørres, 1,2 g, smp. 173-177°C.
Massespektrum M t : 274 fundet : 274 B. 5,6,7,8-tetrahydro-3-(cis-3,5-dimethylpiperidinosulfonyl)-l- naphthoesyre___
Til en opløsning af 900 mg (6 mmol) cis-3,5-dimethylpiperidin-hydrochlorid og 18 ml IN vandigt natriumhydroxidopløsning i 15 ml acetone sættes gradvist i løbet af 2 minutter 1,4 g (0,018 mol) 5.6.7.8- tetrahydro-3-chlorsulfonyl-l-naphthoesyre. Efter omrøring ved stuetemperatur i 30 minutter filtreres reaktionsblandingen, det faste stof vaskes med acetone, og kombinationen af filtrat og vaskevand gøres sur med 12N saltsyre. Det udfældede produkt frafiltreres og tørres, 900 mg, smp. 239-241°C.
Analyse:
Beregnet for cisH25°4NS: C 61,5; H 7,2; N 4,0, fundet : c 61,3; H 7,0; N 3,9.
Claims (1)
- 9 U6064 5,6,7» 8-Tetrahydro-3-[N-ethyl-N-(2-p-chlorphenethyl)sulfamoyl]-1-naphthoesyre (I: R1 = C2H5; R2 = p-ClC6H4CH2CH2-; n = 4) Til 1,1 g (5 mmol) N-ethyl-2-p-chlorphenethylamin i 10 ml acetone og 15 ml IN natriumhydroxidopløsning sættes portionsvis i løbet af 2 minutter 1,26 g (4,6 mmol) 5,6,7,8-tetrahydro-3-chlorsulfonyl-1-naphthoesyre, og den resulterende reaktionsblanding omrøres ved stuetemperatur i 1 time. Reaktionsblandingens pH-værdi indstilles til 2 med 12N saltsyre, og der tilsættes 100 ml vand. Det ønskede rå produkt frafiltreres, tørres og omkrystalliseres til slut fra benzen/hexan, 850 mg, smp. 171-176 °C. Den analytiske prøve omkfy-stalliseres fra benzen, smp. 174-176 °C. Analyse Beregnet for Cg^H^O^NSCl: C 59,8; H 5,7; N 3,3 Fundet : C 59,5; H 5,8; N 3,0 P_a_t_e_n_t_k_r_a_v__: Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2,3-polymethylen-5-sul-famoylbenzoesyrer eller estere deraf med den almene formel f°2R '^τΊ 1 (C%>nJ I R1 x^ so2n ^ v'"s- R2 hvori n er et helt tal fra 3 til 5, R "betyder hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, R betyder alkyl med 1-4 carbonatomer, 2 og R betyder
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US47374274 | 1974-05-28 | ||
US473742A US3929803A (en) | 1974-05-28 | 1974-05-28 | Aryl carboxylic acids |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK209275A DK209275A (da) | 1975-11-29 |
DK146064B true DK146064B (da) | 1983-06-20 |
DK146064C DK146064C (da) | 1983-11-14 |
Family
ID=23880792
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK209275A DK146064C (da) | 1974-05-28 | 1975-05-13 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,3-polymethylen-5-sulfamoylbenzoesyrer eller basesalte eller estere deraf |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3929803A (da) |
JP (1) | JPS5844657B2 (da) |
BE (1) | BE828980A (da) |
DE (1) | DE2520644A1 (da) |
DK (1) | DK146064C (da) |
GB (1) | GB1451039A (da) |
IE (1) | IE40840B1 (da) |
LU (1) | LU72468A1 (da) |
NL (1) | NL7505462A (da) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4180572A (en) * | 1977-04-28 | 1979-12-25 | Shell Oil Company | Lipogenesis control by esters of benzoxazinecarboxylic acids |
NZ193654A (en) | 1979-05-16 | 1984-08-24 | Wuelfing Johann A | Naphthalene sulphonamido-alkyl-piperidines,pyrrolidines or piperazines and pharmaceutical compositions |
US7262318B2 (en) * | 2004-03-10 | 2007-08-28 | Pfizer, Inc. | Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds |
US20050288340A1 (en) * | 2004-06-29 | 2005-12-29 | Pfizer Inc | Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds |
AU2005307006B2 (en) * | 2004-10-29 | 2012-05-03 | Kalypsys, Inc. | Sulfonyl-substituted bicyclic compounds as modulators of PPAR |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1353357A (en) * | 1970-09-14 | 1974-05-15 | Pfizer | Substituted 5-sulphamylbenzoic acids |
US3829467A (en) * | 1972-07-03 | 1974-08-13 | Rorer Inc William H | Tetrahydronaphthylalkanoic acids and their derivatives |
-
1974
- 1974-05-28 US US473742A patent/US3929803A/en not_active Expired - Lifetime
-
1975
- 1975-03-19 IE IE593/75A patent/IE40840B1/xx unknown
- 1975-05-09 NL NL7505462A patent/NL7505462A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-05-09 DE DE19752520644 patent/DE2520644A1/de not_active Withdrawn
- 1975-05-13 DK DK209275A patent/DK146064C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-05-13 BE BE1006655A patent/BE828980A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-05-14 LU LU72468A patent/LU72468A1/xx unknown
- 1975-05-14 JP JP50056240A patent/JPS5844657B2/ja not_active Expired
- 1975-05-15 GB GB2074975A patent/GB1451039A/en not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NL7505462A (nl) | 1975-12-02 |
US3929803A (en) | 1975-12-30 |
JPS50160253A (da) | 1975-12-25 |
IE40840B1 (en) | 1979-08-29 |
IE40840L (en) | 1975-11-28 |
JPS5844657B2 (ja) | 1983-10-04 |
LU72468A1 (da) | 1976-03-17 |
GB1451039A (en) | 1976-09-29 |
DK209275A (da) | 1975-11-29 |
BE828980A (fr) | 1975-11-13 |
DE2520644A1 (de) | 1975-12-11 |
DK146064C (da) | 1983-11-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK150068B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminothiazoler | |
BG62023B2 (bg) | Тетрахидробензтиазоли,метод за получаването и приложението им като междинни продукти или като лекарствени средства | |
AU4399600A (en) | Method for the production of thiazolidin | |
JPS62167752A (ja) | フエニルアセトニトリル誘導体その医薬組成物および哺乳動物におけるカルシウムイオンきつ抗作用または抗高圧作用促進方法 | |
JPS5869812A (ja) | 血糖降下剤 | |
JPS61502259A (ja) | 新しい医薬品およびその製剤 | |
US4087526A (en) | (3-Amino-5-substituted-6-fluoropyrazinoyl or pyrazamido)-guanidines and their derivatives bearing substituents on the guanidino nitrogens | |
JPS5925794B2 (ja) | 尿素のヘテロシクリルカルボニル誘導体 | |
DK146064B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,3-polymethylen-5-sulfamoylbenzoesyrer eller basesalte eller estere deraf | |
US4239768A (en) | Method for relieving irritable bowel syndrome symptoms | |
US4153710A (en) | N-(4-[2-(pyrazole-1-carbonamide)-ethyl]-benzenesulphonyl)-urea | |
JPS63297364A (ja) | 抗腫瘍化合物 | |
US4158063A (en) | Acylamino(alkyl)benzene derivatives and process for preparing them | |
JPH0215067A (ja) | イソキノリンスルホンアミド誘導体 | |
EP0246126A1 (fr) | Benzimidazoles et imidazopyridines sulfonamides, leur préparation et leur application en tant que médicaments | |
CA1048549A (en) | Pharmacologically active n-butylamine derivatives and process for the preparation thereof | |
DK141749B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af pyridincarboxamidoethylbenzensulfonylurinstof-forbindelser. | |
US3725417A (en) | Carboxamidobenzoic acids as hypolipemic agents | |
CS209864B2 (en) | Method of making the substituted amids of the cinnamic acid | |
US4026925A (en) | Active derivatives of methylamine, therapeutic compositions containing the same and processes for preparing the said derivatives and compositions | |
GB2100261A (en) | Aminophenylalkylamine derivatives, a process for their preparation and their use as pharmaceuticals | |
JPS63135378A (ja) | ブチロラクトン誘導体、その製造方法およびその用途 | |
US3829488A (en) | Bis-(o-n-substituted-carbamylphenyl)disulfide and mercapto reduction product | |
GB1565021A (en) | Pharmaceutical compositions containing alkylamine deratives | |
US3433789A (en) | S-benzoyloxymethyl-thiamines |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed |