SU512702A3 - Способ получени производных индазола - Google Patents

Description

(S4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЮИЗВОДНЫХ ИНДЛЗОЛЛ

формулы III или их монокислотными сол ми осуществл ют предпочтительно в инертном растворителе , например, в воде, спирте с 1-8 атомами углерода, таком как метанол, или в диоксане, нитрометане, нитробензоле и т.д., при температуре 50-200°С, гфедпочтите ьно ПО-160°С. Если дл  взаимодействи  примен ть соли срединений структурной формулы II, то в,-Качестве участников реакции следует использовать основные соединени  структурной формулы 1И, и шоборот. При применении основных соединений структурной формулы III избыток последних может заменить растворитель . Подход щими сол ми соединений струкгурньк формул И и 111  вл ютс  соли галоге1тодородных кислот/й соли п-толуолсульфоновой кислотьи Соединени  структурной формулы 1И делесо образно примен ть в избытке.

Полученные соединешш структурйой формулы можно выдел ть из реакционной смеси общеизвестным способом, например зкстрагарованием, вьщелением путем осаждени , солеобразованием и т.д., после чего их можно очищать общеизвест11ым способом, например перекристаллизацией.

П р и м е р 1. 7 - Имидазо инил - (2) - амино

-индазол.

12,2 г йодистого 5 - метил - N индазолил (7)-ч

изотиуро ш  ра«Ш1ор н)т в 100 мл абсолютного метанола, затем раствор смешивают с 2,7 мл зтилендиамина . В течение 1 час смесь нагревают с обратным холодильником до кипеда , затем отгон ют растворитель, остаток нагревают 1 час до 150° С. Охлажденный продукт раствор ют в 30 мл 2 н. сол ной кислоты, раствор довод т до слабой щелочной реакции (рН 8-9) с помощью 2 н. водного раствора гидроокиси натри , после этого образовавшийс  осадок отфильтровьшают и перекрксталлизовывают из метанола, получа  7 - (имидазолинил - (2) - амино - индазол; т.Ш1.238-240°С.

Используемый в данном примере в качестве исходного соединени  S - метил - N - индазолил i (7) - изотиурониййодид получают следующим образом .

В раствор 5 г роданида аммони  в 25 мл ацетона добавл ют в лед ной ванне 6 мл хлористого бензоила и 10 мин размешивают. Затем добавл ют раствор 6г 7 аминоиндазопаIв 50мл ацетона, после чего полученную смесь 1 час нагревают с обратным холодильником до кипени . Затем смесь охлаждают и разбавл ют 5-кратным количеством воды. Образующийс  при этом осадок отфильтровьшают , внос т в 70мл 2н. водного раствора гидроокиси натри , смесь быстро довод т до кипени  и 5 мин вьщерживают при этой температуре. Реакционную смесь подкисл ют лед ной уксусной кислотой, образовавш1 Йс  осадок отфильтровывают по охлаждении и промывают простым эфиром. Остаток на фильтре перекристаллизовывают из метанола , раствор   после этого.вместе с 6 г йодистого метила в 100 мл абсолютного метанола. Раcffeop кип т т 1 час, затем паривают досуха. Образуетс  сырой S - метип - N - И1щазолил - (7) -изотиурониййодид примен емый в вьп11еониса1шой реакции без дополнительной очистки.

Пример 2. 7- Имидазолинил - (2) - аг.шно -метилиндазол .

50 г йодистого S - метил - N - (1 - метилнндазолил - 7) - изотиурони  вместе с 300 мл метанола и 9,6 г этилендиамина кип т т I час с обратным хоQ лодильником. Растворитель отгон ют, твердый остаток в течение 1 час нагревают до 150° С. Охлажде}щый продукт затем распредел ют между 300 мл хлороформа и ЗОО.мл 2 н. водного раствора гидроокиси натри , орга1шческую фазу высушивают и

, упаривают досуха. Путем кристаллизации остатка из этилацетата получают 7 - имидазолинил - (2) -амино - 1 - метилиндазол; т.пл. 180-182°С.

Испольэуемьш в вышеприведешюм примере в качестве исходного соединени  йодистьй S - метилд - N - (1 - метилиндазолил - 7) - изотиуроний получают следуюшдм образом..

В раствор 30 г роданида аммони  в 200 мл ацетона добавл ют 6 лед ной ваш1е 28iMH хлористого бегаоила, затем 10 мин размешивают. После этого добавл ют 28-г7 - амино-,J - метИлиндазола,

5 а полученньш раствор 2 час нагревают до кипени  с обратным холодильштеом, охлаждают и разбавл ют - кратным количеством воды. Образовавшийс  при этом осадок отфильтровьтают и добавл ют к 250 мп

2н. водного раствора гидроокиси натри . Полученную смесь 5 мин нагревают до кипени , затем охлаждают w cпoмoщью лед ной уксусной кислоты довод т йо слабокислой реакции. Образовавшийс  осадок отфильтровьшают и промывают простым эфиром, дл  очистки продукт реакции 10 мин нагревают с 200 мл метанола до кипени , взвесь охлаждают образовавшийс  осадок промьтают эфиром.

Полученную таким образом N - (1 - метилиндазолил - 7) - тиомочевину 1 час нагревают до кипеНИЛ с 30 г метилиодида в 300 мл абсолютного метанола, после чего смесь упаривают досуха. Образуетс  сырой йодистый S - метил - N - (1 метилиндазоли  -7) - изотиуроний, примен емьш в вышеприведенной реакции без дополнительной

5 ОЧИСТКИ.

Пример 3. 6- Хлор - 7 - имидазолинил - (2)-амнно - 1 - метилиндазол.

13,5 г йодистого S - метил - N - 6 - хлор - 1 -метилиндазолил - (7) - изотиуронн  1 час гагревают до кипени  с обратным холодильником вместе с 3 г этилендиамина с 100мл метанола. После отгонки растворител  .получают сырую смесь, из которой ц;тем хроматографировани  на колонне с 5 помощью смеси из хлороформа, гептана и этанола (1:1:1) и по перекристаллизации из метанола - этилацетата получают 6 - хлор - 7 - имидазолинил (2) амино- 1 - метилиндазол; т.пл. 170-172°С.

Испольэуемьш в данном примере в качестве исходного соединени  йодистый S - метил - N - {6

хлор - 1 метилиндазолил - (7) 1 изотнурчний получают следующим образом.

5 г 6 - хлор - 7 нитроиндазола раствор ют в

смеси 14мл ЗО г-иого раствора едкого натра и90 мл воды, в смесь добавл ют за один раз 8,9 г

днметилсульфата и 1 час размеипшают при 60° С.

.После охлаждени  образовавшийс  осадок отфильтровьтают , тщательно промьтают водой и

высушивают. Лл  отделетш  обоих образовавшихс 

изолкров измельченный продукт-сырец кип т т с

150 мл простого эфира, нерастворившиес  вещества

отфильтровьшают. Фильтрат фильтруют через ак , тивирова1шый уголь, концентрируют до 100мл,

разбавл ют 200 мл н-гексана, упаривают до объема 70 мл,охлаждают и фильтруют. Оба осадка объедин ют и после перекристаллизации из метанола получают 3,1 г 6 - хлор - 2 - метил - 7 нптроигщазола; тлл. 160-161,5°С.

Маточньп раствор н-гексана упаривают. Из остатка получают после перекристаллизации из мета нола 1,1, 6 - хлор - 1 - метил - 7 - нитроиндазола с тлл. 97-99° С. 9,9 г этого продукта раствор ют в 200 мл этилацетата, в раствор добавл ют 3 г 5%-кого паллади  на угле и гидрируют в атмосфере водорода в сосуде дл  гидрировани . Через 2 час поглощено теоретическое количество водорода, катализатор отфильтровывают, раствор упаривают. После перекристаллизации из петролейного эфира получают 7,7 г 7 - амино - 7 - хлор - 1 - метилиндазола; тлл. 53-55°С, который добавл ют в раствор 7 г рсиаьщда аммони  в 200мл ацетона, причем в раствор добавл ют в лед ной ванне 5,5 мл хлористого бензоила и 10 мин размешивают. Раствор 2 час нагревают до кипега1  с, обратным холодильником, растворитель в рсковном упаривают, остаток разбавл ют 300 мл вОды, после чего образовавшийс  осадок отфильтровьшают, раствор ют в 100 мл 2 и. водного раствора гидроокиси натри , и затем смесь быстро довод т до кипени . После 5 мин кип чени  раствор охлаждают, слабо подкисл ют лед ной уксусной кислотой, образовавшийс  осадок отфильтровьшают и промьтают простым эфиром. В цел х очистки осадок перекристаллизовьшают из мет,нола . Полученный продукт с 7 г йодистого метила раствор ют в 100 мл абсолютного метанола, ра створ 1 час кип т т и упаривают затем досуха. Образуетс  сырой йодистый S метил N - 6

хлор - 1 - метилиндазолил (7) - изотиуроний, используемый в вышеприведенной реакции без дополнительной очистки.

П р и м е р 4. 1 - Этил - 7 - {имидаЗэлинил - (2) - амино - индазол.

17 г йодистого S - метил - N - 1 - этили дазолил - (7)1 - изотиурони  и 4 мл зтилендиамина 1 час нагревают до кипени  с обратным холодильником в 100 мл метанола, После отгонки растворител  получают остаток, который 1 час нагревают до 150° С. Охлаждеш1ый продукт распредел ют между 300 мл хлороформа и 100 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натри , органическую фазу высушивают и упаривают досуха. После перекристаллизации

из этилацетата получают 1 - этил - 7 - нмидазолинил- (2) - аминоиндазол; т-пл. 158-160 С.

Используемый в да1шом примере в качестве исходного продукта йодистый S - метил - N - 1 -эгилиндазолнл - (7)1 - изотиуроний получают следуюшим образом.

50,1 г 7 - нитроиндазола раствор ют в смеси 180 МП ЗО -ного раствора едкого натра и 1000 мл воды, раствор затем итенсивно размешивают при

добавлении 110мл диэтнлсульфата. Через полчаса смесь разогрета ю 50° С. Затем еще 1 час раз кшивают при 60° С, охлаждают, образовавшийс  осадок отфильтровьшают, промывают водой, высушивают и раствор ют в 250 мл хлороформа.

Раствор фильтруют через активированный уголь и упаривают. Остаток раствор ют в 500 мл простого эфира и фильтруют через активированный уголь. В цел х разделени  образовавшихс  изомеров эфир1п гй раствор концент{Я руют до 100 мл, разбавл ют

н-гексаном до 5-кратного количества, через 5 час отфильтровьшают, от осадка и ко1щентрируют до 200 мл. При этом образуетс  новый осадок, который объедин ют с первым осадком. Объединенные осадки перекристаллизовьшают из этилацетата н-гексана; при этом образуетс  11,5 г 2 - зтил - 7 -нитрои1щазола; т.пл. 79-81°С.

Маточньп раствор н-гексана содержит почти чистое производное 1-этила. Маточный расгвор упаривают досуха. Остаток дает после перекристаллизации из этанола 15 г 1 - этил 7 - нитроиндазола; Т.ПЛ. 69-71 °С.

9,5 г этого продукта раствор ют в 200 мл этилацетата , в раствор затем добавл ют 3 г 5%-кого

паллади  на угле, после чего в атмосфере азота гидрируют в сосуде дл  гидрировани . Через 3 час теоретическое количество водорода поглощено. Катализатор отфильтровьтают и упаривают расгвор. Дл  проведени  дальнейшего процесса сырой амии

достаточно чист. После перекристаллизации из гексана получают 1 - эшл - 7 - амииоиндазол; тлл. 72-75°С, который внос т в раствор 8 г роданида аммони  в 50 мл ацетона, причем в раствор до этого добавл ют в лед ной ванне 7 мл хлористого

беюоила и 10 мин размешивают. Полученный растаор 2 час нагревают до кипеии  с обратным холодильником, по охлаждении разбавл ют 4-кратным количеством воды. Образовавшийс  осадок отфильтровьшают и внос т в 80 мл 2-й водного

раствора гидроокиси натри , смесь затем быстро довод т до . После 5 мин кип чени  раствор охлаждают, слабо подкисл ют лед ной уксусной кислотой, образовавцшйс  осадок отфильтро вьшают и промьшают простым эфиром. В цел х

очистки осадок перекристаллизовьшают из метанола . Остаток вместе с 8 г йодастого метила раствор ют в 150 мл абсолютного метанола, 1 час кип т т и упаривают затем досуха. Образуетс  сырой S -метил - N - 1 - этил.ндазолил - (7) - изотоурониййодид , который без дополнительной очистки можно примен ть в вышеприведенной реакции.