DE2205144A1

DE2205144A1 - Thiazolin- und Thiazolidinazetidinone

Info

Publication number: DE2205144A1
Application number: DE19722205144
Authority: DE
Inventors: Robin David Grey Indianapolis Ind. Cooper (V.St.A.)
Original assignee: Eu Lilly and Co., Indianapolis, Ind. (V.St.A.)
Priority date: 1971-02-03
Filing date: 1972-02-03
Publication date: 1972-10-19
Also published as: JPS5614115B1; NL170004B; SU587866A3; AT315837B; HU164227B; CS176199B2; IL38614A; SE411757B; CS176183B2; CH583243A5; FR2125060A5; YU299379A; SU558645A3; US3862164A; YU142879A; CA986521A; CH576984A5; YU21772A; IL38614A0; DE2205144C3

Description

Ωΐί. Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A.

Thiazolin- und Thiazolidinazetidinone

Die Erfindung besieht sich auf neue Thiazolidin- und Thiazolinazetidinone und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Nachdem die starke antibiotische Aktivität der Cephalosporinverbindungen endeckt wurde, wurden viele Anstrengungen zur Synthese von Vertretern dieser Verbindungsklasse unternommen. Einige Synthesewege von Woodward und Mitarbeitern sind in den GB-PS 1 155 017-1 155 030 und den DT-OS 1 935 459, 1 935 638 und 1 935 970 beschrieben. Synthesen von Sheehan sind in den US-PS 3 487 070 bis 3 487 072, 3 487 074, 3 487 079 und 3 487 090 beschrieben.

Von besonderem Interesse ist die US-PS 3 487 074, in der die Synthese von Penicillin- und Cephalosporinverbindungen durch Umsetzung von Azetidinonen mit ausgewählten Estern angegeben ist, und die GB-PS 1 155 024, die die Herstellung von 7-Acylaminocephalosporansäuren aus I'hiazolidinazetidinonen beschreibt. In den oben genannten GB-PS sind die verschiedenen Verfahrensschritte beansprucht,

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·*· 2. —

die bei der Synthese der Thiazolidinazetidinone und ihrer Umwandlung in Cephalosporansäuren auftreten.

Die erfindungsgemäßen Thiazolidinazetidinone sind zur Synthese von Penicillinen und Cephalosporinen nach den Methoden, die in der US-PS 3 487 074 und GB-PS 1 155 angegeben sind, vorteilhaft.

Diese Thiazolidinazetidinone haben folgende Struktur

I _

LJ-H

Sie werden aus 2,6-disubstituierten Thiazolinazetidinonen durch das folgende Mehrstufenverfahren hergestellt: (A) Behandlung mit Ozon bei -80 bis -20⁰C, nach der Ozonolyse (B) Behandlung mit einem C.-C^-Alkanol, (C) Reduktion der Doppelbindung des Thiazolinrings durch Behandlung mit Aluminiumamalgam oder Natriumborhydrid und nach Reduktion der Doppelbindung (D) gegebenenfalls Behandlung mit einem Mittel, daß das Wasserstoffatom, das an das Stickstoffatom des Thiazolidinrings gebunden ist, durch einen

Il

Trimethylsilyl-, Trichloräthoxycarbonyl-, t-Butoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonyl-Rest ersetzt. Die Reihenfolge dieser Stufen kann innerhalb festgelegter Grenzen abgeändert

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werden. Das als Ausgangsstoff verwendete Thiazolinaizeti· dinon ist durch Umlagerung eines Penicillinsulfoxids erhältlich.

Gegenstand der Erfindung sind Azetidinone der Formel

oder

-N-H

IX

worin bedeuten:

R ein Wasserstoffatom, einen C~-C.-Alkoxyrest, einen Carbäthoxyrest, einen C.-Co-Alkylrest, der gegebenenfalls hydroxy-, mercapto-, C.-Cv-alkoxy-, C.-Cj-alkylthio- oder cyansubstituiert ist, einen C₂-Cg-Alkenylrest,der gegebenenfalls hydroxy-, mercapto-, Cj-C-j-alkoxy-, Cj-Cg-alkylthio- oder cyansubstituiert ist, einen C--Cg~Cycloalkylrest, der gegebenenfalls hydroxy-, mercapto-, C -C-j-alkoxy-, ^ci~^C3" alkylthio- oder cyansubstituiert ist, einen Rest der Formel

(CH₂)_m-X-(CH₂)

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-*- 22051U

\ *—cn—

' oder

O-C-

CH₃

worin Q ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruone, eine Mercantogrur>pe, ein Chloratom, ein Bromatom, ein C.-C-,-Alkylrest, ein C.-C-^-Alkoxvrest, ein C₁-C₃-AIkVItHiOrCSt, eine tiitrogrunpe oder eine Cyangrunne, X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, Y eine Hydroxy-ZlercaDto-, Azido- öler Aminogruppe, m eine ganze Zahl von 0 bis 2 und η eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist, R¹ ein Wasserstoffatom, einen Rest

R-C-

einen Trimethylsilylrest, einen TrichlorHthoxycarbonylrest, einen t-Butoxycarbonylrest oder einen Benzyloxycarborr/lrest und R" einen C -Cg-Alkylrest, C.-Cg-t-Alkylrest, Cf-Cg-t-Alkenylrest, Cp-Cg-t-Alkinylrest, Benzylrest, Benzhydrylrest, Tritylrest, p-Nitrobenzylrest, p-Methoxybenzylrest, Trimethylsilylrest, Phthalimidomethylrest, Succinimidomethylrest oder TrichlorHthylrest.

Wie unten aus der Beschreibung des Verfahrens zur Herstellung dieser Thiazolidinazetidinone zu ersehen ist, hängt der Rest R in dem Molekül von dem als Ausgangsstoff

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eingesetzten Penicillin ab. Bei der Herstellung dieser Verbindung aus Penicillinen wird das Carbonylkohlenstoffatom und das Stickstoffatom der Carboxamidogruppe in Stellung 6 des Penicillins zu einem Teil des Thiazolidinrings. R ist der Rest dieser Carboxamidogruppe. R kann also von jeder Carboxamidogruppe stammen, die in dem Penicillinmolekül vorhanden sein kann.

Aus dem Stand der Technik sind buchstäblich hunderte solcher Carboxamidogruppen bekannt. Viele sind beispielsweise in den US-PS 2 941 995, 2 951 839, 2 985 648,

2 996 501, 3007 920, 3 025 290, 3 028 379, 3 035 047,

3 040 032, 3 040 033, 3 041 332, 3 041 333, 3 043 831, 3 053 831, 3 071 575, 3 071 576, 3 079 305, 3 079 306, 3 080 356, 3 082 204, 3 093 547, 3 093 633, 3 116 285, 3 117 119, 3 118 877, 3 120 512, 3 120 513, 3 120 514, 3 127 394, 3 140 282, 3 142 673, 3 147 247, 3 174 964, 3 180 863, 3 198 804, 3 202 653, 3 202 654, 3 202 655, 3 210 337, 3 157 639, 3 134 767 und 3 132 136 beschrieben. Die in Verbindung mit der oben angegebenen Formel genannten Gruppen sind lediglich repräsentative Beispiele für die gesamte Klasse solcher Carboxamidogruppen und dem Fachmann sind äquivalente Carboxamidogruppen wohl bekannt.

Repräsentative Beispiele für die in Verbindung mit der Formel angegebenen Bedeutungen von R sind Methyl, Äthyl, Octyl, Hydroxyäthyl, 3-Methoxypropyl, Cyanmethyl, Vinyl, Allyl, Hexen-2-yl, Propinyl, Pentin-3-yl, Benzyl, alpha-Hydroxybenzyl, alpha-Aminobenzyl, alpha-Azidobenzyl, Phenoxymethyl, Benzyloxyäthyl, alpha-Amino-m-nitrobenzyl, p-Methoxyphenylthiomethyl und p-Chlorbenzyl.

In dem Thiazolidinazetidinon, wie es zunächst aus dem Penicillin erhalten wird, ist R¹ ein Wasserstoffat an. Dieses Wasserstoffatom kann jedoch gegen Acylgruppen ausgetauscht werden, wie sie normalerweise zur Acylierung

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der 6-Aminogruppe von Penicillinen verwendet werden, oder das Wasserstoffatom kann durch irgendeine der allgemein bekannten Aminoschutzgruppen ersetzt werden. Wie noch ausführlicher erläutert wird, liegt die Gruppe R¹ als Substituent an der 6-Aminogruppe von Penicillinen oder der 7-Aminogruppe von Cephalosporinen vor, die aus dem Thiazolidinazetidinon hergestellt werden.

Es ist zu beachten, daß Y neben den entsprechenden freien Gruppen eine geschützte Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppe bedeuten kann. Der Schutz solcher Gruppen ist dem organischen Chemiker geläufig. Die Hydroxygruppe wird im allgemeinen durch Umwandlung in einen leicht spaltbaren Ester, zum Beispiel das Formiat oder Acetat geschützt. Eine Reihe von Aminoschutzgruppen ist allgemein gebräuchlich. Beispielhaft für solche Gruppen sind der Trimethylsilyl-, Trichloräthoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- und t-Butoxycarbonylrest.

Die erste Stufe zur Gewinnung eines 2-substituierten Thiazolidinazetidinons aus einem Penicillin beruht auf der Umlagerung des Penicillins in ein 2,6-disubstituiertes Thiazolinazetidinon der Formel

CH,

f J-C=C-CH.

(ID

CO₂R"

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worin R und R" wie oben definiert sind.

Die Aufgabe von R" besteht darin, die Carboxylgruppe während der stattfindenden Reaktionen zu schützen. Die genaue Natur von R" ist daher nicht von Bedeutimg« Es können beliebige Estergruppen verwendet werden und die oben genannten Klassen sind lediglich beispielhaft» Ausserdem verschwindet in späteren Reaktionen die Seitenkette, die diese Estergruppe enthält.

Die umlagerung eines Penicillins in das oben dargestellte 2,6-disubstituierte Thiazolinazetidinon bildet keinen Teil der Erfindung. Der Vollständigkeit halber wird jedoch die Methode zur Durchführung dieser Umlagerung beschrieben. Die Umlagerung verläuft einfach und erfolgt durch Behandlung eines Penicillinsulfoxids der Formel

O O „ CfL

R-C-NH

(III)

worin R und R" wie oben definiert sind, mit wenigstens einem Äquivalent Triphenlyphosphin oder eines Trialkylphosphits bei einer Temperatur von 40 bis 125°C und anschließender Behandlung mit Base zur Verschiebung der Doppelbindung in der Seitenkette. Die Alkylgruppen des Trialkylphosphits sollen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten. Diese Methode wird in den Ausführungsbeispielen beschrieben .

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Wenn R in Formel III den Rest

CH.

bedeutet, wird die Umlagerung zum Thiazolinazetidinon von einem Verlust der p-Toluolsulfonamidogruppe begleitet. Zwei Produkte werden aus dieser Umsetzung erhalten. Sie sind als folgende Verbindungen identifiziert worden

CH.

Ji-CH-C=CH.

und

CII

Jl-CH-C=CH,

Die Doppelbindung der Seitenkette wird durch Behandlung mit einer Base wie Triäthylamin aus der beta/gamma- in die alpha, beta-Stellung verschoben. Wenn die Verbindungen dem erfindungsgemäßen Verfahren unterworfen werden, werden folgende Produkte erhalten:

R¹-N

R'-N

und

_NH

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-NH

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worin R¹ wie oben definiert ist. Die an das Sauerstoff gebundene C -C.-Alkylgruppe stammt aus dem'bei der Penicillinumlagerung verwendeten Trialkylphosphit. Diese Alky!gruppe ist vorzugsweise ein Methylrest.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein 2,6-disubstituiertes Thiazolinazetidinon der Formel II einer Reihe von vier Verfahrensstufen unterworfen: (2) Ozonolyse, nach der Ozonolyse (3) Solvolyse, (4) Reduktion der Kohlenstoff-Stickstoff-Doppelbindung des Rings und nach Reduktion gegebenenfalls (5) Acylierung des Thiazolidinstickstoffs. Die besondere Reihenfolge dieser Stufen ist unwesentlich, mit der Ausnahme, daß die Solvolysestufe auf die Ozonolyse und die Acylierung auf die Reduktion folgen muß. Die verschiedenen möglichen Wege, auf denen das Verfahren durchgeführt werden kann, werden durch die folgenden schematischen Gleichungen erläutert.

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(D

CH.

N-CH-C=CH,

(4)

CH.

-M -C=C-CH.

(IJ)

(4) (3)

-C=O

(IX) CO₂R"

NH

(4)

CH.

(ΐϊ

-N-CH-C=CH.

HN

CH.

(2)

-N-C=C-CH

(X)

(5)

CO₂R"

S HN
(3) _x

| "3 _q// »j

«-c-o 1

CO₂R"

(V)

R'-N

R*-N

-CH-C=CH₂ "

ο (2) R»-N

Nf-C=C-CH-

R'-N
(3)

(XI)

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(VI)

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Die Ozonolyse führt zum Angriff der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung des 6-Substituenten unter Bildung eines Imids. Diese Ozonolyse kann als erste Stufe des Verfahrens durchgeführt werden, oder auf die Reduktion der Thiazolindoppelbindung und Acylierung des Thianolidinstickstoffs folgen. Die Ozonolyse wird durch Behandlung mit Ozon bei -80 bis -20°C und vorzugsweise bei -80 bis -50°C durchgeführt. Es kann ein inertes Lösungsmittel, zum Beispiel Methylenchlorid verwendet werden. In die Lösung wird einfach Ozon eingeleitet, bis die Umsetzung beendet ist, wie die Bildung einer blauen Farbe anzeigt. Das O^onid wird dann nach bekannten Methoden zur Erzeugung der Carbonylgruppe reduziert. Der Begriff "Ozonolyse", wie er hierin verwendet wird, soll diese Reduktion einschließen«,

Das Produkt aus der Ozonolyse wird mit einem niederen Alkanol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen behandelt, um die Entfernung des 6-Substituenten zu vervollständigen. Die Solvolyse wird bei einer Temperatur von 0° bis +80⁰C durchgeführt. Die Reaktion e:.*folgt glatt bei Zugabe eines C.-C--Alkanols zu dem Ozonolyseprodukt. Die Solvolyse wird durch Gegenwart einer Base wie Natriummethoxid, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat oder Triäthylamin unterstützt. Methanol wird für diese Solvolysereaktion bevorzugt.

Die Ozonolysestufe und die Solvolysestufe können durch Verwendung eines C-C.-Alkanols als lösungsmittel für die Ozonolyse zu einem einzigen Arbeitsgang vereinigt werden. Es findet dann spontan eine Solvolyse des Ozonolyseprodukts statt.

Die Reduktion der Doppelbindung des Thiazolinrings wird durch Behandlung mit Aluminiumamalgam oder Natriumborhydrid bei einer Temperatur von 0° bis 50⁰C durchgeführt.

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_ ₁₂ _ 2205H4

Die Umsetzung wird in feuchten Ätherlösungsmitteln nach bekannten Methoden für Aluminiumamalgam- oder Natriumborhydridreduktionen vorgenommen. Typische Lösungsmittel sind beispielsweise Diäthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxati* Die Reduktion kann vor oder nach der Ozonolyse und der Solvolyse durchgeführt werden.

Diese Reduktion liefert ein Thiazolidin, in dem an das Stickstoffatom des Rings Wasserstoff gebunden ist. Dieses Wasserstoffatom kann ebenso wie bei anderen sekundären Aminen durch andere Gruppen ausgetauscht werden. Dieser Austausch wird hierin allgemein als "Acylierung" des Stickstoffatoms bezeichnet. Darunter soll jede Substitution an dem Stickstoffatom verstanden werden. Der Ausdruck "Acylierung" wird zur Vereinfachung und deshalb verwendet, weil die meisten derartigen Reaktionen Acylierungen sind.

Von besonderem Interesse ist die Substitution des Stickstof f atoms mit einer Acylgruppe cies Typs, der zur Acylierung der 6-Aminogruppe von Penicillinen verwendet wird. Von Bedeutung ist ferner der Schutz des Stickstoffat ans mit gebräuchlichen Aminoschutzgruppen, zum Beispiel dem Trimethylsilyl-, Trichloräthoxycarbonyl-, t-Butoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylrest. Man kann daher sagen, daß das Thiazolidin mit einem Mittel behandelt wird, daß das Wasserstof fatom, das an das Stickstoffatom des Thiazolidinrings gebunden ist, durch einen
0

R-C-, Trimethylsilyl-, Trichloräthoxycarbonyl-, t-Butoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylrest ersetzt.

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_ _l3 _ 22051U

Solche Austauschreaktionen sind allgemein bekannt. Sie bestehen in der Behandlung mit einem Reagens wie einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid der Formel

0 0

R-C-Z oder (R-C)₃O

bei 0° bis 50°C. Säurechloride werden allgemein bevorzugt. Säurehalogenide werden im allgemeinen unter den Bedingungen der Schotten-Bauman-Reaktion angewandt. Acylierungsreaktionen werden ferner in großem Umfang nach der Dieyelohexylcarbodiimid- oder gemischten Anhydridmethode durchgeführt. Zur Einführung des Trichloräthoxycarbonyl-, t-Butoxycarbonyl- und Benzyloxycarbonylrests werden die entsprechenden Chlorformiate verwendet.

Die erfindungsgemäßen Thiazolidinazetxdxnone können nach dem in der US-PS 3 487 074 beschrieben Verfahren in Penicillin- und Cephalosporinenantibiotica übergeführt werden. Dabei werden die für dieses bekannte Verfahren verwendeten Azetidinone durch die erfindungsgemäßen Thiazolidinazetidinone ersetzt. Diese Umwandlung in Penicilline und Cephalosporine wird durch die folgenden Gleichungen veranschaulicht.

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2205HA

JiH

+CH₀CCO₀CH₀C,.!!,.

R¹NH

CO₂CH₂C₆H₅

11

CH₃-C-CH₃

R¹¹NH

.M

CH

CH.

Cephalosporine können auch nach dem Verfahren der GB-PS 1 155 024 erhalten werden, wie die folgenden Gleichungen zeigen.

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R¹N

.CHO

CHO

R' -N

N-CH-CO₀CH₀CCl _ ί 2. 3

C-CHO

II

CHOH

R¹HN.

R¹HN

CH₂O₂CCH₃

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Aus den Gleichungen ist zu ersehen, daß der Substituent R¹ «r-ts dem Thiazolidinazetidinon in das Penicillin oder L'orhalosporin übernommen wird, wenn R¹ in dem letztgenanntf-n Verfahren nicht eine Gruppe ist, die bei Behandlung mit Säure entfernt wird. Wenn R¹ ein Wasserstoff atom ist, entsteht ein 6-Aminopenicillin oder 7-Aminocephalosporin. Diese freie Aminogruppe kann dann nach bekannten Methoden acyliert werden, um eine biologisch aktive Verbindung zu gewinnen. Es ist ferner möglich, das Thiazolidinazetidinon vor Umwandlung in ein Penicillin oder Cephalosporin zu acylieren.

Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung näher erläutert. Das erste Beispiel erläutert jedoch nicht die Erfindung, sondern lediglich die Herstellung der erfinduncjjgemäß als Ausgangsstoffe verwendeten Thiazolinazetidinone.

Beispiel 1

Eine Mischung von 1,36 g des Trichloräthylesters von Penicillin-G-sulfoxid und 1 ml Trimethylphosphit in 50 ml Benzol wird 36 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Lösung wird gut mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Es hinterbleibt ein weißer Feststoff, der aus Methanol zu 985 mg weißen Nadeln vom Schmelzpunkt 145°C umkristallisiert wird. Durch Kernresonanzspektroskopie wird bestätigt, daß dieses Produkt folgende Struktur hat.

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CH

(VII)

GO₂CH₂CCl₃

Analyse: ber. für C₁₈H₁₇N₂O₃Cl₃S: C 48,27; H 3,33; Ί 6,25;

Cl 23,75; S 7,16.

gef.: C 48,51; H 3,99; Ί 6,48; Cl 23,54; S 7,30..

Zur Verschiebung der Dopnelbindung in der Seitenkette von Verbindung VII unter Bildung einer Verbindung der Formel II wird eine Lösung dieses Produkts in Triäthvlamin 5 Minuten lang bei Raumtemoeratur stehengelassen. Das Triäthylamin wird im Vakuum entfernt,wobei ein öl zurückbleibt. Das Infrarotspektrum zeigt die Gegenwart der beta-Lactam- und Estergruppe, während das Kernresonanzsnektrum zwei an eine Doppelbindung gebundene Methylgruppen zeigt. Dadurch wird bestätigt, daß ein Produkt der Formel II vorliegt, worin R ein Benzylrest und R" ein Trichloräthylrest ist.

Beispiel

Eine Lösung von 5 g eines Thiazolinazetidinons der Formel II, worin R einen Phenoxymethylrest und R" einen TrichlorHthylrest bedeutet, in 50 ml trockenem Methylenchlorid wird auf -78°C gekühlt. Durch die Lösung wird Ozon geleitet, bis eine blaue Farbe entsteht. Die Lösung

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wird in eine wässrige Natriummetabisulfitlösung gegossen und zweimal mit je 200 ml Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, wodurch ein farbloses öl erhalten wird, das aus Äther in weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 98⁰C kristallisiert. Die Ausbeute beträgt 2,48 g. Aus der Mutterlauge werden weitere 2,2 g des Glyoxylats erhalten.

Beispiel 3

Eine Lösung von 5 g Verbindung II, worin R einen Phenoxymethylrest und R" einen p-Methoxybenzylrest bedeutet, in 150 ml Methylenchlorid wird auf -78⁰C gekühlt. Durch die Lösung wird Ozon geleitet, bis eine blaue Farbe entsteht. Die Lösung wird bei -78⁰C mit 5 ml Trimethylphosphit versetzt und unter Rühren während 30 Minuten auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in 200 ml l:l-Mischung aus Äther und Äthylaoatat gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet/ filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, wodurch 4,6 g des Glyoxylats als weiße schaumartige Substanz zurückbleiben.

Beispiel 4

Eine Lösung von 470 mg des in Beispiel 2 verwendeten Ausgangsstoffs in 50 ml Methanol wird auf -78°C gekühlt. Durch die Lösung wird 10 Minuten lang Ozon geleitet, bis eine blaue Farbe entsteht. Die blaue Farbe wird durch Durchleiten von Stickstoff durch die Lösung zum Verschwinden gebracht. Dann wird eine Lösung von 200 mg Trimethylphosphit in 5 ml Methylenchlorid zugesetzt und die Mischung wird unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Lösung wird irn Vakuum eingedampft und der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst.

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Die Äthylacetatlösung wird gut mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu 370 mg einer weißen schaumigen Substanz eingedampft. Umkristallisieren aus Methanol liefert 72 mg eines Thiasolinazetidinons der Formel IV, worin R einen Phenoxymethylrest bedeutet.

Beispiel 5

Eine Lösung von 1,43 g eines Thiazolinazetidinons der Formel II (R = Phenoxymethyl, R^:l -Methyl) in 50 ml Tetrahydrofuran, das 1 ml Wasser enthält, wird mit 50 mg Natriumborhydrid versetzt und die Lösung wird 1/2 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Mischung in 0,1 η Salzsäure gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Beim Verdampfen des Äthylacetats hinterbleibt ein blaßgelbes 91, das Ausgangsstoff + ein stärker polares Produkt enthält, wie durch DünnschichtChromatographie ermittelt wird. Die Umsetzung wird mit weiteren 50 mg Natriumborhydrid und unter Rühren v?ährend 24 Stunden wiederholt. Die Reaktionsmisehung wird in 0,1 η Salzsäure gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Durch Behandlung des verbleibenden Öls mit Äther werden 650 mg des erwarteten Thiazolidine erhalten.

Beispiel 6

Eine Lösung von 1,5g Verbindung IV (R = Phenoxymethyl) in 250 ml Tetrahydrofuran, das einige Tropfen Wasser enthält, wird mit frisch hergestelltem Aluminium anaigam

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gerührt. Nach 2 1/2 Stunden zeigt sich im Dünnschichtchromatogramm kein Ausgangsstoff. Die Mischung wird durch eine Schicht aus Filtercel und Magnesiumsulfat filtriert und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther aufgenommen und der Äther wird verdampft. Diese Behandlung mit Äther wird mehrmals wiederholt. Dann werden 10 ml Äther zugesetzt. Die abgeschiedenen Kristalle werden äbfiltriert. Das Produkt (546 mg) wird wiederholt mit Äther gewaschen, bis im Dünnschichtchromatdgramm kein Phenol mehr festgestellt wird. Durch NMR- und Elementar an a Iy se wird bestätigt, daß das Produkt aus Verbindung V (R = Methyl) besteht. Die Phenoxymethylätherbindung wurde also bei der Reduktion gespalten.

Beispiel 7

Eine Lösung von 14,56 g Verbindung X (R = Methyl, R" = p-Methoxybenzyl) in 400 ml trockenem Tetrahydrofuran wird in Eiswasser gekühlt. Durch die Lösung wird 1 3/4 Stunden lang Phosgen geleitet, worauf sich im Dünnchichtchromatogramm kein Ausgangsstoff mehr zeigt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und das Produkt wird aus Äther zu 7,5 g lederfarbenen Kristallen umkristallisiert. Durch Entfernung des Lösungsmittels aus der Mutterlauge im Vakuum wird eine weitere Fraktion weißer Kristalle von 5,1 g erhalten. Das¹ NMR-Spektrum zeigt, daß beide Fraktionen aus Chlor carbony lthi az olidin XI (R = Methyl, R¹ = Chlorcarbonyl, R" = p-Methoxybenzyl) bestehen.

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Beispiel 8

Eine Lösung von 3,86 g des in Beispiel 7 hergestellten Chlor carbonylthiazolidins in 200 ml t-Butanol wird mit 12 g CaIciumcarbonat 3 Tage bei 90°C gerührt. Die Lösung wird filtriert und der Feststoff wird mit Benzol gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und an Kieselgel unter Verwendung einer l:l-Mischung aus Äther und Skellysolve C (hochgereinigte Erdölwasserst off-Fraktion) als Eluiermittel chranatographiert. Das Produkt (1,5 g) wird als farbloses öl erhalten. Durch Elementaranalyse, Massenspektrometrie und NMR-Spektroskopie wird nachgewiesen, daß en das t-Butoxycarbonylthiazolidin XI (R = Methyl, R¹ = t-Butoxycarbonyl, R" = p-Methoxybenzyl) ist.

Beispiel 9

Eine Lösung von 7 g Phenoxyacetylthiazolidin XI (R = Methyl, R¹ = Phenoxyacetyl, R" = p-Methoxybenzyl) in 400 ml Methanol wird auf -78°C gekühlt und durch die Lösung wird Ozon geleitet, bis eine bleibende hellblaue Farbe erscheint. Es scheidet sich ein kristallines Produkt ab, das durch Filtration entfernt wird. Die Kristalle werden mit kalter Natriummetebisulfitlösung, mit Wasser und dann mit Methanol gewaschen. Das kristalline Produkt (2,09 g) schmilzt bei 110 C und besteht aus dem gewünschtem Imid VI (R = Methyl, R¹ = Phenoxyacetyl, R" = p-Methoxybenzyl), wie durch NMR-Spektroskopie nachgewiesen wird.

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Beispiel 10

Eine Lösung von 470 mg des Produkts von Beispiel 9 in 50 ml Methanol wird 2 1/2 Stunden unter Rückfluß erwärmt, wonach durch Dünnschichtchromatographie kein Ausgangsmaterial mehr nachgewiesen werden kann. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand wird in Äthylace tat gelöst, die Lösung wird gut mit Wasser gewaschen und getrockent und das Äthy la ce tat wird im Vakuum entfernt, wodurch ein farbloses öl erhalten wird, das durch präperative Dünnschichtchromatographie zu 192 mg des Thiazolidinazetidinons I (R = Methyl, R' = Phenoxyacetyl) vom Schmelzpunkt bis 137°C gereinigt wird. Die Struktur wird durch Elementaranalyse, Massenspektroskopie und NMR-Spektroskopie bestätigt.

Beispiel 11

Eine Lösung von 4,64 g des Imids IX (R = Phenoxymethyl, R" = Trichloräthyl) in 300 ml Methanol, das 100 mg Natriummethoxid enthält, wird eine Stunde unter Rückfluß erwärmt. Die Lösung wird auf das halbe Volumen eingeengt und abgekühlt. Die Kristalle werden durch Filtration entfernt und das Filtrat wird auf 70 ml eingeengt und weiter gekühlt. Es wird eine zweite Fraktion von Kristallen erhalten, die abfiltriert werden. Es werden 2,04 g kristallines Produkt vom Schmelzpunkt 157 bis 158°C gewonnen, das aus dem Azetidinon IV (R = Phenoxymethyl) besteht, wie durch NMR-Spektroskopie nachgewiesen wird.

Beispiel 12

Eine Lösung von 800 mg Verbindung II (R = alpha, alpha-Dimethylphenoxymethyl, R" = Methyl) und 10 mg Natriummethoxid in 50 ml Methanol wird in einem Trodceneis-

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_₂₃_ 2205H4

Aceton-Bad gekühlt. In die kalte Lösung wird Ozon eingeleitet, bis eine schwache blaue Farbe erhalten wird. Das überschüssige Ozon wird mit Sauerstoff verdrängt und die erhaltene Lösung wird 30 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Das Methanol wird im Vakuum entfernt und der sirupöse Rückstand wird in Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatlösung wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand, ein dicker Sirup, der nicht kristallisiert, wiegt 501 mg. Durch NMR-Spektroskopie wird nachgewiesen, daß das Produkt die erwartete Verbindung IV (R = alpha, alpha-DimethylphenoxymethyI) ist.

Beispiel 13

500 mg des Produkts von Beispiel 12 werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst, das einige Tropfen Wasser enthält. Zur Reduktion des Ausgangsstoffs wird die Lösung unter Rühren bei Raumtemperatur mit frisch hergestelltem Aluminiumamalgam versetzt. Die Reaktion wird durch Dünnschichtchromatographie verfolgt. Nachdem der gesamte Ausgangsstoff reduziert ist, wird die dicke graue Suspension durch Filtereel filtriert. Das klare FiI-trat wird im Vakuum eingedampft. Es werden 300 mg weiße Kristalle erhalten, die mit Äther gewaschen und getrockent werden. Schmelzpunkt 150°C. Durch NMR-Spektroskopie wird nachgewiesen, daß das Produkt 3-Isopropyl-4-thia-7-oxo-2,6-diazabicyclo/3.2.0/heptan (V, R = Isopropyl) ist.

Es ist auch möglich, von einem beta,gamma-ungesättigtem Thiazolinazetidinon wie Verbindung VII auszugehen, und die Reduktion zu dem Thiazolidin und die Acylierung des Thiazolidinstickstoffs vor Behandlung mit einer Base

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zur Isomerisierung zu dem alpha, beta-ungesättigtem Isomeren durchzuführen. Eine solche Abänderung der Reihenfolge der Verfahrensstufen liegt im Rahmen der Erfindung. Das Produkt, das mit einer solchen Reihenfolge von Verfahrensstufen erhalten wird, ist ein Thiazolidinazetidinon der Formel

R'-h

CH.

U-CH-C=CH,

(VIII)

worin R, R¹ und R" wie oben definiert sind. Die Herstellung solcher Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Verbindungen der Formel VIII werden durch Ozonolyse und Solvolyse in Verbindungen der Formel I übergeführt.

Beispiel

14

Eine Lösung von 10 g des beta,gamma-ungesättigten Isomeren der Verbindung II (R = Phenoxymethyl, R" = p-Methoxybenzyl) in 800 ml einer l:l-Mischung von Äther und Tetrahydrofuran, die aus 12 g Aluminium hergestelltes Aluminiumamalgam enthält, wird 2 1/2 Stunden bei 0°C gerührt, wonach sich im Dünnschi chtchromatogranun kein Ausgangsstoff zeigt. Die Lösung wird filtriert, der Niederschlag wird mit Äthylacetat gewaschen, Filtrat und Waschlösung werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet

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und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wodurch . ein farbloses Ql erhalten wird. Nach Zugabe von Äther und Stehenlassen scheiden sich 5,71 g kristallines Thiazolidin ab. Verdampfen des Äthers liefert 3,74 g eines weiteren Öls. Dieses öl wird durch Extraktion mit 1 η Natriumhydroxidlösung in eine neutrale und eine saure Fraktion getrennt. Das neutrale öl liefert weitere 320 mg des kristallinen Thiazolidins. Durch Elementaranalyse und Spektralanalyse wird nachgewiesen, daß das Produkt die Struktur VIII (R = Methyl, R¹ = Wasserstoff, R" = p-Methoxybenzyli hat.

Analyse: ber. für C₁₈H₂₂N₃O₄S: C 59,66; H 6,12; N 7,73.

gef.; C 59,66; H 6,34; N 7,62.

Es ist zu beachten, daß die Aluminiumamalgamreduktion zur Spaltung der Phenoxymethylgruppe unter Eliminierung von Phenol führt. Bei Natriumborhydridreduktionen erfolgt diese Spaltung nicht.

Beispiel 15

Eine Mischung von 114 mg des Produkts von Beispiel 12, 5OO mg Natriumbicarbonat und 12 mg Phenoxyacetylchlorid in 25 ml Äther wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird filtriert und der Peststoff wird mit Äther gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt, mit Natriumbicarbonatlosung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch das Thiazolidin VIII (R = Methyl, R» = Phenoxyacetyl, R" = p-Methoxybenzyiy als farbloses öl erhalten wird.

ο ρ /· ν 1 1

V O ^i' Wi ΐ -

2205H4

Beispiel 16

Eine Mischung von 2,34 g des Trichloräthylesters, der dem in Beispiel 12 als Ausgangsstoff verwendeten p-Methoxybenzylester entspricht, Aluminiumamalgam aus 1,6 g Aluminium/ 300 ml einer l:l-Mischung aus Tetrahydrofuran und Äther und 2 ml Wasser wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird filtriert und der Feststoff wird mit Äther gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt, mit Natriumhydroxyd lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch 396 mg des Thiazolidins VIII (R ■ Methyl, R¹ = Wasserstoff, R" - Trichloräthyl) erhalten werden.

Claims

Patentansprüche

Thiazolidin- und Thiazolinazetidinone, gekenn zeichnet durch die Formeln

R¹

-N-R"

bzw.

Tl-C=O

worin bedeuten:

R ein Wasserstoffatom, eine Methoxygruppe, eine Carbäthoxygruppe, einen C.-Cg-Alkylrest, der gegebenenfalls hydroxy-, mercapto-, C -C^-alkoxy-, C -C-j-alkylthio- oder cyansubstituiert ist, einen C₂-C_a-Alkenylrest_r der gegebenenfalls hydroxy-, mercapto, C -C.-alkoxy-, C -Chalkylthio- oder cyansubstituiert ist, einen C₃-Cg-Cycloalkylrest, der gegebenenfalls hydroxy-, mercapto, C.-C-j-alkoxy-, C.-C₃-alkylthio oder cyansubstituiert ist oder einen Rest der Formel

(CH₂)_m-X-(CH₂)

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-₂e-

iCXX

oder

worin Q-ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Mercaptogruppe, ein Chloratom, ein Bromatom, ein Cj-C.-Alkylrest, ein CJ-C₃-Alkoxyrest, ein Cj-C-j-Alkylthiorest, eine Nitrogruppe oder eine Cyangruppe, X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, Y eine Hydroxygruppe, eine MercaptooppevOder ei

1 g>Ln.e--Hylp^y<ppJ

groppevOder eine Alftinogruppe, m eine ganze Zahl von 0 bis 2 und η eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist,

R¹ ein Wasserstoffatom oder einen R-C-, TrimethylsiIyI-, Trichloräthoxycarbonyl-, t-Butoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylrest,

R ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formel

Il

-C

CO₂R"

CH,

CH-C=CH-

CO₂R"

oder

CH.

-C=C-CiL ι 3

CO₂R"

R" einen C₁-C -Alkylrest, C₄-C -t-Alkylrest, C -C -t-Alkenylrest, C₅-Cg-t-Alkinylrest, Benzylrest, 3enzhydrylrest, Tritylrest, p-Nitrobenzylrest, p-Methoxybenzylrest,

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BR - 29 -

2205H4 .

Trimethylsilylrest, Phthalimidomethylrest, Succinimidomethylrest oder Trichloräthylrest.

2. Azetidinon nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoffatom bedeutet.

3. Azetidinon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

3
R einen Rest

0 -C-CO₂R"

bedeutet.

4. Azetidinon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R einen Rest

CH- -CH-C=CH₂

bedeutet.

5. Azetidinon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R einen Rest

-C=C-CH₃

bedeutet.

209843/11-67

BR

2205U4

6. Verfahren zur Herstellung von Azetldinonen der Formel

R'-N

oder

/? Nt-C=O

U ι

worin R, R', R und R" wie in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man eine geeignete Reaktionsfolge aus dem nachfolgenden Reaktionsschema auswählt.

209843/1167

BR

CH.

(D

-CH-C=CH.

(4)

O"

Γ -C=C-

(2)

CH.

(4)

N¹

(3)

CO₂R"

"NH

(4)

CH.

-N-CH-C=CH.

CO₂R"

(5)

Jl

CH₃

^LC=C-CH.

I CO₂R"

(5)

NH

C=O

(3)

(5)

R'-i

f:

(D

II^LC H-C=CH. CO₂R"

R'-N

(2)

CH.

-C=C-CH-, CO₂R" 0

R'-Ni
3) S N

^LC=0
CO₂R" H

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BJ. - 32 -

worin R, R¹ und R" wie oben definiert sind, und folgende Verfahrensstufen durchführt:

(1) Verschiebung der Doppelbindung in der Seitenkette aus der beta,gararaa-Stellung in die alpha,beta-Stellung durch Behandlung mit einer Base,

(2) Behandlung mit Ozon bei -80° bis -20°C zur Umwandlung der Doppelbindung in der Seitenkette in eine Carbonylgruppe und Bildung eines Imids,

(3) Behandlung mit einem C -C^-Alkanol bei 0 bis +8O⁰C zur Hydrolyse des Imids,

(4) Behandlung mit Aluminiumamalgam oder Natriumborhydrid bei 0° bis 5(
des Thiazolinrings,

hydrid bei 0° bis 50°C zur Reduktion der Doppelbindung

(5) Behandlung mit einem Mittel, das das Wasserstoffatom, das an das Stickstoffatom des Thiazolidinrings gebunden ist, durch einen
0

R-C-, TrimethylsiIyI-, Trichloräthoxycarbonyl-, t-Butoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylrest ersetzt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung eines Thiazolidinazetidinons der Formel

R¹-:·

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2205H4

BR - 33 -

aus einem Thiazolinazetidinon der Formel

1 Γ³

-N-C=C-CII.

folgende Verfahrensstufen durchführt:

(2) Behandlung mit Ozon bei -80° bis -20°C zur Umwandlung der Doppelbindung in der Seitenkette in eine Carbonylgruppe und Bildung eines Imids,

(3) nach der Ozonolysebehandlung mit einem C -C_-Alkanol bei 0 bis +80 C zur Hydrolyse des Imids,

(4) Behandlung mit Aluminiumamalgam oder Natriumborhydrid oei 0° bis 50°C zui
Thiazolinrings und

bei 0° bis 50°C zur Reduktion der Doppelbindung des

(5) nach Reduktion der Doppelbindung gegebenenfalls Be- . handlung mit einem Mittel, das das Wasserstoffatom, das an das Stickstofatom des Thiazolidinrings gebunden ist, durch einen
0

R-C-, Trimethylsilyl-, Trichloräthoxycarbonyl-, t-Butoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylrest ersetzt.

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