DE2813015C2

DE2813015C2 - Verfahren zur Herstellung von Apovincaminsäureestern

Info

Publication number: DE2813015C2
Application number: DE19782813015
Authority: DE
Inventors: György Dr. Kalaus; Vilmos Budapest Simonidesz; Lajos Dr. Szabo; Csaba Dr. Szantay
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1977-03-28
Filing date: 1978-03-23
Publication date: 1983-10-20
Also published as: DE2813015A1; FR2385718A1; HU175527B; JPS53138000A; JPS562072B2; ES468248A1; FR2385718B1; BE865360A

Description

(X)

worin Xi, R, und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem chemischen Reduktionsmittel oder katalytisch erregtem Wasserstoff reduziert, das erhaltene 1,2,3,4,6,7,12, 12bar-Octahydrolndolo[2,3-a]chlnolizlnderlvat der allgemeinen Formel (XI)

(XI)

HO —CH

CO-OR₁

worin R, und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Sllbercarbonat in einem aprotlschen Lösungsmittel oxydiert und die als Oxydationsprodukte erhaltenen Vlncamlnsäureester und Eplvlncamlnsäureester der allgemeinen Formeln (XIIa) bzw. (XIIb)

(XHa)

HO

R₁O-C

(XHb)

worin Ri und Ri die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Essigsäur&anhydrid als wasserabspaltendem Mittel behandelt.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Apovlncaminsäureestern der allgemeinen Formel (I)

worin Ri eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind therapeutisch wichtige Produkte mit bedeutsamer cerebralvasodllataiorlscher Aktivität; besonders das rechtsdrehende optische Isomere voa Apovlncaminsäureäthylcster zeigt vorteilhafte pharmakologlsche Eigenschaften. Diese Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurden bisher meistens aus dem In der Natur vorkommenden (+!-Vincamin hergestellt, und zwar so, daß das natürliche Vincamin zuerst durch Hydrolyse in Vlncaminsäure und diese durch Wasserabspaltung In Apovincamlnsäure überführt und mit dem entsprechenden Alkohol verestert wurde (vgl. AT 3 22 118).

Aus der DE-OS 23 14 876 ist ein Verfahren zur Synthese von Apovlncamln bekannt, bei dem man Tryptamln mit Äthyl-[3-(p-toluolsulfonyloxy)-propyl-(l)]-malonaldehydsäureäthylesterdläthylacetal zu (4-Carboxy-4-formylhexyl)-(2-lndolyl-(3)-äthyl)-amln-dläthyI- acetaläthylester und diesen unter Ringschluß zum 3-ÄthyI-3-formyl-l-(2-indol-3-yl-äthyl)-2-pIperldondläthyl- acetal und weiter zum 3-Äthyl-3-formyl-l-(2-lndol-3-yläthyl)-2-plperldon umsetzt. Dieses wird In Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels mit einem Dlphenyl-phosphono-alkoxy-esslgsäuremethylester umgesetzt, das erhaltene Alkoxyacrylester-Iactam einem Blschler-Napieralskl-Rlngschluß unterworfen, die so erhaltene Verbindung katalytisch reduziert, der so erhaltene Enoläther der sauren Spaltung unterworfen und das gewonnene Gemisch aus Vincamin und Apovlncamln auf an sich bekannte Welse aufgetrennt. Das Verfahren erfordert kompliziert gebaute und schwer zugängliche Ausgangsmaterlallen und Ist selbst kompliziert.

Aufgabe der Erfindung ist es, die Herstellung der Apovlncamlnsäureester von den Immer schwieriger zugäng-Hch werdenden großmolekularen, aus einem pentacycllschen Ringsystem bestehenden natürlichen Ausgangsstoffen unabhängig zu machen und eine rein chemische, von chemisch leicht herstellbaren Acyclischen Verbindungen ausgehende Totalsynthese dieser wertvollen Produkte auszuarbeiten.

Diese Aufgabe wurde durch das Verfahren gemäß dem Patentanspruch gelöst. Die unmittelbaren Produkte dieses Verfahrens sind razernlsche Apovlncamlnsäureester.

welche aber auf bekannte Welse in die optischen Antipoden zerlegt werden können.

In der allgemeinen Formel (I) sind R₍ und R₂ z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-Butyl- und tert.-Butylgruppen, Ri außerdem z. B. noch Amyl- oder Isoamylgmppen.

Die als Ausgangsprodukte des erfindungsgemäßen Verfahrens dienenden Tryptamlnsalze der allgemeinen Formel (II) können aus Tryptamln und der entsprechenden Alkancarbonsäure hergestellt werden. Die Salzbildung wird in einem von dem Gesichtspunkt der Reaktion aus Inerten Lösungsmittel, vorteilhaft In einem mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden aliphatischen Alkoholen gebildeten Ester von 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkancarbonsäuren, durchgeführt.

Das auf diese Welse hergestellte Tryptaminsalz der allgemeinen Formel (II) wird dann auf eine über seinem Schmelzpunkt liegende Temperatur erhitzt, wobei die Abspaltung von Wasser eingeleitet wird. Diese Wasserabspaltung wird bei einer Badtemperatur von etwa 190° bis 195° C etwa In 45 Minuten beendet. Das als Rückstand erhaltene ölige Zwischenprodukt wird dann unmittelbar (ohne Reinigung) In einem Lösungsmittel, z. B. in Benzol z. B. mit Phosphoroxychlorld, behandelt und so In das entsprechende Salz der /i-Carbollnverblndung der allgemeinen Formel (III) übergeführt, und aus diesem wird durch Zugabe einer alkalischen Verbindung, z. B. von Ammoniak, das entsprechende I-Alkyl-S^-dihydro-0-carbolln der allgemeinen Formel (III) freigesetzt.

Die auf diese Welse erhaltene Verbindung dec allgemeinen Formel (III) kann zur Reinigung z. B. mit wäßriger Perchlorsäure In das gut kristallisierbare Säureaddlttonssalz übergeführt werden. Aus dem durch Umkristallisieren gereinigten Säureadditionssalz kann dann die reine Base der allgemeinen Formel (III) durch alkalische Behandlung freigesetzt werden.

Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (HI) mit Acrylsäureestern der allgemeinen Formel (IV) wird In einem wasserfreien, gegenüber der Reaktion Inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, vorteilhaft In einem Gemisch von Benzol und Methanol, bei der Siedetemperatur des Reaktlonsgemlsches, zweckmäßig In einer Inerten Gasatmosphäre, unter Ausschluß von Licht durchgeführt. Die als Reaktionsprodukt erhakene Verbindung der allgemeinen Formel (V) scheidet sich bei dem Abkühlen des Reaktionsgemische? In kristalliner Form aus. Das kristalline Produkt Ist aus Methanol gut umkrlstallislerbar.

Bei der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (V) wird zweckmäßig so gearbeitet, daß man das Reaktionsgemisch zur Vervollständigung der Reaktion mit Kallum-tert.-butoxyd versetzt; In diesem Fall werden bei der Reaktion gegebenenfalls entstehende Nebenprodukte oder Isomere ebenfalls In die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel (V) übergeführt.

Die reduktive Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (V) mit Hydrazlnhydrat wird In Analogie zur bekannten Klshner-Wolff-Reduktlon von konjugierten Ketonen durchgeführt. Die Verbindung der allgemeinen Formel (V) wird z. B. in siedendem Äthanol, In Gegenwart von fein gepulvertem Kallumhydroxyd etwa 9 Stunden mit 98%lgem Hydrazlnhydrat behandelt. Aus dem basischen Reaktionsgemisch scheidet sich die entstandene Base der allgemeinen Formel (VIa) In Form eines roten, ölartlgen Produkts aus. Wenn man dann die Verbindung der allgemeinen Formel (VIa) z. B. In Methanol löst und mit 70%lger wäßriger Perchlorsäure behandelt, dann kann aus dem Reaktionsgemisch das wohldefinierte Perchlorat der allgemeinen Formel (VIb) - worin R₂ die obige Bedeutung hat und X" das Perchlorat-Anlon vertritt - Isoliert werden.

Die weitere Umsetzung kann sowohl mit der Base der allgemeinen Formel (VIa) als auch mit dem Salz der allgemeinen Formel (VIb) durchgeführt werden, wobei im letzteren Fall aus dem Salz der allgemeinen Formel (VIb) vor der weiteren Reaktion die Base der allgemeinen Formel (VIa) durch alkalische Behandlung freizusetzen ist, was auch in situ im Reaktionsmedium geschehen kann. Dann wird die Base der allgemeinen Formel (VIa) mit dem 2-Acetoxy-acrylsäureester der allgemeinen Formel (VII) versetzt. Diese Reaktion wird in einem gegenüber der Reaktion Inerten organischen Lösungsmittel,

z. B. In einem halogenlerten Kohlenwasserstoff, etwa in Dlchlormethan, vorteilhaft bei Raumtemperatur in einer inerten Gasatmosphäre durchgeführt. Das erhaltene Produkt wird dann mit einer Säure der allgemeinen Formel HX₁ behandelt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) können aus Brenztraubensäureestern durch Umsetzen mit Essigsäureanhydrid hergestellt werden; diese Reaktion wird bei erhöhter Temperatur, vorteilhaft in Gegenwart von einem Katalysator, z. B. von p-ToluoIsulfonsäure durchgeführt. Die konjugierte Doppelbindungen enthaltenden Ester der allgemeinen Formel (VII) neigen zur Polymerisation; deshalb Ist es zweckmäßig, diese Verbindungen in frisch destillierter Form einzusetzen.

Die auf obige Welse erhaltenen Verbindungen der allgemeinen formel (VIII) werden dann reduziert und entacetyllert; diese zwei Operationen können in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden.
Wenn man das l-Alkyl-l-(2-acetoxy-2-alkoxycarbonyl-

nlumsalz der allgemeinen Formel (VIII) zuerst gemäß der Verfahrensweise a) reduziert, dann erhält man als Zwischenprodukt das lar-Alkyl-l-(2-acetoxy-2-alkoxycarbonyl-äthyl)-l ,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydrolndolo[2,3-a]-chlnollzln der allgemeinen Formel (IX); dieses Zwischenprodukt wird dann durch Entacetylieren in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (XI) übergeführt.

Da die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) eine Seltenkette mit großer Raumerfüllung besitzen, werden sie bei der Behandlung mit reduzierenden Mitteln In stereoselektiver Welse gesättigt: es wird sowohl bei chemischer Reduktion als auch bei Behandlung mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff Immer praktisch einheitlich die der allgemeinen Formel (IX) entsprechende stereochemlsche Konfiguration erhalten.

Wird das bei der Reduktion der Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) erhaltene Reaktionsgemisch z. B. durch Kochen in mit Salzsäuregas gesättigtem Äthanol aufgearbeitet, dann wird das entstandene Zwlschenprodukt der allgemeinen Formel (IX) sofort zugleich entacetyllert und so unmittelbar die entsprechende entacetyllerte Octahydroverbindung der allgemeinen Formel (XI) erhalten.

Es kann aber auch so geaibeltet werden, daß man die bei dem Hydrleren als Zwischenprodukt erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (IX) aus dem Reaktlonsgemlsch z. B. durch Abfiltrieren des Katalysators, Eindampfen des Filtrats, Lösen des als Verdampfungsrückstand erhaltenen Salzes in einem Lösungsmittel,

z. B. In Aceton, und Freisetzen der Base durch alkalische Behandlung Isoliert; die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) sind aus niederen Alkanolen gut kristallisierbar. Das auf diese Welse isolierte Reaktionsprodukt

kann dann in einem basischen Medium, z. B. in äthanolischer Natrlumäthylatlösung, entacetyllert werden.

Wird die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff durchgeführt, so können als Katalysatoren Metalle, z. B. Palladium oder Raney-Nlckel, verwendet werden. Solche Metall-Katalysatoren können gegebenenfalls in auf einen Träger, z. B. auf Aktivkohle, aufgebrachter Form eingesetzt werden.

Werden zu der Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) chemische Reduktionsmittel verwendet, so kommen zu diesem Zweck besonders Metallhydride, vorteilhaft Alkallmetall-borhydrlde, z. B. Natriumborhydrld. in Betracht. Die Reduktion mit Metallhydriden wird zweckmäßig bei niedrigen Temperaturen, etwa bei O⁰C, durchgeführt. Es wird zweckmäßig In einem gegenüber der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel, vorteilhaft in einem 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkanol oder In einem niederen aliphatischen Keton, gearbeitet.

Bei dem Überführen der Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) In die Reduktionsprodukte der allgemeinen Formel (XI) können aber die Reduktion und die Entacetyllerung auch in umgekehrter Reihenfolge gemäß der Verfahrenswelse b) vorgenommen werden. In diesem Fall wird das l-Alkyl-l-(2-acetoxy-2-alkoxycarbonyläthyl)-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-lndolo[2,3-a]chlnolizi- nlumsalz der allgemeinen Formel (VIII) zuerst auf die oben beschriebene Welse entacetyliert und das so erhaltene l-Alkyl-l-(2-hydroxy-2-alkoxycarbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-l 2H-indolo[2,3-a]chlnollzlniumsalz der allgemeinen Formel (X) mit chemischen Reduktionsmitteln oder durch katalytische Hydrierung zu dem entsprechenden la:-Alkyl-I-(2-hydroxy-2-alkoxycarbonyI-äthyl)-l ,2,3,4,6,7,12,12bar-octahydro-indolo[2,3-a]chlnolizin der allgemeinen Formel (XI) reduziert. Auch in diesem Fall verläuft die Reduktion stereospezifisch, so daß einheitlich die In der allgemeinen Formel (XI) dargestellte stereochemische Konfiguration erhalten wird.

Der nächste Reaktionsschritt, die Oxydation der Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) mit Silbercarbonat wird zweckmäßig mit auf Kieselgur gefälltem Silbercarbonat (Fetlzon-Reagenz), in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel, z. B. in Benzol oder Xylol, durchgeführt. Durch die Anwendung dieses Oxydationsmittels wird es ermöglicht, daß neben der Oxydation in demselben Reaktionsschritt auch die gewünschte Epimerisation erfolgt. Das Fortschreiten der Reaktion kann chromatographisch (auf Aluminiumoxydplatten; Laufmittel: Dichlormethan-Methanol; Entwickler: Joddampf) gut verfolgt werden. Wenn man bei dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches arbeitet, verschwindet die Verbindung der allgemeinen Formel (XI) rasch aus dem Reaktionsgemisch; es erscheint auf der Platte ein der Epi-Verbindung der allgemeinen Formel (XIIb) entsprechender Fleck, dessen R_rWert kleiner als derjenige der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (XI) Ist. Mit fortschreitender Zelt verschwindet auch dieser Fleck allmählich, und auf dem Chromatogramm der späteren Muster des Reaktionsgemisches wird ein wohldefinierter dritter Fleck sichtbar, der Fleck der entstandenen Verbindung der allgemeinen Formel (XIIa).

Nach Beendigung der Reaktion wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat ein wenig eingeengt, dann zuerst bei Raumtemperatur und anschließend im Kühlschrank stehengelassen. Das Produkt der allgemeinen Formel (XIIa) scheidet sich in kurzer Zelt in der Form von gut entwickelten Kristallen aus der Lösung und kann durch Umkristallisieren aus Xylol leicht in analytisch reine Form gebracht werden.

Die Oxydation der Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) verläuft also beim erfindungsgemäßen Verfahs ren in zwei Stufen: Zuerst tritt ein spontaner Ringschluß ein, wodurch der Eplvlncamlnsäureester der allgemeinen Formel (XIIb) entsteht, und dieser wird dann Im Laufe der Zeit In den thermodynamisch stabileren Vincaminsäureester der allgemeinen Formel (XIIa) umgelagert. Es 1st aber von dem Gesichtspunkt der erfindungsgemäßen Totalsynthese aus ein sehr wichtiger Vorteil, daß beide Formen, also sowohl die Eplvlncamlnsäureester der allgemeinen Formel (XIIb) als auch die Vincaminsäureester der allgemeinen Formel (XIIa), durch Wasserabspaltung in die gleichen Endprodukte, In die entsprechenden Apovlncamlnsäureester der allgemeinen Formel (I), übergeführt werden können. Diese Wasserabspaltung wird durch Kochen des Epivlncaminsäure- bzw. Vincaminsäureesters In überschüssigem Essigsäureanhydrid durchgeführt, wobei das Essigsäureanhydrid als Wasserbindemittel und zugleich auch als Reaktionsmedium dient.

Die als Zwischenprodukte des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formeln (VIII), (IX), (X), (XI), (XIIa) und (XIIb) sowie diejenigen Endprodukte der allgemeinen Formel (I), in welchen R₂ eine andere Bedeutung als die Äthylgruppe hat, sind neue. In der Literatur bisher nicht beschriebene Verbindungen.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht.

Beispiel 1

a) l-n-Propyl-3,4-dlhydro-/i-carbolin (III)
11,55 g (46,5 mMol) Tryptamln-butyrat werden geschmolzen; die Schmelze wird langsam auf 190° bis 200⁰C erhitzt und 45 Minuten bei dieser Temperatur gehalten, wobei das bei der Reaktion frei werdende Wasser verdampft. Nach dem Abkühlen wird die Schmelze mit 120 ml absolutem Benzol verrührt und mit 22 ml (242 mMol) frisch destilliertem Phosphoroxychlorld versetzt, und das Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die erhaltene dunkle Lösung wird Im Vakuum eingedampft und der dunkle ölige Rückstand mit 100 ml 20sbiger Essigsäure verrührt. Die wäßrig-saure Phase wird durch Dekantieren abgetrennt, und diese Operation wird mit 80 ml, dann mit 50 ml 20%iger Essigsäure wiederholt. Die wäßrigen Phasen werden vereinigt, abfiltriert und mit konzentriertem Ammoniak unter Kühlen auf pH = 7 neutralisiert, mit 80 ml Dlchlormethan gewasehen, dann wird die abgetrennte wäßrige Phase mit weiterem konzentriertem Ammoniak bis pH = 11 alkalisch gemacht und mit Dichlormethan dreimal (mit 80, 50 bzw. 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und In inerter Gasatmosphäre eingedampft. Als Rückstand werden 3,80 g l-Propyl-3,4-dihydro-/J-carbolin in der Form von gelben Kristallen erhalten; F. 162 bis 165° C.

1,00 g des erhaltenen kristallinen Produkts wird in 3 ml Methanol gelöst und die Lösung mit wäßriger 70%lger Perchlorsäurelösung bis pH = 5 versetzt. Durch Kratzen wird die Kristallisation des Perchlorate eingeleitet. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Es werden 1,05 g l-PropyI-3,4-dIhydro-/?-carbolin-perchlorat in der Form eines kristallinen Pulvers erhalten; F. 183 bis 185° C.

Nach Umkristallisieren aus Wasser erhöht sich der Schmelzpunkt auf 184 bis 186° C.

Analyse für C₁₄H₁₇N₂ClO₄ (Mol.-Gew. 312,75):

berechnet: C 53,76%, H 5,49%, N 8,97%;
gefunden: C 54,03%, H 5,54%, N 8,94%.
IR (in KBr):
)W 1 640 cm"¹ (>C = NH⁺).

b,) l-

lndolo[2,3,-a]chinollzin-2-on (V) und

3-(l-Propyllden-l,2,3,4-tetrahydro-2/(-carbollnyl)-

propionsäure-methylester

6,70 g (31,7 mMol) l-Propyl-3,4-dihydro-^-carbolin werden In einem Gemisch aus 40 ml absolutem Methanol und 40 ml absolutem Benzol gelöst; die Lösung wird mit 3,70 ml (41 mMol) Methylacrylat versetzt und Im Stickstoffstrom 96 Stunden unter Rückfluß gekocht, wobei der Kolben und der Kühler mit Aluminiumfolien bedeckt werden. Nach den ersten 40 Stunden des Kochens werden noch weitere 3,70 ml (41 mMol) Methylacrylat zugesetzt. Nach Beendigung des Kochens wird das Reaktionsgemisch Im Vakuum eingedampft, das als Rückstand erhaltene Öl in 6 ml Methanol gelöst und die Lösung Im Kühlschrank stehengelassen, wobei das Produkt sich In kristalliner Form ausscheidet. Es werden auf diese Weise 1,05 g Ä
hydro-12H-lndolo[2,3-a]chinollzin-2-on in Form von weißem, kristallinem Pulver erhalten; F. 240 bis 243° C.

Nach Umkristallisieren aus Methanol erhöht sich der Schmelzpunkt auf 242 bis 243° C.

Analyse für C₇H₁₈N₂O (Mol.-Gew. 266,33):

berechnet: C 76,66%, H 6,81%, N 10,52%;
gefunden: C 76,80%, H 7,10%, N 10.51%.
IR (in KBr):
y_max = 3 310 cm-· (lndol-NH)

1 620 - 1 668 (breit, >C = O und

>C = C<)

NMR (in Deuterochloroform):
τ. 1,62 (s, IH, Indol-NH)

2,42 - 3,05 (m, 4H, aromatischer H)

5,92 (t, 2H, -CO - CH₂)

8,75 (t, 3H, -CH₂ - CH ₃)

Zu der methanolischen Mutterlauge (etwa 6 bis 7 ml) wird 70%lge Perchlorsäure bis zum pH-Wert 6 gegeben, und das Gemisch wird Im Kühlschrank stehengelassen. Das sich In der Form von gelben Kristallen ausscheidende Produkt wird abgetrennt und getrocknet. Es werden 1,25 g 3-(l-Propyliden-l,2,3,4-tetrahydro-2-/i-carbolinyl)-proplonsäure-methylester-perchlorat erhalten; F. 135 bis !37"C.

Analyse für C₁₈H₂₃N₂ClO₆ (Mol.-Gew. 398,83):

berechnet: C 54,20%, H 5,81%, N 7,02%;
gefunden: C 54,18%, H 6,01%, N 6,95%.
IR (in KBr):

1 624 cm-'()C=N⁺<)

bj)

lndolo[2,3-a]chlnollzln-2-on (V)

1,40 g (12,5 mMol) Kallum-tert.-butoxyd werden mit 60 ml absolutem Benzol versetzt, und das Gemisch wird durch Abdestlllieren von Benzol auf 20 ml eingedampft. Der Rückstand wird dann mit der Lösung von 1,80 g (6,02 mMol) 3-(l-Propyllden-l,2,3,4-tetrahydro-2-y3-carboHnyD-proplonsäure-methylester In 20 ml absolutem

Benzol versetzt, und das Gemisch wird im Stickstoffstrom 10 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen werden 0,75 ml (12,9 mMol) Eisessig und 100 ml destilliertes Wasser zugegeben. Das Gemisch wird mit konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung stark (bis zum pH-Wert 11) alkalisch gemacht, dann wird die organische Phase abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und Im Vakuum eingedampft. Als Rückstand werden 1,25 g Öl erhalten, welches dann aus Methanol kristallisiert wird. Es werden auf diese Welse 0,95 g l-Äthyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-12H-lndolo-[2,3-a]-chlnoUzln-2-on als kristallines Pulver erhalten, F. 240 bis 243° C. Die weiteren Eigenschaften das Produktes sind ebenfalls gleich den im Absatz bi) beschriebenen.

c) l-Äthyl-l^AOJ-hexahydro-nH-lndolo[2,3-a]chlno!izlnium-perchlorat (VI b)

0,35 g (1,32 mMol)
indolo[2,3-a]chinollzln-2-on werden In 20 ml Äthylenglykol suspendiert, dann werden 2,0 g (35,7 mMol) fein gepulvertes Natriumhydroxyd und 1,50 ml 98 bis 99%lges Hydrazlnhydrat zugesetzt. Das Gemisch wird In einer Stickstoffatmosphäre 9 Stunden unter Rückfluß (Badtemperatur 205 bis 210° C) gekocht. Anschließend wird .- 25 das Reaktionsgemisch Im Vakuum eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird mit 10 ml destilliertem Wasser versetzt und zuerst mit 10 ml, dann mit 5,5 ml Dlchlormethan ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Magneslumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei 0,25 g rotes Öl als Rückstand erhalten werden. Dieses Öl wird in wenig Methanol gelöst und die Lösung mit 70%iger wäßriger Perchlorsäurelösung schwach (bis pH = 5) angesäuert. Auf Kratzen der Gefäßwand scheidet sich ein gelbes, kristallines Produkt ab, dieses wird durch Filtrieren abgetrennt und getrocknet. Es werden auf diese Weise 0,15 g l-Äthyl-U^AoJ-hexahydro-^H-lndolo[2,3-a]chlnollzlnlum-perchlorat erhalten; F. 175 bis 177° C.

Analyse für C_I7H₂,N₂O₄C1 (Mol.-Gew. 352,81):

berechnet: C 57,87%, H 6,00%, N 7,94%;
gefunden: C 57,58%, H 6,20%, N 8,00%.
IR (in KBr):
Ymax = 3 280 cm"'(Indol-NH)

1622cm-'(>C=N⁺<)

UV (in Methanol):
ληα, = 363 nm, logc = 4,20.

d) l-Äthyl-l-(2-acetoxy-2-äthoxycarbonyl-äthyl)-

1. ,2,3,4,6,7-hexahydro-l 2H-indölöi2,3-a]chlnoliz!n!ürn-perch!orat (VIH)

10,00 g (28,4 mMol) l-Äthyl-l^AoJ-hexahydro-12H-lndolo[2,3-a]chinolizlnlum-perchlorat werden In 100 ml Dlchlormethan suspendiert, und es werden 75 ml destilliertes Wasser und 20 ml 2n-Natronlauge zugegeben. Das Gemisch wird In Argonatmosphäre 10 Minuten gerührt, dann wird die organische Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wird mit 20 ml Dlchlormethan extrahiert, die organischen Phasen werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das FlI-trat mit 10,0 ml frisch destilliertem 2-Acetoxy-acrylsäure-äthylester versetzt. Das Gemisch wird dann mit Argongas durchgespült und In geschlossenem Gefäß zwei Tage lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird das Lösungsmittel Im Vakuum abdestilliert und das als Rückstand erhaltene dunkelrote Öl mit je 50 ml Petroläther dreimal verrieben. Das erstarrende gelbrote Pro-

dukt wird in 30 ml heißem Äthanol gelöst und durch Zugabe von 70%lger wäßriger Perchlorsäure schwach (bis zum pH-Wert 6) angesäuert. Auf Kratzen der Gefäßwand beginnt sich das Produkt In kristalliner Form abzuscheiden; das Gemisch wird bis zur Beendigung der Kristallabscheidung bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Produkt wird dann durch Filtrieren abgetrennt und mit wenig Äthanol gewaschen. Es werden auf diese Welse 6,20 g l-Äthyl-l-(2-acetoxy-2-äthylcarbonyl-äthyl)-

l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chlnollzlnlumperchlorat In Form von bei 178 bis 179° C schmelzenden gelben Kristallen erhalten.

Analyse Tür C₂₄H₃(N₂ClO₈ (Mol.-Gew. 510,96):

berechnet: C 56,41%, H 6,11%, N 5,48%; gefunden: C 56,55%, H 6,19%, N 5,42%. IR (in KBr): y_m<* = 3 330 cm"¹ (Indol-NH)

1745 - 1760Cm-¹OC = O)

1630cm-'(>C=N⁺<)

e) l<ar-Äthyl-l-(2-acetoxy-2-äthoxycarbonyl-äthyI)-

1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydro-indolo[2,3-a]chlnolizin

(IX)

e,) 1,5 g 5%lge Palladium-Aktivkohle werden in wenig Äthanol vorhydriert, und dann wird die Lösung von 2,55 g (5mMol) l-Äthyl-l-(2-acetoxy-2-äthoxycarbonyl-

nlum-perchlorat in 120 ml Äthanol zugegeben. Das Hydrleren wird bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck durchgeführt. Nach Aufnahme der berechneten Menge (120 ml) Wasserstoff, was ungefähr 2 Stunden beansprucht, wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat Im Vakuum eingedampft. Der feste Verdampfungsrückstand wird in 60 ml Aceton gelöst und die Lösung mit konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung bis zum pH-Wert 10 alkalisch gemacht und anschließend im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit destilliertem Wasser verrührt und mit Dlchlormethan zweimal (50 bzw. 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden Über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Das als Rückstand erhaltene öl wird aus Äthanol kristallisiert. Es werden auf diese Weise 1,55 g lar-Äthyi-l-(2-acetoxy^-äthoxycarbonyläthyD-l^AS^J.Ub-octahydro-12bar-lndolo[2,3-a]chlnollztn als weißes, kristallines Pulver erhalten; F. 147 bis 149° C.

Analyse für C₂₄H₃₂N₂O₄ (Mol.-Gew. 412,51):

berechnet: C 69,88%, H 7,82%. N 6.79%:

gefunden: C 69,63%, H 7,70%, N 6,88%.

JR (in KBr):

γ max = 3 420 cm-' (Indol-NH) 1 750 cm-1

1738cm-'(>C = O) NMR (in Deuterochloroform):

τ = 2,13 (s, IH, Indol-NH)

2,32 - 2,98 (m, 4H, aromat, H)

5,05 (q, IH, -CH₂-CH(OAc) - COOC₂H₅)

5,92 (q, 2H, - CO - O - CH₂ - CH₃)

6,60 (s, IH, anell. H)

7,96 (s, 3H, - CO - CH ₃)

e₂) 2,00 g (3,92 mMol) l-Äthyl-l-(2-acetoxy-2-äthoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-lndolo-[2,3-a]-chlnollzium-perchlorat werden In 100 ml Methanol suspendiert; dann wird die Suspension unter fortwährendem Rühren auf 0° C abgekühlt und In kleinen Portionen mit 1,40 g (37,2 mMol) Natriumborhydrid versetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch noch eine Stunde weitergerührt, dann mit Eisessig bis zum pH- Wert 5 angesäuert. Das Gemisch wird Im Vakuum einge dampft, der Rückstand In 5%iger Natrlumhydrogencarbonatlösung suspendiert und mit Dlchlormethan dreimal (mit 30, 20 bzw. 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Magneslum- sulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl wird aus Äthanol kristallisiert. Es werden auf diese Weise 1,10 g lar-Äthyl-l-(2-acetoxy-2-äthoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,5, 6,7-12b-octahydro-12ba-lndolo[2,3-a]chlnollzln als kri-

lä stailines Produkt erhalten; F. 147 bis 149° C. Sämtliche Eigenschaften des Produkts stimmen mit jenen der nach Absatz ei) erhaltenen Verbindung überein.

0 lor-Äthyl-l-(2-hydroxy-2-äthoxycarbonyl-äthyl)-

1,2,3,4,6,7,12,12bar-octahydro-lndolo[2,3-a]chinollzln

(XI)

f,) 0,55 g (1,33 mMol) l-ÄthyI-M2-acetoxy-2-äthoxycarbony 1-äthy I)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydro-indolol2,3-a]- chlnollzln werden In 20 ml Äthanol gelöst. Zu dieser Lösung werden 0,05 g (0,92 mMol) Natrlumäthylat zugesetzt, und das Gemisch wird eine Stunde unter Rückfluß gekocht. Die abgekühlte Lösung wird mit Eisessig bis zum pH-Wert 6 angesäuert und im Vakuum elnge dampft. Der Rückstand wird In einer 5%lgen Natrlumhy- drogencarbonatlösung suspendiert und die Suspension mit Dlchlormethan (30, 20 bzw. 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das FiI- trat wird eingedampft. Es werden 0,45 g (91,8%) \<x-Äthyl-l-(2-hydroxy-2-äthoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7, 12-12ba-octahydro-lndolo[2,3-a]chlnollzln In Form eines weißen, kristallinen Produkts erhalten, F. 242 bis 244° C. Alle Eigenschaften des Produkts stimmen mit jenen der nach Absatz U) erhaltenen Verbindung überein.

f₂) 1,5 g 5%lge Palladium-Aktivkohle werden In Äthanol oder In Aceton vorhydriert, dann wird die Lösung von 2,55 g (5 mMol) l-Äthyl-H2-acetoxy-2-äthoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-lndolo[2,3-a]- chlnolizlnium-perchlorat (Absatz d) in 120 ml Äthanol (oder Aceton) zugesetzt. Das Hydrieren wird bei Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt. Nach der Aufnahme der berechneten Menge (120 ml) Wasserstoff (was etwa 2 Stunden in Anspruch nimmt) wird der Kata lysator abfiltriert und die Lösung im Vakuum einge dampft. Das ais Ruckstand erhaltene feste Salzgemisch wird In bei 0°C mit Salzsäuregas gesättigtem Äthanol (50 ml) gelöst und drei Stunden unter Rückfluß gekocht. Die saure Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 5 ml Äthanol verrieben und dann abfiltriert. Es werden auf diese Welse 1,70 g lcr-Äthyl-l-(2-hydroxy-2-äthoxycarbonyl-äthyl)-l ,2,3-4,6,7,12,12a-octahydroindolo[2,3-a]chlnollzin-hydrochlorld erhalten. Dieses Salz wird In 70 ml 1:1-Gemisch von Aceton und Wasser gelöst und die Lösung mit gesättigter Natriumcarbonatlösung bis zum pH-Wert 10 alkalisch gemacht. Der sich abscheidende weiße Niederschlag wird abgenutscht und mit destilliertem Wasser gewaschen. Es werden auf diese Welse 1,20 g 1 α-Äthyl-H2-hydroxy-2-äth- oxycarbonyläthyl)-l,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydrolndolo-[2,3-a]chlnollzIn erhalten. Dieses rohe Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert; das Produkt schmilzt bei 243 bis 244° C.

Analyse fur C₂₂H₃₀N₂O₃ (Mol.-Gew. 370,48):

berechnet: C 71,32%, H 8,18%, N 6,79%;

gefunden: C 71,18%, H 8,09%, N 6,88%.

IR (in KBr):

y_m„ = 3 220 cm"¹ (Indol-NH) 1742cm-'(>C = O) NMR (in Deuterochloroform):

τ = 2,28 (s, IH, Indol-NH)

2,42 - 3,08 (m, 4H, aromat · H) 5,83 (q, 2H, - CO - O - CH₂ - CH₃)

berechnet: C 71,71%, H 7,66%, gefunden: C 71,91%, H 7,66%, IR (in KBr): y_m« = 1742cm-'(>C = O).

N 7,60%; N 7,42%.

g₂) (±)-Vlncaminsaure-äthylester (XH a)

1,00 g (2,71 mMol) l;t-Äthyl-l-(2-hydroxy-2-äthoxycarbonyl-athyl)-l ,2,3,4.5,7,12,12b«-octahydro-indolo-[2,3-a]chlnollzln werden !n 50 ml heißem, wasserfreiem Xylol gelöst, der Lösung werden 0,5 g Fdtlzon-Reagenz (auf Kieselgur gefälltes Sllbercarbonat) zugesetzt und die Suspension sieben Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht. Die Oxydation 1st in etwa 2 bis 3 Stunden beendet, wobei der zuerst sich bildende (±)-Eplvlncamlnsäure-athylester während des weiteren Kochens zu (±)-Vlncamlnsäure-äthylester epimerlsiert wird. Das Fortschreiten der Reaktion wird durch Dünnschichtchromatographie verfolgt; dazu können mit Aluminiumoxyd hergestellte Platten, das Gemisch von 10 ml Dlchlormethan und 0,05 ml Methanol als Laufmittel und Joddämpfe als Entwickler verwendet werden. Nach den als optimal gefundenen 7 Stunden Reaktionszeit kann (±)-Eplvlncamlnsaure-athylester im Reaktionsgemisch kaum mehr nachgewiesen werden.

Anschließend wird die Suspension heiß abfiltriert und die als Flltrat erhaltene Xylollösung zuerst bei Raumtemperatur, dann im Kühlschrank stehengelassen. Es werden auf diese Welse 0,70 g chromatographisch einheitlicher (i)-Vlncamlnsaure-äthylester erhalten; F. 249 bis 251° C. Nach dem Umkristallisieren dieses rohen Produkts aus Xylol steigt der Schmelzpunkt auf 252 bis

Analyse Tür C₂₂H₂₈N₂O₃ (Mol.-Gew. 368,46):

berechnet: C 71,71%, H 7,66%, N 7,60%; gefunden: C 71,50%, H 7,48%, N 7,75%. IR (in KBr): y_m„: 1 740 cm"' (>C = O).

h) (±)-Apovlncaminsäure-äthylester (I)

gi) (±)-14-Eplvincaminsäure-äthylester (XII b)

1,00 g (2,71 mMol) 1 «-Äthyl-H2-hydroxy-2-äthoxycarbonyl-äthylH ,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydro-lndolo[82,3-a]-chlnolizln werden In 80 ml absolutem Benzol suspendiert, mit 0,5 Fetlzon-Reagenz (s. oben) versetzt, und die Suspension wird 38 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht. Das Fortschreiten der Reaktion kann durch Dünnschichtchromatographie verfolgt werden (siehe Absatz gj). Nach Beendigung der Reaktion wird der ungelöste Teil abfiltriert und das Flltrat bei Raumtemperatur stehengelassen. Dabei scheidet sich das Produkt In kristalliner Form aus der Lösung ab; es werden 0,70 g (±)-14-Eplvlncamlnsäure-äthylester erhalten; F. 224 bis 226° C.

Das rohe Produkt wird aus Benzol umkristallisiert; das auf diese Welse erhaltene reine Produkt schmilzt bei 233 bis 235° C.

Analyse für C₂₂H₂₈N₂O₃ (Mol.-Gew. 368,46):

1,85 g (5 mMol) (±)-Vincamlnsäure-äthylester oder die gleiche Menge (±)-Eplvlncaminsäure-äthylester werden In 70 ml Essigsäureanhydrid gelöst, und die Lösung wird 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die erhaltene dunkle Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 150 ml destilliertem Wasser gelöst und die Lösung mit 40%lger Natrlumhydroxydlösung bis zum pH-Wert 10 bis 11 alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wird mit Äther (50, 40 bzw. 30 ml) extrahiert, die vereinigten Ätherextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und abfiltriert. Nach Eindampfen des Flltrats bleiben 1,70 g hellgelbes Öl zurück. Dieses Produkt wird aus Äthanol kristallisiert; es werden auf diese Welse 1,25 g weißer, kristalliner (±)-Apovincamlnsäure-äthylester erhalten; F. 130 bis 132° C.

Das aus Äthanol umkristallisierte reine Produkt schmilzt bei 132 bis 134° C.

Analyse für C₂₂H₂₆N₂O₂ (Mol.-Gew. 350,44):

berechnet: C 75,40%, H 7,48%, N 7,99%; gefunden: C 75,47%, H 7,52%, N 7,99%. IR (in KBr): _Ymax = 1720cm->(>C = O)

1656 cm-'(;>C = C <)

1 610 cm-'

NMR (in Deuterochloroform): τ = 2,35 - 3,03 (m, 4H, aromat-H)

3,89 (s, IH, >C = CH -)

5,58 (q, 2H, - C - O - CH₂ - CH₃)

8,98 (t, 3H, - CH₂ - CH₃)

Die In dem Im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren als Ausgangsstoffe eingesetzten Verbindungen Tryptaminbutyrat und 2-Acetoxy-acrylsäure-äthylester wurden In der nachstehend beschriebenen Welse hergestellt:

Tryptamln-butyrat (II)

16,00 g (100 mMol) Tryptamin werden In 320 ml Äthyiacetat gelöst, und es werden 9,50 mi (103 mMoi) n-Buttersäure tropfenweise zugesetzt. Das entstandene Salz beginnt sich sofort in kristalliner Form auszuscheiden; durch Stehenlassen im Kühlschrank wird die Abscheidung der Kristalle vervollständigt. Das kristalline Produkt wird abgetrennt und getrocknet; es werden 24,5 g Tryptamln-butyrat (98,8% der Theorie) erhalten; F. 151 bis 153° C. Nach Umkristallisieren aus Äthylacetat erhöht sich der Schmelzpunkt auf 152 bis 153° C.

Analyse ffir C₁₄H₂₀N₂O₂ (Mol.-Gew. 248,32):

berechnet: C 67.71%, H 8,12%, N 11,28%; gefunden: C 67,64%, H 8,16%, N 11,12%. IR (in KBr): y_mm = 3 240 cm"¹ (Indol-NH)

1 520 - 1 565 cnr¹ (bereit; C = O und

2-Acetoxy-acrylsäure-äthylester (VII)

90,00 g (0,778 Mol) Brenztraubensäure-äthylester werden unter mehrmaligem Schütteln mit 167 ml (1,76 Mol) Essigsäureanhydrid und anschließend mit 5,0 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat versetzt. Das Gemisch wird dann 16 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Die erhaltene dunkle Lösung wird Im Vakuum zweimal fraktioniert. Es werden auf diese Weise 48,50 g 2-Acetoxyi.crylsaure-äthylester als charakteristisch riechendes Öl erhalten; Kp. 95 bis 96° C/17 mm Hg; /r# : 1,4228.

Analyse für C₇Hi₀O₄ (Mol.-Gew. 158,15): j

berechnet: C 53,16%, H 6,37%; I

gefunden: C 52,97%, H 6,50%. IR (Film):

ymax ^J./ OcS CHI / \ ^* __ CW

1 740 cm"'

1658cm-i(>C = C<). NMR (in Kohienstofftetrachlorid): τ = 4,37 (2H, CH₂ = C <, J_gem : 33,6 Hz) 5,80(q, 2H, - CO - O - CH₂ - CH₃) 7,85 (S, 3H, - CO -CH₃)' 8,70 (t, 3H, - CO - O - CH₂ - CH₃)

Beispiel 2

e) 1 -Äthyl-1 -(2-hydroxy-2-äthoxycarbonyl-äthyD-

l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indo!o[2,3-a]chlnollzlnlum-perchlorat (X)

3,00g (5,88 mMol) l-Äthyl-l-(2-acetoxy-2-äthoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-lndolo[2,3-a]chl- nollzlnium-perchlorat (Beispiel 1, Absatz d) werden In 100 ml mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Äthanol gelöst, und die Lösung wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wird die Lösung Im Vakuum eingedampft; der feste Rückstand wird In heißem Wasser gelöst und mit 70%lger Perchlorsäure bis pH = 5 versetzt. Während des Stehens scheiden sich Kristalle ab, diese werden abgetrennt und getrocknet. Es werden auf diese Welse 2,35 g l-Äthyl-l-(2-hydroxy-2-äthoxycarbonyläthyl)-l,2,3,4,6,7-hexahydrol2H-lndoIo[2,3-a]chlnollzlnl- um-perchlorat als gelbes kristallines Produkt erhalten; F. 208 bis 211° C. Das rohe Produkt wird aus Äthanol umkristalllslert; es werden auf diese Welse 2,05 g bei 214 bis 215⁰C schmelzendes kristallines Produkt erhalten.

Analyse für C₂₂H₂₉N₂ClO₇ (Mol.-Gew. 468,93):

berechnet: C 56,34%, H 6,23%, N 5,98%; gefunden: C 56,52%, H 6,18%, N 5,91%. IR (in KBr): y_max= 3 380 cm"' (Indol - NH)

1 738 cm-' (>C = O).

1 630 cm-'

1608 cm-'(>C = N⁺<0

0 1 «-Äthyl-1-(2-hydroxy-2-äthoxycarbonyl-äthyD-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydro-lndolo[2,3-a]chlnolizin (XI)

f,) 1,50 g (3,2 mMol) l-Äthyl-l-(2-hydroxy-2-äthoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-lndolo[2,3-a]- chlnolizinlum-perchlorat werden In 150 ml Methanol suspendiert. Die Suspension wird unter fortwährendem Rühren auf 0°C abgekühlt, und es werden 1,0 g (26,4 mMol) Natrlumborhydrld In kleinen Portionen ' zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird das^: Gemisch noch eine Stunde weitergerührt und dann mit Eisessig bis zum pH-Wert 5 angesäuert. Das Gemisch wird Im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 5%lger Natriumhydrogencarbonatlösung suspendiert und die Suspension mit Dlchloräthart (30, 20 bzw. 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden Ober wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der feste Verdampfungsrückstand wird aus Äthanol kristallisiert. Es werden 1,05 g la-Äthyl-l-(2-hy-

10

15

20

25

30

35

40

50

55

45 hydro-lndolo[2,3-a]chlnollzln als kristallines Pulver erhalten; F. 241 bis 243° C. Die Eigenschaften des Produkts stimmen mit jenen der nach Beispiel 1 Absatz f₂) hergestellten Verbindung überein.

f₂) 1,00 g~(2,13 mMol) l-Äthyl-l-(2-nydroxy-2-äthoxycarbonyl-athyl)-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-lndoloI2,3-a]-chlnollzlnlum-perchlorat werden In 60 ml Aceton gelöst, und die Lösung wird zu einer vorhydrierten Suspension von 1,5 g 5%iger Palladium-Aktivkohle gegossen. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach der Aufnahme der berechneten Menge (52 ml) Wasserstoff, was etwa eine Stunde dauert, wird der Katalysator abfiltriert und das Flltrat Im Vakuum eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Salz wird im Gemisch von 7 ml Aceton und 7 ml destilliertem Wasser gelöst und die Lesung durch die Zugabe von gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlösung bis zum pH-Wert 10 alkalisch gemacht. Der sich abscheidende weiße Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das so erhaltene rohe Produkt (0,70 g) wird aus Äthanol kristallisiert. Es werden auf diese Welse 0,65 g kristallines Ia:- Äthyl-l-(2-hydroxy-2-äthoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7, 12,12bar-octahydro-lndolo[2,3-a]chlnollzln erhalten; das Produkt schmilzt bei 242 bis 244° C, und auch alle anderen Eigenschaften stimmen mit jenen der nach Beispiel 1, Absatz fj) hergestellten Verbindung überein.

Das nach der In den vorstehenden Absätzen beschriebenen Methode hergestellte 1 α-Äthyl-1 -(2-hydroxy-2-äthoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydrolndo- lo[2,3-a]chlnolizln wird auf die In den Absätzen g,), g₂) und h) von Beispiel 1 beschriebene Welse welter zu Vlncamlnsäure- und/oder 14-Eplvlncamlnsäure-äthylester bzw. Apovlncamlnsäure-äthylester umgesetzt.

Beispiel 3

65 nolizlnlum-perchlorat (VIb) wird auf die Im Beispiel 1 In den Absätzen a) bis c) beschriebene Welse hergestellt, mit dem Unterschied, daß das Tryptamln anstatt mit n-Buttersäure mit der entsprechenden Menge von n-Hexansäure (F. 198 bis 200° C) umgesetzt wird. Die Ausbeuten entsprechen denen gemäß Stufen a) bis c) von Beispiel 1.

d) l-n-Butyl-l-(2-acetoxy-2-methoxycarbonyl-äthyl)-

l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-lndolo[2,3-a]chlnollzlnlum-perchlorat (VIII)

10,00 g (26,6 mMol) l-n-Butyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-lndolo[2,3-a]chlnollzlnlum-perchlorat werden nach Beispiel Id) mit 10,0 ml frisch destilliertem 2-Acetoxy-acrylsäure-methylester umgesetzt. Es werden 4,20 g gelbes, kristallines l-n-Butyl-l-(2-acetoxy-2-methöxycarbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-l 2H-lndolo[2,3-a]-chlnollzlnlum-perchlorat erhalten; F. 210 bis 212 ⁰C.

Analyse Tür C₂₅H₃₃N₂ClO₈ (Mol.-Gew. 524,98):

berechnet: C 57,19%, H 6,33%, N 5,34%; gefunden: C 57,40%, H 6,21%, N 5,19%.

308142/296

IR (in KBr):

Ymax= 3 320 cm"¹ (Indol-NH)

1 758 cm-i (Acetyl >C = O)

1 733 cm"¹ (Ester > C = O)

1 629 cm-i '>C = N® <)

e) lor-n-Butyl-l-(2-hydroxy-2-methoxycarbonyl-äthyl)-

6,00 g (11,4 mMol) l-n-Butyl-l-(2-acetoxy-2-methoxycarbony 1-flthy I)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-lndolo-[2,3-a]chlnolizlnlum-perchlorat (VIII) werden in 200 ml Methanol suspendiert; dann werden unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser 4,00 g (106 mMol) Natriumborhydrid In kleinen Portionen zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird die erhaltene Lösung bei 0° C eine Stunde lang weitergerührt, dann wird das Gemisch mit 20%lger wäßriger Essigsäurelösung bis zum pH-Wert 5 angesäuert. Die saure Lösung wird Im Vakuum auf etwa 50 ml eingeengt, der Rückstand mit 150 ml Wasser verdünnt und nach Zugabe von 200 ml Dlchlormethan mit 40%lger Natriumhydroxydlösung bis zum pH-Wert 10 alkalisch gemacht. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase mit weiteren Portionen von je 50 ml Dichlormethan wiederholt ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und aus dem FiI-trat wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das als Rückstand erhaltene gelbe Öl (4,80 g) wird In 100 ml methanol !scher Salzsäure 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wird das Methanol im Vakuum abdestllllert und das als Rückstand erhaltene Salzgemisch In 100 ml 1: !-Aceton-Wassergemisch gelöst. Die Lösung wird mit gesättigter, wäßriger Natrlumcarbonallösung bis zum pH-Wert 10 alkalisch gemacht, dann werden zur vollständigen Abscheidung des Produkts weitere 400 ml Wasser zugesetzt. Die sich abscheidenden Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Es werden auf diese Welse 3,20 g weißes, flockiges lar-n-Butyl-l-(2-hydroxy-2-methoxycarbonyl-äthyl)-l, 2,3,4,6,7,12,12bx-oetahydrolndolo[2,3-a]chlnollzln erhalten; F. 207 bis 208° C.

O (±)-16-Desäthyl-16-n-butyl-14-eplvincamln (XIIb)

1,00 g (2,61 mMol) lÄ-n-Butyl-l-(2-hydroxy-l-methoxycarbonyl-äthyl)-l,?.3,4,6,7,12,12ba-octahydro-lndolo(2,3-a]chlnollzln wird in 80 ml absolutem Benzol suspendiert und mit 5,00 g Fetlzon-Reagenz versetzt; dann wird das Gemisch 72 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht. Das Fortschreiten der Reaktion kann durch Dünnschichtchromatographie verfolgt werden. Nach Beendigung der Reaktion wird der feste Teil durch Filtrieren abgetrennt und aus dem Flltrat die Hälfte des Lösungsmittels abdestilliert. Der Rückstand wird bei Raumtemperatur stehengelassen. Es werden In dieser Welse 0,65 g (±)-16-Desäthyl-16-n-butyl-14-epivlncamln In Form von farblosen, staubartigen Kristallen erhalten; F. 186 bis 187⁰C.

Analyse für C₂₃H₃₀N₂O₃ (Mol.-Gew, 382,49) berechnet: C 72,22%, H 7,91%, N 7,32%; gefunden : C 72,14%, H 7,98%, N 7,53%.

IR (in KBr):

Ymax= 1 726 cm-' (>C = O).

NMR (in Deuterochloroform): δ = 4,56 (s, IH,- Anellations-H) 3,71 (s, 3H, Ester-CHs)

fi) (±)-16-DesSthyI-16-n-butyl-vincamin (XH a)

1,00 g (2,61 mMol) lar-n-Butyl-l-(2-hydroxxr2-methoxycarbonyl-äthyD-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydrolndo- lo[2,3-a]chlnollzlh wird in 50 ml wasserfreiem Xylol heiß gelöst, die Lösung mit 5,00 g Fetlzon-Reagenz versetzt und die Suspension unter Rühren 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Oxydation 1st in 3 bis 4 Stunden vollständig beendigt. Die Suspension wird dann abflltrlert und das Flltrat zuerst bei Raumtemperatur, dann Im Kühlschrank stehengelassen. Die erhaltenen Kristalle werden abflltrlert und getrocknet. Es werden auf diese Weise 0,35 g chromatographisch einheitliches (±)-16-Desäthyl-16-n-butyl-vlncamln erhalten; F. 202 bis 203° C.

Analyse für C₂₃H₃₀N₂ClO₃ (Mol.-Gew. 382,49):

berechnet: C 72,22%, H 7,91%, N 7,32%; gefunden : C 72,27%, H 8,04%, N 7,49%. IR (in KBr): y_mar= 1 732 cm-' (>C = O).

NMR (in Deuterochloroform): δ = 4,61 (s, IH, Anellations-H)

3,82 (s, 3H, Ester-CH₃).

g) (±)-16-Desäthy!-16-n-buly!-apovlncamln (1)

0,40 g (1,04 mMol) (±)-16-Desäthyl-16-n-butyl-14-eplvincamln werden In 30 ml Essigsäureanhydrid gelöst, und dann wird die Lösung 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die erhaltene dunkle Lösung wird Im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 50 ml destilliertem Was ser gelöst und die Lösung mit 40%!ger Natrlumhydroxyd- lösung bis zum pH-Wert 10 bis 11 alkalisch gemacht. Das Gemisch wird dann mit Äther (30, 20, 10 ml) extrahiert, die vereinigten Ätherextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungs- mittel wird Im Vakuum verdampft. Das als Rückstand erhaltene helle Öl wird In der eben erforderlichen minimalen Menge Methanol gelöst und die Lösung mit 70»iger wäßriger Perchlorsäure bis zum pH-Wert 4 angesäuert. Nach Kratzen der Inneren Gefäßwand scheiden sich weiße Kristalle ab; es werden auf diese Welse 0,35 g kristallines (±)-16-Desäthyl-16-n-butyl-apovlncamIn erhalten; F. 239 bis 240° C.

Analyse für C₂₃H₂₉N₂ClO₆ (Mol.-Gew. 464,92):

berechnet: C 59,41%, H 6,29%, N 6,03%;
gefunden: C 59,64%, H 6,12%, N 5,89%.
IR (in KBr):

y_m(K= 1 726 cm-' (>C = O).
1 636 cm"'

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Apovincaminsäureestern der allgemeinen Formel (1)

RiO-C

Nn₃

CH₃- (CH₂),- COO"

(Π)

worin η eine Zahl von 1 bis 4 Ist, auf eine Temperatur Ober seinen Schmelzpunkt erhitzt, das als Rückstand erhaltene Zwischenprodukt bei erhöhter Temperatur mit einem Phosphoroxyhalogenld behandelt und aus dem erhaltenen Salz eines l-AlkylO^-dlhydro-Zi-carbollns der allgemeinen Formel (III)

(ΙΠ)

CH₂=CH-COOR₃

(IV)

(V)

10

15

worin Ri eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Tryptaminsalz der allgemeinen Forme! (II)

25

30

35

40

In an sich bekannter Welse die Base freisetzt, die Verbindung der allgemeinen Formel (III) bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls In Gegenwart von Kallum-tert.-butoxyd, mit einem Acrylsäureester der allgemeinen Formel (IV)

50

worin R] eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen Ist, umsetzt, das auf diese Welse erhaltene l-Alkyl-2,3,4,5,6,7-hexahydrolndolo[2,3-a]chlnollzin-2-on der allgemeinen Formel (V)

55

60

worin R₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen Ist, In an sich bekannter Weise mit Hydrazlnhydrat behandelt, das erhaltene l-Alkyl-2,3,4,5,6,7-hexahydrolndolo[2,3-a]chlnollzln der allgemeinen Formel (VIa)

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(VIa)

worin R₂ die obige Bedeutung hat, unmittelbar oder nach dem Überführen In ein Salz der allgemeinen Formel (VIb)

(VIb)

worin Rj die obige Bedeutung hat und X e/n Anion vertritt, und erneutem Freisetzen der Base der allgemeinen Formel (VIa) mit einem 2-Acetoxy-acrylsäureester der allgemeinen Formel (VII)

0-CO-CH₃
CH₂=C-CO-OR,

(VIl)

worin R₁ die obige Bedeutung hat, und anschließend mit einer Säure der allgemeinen Formel HX,, worin Xi einen Säurerest vertritt, umsetzt, das auf diese Welse entstandene Hexahydrolndolo[2,3-a]chlnollzlniumsalz der allgemeinen Formel (VIII)

(vni)

CH₂
CH₃-C-O-CH

worin Ri, R₂ und X, entweder

CO-OR₁

die obigen Bedeutungen haben.

a) mit einem chemischen Reduktionsmittel oder katalytisch erregtem Wasserstoff zum entsprechenden lar-Alkyl-l-(2-acetoxy-2-alkoxycarbonyläthy I)-1,2,3,4,6,7,12,12b«-octahydro-lndolo[2,3-a]-chlnollzin der allgemeinen Formel (IX)

(IX)

worin Ri und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen haben, reduziert und das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel (IX) In an sich bekannter Weise, In basischem oder saurem Medium entacetyllert oder

b) die Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) In an sich bekannter Welse In basischem oder saurem Medium entacetyllert und das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel (X)