SU460626A3 - Способ получени винкамина или его производных - Google Patents

Description

где R - имеет вышеприведенное значение или R-СО-реакционноспособна  группа, например амид или нитрил, которую можно превратить в алкоксикарбонильную группу; Ас - ацильный радикал низшей алифатической или ароматической карбоновой кислоты или алкил - или арилсульфокислоты, полученное соединение в виде соли обш,ей формулы IV Yf Н k J К-ЙО-СН-ЙНЛ где R и Ас имеют указанные выше значени ; X - представл ет собой неорганический анион, преимущественно перхлорат, или соответствующее свободное основание или восстанавливают и получают соединение общей формулы V к-Со-сн-сы где R и Ас имеют указанные выше значени , полученное соединение или его соль подвергают взаимодействию с деацилирующим реагентом с образованием соединени  общей формулы VII R-dO-OE-Ciio , I С ОН где R имеет указанное выше значение, или соединение формулы IV сначала деацилируют и получают соединение формулы VI S-0-CH-CH где R и X имеют указанные выще значени , и затем данное соединение или соответствующее свободное основание восстанавливают и получают соединение формулы VII, последнее или подвергают взаимодействию с карбонатом серебра и выдел ют целевой продукт. или действуют окислителем и полученную смесь эпимеров по Cie или смесь эпимеров по Си превращают в целевой продукт. Эпимеры по Си представл ют собой соединени  формулы I и VIII. Способ лучше выполн ть следующим образом . Этил-2,3,4,6,7,12 - гексагидроиндол(2,3-а)-хинолизин формуль П раствор ют в подход щем растворителе, в раствор добавл ют производное то-ацилоксиакриловой кислоты общей формулы III. Реакционной смеси дают посто ть , затем растворитель отгон ют в вакууме , из остатка выдел ют соединение общей формулы IV в виде его соли, например в виде соответствующего перхлората. Затем последний или соответствующее свободное основание восстанавливают. Восстановление лучше вести в метанольном растворе с помощью водорода в присутствии палладиевого катализатора до поглощени  рассчитанного количества водорода, при этом получают новое соединение общей формулы V, которое можно также получать восстановлением соответствующих соединений общей формулы IV другим восстановителем, например боргидридом щелочного металла. Если восстановление ведут каталитическим гидрированием или с помощью боргидрида щелочного металла, то идет стереоспецифическа  реакци  с образованием соединений общей формулы V, где этильна  группа в положении I и атом водорода в положении 12в кольца Д наход тс  в цис-положеник друг к друПолученные соединени  общей формулы V можно деацилировать путем растворени  соединений в кислом растворителе, лучше в метаноле , содержащем сол ную кислоту, при кип чении раствора. Выделенную сол нокислую соль соединени  общей формулы VII отфильтровывают , промывают и раствор ют в соответствующем растворителе, лучше в водном ацетоне, причем полученный раствор должен иметь щелочную реакцию. В результате выдел ют соединение общей формулы VII. Соединение общей формулы V можно также обработать метилатом натри  в присутствии растворител , например метанола, с получением соединени  общей формулы VII, которое можно также получать следующим образом . Соединение общей формулы IV или соответствующее свободное основание деацилируют лучше сол ной кислотой в метаноле. Полученное таким образом соединение общей

формулы VI восстанавливают до соединени  общей формулы V. Восстановителем может служить боргидрид щелочного металла или другие восстанавливающие реагенты. Соединени  общей формулы VI можно также восстанавливать водородом в присутствии катализатора . Если восстановление ведут каталитическим гидрированием или боргидридом щелочного металла, то идет стереоспецифическа  реакци .

Соединени  общей формулы VII можно окислить в целевой продукт, если эти соединени  растворить в соответствующем растворителе , например диметилсульфоксиде, и к нему добавить раствор фосфорной кислоты в диметилсульфоксиде. Затем по капл м добавл ют свежеперегнанный дициклогексилкарбодиимид и смеси дают посто ть. Через несколько часов смесь выливают на лед (раствор должен иметь щелочную реакцию) и смесь экстрагируют соответствующим растворителем, лучше дихлорометаном. Дихлорметановый раствор сушат, растворитель отгон ют в вакууме и получают смесь (±)-винкамина и (±)-эпивинкамина или смесь других соединений формулы I. Остаток кристаллизуют из соответствующего растворител , с получением (±)-винкамина или относ щихс  к нему соединений общей формулы I. Согласно другому методу остаток не кристаллизуют, а подвергают эпимеризации и получают (±)-винкамин или относ щиес  к нему соединени  общей фоомулы I.

Соединени  общей формулы VII можно также окисл ть в бензольной среде карбонатом серебра. Реакцию ведут при температуре кипени  реакционной смеси. Растворитель выпаривают в вакууме и получают остаток, представл ющий собой смесь {±)-винкамина и С±)-эпивинкамина или смесь соединений общей формулы I, и полученную смесь обрабатывают как указано выше.

Окисление соединений общей формулы VII и последующую эпимеризацию продуктов можно проводить в одну стадию. В этом случае реакцию ведут с карбонатом серебра, а бензол замен ют другим инертным растворителем или смесью растворителей. В качестве растворител  можно примен ть углеводороды бензольного типа или их смеси, предночтительно примен ют ксилол.

Ксилольный раствор выпаривают приблизительно до 20% от начального объема в вакууме в атмосфере азота, оставл ют сто ть, выпавшие кристаллы отфильтровывают,- промывают и сушат. Таким образом получают (±)-винкамин или относ щиес  к нему соединени  общей формулы I.

(±)-Винкамин или относ щиес  к нему соединени  формулы I можно раздел ть с помощью 0,0-дибензоилвинной кислоты, й-винной кислоты, й-камфарсульфокислоты или других оптически активных кислот. Оптически активные конечные продукты можно так-. же получать разделением любых рацемических промежуточных- продуктов в процессе синтеза и проведением последующих стадий с оптически активными соединени ми.

Пример 1. Получение {Н-)-винкамина. А. Получение 1-(3-ацетокси-(3-метоксикарбонилэтил )-1-этил-1,2,3,4,6,7- гексагидро-12Ниндол (2,3-а)-хинолизин перхлората (формула IV; R - метоксильна  группа; Ас - ацетильна  группа; Х-перхлорат ион).

7,09 г (2,8 ммоль) 1-Этил-2,3,4,6,7,12-гексагидро-12Н-индол (2,3-а)-хинолнзина (соединение формулы II) раствор ют в 100 мл сухого дихлорметана. К раствору добавл ют 10 мл метилового эфира го-ацетоксиакриловой кислоты и реакционной смеси дают посто ть при комнатной температуре в течение 2 дней. Дихлорметан отгон ют в вакууме, темный масл нистый остаток растирают -с 3x50 мл петролейного эфира, раствор ют в 20 мл метанола , раствор подкисл ют до рН-5 с помощью 70%-ной надхлорной кислоты. Последнюю операцию провод т при охлаждении. Выделившийс  перхлорат 1-(р-ацетокси-(3-метоксикарбонилэтил ) - 1-этил-l,2,3,4,6,7-гeкcaгидpo12Н-ИНДОЛ ) 2,3-а-хинолизина отфильтровывают и промывают холодным метанолом и эЛиром . Получают 7,00 г продукта (выход 50%), т. пл. 152-154°С. Найдено, %: С 55,40; Н 5.60; N 5,90.

C23H2oN2O8Cl (мол. вес. 496.93).

Вычислено, %: С 55,56; Н 5.88; N 5,54. ИК спектр; СОН), 3500 (NH). 1730 (СО2СНз)т, 1760 (СООСНз), 1630, 1538 (C N) см-1.

Б. Получение 1-(6-ацетокси-р-метоксикарбонилэтил ) - 1 -этил-1,2,3,4,6.7,12,12в-октагидроиндол (2,3-а)-хинолизина (формула V; R-метоксильна  группа; Ас-ацетильна  группа).

бь 7,50 г Перхлората 1-((5-ацетокси-р-метоксик пбонилэтил - 1-этил-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индол (2,3-а)-хинолизина раствор ют в 350 мл метанола и к раствору добавл ют 4,5 г 10%-ного паллади  на угле. Реакционную смесь гидрируют. Смесь поглощает рассчитанное количество водорода в течение 2 ч. Смесь отфильтровывают, фильтрат упаривают , получают 7 г перхлората 1-(6-ацетокси-р-метоксикарбонилэтил ) -1 -этил-1,2,3,4,6.7,

12,12в-октагидроиндол(2,3-а)-хинолизнна, который можно использовать в следующей стадии без очистки.

1 г перхлората 1-(В-ацетокси-6-метоксикарбонилэтил ) -1 -этил-1.2.3,4,6,7,12,12в-октагидроиндол (2,3-а)-хинолизина раствор ют в 5 мл 80%-ного водного ацетона, раствор подщелачивают гидроокисью аммони  до рН-8. Выпавший кристаллический 1-(6-ацетокси-6-метоксикарбонилэтил ) - 1 - этил-1,2,3,4,6,7,12,12воктагидроиндол (2,3-а) -хинолизин плавитс  при после перекристаллизации из метанола . Выход 0,67 г.

Найдено, %: С 69,58; Н 7.77; N 7,06. С2зНзоМ2О4 (мол. вес 398,49).

Вычислено, %: С 69,32; Н 7,58; N 7,03.

ИК спектр: (NH), 1720 (СО2СНз), 1760 (ОСОСНз) см-Ч

62- 1 г перхлората 1-(р-ацетокси-р-метоксикарбонилэтил )-1-этил - 1,2,3,4,6,7 - гексагидро12Н-ИНДОЛ (2,3-а)-хинолизина суспендируют в 100 мл метанола, в суспензию добавл ют 0,7 г боргидрида натри  при охлаждении лед ной водой. Во врем  добавлени  реакционную смесь сильно перемешивают. Через 10 мин смесь подкисл ют до рН-б лед ной уксусной кислотой, смесь упаривают в вакууме досуха. Остаток распредел ют между 5%-ным раствором бикарбоната натри  в воде и эфиром. Эфирный слой сушат и упаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из метанола. Получают 0,5 г 1-(р-ацетокси- |3-метоксикарбонилэтил )-1-этил-1,2,3,4,6,)7, 12,12в-октагидроиндол (2,3-а)-хинолизина.

В. Получение перхлората 1-(р-окси-р-метокарбонилэтил )- -этил -1,2,3,4,6,7-гексагидро12Н-ИНДОЛ (2,3-а)-хинолизина (формула VI; JR - метоксильна  группа; - перхлорат ион).

0,3 г перхлората 1-(|р-ацетокси-р-метоксикарбонилэтил )-1-этил - 1,2,3,4,6,7-гексагидро12Н-ИНДОЛ (2,3-а) -хинолизина (полученного, как описано в п. А) раствор ют в 10 мл метанола , содержаш,его 0,165 г сол ной кислоты на 1 мл. Раствор кип т т 2 ч и упаривают досуха. Остаток раствор ют в воде и к раствору добавл ют 70%-ную водную надхлорную кислоту. Получают 0,2 г перхлората 1-(рокси-;р-метоксикарбонилэтил ) - 1-этил-1,2,3,4,6, 7-гексагидро- 12Н-ИНДОЛ (2,3-а) - хинолизина с т. пл. 180-18ГС.

Найдено, %: С 55,49; Н 5,98; N 6,08.

C2iH27N207C (мол. вес 454,90).

Вычислено, %: С 55,44; Н 5,81; N 6,15.

ИК спектр (NH), 3360 (ОН), 1719 (СООСНз) 1620, 1535 (C N), 1442, lIOOcM-i.

Г. Получение 1 - (р - окси - р-метокарбонилэтил )-1-этил-1,2,3,4,6,12,12в - октагидроиндол (2,3-а)-хинолизииа (формула VH; R - метоксильна  группа).

РЬ 7 г перхлората 1-(р-ацетокси-;р-метоксикарбонилэтил ) - 1 -этил-2,2,3,4,6,7,12,12в-октагидроиндол (2,3-а)-хинолизина раствор ют в 150 мл метанола, содержаш;его 0,165 г сол ной кислоты на 1 мл, раствор нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем раствор упаривают в вакууме до 30 мл. Выпавшую соль отфильтровывают и промывают холодным метанолом н эфиром. Полученные 5,5 г соли раствор ют в смеси 80 мл ацетона и 80 мл воды, раствор подшелачивают 5%-ным водным раствором карбоната натри . Выпавший белый кристаллический 1-(р-окси-р-метоксикарбонилэтил ) - 1-этил-1,2,3,4,6,7,12,12в-октагидроиндол (2,3-а) - хинолизин отдел ют фильтрованием и промывают водой. Получают 8,9 г (80%) целевого продукта с т. пл. 234°С

Найдено, %: С 70,47; Н 7,92; N 8,14.

С9чН28Ы2Оз (мол. вес 356,45).

Вычислено, %: С 70,75; Н 7,91; N 7,86. ИК спектр: (ОН, NH), 1742 (С02СНз), 1200, ИЗО, 745 см-.

Гг. 1 г перхлората 1-(р-ацетокси-р-метоксикарбонилэтил ) - 1 -этил-1,2,3,4,6,7,12,12в-октагидроиндол (2,3-а)-хинолизина смешивают с 30 мл метанольного раствора метилата натри  (0,18 г натри  на 100 мл метанола), смесь кип т т 40 мин. Метилат натри  разлагают

лед ной уксусной кислотой и раствор упаривают досуха в вакууме. Остаток суспендируют в 5%-ном водном растворе бикарбоната натри  и суспензию экстрагируют дихлорметаном . Дихлорметановый раствор сушат над

сульфатом магни  и отгон ют растворитель.

Получают 0,73 г 1-(р-окси-р-метоксикарбонилэтил ) - 1 -этил-1,2,3,4,6,7,12,12в-октагидроиндол

(2,3-а)-хинолизина с т. пл. 234°С.

гз. 1 г Перхлората 1-(р-окси-р-метоксикарбонилэтил ) - 1-ЭТИЛ-1,2,3,4,6,7- гексагидро-12Ниндол (2,3-а)-хинолизина раствор ют в 50 мл метанола, смесь гидрируют в присутствии 0,6 г 10%-ного паллади  на угле. Катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают

досуха. Остаток обрабатывают карбонатом натри  как описано в п. Г. Получают 0,63 г 1-(р-окси-р-метоксикарбонилэтил)-1-этил-1,2,3, 4,6,7,12,12в - октагидроиндол (2,3-а) - хинолизина .

Д. Получение винкамина и 16-эпивинкамина (формула I и VHI; -R - метоксильна  группа).

Д. 1,00 г (2,3 ммоль) 1-(р-окси-р-метоксикарбонилэтил )- - 1,2,3,4,6,7,12,12в - октагидроиндол (2,3-а)-хинолизина раствор ют в смеси 13 мл, сухого диметилсульфоксида и 4 мл 1 М раствора фосфорной кислоты в диметилсульфоксиде . Когда все твердое вещество переходит в раствор, в него добавл ют 1,66 г

свежеперегнанного дициклогексилкарбодиимида , реакционную смесь оставл ют на 7 ч при комнатной температуре. Затем смесь выливают в 130 мл лед ной воды, подщелачивают 5%-ным водным раствором карбоната натри 

и экстрагируют дихлорметаном. Дихлорметановый раствор объедин ют, сушат над сульфатом магни , растворитель отгон ют в вакууме . Получают 0,25 г остатка, представл ющего собой смесь (±)-винкамина и (±)эпивинкамина .

Остаток перекристаллизовывают из смеси дихлорметана, метанола и диэтилового эфира 1:1:1. Получают 0,095 г, (±)-винкамина с т. пл. 224-225°С.

Маточный раствор из этого процесса упаривают и получают 0,098 г смеси эпивинкамина и винкамина. ту смесь перекристаллизовывают из метанола и получают 0,072 г чистого (±)-эпивинкамина с т. пл. 210°С.

ИК спектр: (С02СНз), 1462, 1370, 1330, 1310, 1250, 1258, 1240, 1188, 1088, 1020, 810, 756 см-1.

Д2. 0,1 Г 1-(р-окси-р-метоксикарбонилэтил)1 -этил-1,2,3,4,6,7,12,12в-октагидроиндол (2,3-а) хинолизина раствор ют в 10 мл бензола, добавл ют 1,5 г реактива - карбонат серебра- целит (50% карбоната серебра), смесь кип т т в течение 48 ч. Смесь фильтруют, бензольный фильтрат упаривают в вакууме. Остаток в количестве 0,095 г представл ет собой смесь (±)-винкамина и (±)-эпивинкамина . Смесь подвергают фракционной кристаллизации (растворитель 1 : 1 смесь дихлорметана и метанола) и получают 0,015 г (±)эпивинкамина .

Е. Получение (±)-винкамина (формула I; R - метоксильна  группа).

61.1 г смеси (±)-винкамина и (±)-эпивинкамина , полученной в п.д, раствор ют в 100 мл ксилола и к раствору добавл ют 7,5 г реактива - карбонат серебра - целит (50% карбоната серебра). Реакционную смесь кип т т 3-4 ч. Степень конверсии провер ют методом тонкослойной хроматографии. В конце кип чени  смесь фильтруют, осадок промывают гор чим ксилолом, ксилольный раствор объедин ют и упаривают в вакууме до 20% начального объема. Эту операцию ведут в атмосфере азота. Концентрату дают посто ть и на следующий день выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают и сушат . Получают 0,8 г (±)-вицкамина с т. пл. 227-228°С.

62.2,0 г 1-(р-Окси-р-метоксикарбонилэтил)1-этил-1 ,2,3,4,6,7,12,12в-октагидроиндол(2,3-а) хинолизина (полученного как в п.д) раствор ют в 100 мл ксилола, раствор нагревают до кипени  и к гор чему раствору при перемешивании добавл ют 10,0 г реактива карбонат серебра - целит (50% карбоната серебра). Реакционную смесь затем кип т т в течение 5 ч. Степень конверсии определ ют с помош .ью тонкослойной хроматографии. Затем ксилольную смесь фильтруют в гор чем состо нии , фильтрат охлал{дают смесью лед - соль, через несколько часов отфильтровывают выпавшие кристаллы (+)-винкамина. Выход составл ет 1,44 г (75%), т. пл. 225°С.

Ксилольный маточный раствор упаривают до 1/3 начального объема и концентрат охлаждают . Получают еш,е 0,16 г кристаллического веш,ества (общий выход 80%), однако, эта втора  часть может быть смесью (±)-винкамина и (±)-эпивинкамина. Эту последнюю фракцию либо перекристаллизовывают, или используют в первой стадии окислени  в качестве исходного вещества.

Ж. Получение (±)-винкамина.

Ж. 0,3 г (±)-винкамина и 0,3 г О,О-дибензоилвинной кислоты раствор ют в 6 мл гор чего метанола. При необходимости смесь фильтруют в гор чем состо нии. Раствору дают охладитьс  и затравливают кристаллами (±)-винкамин О,0-дибензоилтартрата (т. пл. 205°С). Смеси дают посто ть при комнатной температуре в течение 2 дней, затем выпавшие кристаллы фильтруют и промывают холодным метанолом. Выход 0,15 г (50%), т. пл. 205°С.

Полученную таким образом соль обрабатывают 5%-ным водным раствором карбоната натри . Свободное основание экстрагируют дихлорметаном.. Дихлорметановый раствор сушат и упаривают. Получают 0,08 г ()винкамина с т. пл. 228°С, (а) о +41,32 (с 1, пиридин).

Ж2. Повтор ют процесс, описанный в п.Жь, с той разницей, что в качестве агента дл  разделени  примен ют d-винную кислоту.. (+)-Винкаминтартрат имеет т. пл. 218°С. Выход и оптическа  чистота ( + )-винкамина, полученного этим способом, така  же, как

в п.Ж).

жз. Процесс, описанный в п.Жь повтор ют

с той разницей, что в качестве агента дл 

разделени  примен ют rf-камфарсульфокислоту . ( + )-Винкамин-й-камфарсульфонат имеет

т. пл. 130°С (вещество кристаллизуетс  с метанолом ). Выход оптически чистого (+)-винкамина по этому способу такой же, как в п.Жь

Пример 2. Этиловый аналог (-|-)-винкамина (формула I; R - этоксильна  группа).

Повтор ют опыт по примеру 1, но с той разницей , что вместо метилового эфира а-ацетоксиакриловой кислоты примен ют этиловый

эфир а-ацетоксиакриловой кислоты.

Этиловый аналог (+)-винкамина (формула I; R - этоксильна  группа) имеет т. пл. 245°С (а) ,1 (, пиридин).

Пример 3. Получение перхлората 1-(рокси-|3-метоксикарбонилэтил ) - 1-этил-1,2,3,4,6,

7-гексагидро - 12Н - индол (2,3-а)-хинолизина

(формула VI; R - метоксильна  группа;

- перхлорат ион).

Повтор ют способ из примера 1А, но с той разницей, что вместо а-ацетоксиакриловой кислоты примен ют а-ацетоксиакрилонитрил. Масл нистый остаток, полученный после упаривани  дихлорметана, очищают через перхлоратную соль. Очищенное вещество кип т т в метаноле, содержащем сол ную кислоту, до тех пор, пока нитрильные и амидные полосы исчезают в инфракрасном спектре смеси. Затем раствор обрабатывают как в примере 1 В. Получают перхлорат 1-(р-окси-|3-метокарбонилэтил )-1-этил - 1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Пиндол (2,3-а) -хинолизина.

Этот продукт идентичен соединению, полученному в примере 1 В.

Предмет изобретени 

Способ получени  винкамина или его производных общей формулы I

.N

но ,

60 j{( lie

С2Н5

О

где R - алкоксильна  группа, содержаща  65 1-5 атомов углерода, или R-СО- реакци11

онноспособна  группа, например амид или нитрил, которую можно превратить в алкоксикарбонильную группу, отличающийс  тем, что, с целью увеличени  выхода целевого продукта, 1-этил-2,3,4,6,7,12-гексагидроиндол (2,3-а)-хинолизин формулы II

подвергают взаимодействию а-ацилоксиакриловой кислоты лы III

О

II

( I ОАС

где R - имеет вышеприведенное значение; Ас - ацильный радикал низщей алифатической или ароматической карбоновой кислоты или алкил- или арилсульфокислоты, полученное соедкнение в виде соли общей формулы IV,

к-(3о-с1н- с нф;

CgHs

где R и Ас имеют указанные выше значени ; X - представл ет собой неорганический анион, преимущественно перхлорат, или соответствующее свободное основание или восстанавливают и получают соединение общей формулы V

460626

12

И

-ьN ,

Jl il

СО-СН-СНг I

СгН

ОАо

где R и Ас имеют указанное выще значение , полученное соединение формулы V или его соль подвергают взаимодействию с деацилирующим реагентом с образованием соединени  общей формулы VII

к-оо-сц-он

С,11, I он

где R имеет указанное выше значение, или 25 соединение формулы IV сначала деацилируют и получают соединение формулы VI

ОI

/IН

с-сн-сн

2«5 он

где R и X имеют указанное выше значение, и затем данное соединение или соответствующее свободное основание восстанавливают

и получают соединение формулы VII, последнее или подвергают взаимодействию с карбонатом серебра и выдел ют целевой продукт, или действуют окислителем и полученную смесь эпимеров по Cig или смесь эпимеров по

Си превращают в целевой продукт.