SU545260A3 - Способ получени производных октагидроиндолохинолизина или их солей,или рацемата,или оптических антиподов - Google Patents

Description

продукта выдел ть основание общей формулы I путем обработки более сильным основанием , или полученное в рацемической форме соединение общей формулы I или его соль раздел ть на оптические антиподы.

Предлагаемый способ стереоселективен: из двух возможных стереоизомерных форм соединений общей формулы I при восстановлении образуетс  практически только одна форма и именно та форма, в которой атом водорода в 126-положении и алкильна  группа в 1-положении наход тс  в транс-конфигурации по отнощению друг к другу.

В получаемых по предлагаемому способу соединени х общей формулы I алкильна  группа R означает линейную или разветвленную , содержащую 1-6 атомов углерода алкильную группу, например метильную, этильную , н-пропильную, изопропильную, rt-бутильную , изобутильную, трет-бутильную, амильную , изоамильную, н-гексильную и другие группы. Особенно предпочтительны соединени  общей формулы I, которые содержат этильную или н-бутильную группу.

Примен емые в качестве исходных веществ соединени  общей формулы II могут соответствовать либо более узкой общей формуле

W

С-СНгСН.

или также более узкой конкретной общей формулы

Г.

1 Llu./t

лС-СН2 СН1 р ПС

где R имеет указанное значение, в то врем  как Х означает анион любой кислоты.

Восстановление соединений общей формулы II можно осуществл ть с помощью любых восстановителей, которые пригодны дл  насыщени  имеющейс  в индоло-хинолизин-циклической системе двойной св зи и при этом не затрагивают цианогруппы. Дл  этой цели можно примен ть как химические восстановители , так и каталитически активированный водород.

В качестве химических восстановителей могут примен тьс  особенно комплексные гидриды металлов, прежде всего боргидриды, как, например, натрийборгидрид или литийборгидрид , а также муравьина  кислота.

Из комплексных гидридов металлов особенно селективно действуют комплексные боргидриды . Восстановление с помощью комплексных боргидридов провод т в инертном растворителе или суспендирующем средстве, преимущественно в низщем алифатическом 5 спирте, например в метаноле. Комплексный боргидрид примен ют в избытке, целесообразно от трех до дес тикратного, предпочтительно , примерно, в щестикратном мол рном количестве . Врем  реакции и температура не 10 имеют особенного значени ; эти факторы, в первую очередь, завис т от реакционной способности примен емых исходных веществ.

По предлагаемому способу восстановление

провод т примерно при 0°С; после добавки

15 восстановител  реакционную смесь перемещивают еще в течение примерно от 30 мин до

3 час.

Предпочтительно работают таким образом, „ что соединение общей формулы II (или одной из более узких общих формул Па или 116) суспендируют в низщем алифатическом спирте , суспензию охлаждают примерно до 0°С и при этой температуре добавл ют маленькими порци ми комплексный боргидрид, предпоч5 тительно натрийборгидрид.

С реакционной смесью можно поступать известным образом, например подкисл ть, выпаривать, раствор ть остаток в воде, смешивать со щелочью, экстрагировать органическим растворителем и экстракт выпаривать .

Кроме комплексных гидридов металлов также с успехом можно примен ть в качестве химического восстановител  муравьиную 5 кислоту. Целесообразно примен ть 98- 100%-ную муравьиную кислоту, в мол рном количестве от двух до четырехкратного, предпочтительно трехкратном мол рном количестве; в этом случае муравьина  кислота служит 0 одновременно в качестве реакционной среды. Восстановление провод т при нагревании, примерно при 80-120°С, предпочтительно при 95-100°С, температуры бани, в течение 10- 30 час, предпочтительно 20 час. Целесообраз5 но при этом процесс проводить в инертной атмосфере, например, азота или аргона. Реакционную смесь затем обрабатывают водой, смешивают со щелочью, экстрагируют и т. д. Если восстановление осуществл ют с по0 мощью каталитически активированного водорода , то в качестве катализаторов гидрировани  примен ют преимущественно металлы, такие как палладий, платина, никель, железо, медь, кобальт, хром, цинк, молибден, вольф5 рам, а также их окислы и сульфиды. Катализаторы на основе металлов можно приготовл ть , например, путем восстановлени  устойчивых окислов металлов с помощью водорода непосредственно в реакционном сосуде, примен емом дл  восстановлени  соединений общей формулы II. Можно примен ть также катализаторы, которые готов т из бинарных сплавов, путем выщелачивани  другого металла с помощью кислоты или раствора щелочи, например, никель Рене . Катализаторы можно также примен ть в форме, нанесенной на инертные носители, например на уголь, двуокись кремни , окись алюмини , сульфаты щелочноземельных металлов или примен ть в качестве катализаторов палладий на активированном угле или никель Рене , в известных случа х, однако, в зависимости от исходных веществ и условий реакции хорощие результаты можно получить с помощью других катализаторов упом нутого типа.

Каталитическое гидрирование осуществл ют в инертном растворителе, например в воде , спиртах, этилацетате, диоксане, лед ной уксусной кислоте и т. д. или в смес х этих растворителей. Предпочтительно примен ют в качестве растворителей низшие алифатические спирты, например метанол. Если в качестве катализатора примен ют никель Рене , то восстановление предпочтительно производ т в нейтральной или щелочной среде, в то врем  как, например, с платиновоокисным катализатором выгодно работать в нейтральной или, в особенности, в кислой среде. Температура реакции каталитического гидрировани , а также примененное давление и врем  реакции могут измен тьс  в зависимости от исходных веществ в щироких границах, однако, гидрирование можно проводить при комнатной температуре и нормальном давлении, до окончани  поглощени  водорода. Поглощение водорода может продолжатьс  примерно от 10 мин до 5 час. Реакционную смесь обрабатывают далее известным образом, например, путем фильтровани  и выпаривани  фильтрата .

В случае предпочтительного варианта осуществлени  каталитического восстановлени  работают таким образом, что предварительно промытый водой и примен емый при гидрировании растворитель, предпочтительно метанол , катализатор, предпочтительно палладий на активированном угле, сначала предварительно гидрируют, затем добавл ют раствор восстанавливаемого соединени  общей формулы И (или одной из более узких общих формул Па или Пб), приготовленный в том же растворителе , предпочтительно в метаноле, и смесь гидрируют при комнатной температуре и нормальном давлении до окончани  поглощени  водорода.

Целевой продукт общей формулы I при обработке реакционной смеси получают чаще всего в кристаллической форме. Однако в таких случа х, когда продукт выдел ют в порощкообразной форме, его можно легко перекристаллизовать из низщих алифатических спиртов, целесообразно из метанола.

Примен емые по предлагаемому способу в Качестве исходных веществ производные инДолохинолизина общей формулы И  вл ютс  также новыми, не описанными ъ литературе Продуктами. Их можно получать из уже известных соединений общей формулы

где R имеет указанное значение, взаимодействием последних с акрилонитрилом.

Производные индолохинолизина общей формулы I, получаемые путем взаимодействи  с фармацевтически применимыми кислотами можно превращать в соответствующие соли присоединением кислот, например, неорганических кислот сол ной, бромистоводородной, фосфорной и т. д., органических карбоновых кислот: уксусной, пропионовой, гликолевой, малеиновой,  нтарной, винной, лимонной, салициловой , бензойной и т. д.; алкилсульфокислот: метансульфокислоты и арилсульфокислоты: /г-толуолсульфокислоты и т. д.

Соли целесообразно получать в инертном растворителе, предпочтительно в низщем алифатическом спирте, например в метаноле. Свободное основание общей формулы I раствор ют в этом растворителе и затем смещивают с таким количеством соответств -ющей кислоты, чтобы реакционна  смесь была подкисленной (примерно до рП 6). Выдел ющуюс  из реакционной смеси соль присоединени  кислоты общей формулы I можно затем отделить путем фильтровани . Из полученных солей присоединени  кислот можно выделить основание общей формулы I путем взаимодействи  с основанием.

Соединени  общей формулы I содержат асимметрический атом углерода и могут поэтому существовать в форме рацемических смесей или оптических антиподов. Продукты по предлагаемому способу получают в форме рацемических смесей. Их можно разделить на оптические антиподы уже известными способами; способ также включает получение оптически активных соединений общей формулы I.

Соединени  общей формулы I по предлагаемому способу получают с высокими выходами и в чистой, хорощо идентифицируемой форме; элементарный анализ полученных продуктов показывает совпадение с рассчитанными величинами.

ИК- и ЯМР-спектры однозначно подтверждают структуру соединений общей формулы I.

Пример 1. Получение 1а-этил-1р-(2-цианоэтил ) - 1,2,3,4,6,7,12, - октагидроиндоло 2 ,3-а хинолизина.

Claims (3)

1 г 5%-ного катализатора паллади  на угле тщательно промывают дистиллированной водой, затем метанолом, потом предварительно гидрируют в небольщом количестве метанола . После прекращени  поглощени  водорода добавл ют раствор 1,50 г (4,64 ммоль) (1 этил-1,2,3,4,6,7 - гексагидро 12Н-индоло 2 ,3-а.ХИ11ОЛИ311И-1 - ил) - 11ро11ионитрила в 150 мл метанола и смесь гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении. Рассчитанное количество водорода (110 мл) поглощаетс  примерно за 15 мин. После прекраплени  поглощени  водорода катализатор отфильтровывают, промывают метанолом и фильтрат гзыпаривают в вакууме. В качестве остатка получают 1,35 г твердого продукта; его иерекристаллизовывают из двадцатикратного количества метанола. Таким образом получают 1,20 г кристаллического 1 ОС-этил-1|3-(2-циапоэтил) - 1,2,3,4,6,7, 12,12Ьр - октагидроиндоло 2,3-а1хинолизина (84,8% от теории); т. пл. 228-229°С. Вычислено, %: С 78,13; Н 8,20; N 13,67. Найдено, %: С 78,36; Н 8,39; N 13,58. CooHjsNs Мол. вес. (306,42). ИК-спектр (КВг): 3370 см-1 (индол МН); 2248 СМ- (-CN) ЯМР-спектр (в дейтерохлороформе ): т 2,09 (1Н, индол NH); т 2,38-2,91 (4Н, ароматические Н(т); 6,58 (1Н, апнелированный Н); т 9,13 (ЗН, -СНз). Пример

2. Получение 1а-этил-1р-(2-цианоэтил ) - 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12&р-октагидроиндоло 2 ,3-а хинолизина. Суспензию 1,50 г (4,64 ммоль) (1-этил-1,2,3, 4,6,7-гексагидро - 12Н - индоле 2,3-а хинолизин-1-ил )-пропионитрила в 100 мл метанола охлаждают до 0°С. При интенсивном перемещивании затем добавл ют 1,0 г (26,5 ммоль) натрийборгидрида маленькими порци ми,причем темиература смеси также во врем  добавки поддерживаетс  при 0°С. По окончании добавлени  смесь иеремещивают еще час, затем подкисл ют до рН 3 с помощью 5н. сол ной кислоты. Кислый раствор сгущают в вакууме до объема 10 мл. Полученную в виде остатка суспензию разбавл ют дистиллированной водой, потом при охлаждении сильно подщелачивают (до рН 10-11) путем добавлени  40%-ного раствора гидроокиси натри  и встр хивают с дихлорэтаном (сначала с 20 мл, затем дважды с 10 мл). Объединенные дихлорэтановые экстракты сущат над безводным сульфатом магни , фильтруют, выпаривают в вакууме досуха и остаток перекристаллизуют из метанола. Таким образом получают 1,20 мг 1а-этилip - (2-цианоэтил)-1,2,3,4,6,7,12,12613 - октагидроиидоло 2 ,3-а хинолизина (84,8% от теории ); т. пл. (228-229°С) и остальные свойства продукта аналогичны свойствам продукта по примеру 1. Пример 3. Получение 1а-этил-1(3-(2-циаиоэтил ) - 1,2,3,4,6,7,12,12&р - октагидроиндоло 2,3-а хинолизина. 12,0 г (37,2 ммоль) (1-этил-1,2,3,4,4,7-гексагидро - 12Н-иидоло 2,3-а хинолизи 1 - 1-ил)пропионитрила раствор ют в 4,75 мл (5,78 г; 125 ммоль) 98-100%-ной муравьиной кислоты и ра-створ выдерживают в атмосфере арго на ппи 0.-- 1ПЛ°С р. течение 20 час. Затем кйсую реакционную с.месь разбавл ют 50 мл дитиллированной воды и подщелачивают при хлаждении до рП 10-11 путем добавлени  0%-ного раствора гидроокиси натри . Водую смесь три раза встр хивают с дихлорэтаoiw (50, 30 и 20 мл), объединенные дихлортановые экстракты высушивают с помощью езводного сульфата магни , фильтруют и ынаривают в вакууме досуха. Твердый остаок перекристаллизовывают из метанола. Таким образом получают 9,05 г 1а-этил1р- (2-цианоэтил) - 1,2,3,4,6,7,12,126|3-октагидоиндоло 2 ,3-а хинолизина (79,2% от теоии ). Кристаллический продукт плавитс  при 27-229°С; его свойства аналогичны свойствам продукта по примеру 1. Пример 4. Получение 1а-н-бутил-1р-(2цианоэтил ) - 1,2,3,4,6,7,12,12&р-октагидроиндоло 2,3-а хинолизина. 0,8 г 0,5%-ного катализатора паллади  на активированном угле тщательно промывают дистиллированной водой, затем метанолом и предварительно гидрируют в 20 мл метанола. После прекращени  поглощени  водорода добавл ют раствор 0,75 г (1,73 моль) 1-н-бутил1- (2-цианоэтил) - 1,2,3,4,6,7-гексагидро - 12Ниндоло 2 ,3-а хинолизинперхлората в 600 мл метанола. Гидрирование осуществл ют при атмосферном давлении и ири комнатной температуре . Рассчитанное количество водорода поглощаетс  примерно за 2 час. Смесь фильтруют , фильтрат выпаривают в вакууме и остаток перекристаллизуют из 2 мл метанола. Таким образом получают 6,60 г 1а-н-бутил1|3 - (2-цианоэтил)-1,2,3,4,6,7,12,126р-октагидроиндоло 2 ,3-а хинолизиниерхлората (79,6% от теории); т. пл. 227-229°С (разложение). Пример 5. Получение 1а-н-бутил-1|3-(2цианоэтил )-1,2,3,4,6,7,12,12&|3 - октагидроиндоло- 2,3-а хинолизина. 2,15 г (5,97 ммоль) 1-н-бутил-1-(2-цианоэтил ) - 1,2,3,4,6,7 - гексагидро - 12П-индоло 2 ,3-а - хинолизинперхлората суспендируют в 750 мл метанола, суспензию охлаждают до 0°С и при этой температуре смешивают маленькими порци ми с 1,50 г (39,6 ммоль) боргидрида натри . По окончании добавлени  смесь перемешивают еще в течение 1 час, затем подкисл ют 5н. сол ной кислотой до рНЗ. Кислую смесь сгущают в вакууме до объема 10 мл, разбавл ют 200 мл воды и при охлаждении льдом подщелачивают путем добавлени  40%-пого раствора гидроокиси натри  до рН 10-11. ВОДНУЮ щелочную смесь три раза встр хивают с дихлорэтаном (50, 30 и ПО мл). Объединенные дихлорэтановые экстракты сушат над безводным сульфатом магни  и выпаривают в вакууме. Масл нистый остаток кристаллизуют из двойного объема этанола. Таким образом получают 0,95 г 1а-н-бутилIP - (2-1 ианоэтил) - 1.2,3,4,6,7,12,12Ьр - октагидроиндоло 2,3,-а хинолизина (57,1% от теории ) в фопме кристаллов белого цвета; т. пл 188-189°С. C22H29N3

9 Мол. вес 335,48 Вычислено, %: С 78,76; Н 8,71; N 12,53. Найдено, %: С 78,98; Н 8,72; N 12,34. ИК-спектр (КВг): 3395см- (индол NH); 2310 см- (-CN) ЯМР-спектр (в дейтерохлороформе ): т 1,97 (Ш, индол :NH), т 2,42-2,98 (4Н, ароматическое Н), t 9,12 (ЗН, -СНз). Пример 6. Получение (I-этил-1,2,3,4,6,7гексагидро - 12Н - индoлo 2,3-a xинoлизин-lил )-пропионитрила. 10,0 г (28,5 моль) 1-этил-2,3,4,6,7,12-гексагидроиндоло 2 ,3-а хинолизинперхлората раствор ют в 100 мл дихлорметана и затем к раствору, медленно, при интенсивном перемешивании и в атмосфере аргона добавл ют 75 мл дистиллированной воды и 20 мл 2н. раствора гидроокиси натри . Смесь продолжают перемешивать в течение 10 мин, органическую фазу отдел ют и высушивают над безводным карбонатом кали . После фильтровани  фильтрат смешивают с 10 мл свежеперегнанного акрилонитрила, сосуд продувают аргоном и оставл ют сто ть при комнатной температуре в течение 2 дней. Раствор, окраска которого тем временем становитс  более интенсивной (углубл етс ), потом выпаривают при 40°С, при пониженном давлении в атмосфере аргона. Получающеес  в виде остатка темно-красного цвета масло растирают с 5 мл метанола, причем тотчас образуютс  кристаллы оранжево-красного цвета. Кристаллы (8,10 г) отсасывают на нутче и перекристаллизовывают из 15-кратного количества метанола. Таким образом получают 7,30 г (1-этил1 ,2,3,4,6,7 - гексагидро - 12Н-индоло 2,3-а хинолизин-1-ил ) - пропионитрила (79,4% от теории ); кристаллический продукт плавитс  при 122123°С ИК-спектр (КВг): 2280 см- (-CN); 1662 и 1608 см- (C N+). Пример 7. Получение 1-этил-1-(2-цианоэтил ) - 1,2,3,4,6,7-гексагидро - 12Н - индоло 2 ,3-а хинолизинперхлората. 1 г (1-этил-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индоло 2 ,3-а хинолизин -1-ил)-пропионитрила раствор ют в 20 мл гор чего метанола и раствор подкисл ют 70%-ной хлорной кислотой до рН 6. Выделившиес  кристаллы желтого цвета отфильтровывают и высушивают. Получают 1,05 г 1-этил-1-(2-цианоэтил)-1, 2,3,4,6,7-гексагидро - I2H - индолоГ2,3-а хинолизинперхлората . Т. пл. 209-211°С. После перекристаллизации из метанола точка плавлени  повышаетс  до 211-212°С. Вычислено, %: С 69,18; Н 5,96; N 10,35. Найдено. %: С 59,23; Н 6,02; N 10,49. С2оН24МзС104. Мол. вес. 405,86. ИК-спектр (КВг): 3290 см-(индол NH) 2360 см- С-CN); 1620 CM-f C N

10 П р и м е р 8. Получение 1-н-бутпл-1-(2-циаоэтил ) - 1,2,3,4,6,7 - гексагидро - 12Н-индоо 2,3-а хинолизинперхлората. 5,0 г (13,3 ммоль) 1-к-бутил-2,3,4;б,7,12-гекагидроиндоло 2 ,3-а хинолизинперхлората супендируют в 50 мл дихлорэтана, затем сусензию , в атмосфере аргона и при интенсивом перемешивании, медленно смешивают с 0 мл дистиллированной воды и 10 мл 2н. расвора гидроокиси натри . После следуюших 10 мин перемешивани  фазы раздел ют и органическую фазу высушивают над безводным карбонатом натри . После фильтровани  фильтрат сл1ешивают с 5,0 мл свежеперегнанного акрилонитрила. Сосуд продувают аргоном и оставл ют сто ть при комнатной температуре . Спуст  3 дн  реакционную смесь выпаривают в вакууме, оставшеес  красного цвета масло раствор ют в 5 мл метанола и слабо подкисл ют (до рН 6) 70%-ным раствором хлорной кислоты. Смесь оставл ют сто ть в холодильнике дл  дальнейшего образовани  кристаллов. Таким образом, полученные кристаллы желтого цвета отсасывают на нутче и промывают холодным метанолом. Получают 4,20 г кристаллического продукта: т. пл. 215-220С. Этот сырой продукт перекристаллизовывают из п тикоатного количества метанола; получают 3,70 г чистого 1-н-бутил-1-(2-цианоэтил ) - 1,2,3,4,6,7-гексагидро - 12Н - индоло 2 ,3-а хинолизинперхлората (64,1% от теории ) в форме иглообразных кписталлов желтого цвета, плав щихс  при 224-226°С. Вычислено, %: С 60,87; Н 6.50; N 9,68. С,2Н28МзС104. Найдено, %: С 60.60; Н 6.29; N 9,82. ИНДОЛ | ; ИК-спектр (КВг): 3328 см2304 см- (- CN); 1625 см-, 1605 смX-V/ - i V Ф о р м } л а изобретени  1. Способ получени  производных октагидроиндолохинолнзпна общей формулы « Н NC-CH.J-CH2 где R означает алкильную группу с 1-6 атомами углерода, или их солей, или рацемата, или оптических антиподов, отличающийс  тем, что производное индолохинолизина общей формулы г V i /и C-fHj-CHj R

где R означает алкильную группу с 1-6 атомами углерода, А-атом водорода и В-анион Х кислоты или А означает электронную пару и В-НаО, восстанавливают комплексным гидридом металла, в инертном растворителе , или водородом в присутствии катализатора гидрировани  - металла, окисла металла или сульфида металла, нанесенного на активированный уголь, в среде инертного растворител , например в низшем алифатическом спирте; или концентрированной муравьиной кислотой в атмосфере инертного газа, выдел ют целевой продукт в свободном виде или в виде соли, пли рацемата, или оптически: антиподов. 2. Способ по п. 1, отличающийс  тем.

что в качестве комплексного гидрида металла используют натрийборгидрид.

3. Способ по п. 1, отличающийс  тем, что в качестве катализатора гидрировани  используют палладий на .активированном угле или никель Рене .

Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе:

1.Патент ВНР, № 163434, кл. С 07d 57/06. 1973.

2.Е. Wenkert, В. Wickberg, 1. Ашег. Chem. Soc., 87, 1580-158У (1956), «general Methods of Syntesis of Judole Alkoloids.

3.Cs. Szantay, Z. Szabo, q. Kalaus, «Tetrahebron Letters, 1973, 191, «Stereoselective Total Synthesis of ( + ) - Vincamine.