DE2541484C3 - 1α-Alkyl-1 β-(2-cyanäthyl)- 1,2,3,4,6,7,12,12b β-octahydroindolo [2,3-a] chinolizine - Google Patents

Description

worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, sowie deren Salze mit Säuren und optische Antipoden.

2. 1 Ä-ÄthyJ-l^-p-cyanäthyl)-! ,2,3,4,6,7,12,12b^- octahydroindolo[2,3-a]chinolizin.

3. la-n-Butyl-1 j9-(2-cyanäthyl)-l,2,3,4,6,7,l 2,12bjS-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin.

4. 1 α-Äthyl-1 j3-(2-cyanäthyI)-1,2,3,4,6,7,12,12b|3-octahydroindolop.S-ajchinolizin-perchlorat.

5. la-n-Butyl-lj9-(2-cyanäthyl)-l,2,3,4,6,7,12,12b|5-octahydroindolop.S-aJchinolizin-perchlorat.

6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Indolo[2,3-a]-chinolizinderivat der allgemeinen Formel II

(H)

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Gewisse pharmakologisch wertvolle, in der 1-Stellung zweifach substituierte Indolo-chinolizin-derivate > sind schon bekannt, es sind aus dieser Klasse der Verbindungen besonders das Vincamin und seine Derivate hervorzuheben. Es wurden auch schon Verfahren zur synthetischen Herstellung von solchen Verbindungen beschrieben, vgl. z. B.: E. Wenkert und Mitarbeiter,

H) Journ. Am. Soc 87, 1580 (1956); Szäntay, Szabo u. Kaiaus, Tetrahedron Letters 1973,191. Es wurden aber bisher keine Verbindungen von diesem Typ beschrieben, welche in der 1-Sfellung neben der Alkylgruppe durch eine Cyanäthylgruppe substituiert sind.

li Das erfindungsgemäße Verfahren ist weitgehend stereoselektiv: von den zwei möglichen stereoisomeren Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel I entsteht bei der Reduktion praktisch nur eine und zwar jene Form, in welcher das Wasserstoffatom in der 12b-Stellung und die Alkylgruppe in der 1-Stellung in transKonfiguration zueinander stehen.

In den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I ist die Alkylgruppe R eine gerade oder verzweigte, 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe; als Beispiele solcher Gruppen können die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Amyl-, Isoamyl- und n-Hexylgruppe genannt werden. Besonders vorteilhaft werden solche Verbindungen der allgemei-

JO nen Formel I hergestellt, welche an der Stelle von R eine Äthyl- oder n-Butylgruppe enthalten.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II können gemäß der obigen Definition entweder der allgemeinen Formel Ha

NC-CH₂-CH,

40

worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, A ein Wasserstoffatom und B das Anion X- einer Säure oder A ein Elektronenpaar und B H2O bedeuten, mit einem chemischen Reduktionsmittel oder mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff reduziert, und gegebenenfalls anschließend die in Form der freien Base erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I durch Umsetzen mit einer Siiure in ein Säureadditionssalz überführt bzw. aus dem als Säureadditionssalz erhaltenen Produkt die Base der allgemeinen Formel I durch Behandlung mit einer stärkeren Base freisetzt, und gegebenenfalls die in racemkcher Form erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I bzw. ein Salz davon in die optischen Antipode zerlegt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man ein komplexes Metallhydrid als Reduktionsmittel einsetzt.

8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man Palladium/Aktivkohle oder Raney-Nickel als Katalysator einsetzt.

65

(Ha)

NC — CH₂-CH

oder der allgemeinen Formel Hb

H₂O

(Hb)

NC-CH₂-CH₃

entsprechen; in diesen Formeln hat R die obige Bedeutung, während X- das Anion einer beliebigen Säure bedeutet.

Die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel II kann mit beliebigen Reduktionsmitteln durchgeführt werden, welche zum Sättigen der in dem Indolo-chinoüzinium-Ringsystem anwesenden Doppelbindung gec gnet sind und dabei die Cyangruppe nicht angreifen. Zu diesem Zweck können sowohl chemische Reduktionsmittel als auch katalytisch aktivierter Wasserstoff verwendet werden.

Als chemische Reduktionsmittel können besonders

die komplexen Metallhydride, vor allem die Borhydride, wie z. B. Natriumborhydrid oder Lithiumborhydrid, aber auch Ameisensäure mit gutem Erfolg angewendet werden.

Unter den komplexen Metallhydriden wirken beson- > ders die komplexen Borhydride selektiv. Die Reduktion mit komplexen Borhydriden wird in einem, vom Gesichtspunkt der Reaktion inerten Lösungsmittel bzw. Suspendierungsmittel, vorteilhaft in einem niederen aliphatischen Alkohol, wie in Methanol oder in wäßri- i<> gem Methanol durchgeführt Das komplexe Borhydrid wird in Oberschuß, zweckmäßig in einer 3- bis lOfach molaren, vorteilhaft in einer etwa 6fach molaren Menge eingesetzt. Der Reaktionszeit und der Reaktionstemperatur kommt keine besondere Bedeutung zu; diese Fak- ι '> toren sind in erster Linie von der Reaktionsfähigkeit der eingesetzten Ausgangsstoffe abhängig. In allgemeinen wird die Reduktion etwa bei 0⁰C durchgeführt; nach der Zugabe des Reduktionsmittel wird das Reaktionsgemisch etwa 30 Minuten bis 3 Stunden gerührt. .'< >

Bei einer vorteilhaften Ausführungsweise des erfindungsgemäßen Verfahrens wird so gearbeitet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II (bzw. der allgemeinen Formeln Ha oder üb) in einem niederen aliphatischen Alkohol suspendiert, die Suspension auf etwa 0⁰C abkühlt und bei dieser Temperatur das komplexe Borhydrid, vorteilhaft Natriumborhydrid in kleinen Portionen zusetzt.

Das Reaktionsgemisch kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Ansäuern, Eindampfen, Lösen des Rückstandes in Wasser, Versetzen mit Alkali, Extrahieren mit einem organischen Lösungsmittel und Eindampfen des Extraktes erfolgen.

Außer den komplexen Metallhydriden kann auch Ameisensäure mit gutem Erfolg als chemisches Reduk- jö tionsmittel eingesetzt werden. Man verwendet zweckmäßig 98— 100%ige Ameisensäure, in 2- bis 4fach, vorteilhaft etwa 3fach molarer Menge; die Ameisensäure dient in diesem Fall zugleich als Reaktionsmedium. Die Reduktion wird unter Erwärmen, etwa bei 80—120⁰C, w vorteilhaft bei 95— 100⁰C Badtemperatur, 10 bis 30, vorteilhaft etwa 20 Stunden lang durchgeführt. Zweckmäßig wird dabei in einer inerten Atmosphäre, z. B. in Stickstoff- oder Argonatmosphäre gearbeitet. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird dann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Verdünnen mit Wasser, Versetzen mit Alkali und Extrahieren erfolgen.

Wird die Reduktion mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff durchgeführt, so werden als Hydrierungskatalysatoren besonders Metalle, wie Palladium-Platin, Nickel, Eisen, Kupfer, Cobalt, Chrom, Zink, Molybden, Wolfram, sowie deren Oxyde und Sulfide verwendet. Die Metallkatalysatoren können z. B. so hergestellt werden, daß man die stabilen Oxyde der Metalle unmittelbar im zur Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel II verwendeten Reaktionsgefäß mit Wasserstoff reduziert. Es können auch Katalysatoren, welche aus binären Legierungen, durch Herauslösen des anderen Metalls mit einer Säure oder eine Alkalilauge hergestellt wurden, v/ie z. B. Raney-Nickel 6ü verwendet werden. Die Katalysatoren können auch in verwendet werden. Die Katalysatoren können auch in an inerte Trägerstoffe, z. B. auf Kohle, Siliciumdioxyd, Aluminiumoxyd, Erdalkalisulfate oder Karbonate aufgetragener Form eingesetzt werden. Besonders vorteilhaft to werden im erfindungsgemäßen Verfahren Palladium-Aktivkohle oder Raney-Nickel als Katalysatoren eingesetzt, gegebenenfalls sind aber — in Abhängigkeit von der Natur der Ausgangsstoffe und von den Reaktionsbedingungen — gute Ergebnisse auch mit anderen Katalysatoren vom erwähnten Typ erzielbar.

Die katalytische Hydrierung wird in einem, vom Gesichtspunkt der Reaktion inerten Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Alkoholen, Äthylacetat, Dioxan, Eisessig oder in Gemischen solcher Lösungsmittel durchgeführt Besonders vorteilhaft werden niedere aliphatische Alkohole, z. B. Methanol, als Lösungsmittel verwendet. Wird Raney-Nicke! als Katalysator verwendet, so wird die Reduktion vorteilhaft in neutralem oder alkalischem Medium durchgeführt, während z. B. mit Platinoxyd-Katalysator vorteilhaft in neutralem oder besonders in saurem Medium gearbeitet wird. Die Reaktionstemperatur der katalytischen Hydrierung sowie der angewendete Druck und die Reaktionszeit können in Abhängigkeit von den Ausgangsstoffen in weiten Grenzen variieren, im allgemeinen kann aber die Hydrierung bei Raumtemperatur und normalem Druck bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme durchgeführt werden. Die Wasserstoffaufnahme kann von etwa 10 Minuten bis etwa 5 Stunder» dauern. Das Reaktionsgemisch wird in an sich bekannter Weise, z. B. durch Filtrieren und Eindampfen des Filtrats, aufgearbeitet.

Bei einer vorteilhaften Ausführungsweise der katalytischen Reduktion wird so gearbeitet, daß man den vorher mit Wasser und mit dem bei der Hydrierung verwendeten Lö&dngsmittel, vorteilhaft mit Methanol gewaschenen Katalysator, vorteilhaft Palladium-Aktivkohle zuerst vorhydriert, dann die mit demselben Lösungsmittel, vorteilhaft mit Methanol hergestellte Lösung der zu reduzierenden Verbindung der allgemeinen Formel II (bzw. der allgemeinen Formeln Ha oder Mb) zusetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur und bei normalem Druck bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert.

Das gewünschte Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel I wird bei dem Aufarbeiten des Reaktionsgemisches meistens in kristalliner Form erhalten. Aber auch in solchen Fällen, wenn das Produkt in Pulverform isoliert wird, kann es aus den üblichen Lösungsmitteln, z. B. aus niederen aliphatischen Alkoholen, zweckmäßig aus Methanol leicht umkristallisiert werden.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Indolo-chinolizin-derivate der allgemeinen Formel II sind ebenfalls neue, in der Literatur bisher nicht beschriebene Produkte. Sie können aus den schon bekannten Verbindungen der allgemeinen Formel III

(111)

worin R die obige Bedeutung hat, durch Umsetzen mit Acrylnitril hergestellt werden.

Die erfindungsgemäß hergestellten Indolo-chinolizidin-derivate der allgemeinen Formel I können durch Umsetzung mit pharmazeutisch anwendbaren Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze übergeführt werden. Als Beispiele der zu diesem Zweck geeigneten Säuren können anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, ferner organische Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, GIy-

colsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Benzoesäure, Alkylsulfonsäuren, wie Methansulfonsäure und Arylsulfonsäuren, wie p- TOluolsulfonsäure erwähnt werden.

Die Salzbildung wird zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel, vorteilhaft in einen* niederen aliphatischen Alkohol, z. B. in Methanol durchgeführt; die freie Base der allgemeinen Formel I wird in diesem Lösungsmittel gelöst und dann mit einer solchen Menge der entsprechenden Säure versetzt, daß das Reaktions?emisch eben angesäuert wird (bis etwa zum pH-Wert 6). Das sich aus dem Reaktionsgemisch ausscheidende Säureadditionssalz der Verbindung der allgemeinen Formel 1 kann durch Filtrieren isoliert werden. Gewünschtenfalls können aus den erhaltenen Säureadditionssalzen die Basen der allgemeinen Formel 1 in einfacher Weise, durch Umsetzen mit einer Base freigesetzt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und können somit in der Form racemis.-hen Gemischen oder von optischen Antipoden existieren. Die Produkte des erfindungsgemäßen Verfahrens werden in der Form von racemischen Gemischen erhalten. Diese können nach an sich bekannten Methoden in die optischen Antipode zerlegt werden; die Erfindung erstreckt sich auch auf die Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel 1.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in hohen Ausbeuten und in reiner, gut identifizierbarer Form erhalten; die Elementaranalysen der erhaltenen Produkte zeigen gute Übereinstimmung mit den berechneten Werten; die gemessenen infraroten Spektra und magnetischen Kernresonanzspektra bestätigen eindeutig die durch die allgemeine Formel I dargestellte Struktur dieser Verbindungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sowie deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze zeigen hohe vasodilatorische Aktivität welche sich besonders in der starken Steigerung der Gehirndurchblutung offenbart; einige dieser -, Verbindungen steigern aber auch die Durchblutung der Extremitäten erheblich. Neben diesen starken Hauptwirkungen sind die vorübergehende Senkung des Blutdrucks (für etwa 1 —2 Minuten) und die Steigerung der Herzfrequenz von untergeordnete! Bedeutung.

in Die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden an mit a-Chloralose-urethan narkotisierten Hunden untersucht Die Durchblutung der Extremitäten wurde an der arteria femoralis gemessen, die Gehirndurchblutung

ι'. durch die Messung des Blutstromes in der arteria carotis interna ermittelt, während die Blutgefäßwiderstände aus den entsprechenden Werten des Blutdrucks und der Durchblutung berechnet wurden.

Die zu prüfenden Verbindungen wurden intravenös,

.■η in Dosen von 1 mg/kg den Tieren verabreicht. Die auftretenden Veränderungen wurden prozentuell ausgewertet und die Durchschnitte der an je 6 Tieren erhaltenen Werte wurden in der nachstehenden Tabelle I zusammengestellt

jj Zum Vergleich wurden auch die mit der bisher als wirksamsten gefundenen verwandten Verbindung, dem Apovincaminsäure-äthylester (ungarische Patentschrift Nr. 163 434) in derselben Weise erhaltenen Untersuchungsergebnisse angegeben.

jo Die mit den Ziffern 1 bis 6 bezeichneten Spalten der Tabelle 1 haben die folgenden Bedeutungen:
1: Extremitätsdurchblutung,
2: Kreislauf-Widerstand in den Extremitäten,
3: Gehirndurchblutung,

π 4: Kreislauf-Widerstand im Gehirn,
5: Blutdruck,
6: Herzfrequenz.

Tabelle I

Die durch Dosen von 1 mg/kg i. v. verursachten Veränderungen; Durchschnittswerte in %

Apovincaminsäureäthylester

Formel I, R-C₂H₅
Formel I, R = n-C4!

Verbindung 1	2	3	4	5	6	LD50 an Mäusen (mg/kg), i. p.
+ 58	-35	+ 16	-20	-28	+ 14	161
+ 53,8	-38,4	+ 56,2	-44,4	-43,5	+ 43,5	540
+ 76,8	-49,5	+44,9	-30,2	-11,1	+ 33,1	800

Aus den in der Tabelle I angegebenen Werten ist es ersichtlich, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 den Blutkreislauf in den Extremitäten ebenso stark bzw. um etwa 50% stärker, und den Gehirn-Blutkreislauf mehr als dreifach so stark steigern, wie die zum Vergleich genommene bekannte Verbindung.

Die wirksamen Dosen der neuen Verbindungen sind b0 zwischen etwa 0,3 mg/kg und 1—2 mg/kg bei intravenöser und bei oraler Verabreichung; die in gegebenen Fällen erforderlichen Dosen können auf Grund der Natur der Erkrankung, des Zustandes des Patienten und der Erfahrungen des Arztes bestimmt werden.

Die erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in der Therapie in der Form von üblichen, zur parenteralen oder enteralen Verabreichung geeigneten Arzneimittelpräparaten verwendet. Diese Präparate werden in an sich bekannter Weise, unter Verwendung von nicht toxischen, gegenüber den Wirkstoffen inerten, festen oder flüssigen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen hergestellt. Als Trägerstoffe können ζ Β. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Pektin, Magnesiumstearat, Stearin, Talk, pflanzliche Öle, wie Erdnußöl, Olivenöl, Polyalkylenglykole, Vaseline verwendet werden. Die Präparate können in fester Form als Tabletten, Dragees, Kapsulen, Pillen, Suppositorien, in flüssiger Form als wäßrige oder ölige Injektionslösungen, Suspensionen hergestellt werden. Die Menge des Trägerstoffes kann pro Dosierungseinheit etwa 25 mg bis 1 g betragen. Die Präparate können gegebenenfalls auch übliche pharmazeutische Hilfsstoffe, z. B. Konservierungsmittel, Stabilisiermittel,

Netzmittel, Emulgiermittel, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Pufferstoffe, Geschmack- und Aromastoffe enthalten. Die Herstellung der Präparate erfolgt nach den üblichen Methoden, z. B. durch Sieben und Vermischen der Bestandteile, Granulieren und Pressen des Gemisches. Gegebenenfalls können die Präparate auch sterilisiert werden.

Nähere Einzelheiten des Verfahrens zur Herstellung der neuen Verbindungen werden durch die nachstehenden Beispiele veranschaulicht; es ist aber zu bemerken, daß die Erfindung in keiner Weise auf den Inhalt dieser Beispiele beschränkt ist.

Beispiel 1

!«-Äihy!-iJ?-(2-cyanäthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b/?-ociahydroindolo[2,3-a]chinolizin

1 g 5%iger Palladium-Aktivkohle-Katalysator wird mit destilliertem Wasser, dann mit Methanol gründlich gewaschen, dann in wenig Methanol vorhydriert. Nach dem Aufhören der Wasserstoffaufnahme wird die Lösung von 1,50 g (4,64 mMol) (1-Äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizinium-l-yl)-propionitril in 150 ml Methanol zugesetzt, und das Gemisch wird bei atmosphärischem Druck, bei Raumtemperatur hydriert. Die berechnete Menge von Wasserstoff (110 ml) wird in etwa 15 Minuten aufgenommen. Nach dem Aufhören der Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert, mit Methanol nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Als Rückstand werden 1,35 g festes Produkt erhalten; dieses wird aus einer zwanzigfachen Menge Methanol umkristallisiert. Es werden auf diese Weise 1,20 g kristallines 1 -Äthyl- lj3-(2-cyanäthyl)-, 1,2,3,4.6,7,12.12bj3-octahydroindoio[2,3-a]chinoiizin
■ (84,8% der Theorie) erhalten; F.: 228 bis 229°C

Analyse für C₂₀H₂₅Nj (307,42):

Berechnet: C 78,13, H 8,20, N 13.67%;
gefunden: C 78,36, H 8.39, N 13,58%.

IR-Spektrum (KBr):

3370 cm ' (Indol NH)
2248 cm' (-CN)

NMR-Spektrum (in Deuterochloroform):

Z09 (IH, Indol NH)
2.38-Z91 (4H, arornat H)

r
r
r
r

6,58 (IH, Anellations-H)
9,13 (3Η. -CH₃).

Der benötigte Ausgangsstoff wird folgendermaßen hergestellt.

10.0 g (283MoI) l-Äthvl-ZS.W.n-hexahydro-indolo[23-a]chinolizin-perchlorat werden in 100 ml Dichlormethan gelöst, und dann werden zu der Lösung in Argon-Atmosphäre langsam, unter fortwährendem Rühren 75 ml destilliertes Wasser und 20 ml 2 n-Natriumhydroxydlösung zugesetzt- Das Gemisch wird 10 Minuten weitergerührt, die organische Phase wird abgetrennt und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet Nach dem Filtrieren wird das Filtrat mit 10 ml frisch destilliertem Acrylnitril versetzt, das Gefäß wird mit Argon durchgespült und bei Raumtemperatur 2 Tage stehengelassen. Die Lösung, deren Farbe sich inzwischen wesentlich vertieft hat wird dann in Argon-Atmosphäre, unter vermindertem Druck, bei 40⁰C eingedampft. Das als Rückstand erhaltene dunkelrote Ol wird mit 5 ml Methanol verrieben, wobei sofort orangerote Kristalle gebildet werden. Die Kristalle (8,10 g) werden abgenutscht und aus 15facher Menge Methanol umkristallisiert. Es werden auf diese Weise 7,30 g

(l-ÄthyI-l,2,3₁4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizinium-1 -yl)-propionilril (79,4% der Theorie) erhalten; das kristalline Produkt schmilzt bei 122-123°C.

IR-Spektrum (KBr):

2280cm-' (-CN)
1662 und 1608 cm-'

Beispiel 2

la-Äthyl-li3-(2-cyanäthy])-l,2,3,4.6,7,12,12b^-octahydroindoio[2,3-a]chinoiizin

Die Suspension von 1,50 g (4,64 mMol) (l-Äthyl-1,2,3, 4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizinium-1-yl)-propionilril in 100 ml Methanol wird auf 0⁰C abgekühlt. Unter fortwährendem Rühren wird dann 1,0 g (26,5 mMol) Natriumborhydrid in kleinen Portionen zugesetzt, wobei die Temperatur des Gemisches auch während der Zugabe bei 0°C gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch noch eine Stunde gerührt, dann mit 5 η-Salzsäure auf den pH-Wert 3 angesäuert. Die saure Lösung wird im Vakuum auf 10 ml eingeengt. Die als Rückstand erhaltene Suspension wird mit destilliertem Wasser verdünnt, dann durch Zugabe von 40%iger Natriumhydroxydlösung unter Kühlen stark alkalisch gemacht (bis zum pH-Wert von 10—11) und mit Dichloräthan (zuerst 20 ml, dann zweimal je 10 ml) ausgeschüttelt. Die vereinigten Dichloräthanextrakte werden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Es werden auf diese Weise 1,20 mg 1 «-Äthyl-1/3-(2-cyanäthyl)-1,2,3,4,6.7,12,12bj3-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin (84,8% der Theorie) erhalten; der Schmelzpunkt (228—229°C) und die übrigen Eigenschaften des Produkts sind gleich, wie beim Produkt von Beispiel 1.

B eispi el 3

1 a-Äthyl-1 j9-(2-cyanäthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bj3-octahydroindolo[2.3-a]chinolizin

12,0 g (37,2 mMol) (l-Äthyl-UAW-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizinium-l-yl)-propionitril werden in 4,75 ml (5,78 g, 125 mMol) 98-100%iger Ameisensäure gelöst und die Lösung wird in einer Argon-Atmosphäre 20 Stunden bei 95—100°C gehalten. Dann wird das saure Reaktionsgemisch mit 50 ml destilhertem Wasser verdünnt und durch Zugabe von 4O°/oiger Natriumhydroxydlösung unter Kühlen bis zum pH-Wert von 10—11 alkalisch gemacht Das wäßrige Gemisch wird mit Dichloräthan dreimal (mit 50, 30 bzw. 20 ml) ausgeschüttelt die vereinigten Dichloräthanextrakte werden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft Der feste Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert Es werden auf diese Weise 9.05 g

indolop3-a]chinolizm (79,2% der Theorie) erhalten. Das kristalline Produkt schmilzt bei 227—229°C; seine Eigenschaften sind gleich wie bei dem Produkt von Beispiel 1.

Beispiel 4

1 α-n-Butyl-1 j8-(2-cyanäthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12jS-octahydroindolo[2,3]chinolizin

0,8 g 5%iger Palladium-Aktivkohle-Katalysator werden mit destilliertem Wasser, dann mit Methanol gründlich gewaschen und in 20 ml Methanol vorhydriert. Nach dem Aufhören der Wasserstoffaufnahme wird die Lösung von 0,75 g (1,73 mMol) l-n-Butyl-l-(2-cyan-

lfrJ

nium-perchlorat in 600 ml Methanol zugesetzt. Die Hydrierung wird bei atmosphärischem Druck, bei Raumtemperatur durchgeführt. Nach Aufnahme der berechneten Menge von Wasserstoff, was etwa 2 Stunden dauert, hört die Wasserstorfaufnahme auf. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus 2 ml Methanol umkristallisiert. Es werden auf diese Weise 6,60 g la-n-Butyl-l]S-(2-cyanäthyl)-l ,2,3,4,6,7,12,12bj?-octahydroindolo[2,3-b]chinolizin-perchlorat (79,6% der Theorie) erhalten; F.: 227 bis 229° C (Zersetzung).

Beispiel 5

1 a-n- Butyl-10-(2-cyanäthyl)-1,2,3,4,6,7,12.12bj3-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin

2,15 g (5,97 mMol) l-n-Butyl-l-(2-cyanäthyl)-l,2,3,4, öJ-hexahydro-^H-indolop.S-bJchinolizinium-perchlorat werden in 750 ml Methanol aufgeschlämmt, die Suspension wird auf 0⁰C abgekühlt und bei dieser Temperatur mit 1,50 g (39,6 mMol) Natriumborhydrid in kleinen Portionen versetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch noch eine Stunde gerührt, dann mit 5 η-Salzsäure bis zum pH-Wert 3 angesäuert. Das saure Gemisch wird im Vakuum auf 10 ml eingeengt, mit 200 ml Wasser verdünnt und unter Eiskühlung, durch die Zugabe von 40%iger Natriumhydroxydlösung bis zum pH-Wert 10—11 alkalisch gemacht Das wäßrige alkalische Gemisch wird mit Dichloräthan dreimal (mit 50, 30 bzw. 20 ml) ausgeschüttelt Die vereinigten Dichloräthanextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft Der ölige Rückstand wird aus dem doppelten Volumen Äthanol kristallisiert Es werden auf diese Weise 0,95 g l<x-n-Butyl-lj3-(2-cyanäthyl)-

1,2,3,4,6,7,12,12bj?-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin
(57,1 % der Theorie) in Form von weißen Kristallen er

NH)

Analyse für C₂₂H₂₉N₃ (335,48):

Berechnet: C 78,76, H 8,71, N 12,53%;
gefunden: C 78,98, H 8,72, N 12,34%.

IR-Spektrum (KBr):
3395 cm-¹ (Indol
2310 cm-¹ (-CN)

NMR-Spektrum (in Deuterochloroform):

= 1,97 (IH, Indol NH)
= 2,42-2,98 (4H, aromat. H)
= 9,12 (3H. -CH))

Der benötigte Ausgangsstoff wird folgendermaßen hergestellt:

5,0g(i3,3 mMol) i-n-Butyl-2,3,4,6,7,12-hexahydro-indolo[2,3-a]chinolizin-perchlorat werden in 50 ml Dichloräthan aufgeschlämmt, dann wird die Suspension in Argon-Atmosphäre unter fortwährendem Rühren langsam mit 50 ml destilliertem Wasser und mit 10 ml 2 n-Natriumhydroxydlösung versetzt. Nach weiteren 10 Minuten Rühren werden die Phasen getrennt und die organische Phase mit wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das Filtrat mit 5,0 ml frisch destilliertem Acrylnitril versetzt, das Gefäß mit Argon durchgespült und bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach drei Tagen wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, das zurückbleibende rote öl in 5 ml Methanol gelöst und mit 70%iger Perchlorsäurelösung schwach (bis zum pH-Wert 6) angesäuert. Durch Kratzen der Gefäßwand wird die Ausscheidung von Kristallen eingeleitet; das Gemisch wird zur weiteren Kristallbildung im Kühlschrank stehengelassen.

Die so erhaltenen gelben Kristalle werden abgenutsch t und mit kaltem Methanol gewaschen. Es werden 4,20 g kristallines Produkt erhalten, F.: 215—220⁰C. Dieses rohe Produkt wird aus der fünffachen Menge von Methanol umkristallisiert; so werden 3,70 g reines 1-n-Bu-

tyl-1 -(2-cy anäthyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12 H-indolo-[2,3-a]chinolizinium-perchlorat (64,1% der Theorie) in der Form von bei 224—226°C schmelzenden gelben nadeiförmigen Kristallen erhalten.

Analyse für C₂₂H₂₈N₃ClO₄ (433,91):

Berechnet: C 60,87, H 6,50, N 9,68%:
gefunden: C 60,60, H 6,29, N 9,82%.
IR-Spektrum (KBr):

3328 cm-¹ (Indol) NH);

2304 cm-¹ (-CN);

1625 cm-¹

1605 cm ■' Λ C — N O-

Claims (1)

Patentansprüche:

1. 1 Dc-Alkyl-1 j5-(2-cyanäthyl)-l ,2,3,4,6,7,12,12b£- octahydroindolo[2,3-a]chino]izine der allgemeinen Formel I

(D

NC-CH₁-CH