DE2539867C2

DE2539867C2 - 14,15-Dihydro-3β ,16α -eburnameninderivate

Info

Publication number: DE2539867C2
Application number: DE2539867A
Authority: DE
Inventors: György Dr. Kalaus; Egon Dr. Karpati; Lajos Dr. Szabo; Csaba Dr. Szantay; Laszlo Dr. Budapest Szporny
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1974-09-27
Filing date: 1975-09-08
Publication date: 1982-05-19
Also published as: PL100316B1; US4057550A; FR2285882A1; YU237775A; DK139682C; YU39202B; CH618700A5; ATA696575A; BE833674A; GB1519646A; JPS6028838B2; JPS5159900A; AT348690B; BG30776A3; NL7511341A; IL48030A; SU554816A3; CA1066706A; HU171163B; DK433075A

Description

Die Erfindung betrifft neue 14,15-Dihydro-3/?,16«- eburnameninderivate, die sich von dem Alkaloid Ebumamenin [J. Org. Chem. 28, 2197 (1967)] ableiten. Bekannte Eburnameninderivate mit vertvollen therapeutischen Eigenschaften sind z. B. das Vincamin und seine Abkömmlinge. 16,17-Dihydro-apovincaminsäure-2-hydroxypropylester sind ferner Gegenstand des älteren Patents 25 04 045.

Die erfindungsgemäßen 14,15-Dihydro-3ß,16a-eburnameninderivate entsprechen der allgemeinen Formel

Ri eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und

R₂ eine Nitrilgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder, wenn R₁ keine Äthylgruppe ist, auch eine Methoxycarbonyl- oder Carboxylgruppe
bedeuten sowie die Salze und optisch aktiven Isomeren dieser Verbindungen.

In den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann Ri beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, η-Butyl-, i-Butyl-, tert.-Butyl-, Amyl-, i-Amyl- oder Hexylgruppe, insbesondere

jedoch eine Äthylgruppe darstellen.

Beispiele für R₂, soweit es sich um eine Alkoxycarboxylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil handelt, sind die Äthoxycarbonyl-, n-Propoxycarbonyl-, n-Butoxycarbonyl-, i-Butoxycarbonyl-, tert-Butoxycarbonyl-, Amyloxycarbonyl- oder i-Amyloxycarbonylgruppe.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen Ri eine Äthyl- oder n-Butylgruppe und R₂ eine Äthoxycarbonyl- oder

bo Nitrilgruppe bedeutet. Wenn Ri eine n-Butylgruppe darstellt, so kann R₂ vorzugsweise auch eine Methoxycarbonylgruppe bedeuten.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Ri und R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, sowie von deren Salzen und optisch aktiven Isomeren. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemei-

nen Formel (II)

ίο

worin R_t und R₂ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Χ^θ ein Säurerest-Anion bedeutet, mit einem chemischen Reduktionsmittel reduziert oder katalytisch hydriert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls mit einer Säure umsetzt und/oder erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Rj keine Äthylgruppe ist, hydrolysiert und/oder das Racemal einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) einer Racemattrennung unterzieht

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II), worin Ri, R₂ und Χ^θ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, werden dadurch hergestellt daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (III)

(IU)

mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)

wobei Ri und R₂ die gleichen Bedeutungen wie vorstehend angegeben haben und Y ein Halogenatom bedeutet, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (II) gegebenenfalls mit einer Säure umsetzt und/oder hydrolysiert 4

Der anionische Rest Χ^θ in den Verbindungen der allgemeinen Formel (II) kann das Anion einer beliebigen anorganischen oder organischen Säure sein, so zum Beispiel ein Halogenid-ion, wie ein Fluorid-, Chlorid-, Bromid- oder Jodid-ion, ferner das Sulfat- oder ^co Phosphat-ion oder das Anion einer Halogenpersäure, zum Beispiel das Perchlorat- oder Perbromat-ion, sowie zum Beispiel das Acetat-, Propionat-, Oxalat-, Citrat-, Benzoat-, Naphthoat-, Maleinat-, Succinat-, Salicylat- oder p-Toluolsulfonat-anion.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) steht Y für ein beliebiges Halogenatom, so für das Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, bevorzugt jedoch für das Chlor- oder Bromatom.

In dem erfindungsgemäßen Verfahren kann jedes chemische Reduktionsmittel verwendet werden, welches zum Hydrieren von Doppelbindungen im Ring geeignet ist und für den Fall, daß R₂ die Nitrilgruppe bedeutet, diese nicht hydriert.

Von d.en komplexen Hydriden sind die komplexen to Borhydride deshalb bevorzugt, weil bei ihrer Anwendung eine beachtliche Selektivität der Reduktion erzielt werden kann. Die Reduktion mit einem komplexen Borhydrid wird in einem bezüglich der Reaktion inerten Lösungs- bzw. Suspendiermittel vorgenommen. Als Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel wird vorzugsweise ein aliphatischer Alkohol, z. B. Methanol, oder ein wäßriger Alkohol, z. B. wäßriges Methanol, verwendet

Das komplexe Borhydrid wird dem Reaktionsgsmisch im Überschuß zugesetzt Zweckmäßig ist das 1,5— l,7fache der äquimolaren Menge. Reaktionstemperatur und Reaktionszeit sind für den Ablauf der Reaktion nicht von entscheidender Bedeutung; ihre Wahl hängt in erster Linie von der Reaktionsfähigkeit der Ausgangsstoffe ab. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen um 0°C und rührt das Reaktionsgemisch '/2 bis 3 Stunden.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem aliphatischen Alkohol, suspendiert, worauf die Suspension auf etwa 0°C gekühlt und bei dieser Temperatur das komplexe Borhydrid, zweckmäßig Natriumborhydrid, in kleinen Anteilen zugesetzt wird.

Das Reaktionsgemisch wird nach bekannten, laboratoriumsüblichen Methoden, zum Beispiel durch Ansäuern, Einengen, Lösen des Rückstandes in Wasser, Alkalischmachen, Extrahieren und Eindampfen des Extraktes aufgearbeitet.

Wird die Reduktion durch katalytische Hydrierung ausgeführt, so finden als Katalysatoren vor allem Elemente der Nebengruppen, so zum Beispiel Palladium, Platin, Nickel, Eisen, Kupfer, Kobalt Chrom, Zink, Molybdän oder Wolfram, sowie die Oxyde und Sulfide dieser Metalle Verwendung.

Der Katalysator kann z. B. hergestellt werden, indem man stabile Oxyde der genannten Metalle unmittelbar im Reaktionsgefäö mit Wasserstoff reduziert. Ferner können auch Skeiett-Katalysatoren verwendet werden, d. h. Katalysatoren, die aus Legierungen durch Herauslösen einer Legierungskomponente gebildet werden, z. B. Raney-Nickel. Schließlich können auch auf ein Trägermaterial aufgebrachte Katalysatoren verwendet werden. Dies ist besonders bei Verwendung teurer Edelmetallkatalysatoren von Vorteil, weil weniger Metall benötigt wird. Als Trägermaterial kommen z. B. Kohle, in erster Linie Aktivkohle, ferner Siliciumdioxyd, Aluminiumoxyd sowie die Sulfate und Carbonate der Alkalimetalle in Frage.

Bevorzugt wird als Katalysator für die katalytische Hydrierung Palladium-Aktivkohle oder Raney-Nickel verwendet, jedoch richtet sich die Auswahl der Katalysatoren immer nach den Eigenschaften des zu hydrierenden Ausgangsmaterials und den Reaktionsbedingungen.

Als Reaktionsmedium für die katalytische Hydrierung werden hinsichtlich der Reaktion inerte Lösungsmittel, wie Alkohole, Essigsäureäthylester oder Eisessig sowie die Gemische dieser Lösungsmittel verwendet Besonders bevorzugt sind die aliphatischen Alkohole, wie Methanol oder Äthanol. Wird als Katalysator Platinoxyd verwendet, so arbeitet man zweckmäßig in neutralem oder saurem Medium, während bei Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator das Reaktionsmedium zweckmäßig neutral oder alkalisch ist.

Bei der erfindungsgemäßen katalytischen Hydrierung können Temperatur, Druck und Reaktionszeit in Abhängigkeit von dem verwendeten Ausgangsstoff innerhalb weiter Grenzen variiert werden; vorzugsweise wird jedoch bei Zimmertemperatur und bei

Atmosphärendruck hydriert Die Umsetzung ist beendet, wenn keine Wasserstoffaufnahme mehr stattfindet Dies ist nach einer Zeit von 10 Minuten bis zu 5 Stunden der FaIL

Das Reaktionsgemisch wird in üblicher Weise aufgearbeitet, z. B, indem man nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme den Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eindampft

Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird bei der kataiytischen Hydrierung der mit Wasser und dem beim Hydrieren verwendeten Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol, ausgewaschene Katalysator, vorzugsweise Palladium-Aktivkohle, zuerst vorhydrieri, dann wird die mit dem gleichen Lösungsmittel bereitete Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) zugegossen und zweckmäßig bei Zimmertemperatur und bei Atmosphärendruck bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert.

Bei der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches fällt das Produkt im allgemeinen in kristalliner Form an. Wird das Produkt in Form eines amorphen Pulvers oder eines Öls erhalten, so läßt es sich meistens mit Hilfe der üblichen Lösungsmittel, z. B. aliphatischer Alkohole, wie Methanol, leicht kristallisieren.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gegebenenfalls mit einer Säure zu den entsprechenden physiologisch verträglichen Salzen umgesetzt werden. Für diesen Zweck können sowohl anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffe, z. B. Salzsäure oder Bromwasserstoff oder Phosphorsäure, als auch organische Säuren, insbesondere Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Salicylsäure, Benzoesäure, ferner Alkylsulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, sowie Arylsulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure, verwendet werden.

Die Salzbildung erfolgt zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem aliphatischen Alkohol, wie Methanol. Die Base der allgemeinen Formel (I) wird in diesem Lösungsmittel gelöst, und die Lösung wird mit der entsprechenden Säure versetzt, bis das Reaktionsgemisch schwach sauer ist (pH-Wert etwa 6). Anschließend wird das auf diese Weise gebildete Salz der Verbindung der allgemeinen Formel (I) aus dem Reaktionsgemisch isoliert. Aus den Säureadditionssalzen können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls auf einfache Weise mittels einer Base freigesetzt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1), in denen Ri die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R₂ eine Ester- oder Cyangruppe darstellt, sowie die Salze dieser Verbindungen, können gegebenenfalls hydrolysiert werden. Auf diese Weise erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R₂ eine Carboxylgruppe bedeutet bzw. deren Salze.

Die Hydrolyse wird zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem aliphatischen Alkohol, wie Äthanol, durch Zusatz einer Base, zweckmäßig einer anorganischen Base, durchgeführt. Als anorganische Basen können z. B. Alkalihydroxyde, wie Natriumhydroxyd, verwendet werden.

Die Reaktionsgemische werden in an sich bekannter und z. B. vom Ausgangsstoff, dem Endprodukt und dem Lösungsmittel abhängender Weise aufgearbeitet. Scheidet sich am Ende der Reaktion das Produkt aus, so wird es abfiltriert, bleibt das Produkt in Lösung, so wird diese, vorzugsweise im Vakuum, zur Trockne eingedampft.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten asymmetrische Kohlenstoffatome. Bei ihrer Herstellung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren fallen diese Verbindungen als Racemate an. D.e Racemattrennung kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gegebenenfalls weiteren Reinigungsprozessen, z. B.

ίο einer Umkristallisation. unterzogen werden. Hierfür geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise aliphatische Alkohole, wie Methanol und Äthanol; Ketone, wie Aceton; aliphatische Ester, insbesondere Alkancarbonsäurealkylester, z. B. Essigsäureäthylester; ferner Nitri-Ie, wie Acetonitril sowie Gemische der genannten Lösungsmittel, z. B. Essigsäureäthylester-Äther-Gemische.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden in hoher Ausbeute und in gut

2(i identifizierbarer Form erhalten. Die Elementaranalyse zeigt eine gute Übereinstimmung mit den berechneten Werten, und die Orte der Infrarotbanden 1er charakteristischen Gruppen sowie die Kernresonanzspektren rechtfertigen die in den Formelzeichnungeri dargestell-

2: ten Strukturen.

Wie an narkotisierten Hunden nachgewiesen werden konnte verfügen die erfindungsgemäßen Verbindungen über eine beträchtliche gefäßerweiternde Wirkung. Diese zeigt sich hauptsächlich in einer bedeutenden Steigerung der Gehirndurchblutung, jedoch verbessern einige der erfindungsgemäßen Verbindungen auch die Durchblutung der Gliedmaßen in wirksamer Weise. Im Verhältnis zu diesen Wirkungen ist der sich vorübergehend (1 bis 2 Minuten) einstellende Blutdruckabfall und -, Anstieg der Herzfrequenz unbedeutend.

Die Untersuchungen wurden an mit »Chloralose-urethan« narkotisierten Hunden vorgenommen. Die Durchblutung der Gliedmaßen wurde an der Arteria femoralis gemessen. Für die Durchblutung des Gehirns wurden die durch Messungen der Strömung in der Arteria carotis interna erhaltenen Angaben herangezogen. Der Kreislaufwiderstand der Gefäße wurde aus den entsprechenden Angaben des Blutdrucks und der Durchblutung berechnet.

Die zu untersuchenden Verbindungen wurden intravenös in einer Dosis von 1 mg/kg verabreicht. Die auftretenden Veränderungen wurden prozentual ausgewertet und die Durchschnittswerte der von 6 Tieren erhaltenen Daten in Tabelle I zusammengestellt.

Als Vergleichsgrundlage ist in der Tabelle ferner die Wirkung des strukturell ähnlichen und bisher für die wirksamste Verbindung gehaltenen Apovincaminsäureäthylesters(HU 163.434) angegeben.

In der Tabelle werden folgende Abkürzungen verwendet.

1 Durchblutung der Gliedmaßen,

2 Kreislaufwiderstand in den Gliedmaßen,

3 Durchblutung des Gehirns,

4 Kreislaufwiderstand im Gehirn,
^b0 5 Blutdruck,

6 Herzfrequenz,

A H-Äthoxycarbonyl-HlS-dihydro-eburnamenin,
B 14-Cyan-14,15-dihydro-eburnamenin,
M C 14-Cyan-21-äthyl-14,15-dihydro-eburnamenin.

Ferner sind in Tabelle I die intravenös an Mäusen bestimmten LDso-Werte angegeben.

Tabelle I	der durch eine Dosis v.) an Mäusen	2	von 1	mg/kg (i. v.	) verursachten	Veränderungen	LD₅₁₁
Durchschnittswerte und LD₅₍₎-Werte (i.	I	-35	3	4	5	6	168
Substanz	+58	-45,7	+ 16	-20	-28	+ 14	261
Apovincamin- säureäthylester	+80	-52,2	+27,9	-22,7	-14,3	+ 12	327
A	+70	-50,2	+32	-45,5	-44,6	+2,7	350
B	+98		+94,3	-41,4	-6	+ 19,3
C

Aus den Angaben der Tabelle ist ersichtlich, daß im Vergleich zu der Vergleichssubstanz die die Durchblutung der Extremitäten steigernde Wirkung der neuen Verbindungen l'/2mal so groß ist und die anregende Wirkung auf die Gehirndurchblutung das U/2 — 6fache beträgt.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) bzw. deren Salze und optische Isomeren, zusammen mit üblichen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen, enthalten. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel sind für parenterale oder enterale Applikation geeignet.

Die Erfindung ist nachstehend anhand von Ausführungsbeispielen erläutert.

Beispiel 1

14-Äthoxy carbony 1-14,15-di hydro-3j8,
16ff-eburnamenin

N/¹ ν

H₅C₂-OOC

CH₂
CH₃

4,90 g (11,9 mMol) M-Äthoxycarbonyl-S^-dehydro-14,15-dihydro-eburnamenin-perchlorat werden in 250 ml Methanol suspendiert, und die Suspension wird auf 0⁰C gekühlt Bei dieser Temperatur werden in kleinen Anteilen 2,0 g (53 mMol) Natriumborhydrid zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch bei der angegebenen Temperatur noch eine Stunde gerührt, dann wird sein pH-Wert mit 5n-Salzsäure auf 3 eingestellt Das Gemisch wird im Vakuum auf ein Volumen von 20 ml eingeengt und dann mit 250 ml destilliertem Wasser und 80 ml Dichloräthan versetzt Der pH-Wert des Reaktionsgemisches wird mit 40%iger Natronlauge auf 11 eingestellt Nach kräftigem Schütteln werden die Phasen voneinander getrennt Die organische Phase wird fiber Magnesiumsulfat getrocknet Nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels wird die Lösung im Vakuum eingedampft Das zurückbleibende öl wird aus Äthanol kristallisiert Man erhält 2,15 g (51,7%) !•♦-Äftoxycarbonyl-^lSHdihydn* 3/?,16Ä-eburnamenin in Form eines weißen kristallinen Pulvers, das bei 104 bis 105°Cschmilzt

Analyse für C₂₂H₂₈N₂O₂ (M= 352,40)

Berechnet: C 74,96, H 8,01, N 7,95%;
gefunden: C 74,90, H 8,08, N 8,36%.

Charakteristische Banden des IR-Spektrums:

2702 - 2857 cm -' (Bohlmann-Banden)
1750cm-'(> C = O)

NMR-Spektrum (in Deuterochloroform):

in r = 2,43-3,02 (4 H, arom. H);

τ = 5,38/lH, CH₃-CH₂-O-C-CH-^

\ ο

r = 5,71 2H,—CH₂-O-C-

τ = 9,23 (3 H, alkyl-CH₃).

Beispiel 2

14-Cyan-14,15-dihydro-3/?,l 6a-eburnamenin

2,0 g(4,96 mMol) M-Cyan^-dehydro-H.lS-dihydroeburnamenin-perchlorat werden in 100 ml Methanol suspendiert und die Sudpensiom wird auf 0"C gekühlt Unter ständigem Rühren wird bei dieser Temperatur in kleinen Anteilen 1,0 g (263 mMol) Natriumborhydrid zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch eine Stunde gerührt und dann sein pH-Wert mit 5n-Salzsäure auf 3 eingestellt Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum auf ein Volumen von 20 ml eingeengt und dann mit 100 ml destilliertem Wasser und 60 ml Dichloräthan versetzt Der pH-Wert wird unter Kühlung mit 40%iger Natronlauge auf 11 eingestellt Nach kräftigem Schütteln des Gemisches wird die organische Phase abgetrennt und fiber Magnesiumsulfat getrocknet Nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels wird die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft Der feste Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert Man erhält 1,20 g (79,2%) 14-Cyan-14,15-dihydro-3ß,16«-eburnamenm in Form eines cremefarbenen kristallinen Pulvers. Das Produkt schmilzt bei 155bis 156°C

Analyse für C₂₀H₂₃N 3 (M= 305,41)

Berechnet: C 78,65, H 7,59, N 13,76%;
gefunden: C 78,58, H 7,70, N 13,61%.

Charakteristische Banden des IR-Spektrums (in KBr):

2702 - 2760 cm -' (Bohlmann-Banden)
2280cm-'(-CN)

NMR-Spektrum (in Hexadeutero-dimethylsulfoxyd):
τ = 2,48-3,02 (4 H, arom. H),

j = 4,72(l H, HC—-CH —N<),
1 = 9,33(3H₁-CH₃).

Beispiel 3

H-Methoxycarbonyl^l-äthyl-M.IS-dihydro-3/U 6«-eburnamenin

5,0 g (10,76 mMoi) H-Methoxycarbonyl^l-äthyl-^- dehydro-14,15-dihydro-eburnamenin-perchlorat werden in 200 ml Methanol suspendiert. Die Suspension wird auf 0⁰C gekühlt und bei dieser Temperatur in kleinen Portionen mit 2,50 g (66,1 mMol) Natriumborhydrid versetzt Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktiotisgemisch noch eine Stunde gerührt, worauf der pH-Wert mit 5n-Salzsäure auf 3 eingestellt wird. Die angesäuerte Lösung wird im Vakuum auf ein Volumen von 3OmI eingeengt und dann mit 150 ml destilliertem Wasser und 80 ml Dichloräthan versetzt.

Der pH-Wert des Gemisches wird unter Kühlen mit 40%iger Natronlauge auf 10—11 eingestellt Nach gründlichem Ausschütteln wird die organische Phase abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet Nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels wird die Lösung im Vakuum eingedampft Das zurückbleibende öl wird aus Methanol kristallisiert Man erhält auf diese Weise 2,10 g(53,2%) H-Methoxycarbonyl^l-äthyl-M.lS-dihydro-3/?,16«-eburnamenin in Form weißer Kristalle. Das Produkt schmilzt bei 103 bis 104⁰C

Analyse für C₂₂H₃₀N₂O₂ (M= 366,48)

Berechnet: C 7537, H825, N 7,64%;
gefunden: C 7536, I5 8Ä N 7,71%.

Charakteristische Banden des IR-Spektrums (in KBr):

2752-2880 cm-' (Bohlmann-Banden) 1747 cm-' (> C-O)

NMR-Spektrum (in Deuterochlorofonn):

τ = 2^8-2,94 (4 H, arom. H),

r = 5,28 /IH, CH₃- O—C—CH-N<

V O

τ = 6,13 (3H₁-OCH₃).

Beispiel 4

14-Cyan-21-äthyl-14,15-dihydro-3/?,16«-eburnamenin

3,50g (8,10 mMol) H-Cyan^l-äthyl-S^-dehydro-14,15-dihydro-eburnamenin-perchlorat werden in 200 ml Methanol suspendiert. Die Suspension wird auf 0⁰C gekühlt und in kleinen Anteilen mit 1,75 g (46,2 mMol) Natriumborhydrid versetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch noch eine Stunde gerührt, worauf sein pH-Wert mit 5n-Salzsäure auf 3 eingestellt wird. Danach wird das Gemisch im Vakuum auf ein Volumen von 30 ml eingeengt und mit 150 ml destilliertem Wasser sowie 70 ml Dichloräthan versetzt. Unter Anwendung äußerer Kühlung wird der pH-Wert des Gemisches mit 40%iger Natronlauge auf 10 eingestellt. Nach gründlichem Ausschütteln wird die organische Phase abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels wird die Lösung im Vakuum eingedampft Der Rückstand wird aus 10 ml Methanol umkristallisiert. Man erhält 2,20 g (81,2%)14-Cyan-21-äthyl-14,15-dihydro-3j3,16«-eburnamenin als kristallines Produkt, das bei 139 bis 141⁰C schmilzt.

Analyse für C₂₂H₂₃N₃ (M= 333,45)

Berechnet: C 79,24, H 8,16, N 12,60%;
gefunden: C 79,23, H 7,93, N 12,51%.

Charakteristische Banden des IR-Spektrums (in KBr):

2680 - 2790 cm -' (Bohlmann-Banden)
2295 cm-'(-CN)

NMR-Spektrum (in Deuterochloroform):
ι = 2,18-2,91 (4 H, arom. H),

7 = 5,02UH, NC — CH-N< ).

Die Herstellung der Ausgangsstoffe wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht

Beispiel Al

M-Cyan-S^-dehydro-H.lS-dihydro-ebumameninperchlorat

2,0 g (5,67 mMol)
indolo[23-a]chinolizinium-perchlorat werden in 20 ml Dichlormethan suspendiert und der Suspension werden unter ständigem Rühren in einer Argonatmosphäre 15 ml destilliertes Wasser und 4 ml 2n-Natronlaugc zugesetzt Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten gerührt, dann die organische Phase abgetrennt und fiber wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet Nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels läßt man in die Lösung 2,0 ml (25,2 mMol) a-Chloracrylnitril einfließen. Danach wird das Gemisch mit Argon durchgespült und bei Zimmertemperatur stehengelassen. Sofort nach dem Zusammengießen der Reaktionspartner ist eine Erwärmung zu beobachten, und die Farbe der Lösung hellt sich auf. Nach zwei- bis dreitätigem Stehen bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 6 ml kochendem Methanol gelöst und diese Lösung mit 70%iger Perchlorsäure versetzt Sofort beginnen sich hellgelbe Kristalle abzuscheiden. Die Kristallisation wird durch

Stehenlassen im Kühlschrank vervollständigt. Nach dem Absaugen der Kristalle erhält man 2,25 g Rohprodukt, welches aus der dreifachen Menge Methanol umkristallisiert wird. Auf diese Weise werden 2,0 g (87,8%)

14-Cyan-3,4-dehydro-14,15-dihydro-eburnameninperchlorat erhalten. Das Produkt ist hellgelb, kristallin und schmilzt bei 240 - 241 ° C unter Zersetzung.

Analyse WrC₂₀H₂₂N₃O₄Cl (M= 403,85)

Berechnet:
gefunden:

C 59,47,
C 59,54,

H 5,49, H 5,51,

N 10,44%; N 10,23%.

Charakteristische Bandendes IR-Spektrums (in KBr):

2320 cm-¹ (-CN)

1641cm-'(>C = N®<)

B e i s ρ i e 1 A2

M-Methoxycarbonyl^l-äthyl-S^-dehydro-14,15-dihydro-eburnamenin-perchlorat

5,0 g (133 mMol) l-n-Butyl-l^^.öJ-hexahydro-12H-indolo[23-a]chinolizinium-perchlorat werden in 50 ml Dichlormethan suspendiert, und der Suspension werden in einer Argonatmosphäre unter ständigem Rühren 40 ml destilliertes Wasser und 10 ml 2n-Natronlauge zugesetzt Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten gerührt und dann in seine Phasen aufgetrennt. Die organische Phase wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet Nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels läßt man 5,0 ml frisch destillierten «-Bromacrylsäuremethylester in die Lösung einfließen, spült die Lösung mit Argon durch und läßt sie bei Zimmertemperatur drei Tage stehen. Danach wird das Gemisch im Vakuum eingedampft Das zurückbleibende rote öl wird kochend in 10 ml Methanol gelöst In die filtrierte Lösung werden 230 ml 70%ige Perchlorsäure eingetropft Beim Abkühlen scheiden sich aus der Lösung gelbe Kristalle ab, die abgesaugt und mit wenig Methanol gewaschen werden. Die erhaltenen 4,75 g Rohprodukt werden aus der 15fachen Menge Methanol umkristallisiert Man erhält 4,20 g (68,0%) 14-Methoxycarbonyl-21-äthyl-3,4-dehydro-14,15-dihydro-eburnamenin-perchlorat in kristalliner Form. Das Produkt schmilzt bei 147-148° C.

Analyse für C₂₃H₂₉N₂O₅CI (M=464,93)

Berechnet: C 59,41, H 6,28, N 6,02%;
gefunden: C 59,30, H 6,20, N 6,20%.

Charakteristische Banden des IR-Spektrums (in KBr):

1752cm-i( O
1648cm-¹ ( O

= O)

Beispiel A3

14-Cyan-21 -äthyl-3,4-dehydro-14,15-dihydroeburnamenin-perchlorat

5,0 g (13,3 mMol) l-n-Butyl-l.^AöJ-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizinium-perchlorat werden in 50 ml Dichlormethan suspendiert, und der Suspension werden in einer Argonatmosphäre unter ständigem Rühren 40 ml destilliertes Wasser und 10 ml 2n-Natronlauge zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird einige Minuten lang gerührt und dann in seine Phasen aufgetrennt Die organische Phase wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet Nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels werden der Lösung 5,0 ml a-C'hloracrylnitril zugesetzt. Durch die Lösung wird Argon hir.durchgeleitet. (Sofort nach dem Zusammenbringen der Reaktionspartner ist eine Erwärmung zu beobachten, und die Farbe der Lösung hellt sich auf.) Nach dieitägigem Stehen bei Zimmertemperatur wird die Lösung im Vakuum eingedampft Das zurückbleibende Salz wird kochend in 15 ml Methanol gelöst, und die Lösung wird mit 2,20 ml 70%iger Perchlorsäure versetzt Beim Abkühlen scheiden sich aus der Lösung gelbe Kristalle aus. Die Kristallisation wird durch Stehenlassen im Kühlschrank vervollständigt Nach Absaugen der Kristalle erhält man 3.50 g (61,0%)

14-Cyan-21 -äth\ 1-3,4-dehydro-14,15-dihydro-eburnamenin-perchlorat, das bei 259 —260° C unter Zersetzung schmilzt.

Analyse für C₂₂H₂₆N₃O₄Cl (M=431,90)

Berechnet:
gefunden:

C 61,17,
C 6134,

H 6,15,
H 6,15,

N 9,69%;
N 9,69%.

Charaktei istische Banden des IR-Spektrums (in KBr):

2360cm-¹ (-CN)
1648cm-'( C = N®\)

Claims

1.14,15-Dihydro-3j3,16«-eburnameninderivate der allgemeinen Formel (I)

(D

Patentansprüche:

eine Verbindung der allgemeinen Formel (H)

worin

Ri eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und

R₂ eine Cyangruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder, wenn Ri keine Äthylgruppe ist, auch eine Methoxycarbonyl- oder Carboxylgruppe
bedeuten, sowie die Salze und optisch aktiven Isomeren dieser Verbindungen.

2.14-Äthoxycarbonyl-14,15-dihydro-3^,16*-
eburnamenin.

3. H-Cyan-M.lS-dihydro-SjJ.löa-eburnamenin.
4.14-Methoxycarbonyl-21 -äthyl-RlS-dihydro-3/3,16«-eburnamenin.

5.14-Cyan-21 -äthyl-14,15-dihydro-30,l 6<xeburnamenin.

6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

worin Ri und R₂ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Χ^θ ein Säurerest-Anion bedeutet, mit einem chemischen Reduktionsmittel reduziert oder katalytisch hydriert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfallsfalls mit einer Säure umsetzt und/oder erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Ri keine Äthylgruppe ist, hydrolysiert und/oder das Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) einer Racemattrennung unterzieht.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als chemisches Reduktionsmittel ein komplexes Metallhydrid verwendet.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als chemisches Reduktionsmittel Natriumborhydrid verwendet.

9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse mit einer anorganischen Base in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels vornimmt.

10. Arzneimittel, enthaltend Verbindungen gemäß Anspruch 1 mit den üblichen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen.