SU532338A3 - Способ получени производных бензиламина - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗИЛАМИН.Л

Изобретсппе отиоситс  к способу .получени  иовы.х, не оиисаипых в литературе и)оизводных беизиламина, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине.

В литературе описаны различные производные бензиламинов, обладающие биологической активностью.

В частности, известен способ получени  амииогалогенбензиламннов оби.1,ей формулы

tofNC

У

2

iix , заключаюид, в том, что галогепиптробензнламнн оби1сГ| формулы

R

:нгХч

где R и RI имеют указанные значени ;

однн из Z или А - ннтрогрупиа, а другой - хлор нлн бром, подвергают восстановлению с последующим выделением целевого продукта известными методами 1.

Однако, в лптературе отсутствуют сведени  о способе получени  производиых бензплампна общей формулы I

где одни из X млн Y - хлор или бром, а другой - незамещеииа  аминогруппа;

R и iRi - пр мой или разветвленный, ненасыщенный или насыщенный ациклический алифатический углеводородный раднкал с 1 - 6 атомами углерода или циклоалкил, аралкил нли арил, нли вместе с атомом азота образуют п ти или и1естичленное гетероциклическое кольцо, которое может быть также замещено алкилом с 1-6 атомами углерода, или

Hal - хлор или бром;

RI - водород, хлор нли бром;

RO - морфолипокарбоиилметил, разветвленный алкил с 3-5 атомами, углерода , который может быть замещен 1-3 гидроксильными группами , или группа формулы (1 а) , V Тоа где Кз - водород, оксигруппа или алкил с 1-4 атомами углерода; л 0-2; А и В- водород или вместе образуют группу: ( )m, где Rs - водород или низший алкил с 1- 2 атомами углерода; R4 - неразветвленный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, алкенил с 2- 4 атомами углерода или циклоалкил с 3- 4 атомами углерода, или может быть водородом в случае, если Rs имеет вышеуказанные значени , кроме водорода, или Ra - разветвленный алкил с 3-5 атомами углерода, которой может быть замещен I-3 гидроксильными группами; , обладающих высокой биологической активностью . Предлагаемый способ получени  производных бензиламина общей формулы I или их солей, заключаетс  в том, что в соединении общей формулы II ( На1)р в OY где Rb R2. Hal и / имеют указанные значени ; X - защитный радикал дл  аминогруппы или имеет значени , указанные дл  R4; Y - защитный радикал дл  гидроксильной группы или атом водорода, причем по меньщей мере один из радикалов X или Y означает защитный радикал, отщепл ют один или два защитных радикала известными методами. Если X и/или Y означает любой ацильный радикал, например ацетил-, бензоил- или птолуолсульфонильный радикал, то отщепление этих радикалов провод т гидролитически в присутствии растворител , например сол ной кислоты в этаноле или водно-спиртового раствора едкого натра, при температурах до точки кипени  примененного растворител . Если X и/или Y означает бензильный радикал , то отщепление этого радикала провод т гидрогенолитически, например водородом в присутствии катализатора, предпочтительно в растворителе, в таком как этанол-метанол (сол на  кислота, вода) сол на  кислота и при комнатной температуре. При взаимодействии вышеуказанные алкенильные радикалы дл  R4 одновременно могут быть переведены в соответствующие алкильные .радикалы. Если Y означает алкильный, арильный или аралкильный радикал, то отщепление этих радикалов ировод т предпочтительно бромистым водородом или йодистым водородом при повышенных температурах. Отщенление может быть также осуществлено галогенангидридом кислоты, галогенокисью фосфора, пентагалогенидом фосфора, галогенидом алюмини , серной кислотой или металлоорганическими соединени ми. Если Y означает радикал карбоновой кислоты , например ацетильную или бензоильную группу, то отщепление этого радикала можно также осуществл ть комплексными гидридами металла, например боранами натри  в пиридине или алюмогидридом лити  в инертном растворителе, например простом эфире или тетрагидрофуране, при температурах между 0°С и точкой кипени  примененного растворител . Если при этом X означает формильный или ацетильиый радикал, то его одновременно восстанавливают в метильную или этильную группу. Примен емые в предлагаемом снособе в качестве исходных веществ соединени  или известны из литературы, или могут быть получены известными в литературе способами. Бензнламины общей формулы П получают, например, взаимодействием соответствующего бснзилгалогенида с соответствующими аминами и в случае необходимости последующего ацилировани . Целевые продукты выдел ют известными методами в свободном виде или в виде соли, использу  дл  этого такие кислоты, как сол на , фосфорна , бромистоводородна , серна , молочна , винна  нли малеинова . Пример 1. М-этил-М-циклогексил-3,5-дибром-2-оксибензиламин . 0,15 г 2-ацетокси-Ы-этил-Н-циклогексил-3,5дибромбензиламина в течение 1 ч кип т т с 10 мл 4 и. сол ной кислоты в этаноле. Охлаждают , выливают на лед, подщелачивают концентрированным аммиаком, экстрагируют хлороформом путем встр хивани , хлороформиый экстракт сущат над сульфатом натрн  и сгущают в вакууме. Остаток раствор ют в этаноле и путем добавлени  сол ной кислоты в этаноле гидрохлорид довод т до кристаллизации . Т. пл. 193-194°С (разложение). Пример 2. 3,5-Дибром-2-окси-М-(транс-4оксициклогексил ) бензиламин. 4,7 г Ы-бензил-3,5-дибром-2-окси-М-(гранс4-оксициклогексил ) бензиламина раствор ют в 350 мл метанола и 6 мл 2 н. сол ной кислоты и в присутствии 350 мг паллади  (10%) гидрируют на угле. Гидрирование после поглощени  1 мол  водорода прерывают, отфильтровывают от катализатора и фильтрат сгущают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из этанола и получают гидрохлорид 3,5-дибром2-окси-М- (т/занс - 4 - оксициклогексил) бензиламина с т. пл. 212-218°С (разложение).

Пример 3. Ы-этил-Н-ц11клогсксил-3,5-дибром-2-оксибензилами11 .

0,2 г гидрохлорида 1 -этил- -циклогексил3 ,5-дибром-2-метоксибензиламина с 3 мл 40%-него раствора бромистого водорода в течение 3 ч кип т т в лед ной уксусной кислоте . Охлаждают, выливают на лед, подщелачивают аммиаком, экстрагируют хлороформом , хлороформный экстракт сушат над сульфатом натрии и сгущают в вакууме. Остаток раствор ют в этаноле и после добавлени  сол пой кислоты в этаноле гидрохлорид кристаллизуетс . Т. пл. 193-194°С (разложение ).

Пример 4. М-Этил-К-циклогекснл-3,5-дибром-2-оксибензиламин .

1,2 г 2-Ацетокси-Ы-ацетил-Ы-циклогексил3 ,5-дибромбеизиламииа в теченне 1 ч кип т т с 0,5 алюмогидрида лити  в 100 мл абсолютного тетрагидрофурана; избыточный алюмогидрид лити  разлагают путем осторожного добавлеии  воды. Образовавшийс  осадок отсасывают и иромывают тетрагидрофураном. Объединенные водосодержащие растворы тетрагидрофурана сгущают, оставшийс  водный остаток экстрагируют хлороформом. Хлороформный раствор сушат над сульфатом натри  и сгущают. Полученное таким образом масло раствор ют в этаноле и иосле добавлени  сол ной кислоты в этаноле получают гидрохлорид Ы-этил-Н-циклогексил-3,5-дибром-2оксибензиламина с т. пл. 193-194°С (разложение ) .

Пример 5. 3,5-дибром-2-окси-М-(гранс-4оксициклогексил ) бензил амин.

Т. ил. гидрохлорида 212-218°С (разложение ) . Получают путем отщеплени  гидрохлорида 3,5-дибpoм-N- (гранс-4-оксициклогексил) 2-метоксибензиламина 40%-ным раствором бромистого водорода в лед ной уксусной кислоте аналогично примеру 3.

Пример 6. 3,5-Дибром-4-окси-М-(г{ыс-3оксициклогексил )бензиламин.

Т. пл. гидрохлорида 216-218°С (разложеиие ). Получают путем обезбензилировани  гидрохлорида Ы-бензил-3,5-дибром-4-окси-Ы (1{мс-3-оксициклогексил)бензиламина с водородом в присутствии паллади  на активированном угле аналогично примеру 2.

Пример 7. 3,5-Дибром-4-окси-М-(цыс-3оксициклогексил )беизиламин.

Т. ил. гидрохлорида 216-218°С (разложение ) . Получают иутем отщеплени  гидрохлорида 3,5-дибром-Ы- (1{ис-3-оксициклогексил) -4метоксибеизиламина 40%-ным раствором бромистого водорода в лед ной уксусной кислоте аналогично примеру 3.

Пример 8. 3,5-Дибром-4-окси-Ы-(гранс-3оксициклогексил ) бензиламин.

Т. ил. гидрохлорида 215-215,5°С (разложение ). Получают путем обезбеизилировани  гидрохлорида К-беизил-3,5-дибром-4-окси-М (гранс-З-оксициклогексил)бензиламииа с водородом в нрисутствин паллади  на актнвироваином угле аналогично примеру 2.

П р :i м е р 9. 3,5-Дибром-4-окси-Ы- (транс-3гкспииклогекспл )бензиламин.

Т. ил. гидрохлорида 215-215,5°С (разложение ) . Получают иутем отщеилени  гидрохлорида 3,5-дибром-Ы-(7уС10нс-3-оксициклогексил)4-метоксибеизиламииа 40%-ным раствором бромистого водорода в лед ной уксусной кислоте аналогично примеру 3.

Пример 10. 3,5-Дибром-КТ- (диокси-трег.бутил ) -2-оксибензнламии.

2,5 г гидрохлорида -бензил-3,5-дибром-Ы (диокси-трет.бутил) -2 - оксибензиламина раствор ют в 200 мл метанола и гидрируют в присутствии примерно 0,1 г паллади  (10%) иа угле. После поглощени  рассчитанного количества водорода гидрирование прекращают, катализатор отфильтровывают и раствор сгущают . После двухкратной перекристаллизации из абсолютного этанола: простого эфира получают чистый гидрохлорид 3,5-дибром-Н (диокси-грег.бутил)-2-оксибензнламина с т. пл. 187-189°С.

Пример 11. К-Этил-Ы-циклогекснл-3,5-дибром-2-оксибензиламин .

Т. пл. гидрохлорида 180-181°С (разл.). Получают из 4-пропиоиилокси-К-этил-М-циклогекспл- 3,5 - дибромбензиламина аналогично примеру 1 или 4.

Пример 12. 3-BpoM-2-OKCH-N - (транс-4оксициклогексил ) беизиламин.

Т. пл. гидрохлорида 194-196°С (разложение ). Получают из Ы-бензил-3-бром-2-окси-М (г/ анс-4-оксицнклогексил) бензиламина аналогичио примеру 2.

Пример 13. 3-Бром-5-хлор-Ы-циклогексил4-окси-№-метилбе113иламин .

Т. пл. 136-138°С. Получают из 4-беизилокси-3-бром-5-хлор-Ы -циклогексил - N - метилбензиламина аналогично примеру 3. П р и м е р 14. 3,5-Дихлор-К-(диокси-грет.бутил )-4-оксибеизиламин.

Т. пл. гидрохлорида 166-169°С (разложеиие ). Получают из 4-бензоилокси-3,5-дихлорN- (диокси-г/зег.бутил) бензиламина аналогично примеру 1 или 4.

Пример 15. 3,5-Дибром-2-окси-М-трег.пентилбеизиламии .

Т. ил. 202-206°С (разложение). Получают из 2-бутирилокси-Ы-бутирнл-Ы-трег.пентил-3,5дибромбензиламина аналогично примеру 1.

Claims (6)

1. Снособ получени  производных бензиламииа общей формулы I

F,

.Х 4jy

К-Г. ТР-:.

,

где Hal - хлор или бром;

RI - водород, хлор или бром; Ra - морфолинокарбонилметил, развет65влеиный алкил с 3-5 атомами vrлерода , который может быть замещен 1-3 гидроксилькыми группами, или группа формулы I а у(н, где Rs - водород, оксигруппа или алкил с 1-4 атомами углерода; А и В - водород или вместе образуют группу (Кб-С-R5)m, где Rs - водород или иизший алкил с 1-2 атомами углерода; т - целое число 1 или 2; R4 - неразветвленный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, алкеиил с 2- 4 атомами углерода или циклоалкил с 3 или 4 атомами углерода, или может быть водородом , в случае если Ra имеет вышеуказанные значени , кроме водорода, или R2 -разветвленный алкил с 3-5 атомами углерода, который может быть замещен 1-3 гидроксильпыми группами; I - целое число 1 или 2, или их солей, отличающийс  тем, что в соединении общей формулы II где RI, R2, Hal и 1 имеют вышеуказанные значени ; X - защитный радикал дл  аминогруппы или X имеет значени , указанные дл  R4; Y - защитный радикал дл  гидроксильной группы или атом водорода; причем по меньщей мере один из радикалов X и Y означает защитный радикал, отщепл ют один или два защитных радикала, с последующим выделением целевого продукта известными методами в свободном виде ил: в виде соли.

2.Способ по п. 1, отл ич а ю щ ийс  тем, что процесс провод т в растворителе.

3.Способ по пп. 1 и 2, отличающийс  тем, что в случае, если X и/или У аппльный радикал, отщепление провод т гидролитически .

4.Способ по пп. 1 и 2, отличающийс  тем, что в случае, когда X и/или Y -бензил, отщепление провод т гидрогенолитически.

5.Способ по пп. 1 и 2, отличающийс  тем, что, в случае, когда Y - алкил, арил или аралкил, отщепление провод т бромистым или йодистым водородом, галогенангидридом кислоты , галогенокисью фосфора, пентагалогенидом фосфора, галогенидом алюмини , серной кислотой или металлоорганическим соединением .

6.Способ по пп. 1-2, отличающийс  тем, что, в случае, когда Y -остаток карбоновой кислоты, отщепление провод т комплексным гндридом металла. Приоритет по признакам: 02.04.73 при Hal - хлор или бром; -Rj - водород , хлор или бром; R2 -группа формулы (1а); R4 - неразветвленный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, алкенил с 2-4 атомами углерода пли циклоалкил с 3 или 4 атомами углерода, или может быть водородом; / - целое число 1 или 2. 26.04.73 при К.2 - морфолинокарбонилметил. 17.09.73 при R2 - разветвленный алкил с 3-5 атомамн углерода, который может быть замещен 1-3 гидроксильными группами. Р1сточник информации, прин тый во вниманне прн экспертизе: 1. Пат. Великобриташги Ло 1052509 кл С 07с 87/28, 1966 г (прототип).