DE2222186A1

DE2222186A1 - Verfahren zur Herstellung von Vincamin und analogen Verbindungen

Info

Publication number: DE2222186A1
Application number: DE19722222186
Authority: DE
Inventors: Gyoergy Prof Dr Kalaus; Vilmos Simonidesz; Lajos Dr Szabo; Csaba Dr Szantay
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1971-05-07
Filing date: 1972-05-05
Publication date: 1972-11-16
Also published as: SE400288B; JPS5827276B2; RO62704A; DK140283C; RO59092A; BG22840A3; US3755333A; PL82316B1; EG10514A; SU460626A3; FR2143657B1; NL7206174A; DK140283B; AT326838B; AU4176272A; IL39304A0; IL39304A; NL145859B; ATA391472A; FR2143657A1

Description

F.OR.Dk.J.HKiTS -OTTER
DR.-iMG. W. ri.:riVE
DR. K. G. LÖSCH

D-8 MÜNCHEN 13, BAIiEFI₃TR. 22 ΛΟΛΛΙΟΟ

CTeI. 37 65 S3 Telex 521 52 08 lsar d ZZiZ I QD

5. MA11972

Verfahren zur Herstellung von Vincamin und analogen Verbindungen

Die Erfindung iet ein neues Verfahren zur Herstellung von Vincamin bzw. von analogen Verbindungen der allgemeinen Formel I

209 8 47/1209

/ι/

worin R-C- für ein Alkoxycarbonylradical von 2 bis 6 Kohlen-

Ii - ·-■■ ■ ... :■ ·"

stoffatomen oder für eine in ein solches Radikal überführbare reaktionsfähige Gruppe, besonders für eine Säureamid- oder Nitrilgruppe steht.

Es ist bekannt, dass das in der Natur vorkommende /+/- -Vincamin und einige analogen Verbindungen wertvolle sedative antihypertensive Eigenschaften haben /vgl. z.B. L. Szporny und K. Szasz, Arch. Exp. Path. Pharni. 2^6, 296, 1959/. Auf Grund dieser wertvollen Eigenschaften wird das /+/-Vincamin in der Therapie in so grossen Mengen benötigt, dass mit den durch die Extraktion der Pflanze Vinca minor L. gewonnenen natürlichen Produkt der Bedarf nicht mehr gedeckt werden kann.

Ss wurden bisher zwei veschiedene Verfahren zur synthetischen Herstellung von Vincamin bekannt·

Nach der einen Methode wird das aus Triptamin und 4-Athyl- -4-fomyl-:dimethylpijnelat hergestellte 'Ester mit Phosphorpentasulfid umgesetzt, das so erhaltene Thiolactamester wird dann desuifuriert und das entstandene Aminoester oxydiert,* und schliesslich wird durch Säuerebehandlung das /+/-Vincamin erhalten /U.S. Patentschrift Nr. 3 454 583/.

Nach der anderen Verfahren wird in einer, einen achtgliedrigen Ring enthaltenden Verbindung dieser Ring im alkalischen Medium aufgespalten und das durch Umsetzung mit Diazomethan erhaltene Hydroxyester in einem Gemisch von Dimethylsulfoxyd, Triäthylamin, Pyridin, Schwef eltrioxyd und V/asser zu /+/-Vincamin oxydiert.

Beide Synthesen haben aber den Nachteil, dass sie schwer zugängliche, nur umständlich herstellbare, teuere Ausgangsstoffe, sowie komplizierte chromatografihische Trennungsschritte er-

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fordern; sie sind ferner nicht stereoselektiv und liefern das /+/-Vincamin mit sehr niedrigen Ausbeuten.

Die Zielsetzung der vorliegenden Erfindung war die Bereitung dieser Nachteile und dadurch die Schaffung eines Verfahrens, durch welches das Vincamin und analoge Verbindungen der allgemeinen Formel I aus leichten zugänglichen, billigeren Ausgangsstoffen, mit höheren Ausbeuten und gewünschtenfalls in der Form optisch aktiver, von stereoisomeren Nebenprodukten /z.B. von !^--^pivincamin/ freier Produkte erhalten werden können.

Es wurde gefunden, dass man von stereoisomeren Nebenprodukten freies Vincamin, bzw. analoge Verbindungen der allgemeinen Formel I aus dem leicht herstellbaren 1-Athyl- -2,5,4,6,7,12-hesah3^rdroindolo^2,3-a7chinoliain durch stereoselektive Reaktionsschritte, mit guten Ausbeuten, und in der Form des günstigen, durch Resolvieren leicht in das optisch aktive /+/-Vincanin überführ bar en cis-Isomers erhült, wenn

man das l-

der Formel II

/II/

mit einem d-Acyloxy-acrylsäurederivat der allgemeinen Formel III

CH₀ = C - C - R ^ά I

O - Ac

/III/

R-C- ein Alkoxycarbonylradikal von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine in ein solches Alkoxycarbonylradikal überführbare Gruppe, besonders eine Gäureamid- oder Hitril- ⁽

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gruppe, und

Ac den Acylrest einer niederen aliphatischen oder einen aromatischen Carbonsäure oder Alkyl- oder Arylsulfonsäure bedeuten,

umsetzt, dann die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV

CH - CH 1

0 - Ac

/IV/

worin X für ein anorganisches Anion, vorteilhaft ein Perchlorat-Ion steht, während R und Ac die obigen Bedeutungen haben, oder die entsprechende freie Base a·,/ reduziert und das erhaltene Reduktionsprodukt der allgemeinen Formel V

/V/

O-Ac

worin R und Ac die obige Bedeutung haben, oder ein Salz dieser Verbindung durch Behandlung mit einem Desacylierungsmittel in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel VII

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/VII/

worin S die obige Bedeutung hat; überführt, oder desacyliert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VI

/VI/

worin R und X^ die obigen Bedeutungen haben, durch Reduktion in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel VII überführt;

dann die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VII a_?/ nit einem Oxydationsmittel behandelt und im erhaltenen, aus einem Gemisch der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I und der 14-epimeren Verbindung der allgemeinen Formel VIII

/VIII/

worin R die obige Bedeutung hat, bestehenden Reaktionsprodukte gegebenenfalls nach Trennung dieser Verbindungen, die Verbindung dor allgemeinen Formel VIII in an sich bekannter Weise zu der entsprechenden Verbindung.dor allgemeinen Formel I epimerisiert; oder

b₂/ durch Behandlung mit oilbercarbonat in das entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I überführt; und nötigenfalls die Gruppe 0 .des in irgendeinem Schritt

R-C-

des obigen Verfahrens erhaltenen Zwischenprodukts in das gewünschte Alkoxycarbonylradikal von 2 bis β Kohlenstoffatomen überführt, und gewünschtenfalls das in razemischer Form erhaltene Produkt in an sich bekannter i'/eise in die optischen Antipode zerlegt·

Erfindungsgemäss verfährt man zweckmässigerweise derart, dass man des l-Athyl-2,3,4,6,7^²~h^exa^droindoloZ2,:3-a7-chinolizin der Formel II in einem Lösungsmittel löst, die Lösung mit einem ck-Acyloxy-acrylsäurederivat der allgemeinen Formel III versetzt, das Reaktionsgemisch stehen lässt, dann das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und aus dem Rückstand die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV in der Form sines Salzes, z.B. des Perchlorate isoliert.

Diese auch an sich biologisch aktive, neue Verbindung der allgemeinen Formel IV wird dann in der Form von Salz oder freier Base reduziert, vorteilhaft in nethanolischer Lösung, in Gegenwart von Palladium-Aktivkohle hydriert; nach der Aufnahme der berechneten Menge von Uasseratoff wird auf diese V/eise die ebenfalls neue und biologisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel V erhaltene Die obige Reduktion kann aber anstatt von katalytischer IJydrierung auch mit Alkaliborhydriden oder anderen Reduktionsmitteln durchgeführt v/erden? auf diese V/eise erhält man ebenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel V. Reduziert man durch katalytisch^ Hydrierimg oder mit Alkaliborhydriden, so werden die Reduktionsprodukte der allgemeinen Formel V vom Gesichtspunkt des 12bH Wasserstoffatoms am Ring D und von der Konfiguration der 1-Athylgruppe in stereoselektiver v/eise, in der eis-Form erhalten.

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.. Die in dieser Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen formel V wird dann derart desacyliert, dass man sie in saurem iüedium, vorteilhaft in methanolischer Salzsäure kocht, dass das ausgeschiedene Hydrochlorid der neuen,,· biologisch ebenfalls aktiven Verbindung der allgemeinen Formel VII durch Filtrieren abtrennt, .wascht, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorteilhaft in wässrigem Aceton .löst, ,die Lösung alkalisch macht und die freigesetzte Verbindung der allgemeinen Formel VII isoliert. Die Desacylierung der Verbindung der allgemeinen Formel V kann aber erfindungsgemäss anstatt der oben beschriebenen sauren Hydrolyse auch in einem geeigneten Lösungsmittel, s.B. in Methanol mit Hilfe von Natriummethylat durchgeführt werden,

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII können aber erfindungsgeiaüss derart hergestellt v/erden, dass man die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel IV oder die entsprechende freie Base zuerst - zweckmässig mittels methanolischer Salzsäure - desacyliert, und dann die auf diese V/eise erhaltene neuen, biologisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel VI durch Reduktion -in die entsprechenden neuen Verbindungen de? allgemeinen Formel VlI überführtο Diese Reduktion kann ebenfa3.1s in der oben, bie der HerstelDung der Verbindungen der allgemeinen Formel V beschriebenen Weise, also sv/eckmässig durch katalytisches Hydrieren, oder mit Hilfe von Alkaliborhydridön, oder mit Hilfe von Alkaliborhydriden oder anderen Reduktionsmitteln durchgeführt werden. Vifird die Reduktion durch katalytisches Hydrieren oder mit Alkaliborhydriden vorgenommen, dann v/erden die Verbindungen der allgemeinen Formel VII auch in diesen Fall in stereoselektiver "weise erhalten. '

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII können dann durch Oxydation in das Gemisch von Vincamin oder 14-Epivincamin, bzw. der analogen, den allgemeinen ..Formeln I und VIII entsprechenden Verbindungen überführt werden, u.zw. derart, dass nan die Verbindung der allgemeinen Formel VII z.B. in Dimethylsulfoxyd löst, die Lösung mit in Dimethylsulf— oxyd gelöst Phosphorsäure versetzt- und dann frisch destilliertes Decyclohexylearbodiimid tropfenweise zusetr.t und das Rc-

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aktionsgemisch stehen lässt. Nach einigen Stunden Stehen wird das Reaktionsgemisch auf 3is gegossen, die erhaltene Lösung alkalisch gemacht und mit einem organischen Lösungsmittel, zweckmässig mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert; aes Rückstand wird ein Gemisch von /+/-Vincamin und /+/-Spivincaiüin, bzw. von den allgemeinen Formeln I und VIII entsprechenden analogen Verbindungen erhalten. Durch Umkristallisieren dieser Rückstandes, vorteilhaft aus dem Gemisch von Methanol und Äther können das /+/-.Vincamin bzw, die analogen Verbindungen der allgemeinen' Formel I abgetrennt v/erden. Nach einem, in anderen Patentanmeldungen der Annelderin geschützten Verfahren kann aber das erhaltene Spimerengemisch z.B. durch Behandlung mit Ilatriumäthylat in Äthanol vollständig zu /+/-Vincamin epimerisiert und so die Gesamtmenge des Produkts in der Form von /+/-Vincamin /bzw. von der entsprechenden analogen Verbindung der allgemeinen Formel I/ isoliert werden.

fclan kann aber vorteilhaft auch derart arbeiten, dass man die.erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VII durch Kochen in benzolischem J.iedium mit Silbercarbonat oxydiert. Das Benzol wird dann aus dem Reaktionsgemisch im Vakuum verdampft und das als Rückstand erhaltene Gemisch von /+/-Vincamin und /+/-Epivincamin /bzw. von den analogen Vev-.bindungen der allgemeinen Formel I und VIII/ in der oben beschriebenen V/eise aufgearbeitet.

Nach einer v/eiteren vorteilhaften Ausführungsweise des erdinäungsgemässen Verfahrens kann die Oxydation und die darauf folgende Spimerisation auch in einem Schritt durchgeführt werden, u.zw. derart, dass man die Umsetzung mit Silbercarbonat anstatt von Benzol in irgend einem anderen, gegenüber den Reaktionskomponenten inerten, höher siedenden organischen Lösungsmittel oder Lösung3mittelgemisch, z.B. in einem höher siedenden aromatischen Kohlenwasserstoff der Bensol-Reihe, vorteilhaft in Xylol durchgeführt. Die als Reaktionsgemisch erhaltene, z.B. xylolische Lösung wird dann unter vermindertem Druck, in Stickstoffatmosphäre auf ein Fünftel ihres ursprünglichen V.olunens eingeengt, und da3 Konzentrat stehen

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gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden dann abfiltriert, gewaschen und getrocknet; es v/ird auf diese Weise unmittelbar das gewünschte /+/-Vincamin, bzw. die entsprechende analoge Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten.

Die Alkoxygruppe R von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen kann erfindungsgeiaäss auch in irgendeiner Zwischenstufe des Verfahrens, "in an sich bekannter "/eise in·die Vebindungen der all-' gemeinen Formeln IV, V, VII, VIII biswo I, vrelche an der Stelle von R-CO- einen in eine Alkoxycarbonylgruppe überführbaren Rest enthalten, eingeführt bzw. ausgebildet werden.

Die Resolvierung des erfindungsgemäss erhaltenen /+/- -Vincamine bzw. der erhaltenen analogen razemischen Verbindung der allgemeinen !Formel I kann mit Hilfe von OjO'-Dibenzoy!weinsäure, d-Y/einsäure, d-Camphersulfonsäure oder anderen optisch aktiven Säuren durchgeführt werden, !.lan kann aber auch die in irgend einem Schritt des Verfahrens erhaltenen razemischen Zwischenprodukt in die optisch aktiven Antipoden zerlegen und die weiteren Reaktionsschritte schon mit den optisch aktiven Zwischenprodukten durchführen, wobei man das entsprechende optisch aktive Endprodukt erhält.

Die praktische Ausführung des erfindungsgemässen Verfahren wird durch die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht :

Beispiel 1:

Herstellung von /+/-Vincamin
a/ l~/(b -Acetoxy-6 -methoxycarbonylatliylZ-l-mcthyl- -1,2,5,4,6,7-hexahydro-12H-indolo/2,S-a/chinolizin-perchlorat

/Formel IV, R = Hethoxy, Ac = Acetyl, Xr = Perchlorat-Ion/

7,09 g /2,8 Mol/ l-Äthyl-2,3-,4,6,7,l²-^hexa:iiy^droindo·" Io^2",2-a7chinolizin /Verbindung der Formel II/ werden in 100 ml wasserfreiem- Dichlormethan gelöst, die Lösung mit 10 ml cK- -AcGtoxy-acrylsäure-methylester versetzt und das Gemisch 2 ΐα- r-Q bei '/.immer temperatur stehen gelassen. Dann wird das Diclilo.riaethan im Vakuum abdestilliert, das als Rückstand erhaltene dunkle, öl dreimal mit je 50 ml Petroläther verrieben, in 20 ml Methanol gelöst, und die Lösung unter Kühlen, nit 7ö 2-ißor. Perchlorsäure auf pH = 5 eingestellt. Das gefällte l-//3-Acet-

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oxy-ß-methoxycarbonyluthyl) -1-iae thyl-1,2,3,4,617-hexaliydro- -12H-indolq[2,3-a]chinolizin-perchlorat wird abgenutscht, mit kaltem Methanol und dann mit Äther gewaschen. Eb werden 7»00 g des obigen Produkts erhalten (50 fS d.Th.), F. 152-154⁰C.

Analyse: C₂₃H₂₉H₂OgGl (496.93) berechnet: C 55,56 #, II 5,88 jj, IT 5,54 ^i gefunden: C 55,40 #, H 5,60 %_t Έ 5»90 £· Infraroteo Spektrum:

Vrnax^{1 36O}° (°^H)' ^35O° (^HH) ⁰^¹

1730 (CO₂CH₃), .1760 (OCOCH₃) cm"¹

■ 1630, 1538 (C=IT) cm"¹
b) l-(ß-Acetoxy~ß-methoxycarbonyl~uthyl)-i~äthyl- -1,2,3,4,6,7,12,12b~octahydroindolo[2,3-a]chinoliain (Formel V; R = Methoxy, Ac = Acetyl)

bn) 7,50 g !-(JS-Acetoxy-IB-metho^Ccirbonyl-äthyl)·- -1-äthyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin- -perchlorat werden in 350 ml Methanol gelöct und die Lösung ■ mit 4,50 g 10 Jj-igem Palladium-Aktivkohle I'otnlysator versetat und dann bei nomialerii Druck hydriert, llach etv/a 2 Stunden wird die berechnete !.!enge von 'ivaaaerctoff aufgenommen. Das Reaktioncrc'-irjcli wird filtriert, das Mitrat verdampft und der als Rückstand erhaltene l-(ß-Acetoxy- -ß-methoxycarbonyl-clthyl) -1-ä.thyl-l, 2,3,4,6,7»12,12b-octohydroindolo[2,3-a]chinoliain-perc!ilorr!-^!; (7 r) ohne Reinigung weiter verarbeitet.

1 g dieses Perchlorate \,^rird in 5 ml ύΟ ^l,'J~iger.i wässrigem Aceton gelöst und die Lösung mit Ammoniak bis pH = 8 alkalisch gemacht. Das gefüllte Produkt wird aus Methanol umkristallioiert. Ss v/erden auf diese './eise 0,6? a kristallines !-(ß-Acetoxy-ß-methoxycarbonyl-athylJ-l-^ithyl- -1,2,3,4,6,7,12,12b-octahyr!.7 o"¹' ndolo [2,3-a] chinoliain erhalten, P. 144°C.

Analyse: C₂₃II₃₀H₂O₄ (390.49) berechnet: C 6⁽j,32 ^r,ö, Il 7,5-^:·= '/->, i« 7,03 i>, gefunden: C 69,58 Ji, II 7,77 ^, Ii 7,06 ^. Infrarotes Sprcktruiii:

- 10 -209847/1209 BAD ORIQiNAL

".1720 (CO₂CH₃), 1760"(OCOOH₃) caa Ib₂) 1 g !-(ß-A

-ρ er chlor at νιίτά in 100 ial Hetlia&ol suspendiert., dann- werden unter lebhaftem Rühren wan JßUhen EdLt ElßVTBsser 0,7 g liatriumborhydrid der Suspension sugeEstst,-lach 10 Minuten wird da.G Realctionsgemiseli durch die Zngafca von Eisessig auf pH - 6 gestellt, dann im Yakuuia zur 1?rocteio verdampft_;, und der Rückstand mit einer 5 ^-ig@3i wässrigen ITairiiambicarbcmat-

It Hl

lösung und mit Äther gescMittelt* Bie iLtlierpliase wird abgetrennt, getrocli.net, zur'Trockne itct dampft und der Huckst and a.us !!ethanol kristallisiert. Bs r/erden 0,5 £-l-{B

Iiydroindolo[2,3-a]cliinolisii.i"erlia1.teii.

c) l-(13

-l,-2,3-i4»6--,

-perchlorat ^: ■ ' ■ - - " '*

•(Eormel IfI; S= Ee'tfic^, 2l** j=. Berciilorat-ϊοη) '

0,3 g 3.-{JB~Aeetos^~ß-2iietIiosycarbon3rl-ätliyl)-l- -ätJh.yl-1,2,3 9 4»6 5 7-hcs:aiiyäro-12H-indolot 2,3-a3 cMnolizIn- -perclilorat - hergestellt nach Afesats a}-— werden in 10 ml methanollscher Sal^lurelo-iung (0,165 £ HGl/ml Hethanol)· gelöst und die Lösung 2 Stunden unter Rückfluss gekocht» Dann wird-das Beaktioiisgerascli sur l?rockne verdaiapft, der Meltstand In Wasser gelöst und' die Lösung Mt 70 S-iger lyässrlger Perchlorsiiurelösung versetzt. 3a'werden 0,2 g 1- ( ß-%droxy-ß~He thoxjfcarbonjl-athjl} -l-Sthyl-l, 2,3»4,6,7- -hes:ali2rdro-12E-IndoloI2_J3-a]GhInollzIii-perchlorät erhalten, E. 180-181⁰C·

Analyse: G ΪΙ U 0 Cl (454*90) ,

berechnet: Q 55,44 5j, H 5,81 *!,. 1 6,15 SS? =■-.■'_ ■ gefunden: C 55,49 5=, H- 5,36 <_? II 6,08 '*$....: ■■■ . Infrarotes Spektrum: -

³⁴⁵° ^iHI1^ ^336G '⁰⁾ "¹ 1715 (COOCH₃) era"*¹

1620, 1535 (C=H) cm"¹ 1442, 1100 cm""¹

- 11 209847/1209

d ) 1- ( ß-Hydroxy-ß-me choxycarbanyl-äthyl) -1-äthyl- -I,2,3,4,6,7*12,12b-octahydroindolo[2,3-a3chinolizin (Formel VII; R = Methoxy)

dj) 7 g !-(ß-Aceiöxy-ß-metho^ycarbonyl-nthyl)-!- -äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo [2,3~b J chinoli^in- -perchlorat werden in 150 ml wässrigem Methanol (0,165 g HCl/ml Methanol) gelöst und die Lösung 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Reaktionagemisch im Vakuum auf 30 ml eingeengt, das ausgeschiedene Salz abgenutscht, mit kaltem Methanol und mit Äther gewaschen. L¹S werden auf diese V/eise 5,5 g SaIs erhalten; dieses wird im Gemisch von 80 ml Aceton und 80 ml Wasser gelöst, die Lösung wird durch die Zugabe von 5 /5-iger wässriger natriumcarbonat lösung alkalisch gemacht, die ausgeschiedenen weissen Kristalle von l-(ß~Hydroxy~ß~methoxycarbony2-üthyl)- -1-äthyl-l,2,3,4,6,7,12,12b~octahydroindolo[2,3-a]chinolizin abgenutschts mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 4,3 g (80 % d.Th.); Ϊ¹· 234⁰C.

Analyse: C₂1^H28^H2°3 (356.45) berechnet: C 70,45 &, H 7,91 %, 3ST 7,86 Ji; gefunden: C 70,47 %, H 7,92 %_f N 8,14 53.

Infrarotes Spektrum:
V_max: 3420 (OH, IHI) cm"¹

1742 (CO₂CH₃) cm"¹ ·
1200, 1130 745 ein""¹

dp) 1 g l-(ß-Acetoxy-ß-methoxycarbonyl-Üthyl)- -1-äthyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-ocahydroindolo[2,3-a]chinolisin-perchlorat wird in 30 ml methanolischer iiatriummethylatlösung (0,18 g Ha in 100 ml Methanol) gelöst und 40 Minuten unter Rückfluss gekocht. Der Rückstand wird in 5 iv-iger wässriger Eatriumbicarbonatlösung suspendiert, dann mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. 15s werden 0,73 g l-(ß-Hydro2:y-ß-aethoxycarbonyl-äthyl)-l-äthyl- -1,2,3,4,6,7,12,12b-octaliydroindolo [2,3-a] chinoliain erhalten; P. 234⁰C.

d,) 1 g l-(ß-Hydroxy-ß-methoxycarbonyl-ätliyl)- -1-äthyl-l", 2,3,4,6,7-hexahyäro~12H-indolo [2,3-t>3 chinoli-

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zin-perchlorat wird in 50 ml Methanol gelöst und nach der Zugabe von 0,6 g 10 fi-igem Palladium.Aktivkohle hydriert. Dann wird das Reaktionsgemisch abfiltriert und- das Piltrat zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird in der unter d-,·) beschriebenen Weise mit natriumcarbonatlösung behandelt. 3s werden 0,63 g l-(ß-Hydroxy-ß~methoxycarbonyl-äthyl)-l~ -äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin erhalten.
e) Vincamin und 14-JSpivincamin

(Formeln I und VIII; R = Methoxy)

Qj) 1,00 g (2,8 Mol) l-(ß-Iiydroxy-ß-raethoxycarbonyl-äthyl)-1-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo C 2,3-a]-chinolizin werden im-Gemisch von 13 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd und 4 molarer Phosphorsäurelösung in Dimethylsulfoscyd gelöst, nachdem vollständigen Auflösung des Chinolizinderivats v/erden 1,66 g frisch destilliertes Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt und das Heaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 7 Stunden stehen gelassen. Dann wird das Gemisch in 130 ml Eiswasser gegossen, mit 5 /ΐ-iger wässriger natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht und mit Dichlormetha.n extrahiert. Die organische Lösung xvircl über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der erhaltene Rückstand (0,25 g) ist das Gemisch von (±)-Vincamin und (+)-Epivincamin.

nach Umkristallisieren dieses Rückstandes aus dem Gemisch von Dichlomethan-Methanol-Ather 1:1:1 werden 0,095 g (i-)-Vincamin erhalten; P. 224-225⁰G.

Durch Eindampfen der Mutterlauge erhalt man 0,09^ g Gemisch von Bpivincamin und Vincamin; aus diesem kann durch Umkristallisieren aus !!ethanol 0,072 g reines (+)-Epivincamin erhalten werden; ?. 210⁰C. -.'"·-

Infrarotes Spektrum:
1756 (CO

23
1462, 1370, 1330, 1310, 1258, 1240, 1200, 1188, 1088, 1060, 1020, 810, 756 cm"*¹

e₂) 0,1 g !-(ß-i^droxy-ß-methozycarbonyl-üthyl)- -1-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octuhydroindolo[2,3-a 3 chinolizin wird in 10 ml Benzol celfta?;. die Lösung wird mit 1,5

?nq£U7/ 1 209

50 Jj-igem Jilbercarbonat-celit Präparat versetzt und claa Gemisch 48 stunden unter Rückflurvi Gekocht. Dinin ivird dec Re aktionsgemisch abfiltrier·!: und da3 Filtrt't ta Vakuun verdampft. 2a wird als RückeLand ein Geini.ucli (0,09!> g) von (+)-Vincamin und (£)-J3pivincamin. Durch fraktioniertes Kristallisieren aus deia Genisch von £ichlor:-]e'th:ui-;;letka;iol 1:1 werden 0,015 g (+)-2pivincarain erhalten, f) (+)-Vincamin .

(Formel I; ■ H = Ilethoxy)

f-j) 1 g des nach Absatz, e) orhsltoueii Gewiöclies ^von. (±)-Vinc£nin und (±)-3p5-vincamin ^^Γirc! In 100 ml Xylol gelöst, die Lösung mit '7,5 g 50 ,.'-!..u.-. ι ■.rilb3ro:.;.pbcnat--GG--lit Präparat vorsetzt und 3-4 Stund:-::: rmtc:- Rückfluss gekocht. Das FortsehreίΐCix der Lpirierioisrun^GpenlTtion kann durch Dünnscliichtciironiatog'raphie verfolgt ν?δ2χ1οΐϊ, I^Tach Beendigung der Reaktion v/ird das Reaktionsger-iisch abfiltriert, dor Rückstand mit hcißb-e:a J^/lol nachgev/aschen und die als Filtrat erhaltene Xylollösung in »'.] tickst off η tonspli-ilre, unter verminderten Druc.: ;.;uf ein Fünftel eingean^t, und stehen gelassen. Im nächsten 'j?a£ werder. die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Au v/erden auf diese V/eise 0,8 g' ( + )-Viiic«rmn erhalten; P. 227-228⁰C.

fo) 0,2 g des nach Beispiel C.) erhaltenen 1-(I3- -Hyaroxy-ß-methoxycarbonyl-:".tlTyl) -1-äthyl-l ,2,3,4,6,7,12,12b- -octahydroindolo[2,3-"a]clvinolii:i-ac werden in 100 ng Xylol gelöst," dann wird die Losung b:L^r.· sira L-ie den erhitzt, die siedende Lösung unter stetigem Rühren nit 10,0 g 50 ',i-igem Silbercarbonat-Oelit Präparat versetst mid dann nach 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Fortschreiten der Reaktion durch Dünnschichtchronatographio kontrolliert v/erden. ITach Beendigung der Reaktion wird die hcisse Xylollösung abfiltriert, mit gesalzenem Eis agbekühlt. Nach einigen Stunden Stehen werden die ausgeschiedenen Kristalle von ( + )-Vincamin abfiltriert. Auaboute 1,44 β (75 ^ d.ffii.);;

F. 225°C.

Die xyloli3che i.iuttorlaugo wird auf ein Drittel eingeengt und abgekühlt; εο ν/ore ο η noch \.eitere 0,16 g kristallines Produkt erhalten (aiii: entapr^cht einer Ge-

BM) ORIGINAU 209847/1209

samt ausbeute von 80 ^S), dieses v/eitere Produkt kann aber schon ein Gemisch von (+)-Vincamin und (+)-Iipivincamin sein. Die Fraktion kann durch Umkristallisieren weiter gereinigt werden, sie kann aber auch in der Form des 2pi~ nierengeiaisches in die Umsetzung mit Silbercarbonat zufüdfcgeführt werden. -

g) (+)-Vincamin

g^) 0,3 g (+)-Vincamin und 0,3 g 0,0>-Dibensoyl- -v/e ins äure werden in 6 ml Methanol unter Erwärmen gelöst und notwendigenfalls wird die Lösung heiss filtriert. ITach dem Abkühlen wird die Lösung mit einem aus (+)-Vincamin und 0,0*-Dibenzoyl-weinsäure erhaltenen Kristall (F. 205°) eingeimpft und das Gemisch wird 2 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die abgeschiedenen Kristalle werden dann abgenutscht und mit kaltem, !.!ethanol gev/aschen. iSs werden 0,15 g (+)-Vincanin-0,0'-dibsnEoylweinaüiresGls (50 £> d.Th.) erhalten, F. 205⁰C.

Aus diesen SaIa wird die optisch aktive Base mit 5 fo-iger wässriger natriumcarbonat lösung freigesetzt und mit Diehlormethan extrahiert, Bach Trocknen und Verdampfen der Dichlormethanlösung werden 0,08 g (-;-)-Vincamin erhalten; F. 228⁰C; [oc]|² « +41,32° (c « 1, in Pyriten). ' ·

gp) Ss wird nach Beispiel g,) gearbeitet, mit dem Unterschied, dass anstatt von 0,0^s-Dibensoyl-weinsäure eine äquivalente !!enge von d-V/e ins äure als Hesolvieriaittel verwendet wird. Das als Zwischenprodukt erhaltene ( + )-Vincamin-d-tartarat schmilst bei 218⁰C. Die Ausheilte und die optische Reinheit des erhaltenen (-i-)-Vincamins sind entsprechend den Werten von Beispiel g.,).

g-) 3s wird nach Beispiel g^) gearbeitet, mit dem Unterschied, dass anstatt von 0,0'-DibensOyl-wein~ sllure .eine äquivalente Menge von d-Caniphersulfonsäure als Hesolviermittel verwendet v/ird. Das als ZwiDchenprodukt erhaltene (-^-Vincainin-d-camphersulfonat schmilzt bei 130⁰C (das Salz kristallisiert mit gebundenem Kristall-Llethanol). Die Ausbeute und die optische Reinheit des . erhaltenen (■!-)-Vincamine entsprechen den "Jerten von Beispiel g₁).

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Beispiel 2:

Herstellung de3 Athyl-analog-s von (+)-Virikamin (Formel I, R- Athoxy)

Es wird nach Beispiel 1 gearbeitet, aber mit dem Unterschied, das3 anstatt von a-Acetory-acrylsaure-metliylester eine equivalente Menge von cc-Acetoxy-acrylsäure- -athylester verwendet wird.

Das auf diese V/eise erhaltene Produkt schmilzt bei 245⁰C; [oc]^² =64,1° (c = 1, Pyridin).

Seispiel 3:

Herstellung von l-(ß-ilydroxy-ß-methoxycarbonyl-äthyl)· -1-äthyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a3 chinolizin-perchlorat

(Formel VI; R- Ilethoxy, X" β Perchlorat-Ion)

Es v/ird nach Beispiel 1 a) gearbeitet, aber mit den Unterschied, dass anstatt von a-Acetoxy-acrylsäure-inethylester eine equivalente Menge von cc-Acetoxy-acrylsüurenitril verwendet \vird. ITach dein Abdestillieren des Dichlormethans wird das als Rückstand erhaltene Öl durch das Perchlorat-Salz gereinigt, dann mit methanolischer Salzsäure so lange gekocht _r bis die entnonmienen Illuster bei Infrarot- -Analyse v/eder Ilitril-, noch. Säure ami d-Bilnde mehr zeigen. Das Reaktionsgemisch v/ird dann nach- Beispiel Ic) aufgearbeitet'; das erhaltene 1-(ß-Hydroxy-ß-metliOJcycarbonyl-üthyl- -1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indoIo[2,3-3 chinolizin-perchlo-.rat ist mit dem nach Beispiel Ic) erhaltenen Produkt identisch.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch die erfindungsgemäß geschaffenen neuen Verbindungen.

- 16 -ο η q 8 A 7 / 1 2 O 9

Claims

Patentansprüche *»^T ill I lob

/. Verfahren zur Herstellung von Vincamin bsw. von analogen Verbindungen der allgemeinen Formel I

worin R-G- für ein Alkoxycarbonylradical von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder für eine in ein solches Radikal überführbare reaktionsfähige Gruppe, besonders für eine Säureaiaid- oder Eitrilgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, dass man das l-Äthyl-2,3»4.6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinoliain der Formel II

(II)

mit einem a-jlcylozy-acrylsüurederivat der allgemeinen Formel III

0 CH₀ s C-C- H

0 - Ac

(III)

worin

R-C- ein Alkoxycarbonylradika.1 von 2 bis 6 Kohleiißtoffato- - non oder eine in ein solche ti Alkoxycarbonylrcdikal. übcj führbare Gruppe, beooiidero eine -oiiurearai'd- oder Hitril-

- 17 -

onqfi A7/1209

Ag

gruppe, unä
Ac den Acylrest einer niederen aliphatischen oder einen aromatischen Carbonsäure oder Alkyl- oder Arylsulfonsäure bedeuten,

umsetzt, dann die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV

CH - CH

0 - Ac

/IV/

worin X für ein anorganisches Anion, vorteilhaft ein Per· chlorat-Ion steht, während R und Ac die obigen Bedeutungen haben, oder die entsprechende freie Base

a-,/ reduziert und das erhaltene Reduktionsprodukt der allgemeinen Formel V

/V/

worin R und Ac die obige Bedeutung haben, oder ein Salz dieser Verbindung durch Behandlung mit einem Desacylierungsmittel in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel VII

9 na 847/1209

/VII/

worin H die obige Bedeutung hatj überführt, oder desacyliert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VI

/VI/

worin R und X^ die obigen Bedeutungen haben, durch Reduktion in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel VII überführt;

dann die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VII a₂/ nit einen Oxydationsmittel behandelt und im erhaltenen, aus einen Gemisch der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I und der 14-epimeren Verbindung der allgemeinen Formel VIII

/VIII/

209847/1209

worin E die obige Bedeutung hat, bestehenden ltea

produkt, gegebenenfalls nach Trennung dieccr VerbinrLun-gen, die Verbinduni: der allgei.iäinon Formel VIII iu ; π sich bekannter Y.'eise au der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I epiiuerisicrt;. oder ¹O₂) durch Behandlung mit Silborcarbonat in dac entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I überführt; und nötigenfalls die Gruppe 0 des in irgendeinem iJchrifct

R-C-

deo obigen Verfahrens erhaltenen Sv/iochenprodukts in da« gewünschte .nloxycarbonylradikal von 2 biß 6 Kohlenstoffatomen überführt, und gewünschi, nfalls das in rasenlocher Forr.i erhaltene Produkt in an sich bekannter l.'eiise in die optischen Antipode «erlegt.
2. Verfahren nach Zuspruch 1, dadurch gekennzeichnet, da 3.υ man da ο l-Ath.yl-2,3»4»6»7»12-he:i:chydroindolo[2,3~ -alchinolisin der For:ael II in einen Lb'tnmgsiaittel, vorteilhaft in Dichlorraetlian mit den ot-Acyloxy-derivat flor nllgnmeinen Fornsl III unsetst.
3. Verfahren nach -\nupruch 1, dadurch gekenniioichnet, da εs man in iJchritt a-,) die Vorbindung der allgemeinen 1'¹OKUeI IV öteroosiilektiv, durch l:atal?/tische Hydrierung oder nit eineiii Alkaliborhydrid reduziert.
.'l. Verfahren nach Aiiöpruch 1, dadurch ge kenn ζ eic hnet, daus man im Schritt a-,) Ίίο durch Reduktione erhaltene Verbindung der allgenoiaon Ponael V in einen Löoungomittel, vorteilhaft in Llethanol, rait Hilfe von 3alsc^:iurc oder ITatriuniiaethylat docacyliert.
5. Verfahren nach .Jicpruch 1, dadurch gekemi^eioi··· net, daüö aan im Schritt-b·,) die Verbindung dor allgone:·- nen 5Ormol IV in einov-.i Lösimgsrjittel, vorteilliaft in ::et'v ■ no 1 c ο. s a c y 1 i er t -
6. Verfahren nuch Anspruch 1, dadurch, gel:oun:·;*.;ic" ·■ net, dab·ο man im Schritt b-^) die durch BeoBcylierira:;. v'ä·-· haltene Verbinduag der allgemeinen Pon.iel VI durch. li;.'i; ·■ lytiöche Hydrierung oder nit oinoji Alknliboi'hydrid π to. ■··-(!■ oeloktiv reduziert.
7. Verfahren r.ncl¹ ar..nr-uc]i 3, dadurch ;;okonn:;u.^; *.· ■·

— ¹O -*

BAD ORIGINAL

2098A7/1209

net, dacjij men Im Schritt a_g) die Verbindung der allgemeinen Formol VII mit eineiu Goalseh von Diuethylsulphoxid und Dicycloho::ylcarbodiimid oxydiert.
8. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dar,α man im Schritt a^) wit Silbercarbonat oxydiert.
9# Verfahren nach, Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man mit auf einen Träger, zweckmäßig auf. Ctalit gefälltem Silbercarbonat oxydiert.
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gokennzeichnet, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel VII in einen Lösungsmittel riit Silbercarbonat behandelt.
11. Verfahren nach Anspruch 1 oder 10., dadurch gekennzeichnet, dass man iio. üchritt bp) hochsiedende Kohlenwasserstoffe der BenzoJreihö, tsweckinässig Xylol als Lösungsiirit t e 1 verwende t.
12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, da£3s -uan die Alkoxycarbonylgruppe R-C- der Verbindungen

I!

der allgemeinen Formel I, IV, V, VI, VII oder VIII nachträgt lieh aus der entsprechenden reaktionsfähigen Gruppe dieser Verbindungen bildet«
13· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, das3 man irgend ein in raaemischer Form erhaltenes Zwischenprodukt reeolviert und dia weiteren Reaktionsschritte mit optisch aktiven Verbindungen durcliführt.
14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dacs man irgendeine als Zwischenprodukt erhältliche Verbindung als Ausgangsstoff verwendet und nur die bis sun Bndprodukt noch erforderlichen v/eiteren Reaktionsscliritte den Verfahrens durchführt.
15. Verfahrea nach Anspruclt 1 zvn· ".[eratelluuc von

t!

Vino.-.iiu, dadurch gekf:nnzcichnet, do so i-icn 1-Atbyl-. -2,3,4,C,7,12-heza}iydroiiirlolo[2,3~a3chinolisin mit a~./:eioxy-acrylnüure-.HO ühyl-estoi· unisetzt, das erhaltene 1--(,C:- «-Acetoxy-ß-methoxycarbon.yi-f'.tJiyl )-l-äthyl-l ,2,3,4* ß > 7- ~}ie:;:ahydro-12II-ii'..vlolo[2,3-f!"j»-c;liLnoliain bisv/· dessen I'.·.· J v, reduziar!; und dofjaco by"· "Ort«. dan erhaltene l-(ß-i[ydroi::r-

, BAP

2 0 9 8 A 7 / 1 2 0 9

-octahydroindolo[^i3-ajehinoli::ir. oxydiert, nb'ti^enfallo im erhaltenen EpiaerengeLUsch das .'.JpIvincamin in Vincamin überführt und gev/ünrelvtenialle, and Produkt in die optischen Antipoden zerlegt.
16. Verfahren nach Anspruch Ii* aedurch gekennseichnet, dass man Silbercarbonat alG ux^dc-tnons-.iittel vervven- . det, wodurch das teilweise in der Form vor £ρ.ίvincamin erhaltene Oxydat ions produkt gleicliaeitig in Yincanin epiraerisiert wird·

BAD ORIGINAL

209847/120