DE2062296C3 - Verfahren zur Herstellung von 7-lsocyanato-cephalosporansäurederivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 7-lsocyanato-cephalosporansäurederivaten

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DE2062296C3
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Description

COOE
(D
oder der Formel II
H/S\
CH2
\c/
C-CH2
O=C=N-C-C
C-N
0
(H)
worin E eine übliche Carboxyl-Schutzgruppe und worin R ein Wasserstoffatom, eine silylierte Hydroxygruppe oder eine Acetoxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß Cephalo-
sporansäurederivate der allgemeinen Formeln
/S\
W—N—CH — CH CH2
C N C-CH2-R
COOE
(HD
H H H/S\ W—N-C-C CH2
C-N C
CH,
c—o/
(IV)
worin W ein Wasserstoffatom oder eine Silylgruppe der allgemeinen Formel —Si(R1 )3 darstellt, worin R1 eine Niedrigalkyl-, Phenyl- oder Phenylniedrigaikylgruppe bedeutet, bei einer Temperatur von höchstens -200C, in einem inerten organischen Lösungsmittel, in Gegenwart eines tertiären Amins, dessen Hydrochlorid sich nicht in dem verwendeten Lösungsmittel löst, mit Phosgen umgesetzt werden.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung 40 gruppe oder eine Acetoxygruppe bedeutet, das dadurch von 7-Isocyanato-cephalosporansäurederivaten der gekennzeichnet ist, daß Cephalosporansäurederivate allgemeinen Formel I .. . _ .
O = C=N-CH- o7 -CH CH2 ■c' CH COOE CH2 I 1
KT I (D C-CH2
O IN
\
oder der Formel II
H
O = C = N-C-		 -C
C- -N
\
\
(H)
45
der allgemeinen Formeln
H /S\
W— N— CH- CH CH2
oder
55
60 -N
y/
C-CH2-R
COOE
(HI)
H H H/ \
W—N—C —C CH2
C-N
C-O'
(IV)
CH,
worin E eine übliche Carboxyl-Schutzgruppe und worin Wein Wasserstoffatom oder eine Silylgruppe der worin R ein Wasserstoffatom, eine silylierte Hydroxy- allgemeinen Formel —Si(R1J3 darstellt, worin R1
eine Niedrigalkyl-, Phenyl- oder Phenylniedrigalkylgruppe bedeutet, bei einer Temperatur von höchstens -20° C, in einem inerten organischen Lösungsmittel, in Gegenwart eines tertiären Amins, dessen Hydrochlorid sich nicht in dem verwendeten Lösungsmittel 5 löst, mit Phosgen umgesetzt werden.
Die vorgenannte Gruppe E stellt eine Estergruppe dar, die allgemein ausgedrückt, folgende Bedingungen erfüllen muß:
a) sie sollte leicht in die Carboxylgruppe der 7-Amino-cephalosporansäureverbindungen der allgemeinen Formel
H2N-CK-CH
/S\
O=C
-N
CH2
C-CH2-R'
(V)
20
COOH
worin R' ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Acetoxygruppe bedeutet, einzuführen sein, so daß unerwünschte Umwandlungen, 2S wie ein öffnen des /f-Lactamrings des bicyclischen Kernes nicht eintritt;
b) sie sollte leicht abtrennbar sein, um die Wiederherstellung der Carboxylfunktion ohne Beeinflussung des bicyclischen Kernes zu ermöglichen;
c) sie sollte der Verbindung, die die Gruppe E selbst trägt, oder wenn sie in einem inerten organischen Lösungsmittel gelöst ist, genügend Stabilität, insbesondere für Lagerzwecke, verleihen, und
d) sie sollte unbeeinflußt bleiben, wenn die Isocyanatogruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit verschiedenen Verbindungen umgesetzt wird.
Geeignete, durch E dargestellte Gruppen der vorstehend genannten Art sind z. B.
1. Silylgruppen, wie diejenigen der allgemeinen Formel (R113Si, worin Rj einen Niedrig-alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-niedrig-alkylrest bedeutet. Der Ausdruck »Niedrig«, wie er hierin im Zusammenhang mit Alkylgruppen verwendet wird, sagt aus, daß die Alkylgruppe im Höchstfall 6 Kohlenstoffatome aufweist.
Es sei gesagt, daß derartige Silylester, die der allgemeinen Formel I entsprechen, leicht und glatt hydrolysiert werden und bevorzugt sind, insbesondere diejenigen Ester, bei denen E eine Trialkylsilylgruppe, insbesondere die Trimethylsilylgruppe bedeutet. Die Silylestergruppe kann nach der Weiterverarbeitung der Verbindungen der allgemeinen Formeln I oder II durch Umsetzung der Isocyanatogruppe leicht durch Zusatz von Alkoholen oder Wasser unter Bildung der freien Carboxylgruppe hydrolysiert werden; weiterhin wird die Silylgruppe durch Reaktionen, die die Isocyanatgruppe betreffen, nicht beeinflußt. Im Fall der Verwendung von Alkoholen ist ein Überschuß an Alkohol bevorzugt.
2. Eine Phenacylgruppe, die gegebenenfalls am Benzolring, vorzugsweise in der para-Stellung, durch Halogen substituiert ist, z. B. die p-Bromphenacylgruppe.
3. Eine Benzyl- oder Benzhydrylgruppe, die durch milde Hydrierung abtrennbar ist.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren muß Sorge getragen werden, daß die Reaktion mit Phosgen, die manchmal heftig verlaufen kann, unter Kontrolle gehalten wird. Ein Überschuß an Phosgen wird vorzugsweise verwendet, wobei die überschüssige Menge von der Reinheit des Cephalosporansäurederivatausgangsmaterials abhängt. Bei reineren Verbindungen ist ein geringerer Überschuß erforderlich.
Die Cephalosporansäureausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III, bei der W ein Wasserstoffatom oder eine Silylgruppe bedeutet, können durch Veresterung von 7-Aminocephalosporansäureverbindungen der allgemeinen Formel V mit einem Alkohol der allgemeinen Formel E — OH oder einer Verbindung der allgemeinen Formel E — Hai, worin Hai ein Halogen-, vorzugsweise Chloratom, bedeutet, und E die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, z. B. mit Tri-niederalkylhalogensilan erhalten werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lcsungsmittelmedium und in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels durchgeführt. Lösungsmittel, wie aromatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Toluol und Dichlormethan, sind besonders gut geeignet; als säurebindendes Mittel wird vorzugsweise eine organische Base, wie ein tertiäres Arrün, z. B. Triäthylamin, verwendet. Die Cephalosporansäureausgangsverbindung der allgemeinen Formel IV, worin W ein Wasserstoffatom bedeutet, kann durch bekannte Verfahren erhalten werden.
Die Gruppe W in den Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III kann gleichzeitig mit der Veresterung der Carboxylgruppe oder anschließend in die Aminogruppe der 7-Aminocephalosporansäurederivate der allgemeinen Formel V eingeführt werden. Vorzugsweise ist die Gruppe W eine Tri-niedrigalkylsilyl-, vorzugsweise eine Trimethylsilylgruppe und wird vorteilhafterweise gleichzeitig mit der Veresterungsstufe in die 7-Aminocephalosporansäureverbindung eingeführt. Die Reaktionsbedingungen werden hierbei so ausgewählt, daß man eine Cephalosporanverbindung der allgemeinen Formel III erhält, in der E und W die gleiche Gruppe bedeuten. Wenn W in dem Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel III und IV eine Tri-niedrigalkylsilylgruppe ist, verläuft die Reaktion derartiger Verbindungen mit Phosgen unter den gleichen Reaktionsbedingungen weitaus glatter als es der Fall ist, wenn W ein Wasserstoffatom bedeutet. Wenn z. B. als Veresterungsmittel ein Tri-niedrigalkylhalogensilan verwendet wird und R' in dem 7-Atninocephalosporansäurereaktionsteilnehmer der allgemeinen Formel V eine Hydroxygruppe bedeutet, kann der Hydroxymethylsubstituent in den 3-Stellungen ebenfalls silyliert werden, z. B. wenn ein Überschuß des Silanreaktionsteilnehmers verwendet wird.
Es versteht sich, daß Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in denen W eine Gruppe der allgemeinen Formel — Si(R1 )3, vorzugsweise eine Tri-niedrigalkylsilylgruppe bedeutet, in ähnlicher Weise aus Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in denen W Wasserstoff bedeutet, hergestellt werden können, indem man geeignete Reaktionsteilnehmer, z. B. des Typs Tri-niedrigalkylsilylhalogenid, wie vorstehend angegeben, umsetzt.
Bei einem alternativen Verfahren zur Herstellung der 7-Isocyanato-cephalosporansäureverbindungen der allgemeinen Formel I, in denen E eine Phenacyl-, Benzyl- oder Benzhydrylgruppe bedeutet, können 7-Aminocephalosporansäurederivate der allgemeinen
Formel V mit einem Phenacylhalogenid umgesetzt werden, so daß man einen Phenacylester der Säure erhält, oder mit Phenyldiazomethan oder Diphenyidiazomethan umgesetzt werden, so daß man den Benzyl- bzw. Benzhydrylester der Säure erhält, die man danach unter den obenerwähnten Bedingungen mit Phosgen umsetzt.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der Ester der 7-Isocyanatocephalosporansäurederivate der allgemeinen Formel I oder der Lactonverbindung der allgemeinen Formell! sollte besondere Sorgfalt auf die Reaktionsbedingungen gerichtet werden mit Rücksicht auf die Empfindlichkeit des bicyclischen Kernes gegenüber verschiedenen Einflüssen, z.B. gegenüber einem sauren oder alkalisehen Medium und einer hohen Temperatur, sowie auf die Reaktivität der entstehenden Isocyanatgruppe. Demzufolge wird die Reaktion mit Phosge.i in einem trockenen inerten organischen Lösungsmittelmedium durchgeführt.
Zu diesem Zweck sind Dichiormethan. Toluol oder Tetrahydrofuran oder Mischungen dieser Verbindungen, vorzugsweise Dichiormethan und Toluol besonders geeignet.
Die bisherigen Verfahren zur Herstellung von Isocyanaten verwenden erhöhte Temperaturen, um die Bildung der Isocyanatogruppe — N = C = O zu erreichen, jedoch sind derartige Verfahrensweisen bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ungeeignet, 4a sie auch zur Zersetzung des Cephalosporansäuremoleküls führen könnten. Es wurde jedoch gefunden, daß die Ester der 7-Aminocephalosporansäurederivate der allgemeinen Formel III, insbesondere jene; bei denen E und W Triniedrigalkylsilylgruppen bedeuten oder Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in die entsprechenden 7-Isocyanatocephalosporansäureverbindungen übergeführt werden können, indem man sie bei oder unterhalb -200C, vorteilhafterweise -400C mit Phosgen umsetzt. Die Zerstörung des bicyclischen Kernes wird dadurch vollständig oder fast vollständig vermieden. Um den bei der Reaktion mit Phosgen gebildeten Chlorwasserstoff zu binden, wird die Reaktion in Anwesenheit eines tertiären Amins, das ein im wesentlichen in dem verwendeten Lösungsmittel unlösliches Hydrochlorid bildet, durchgeführt. So kann das Aminhydrochlorid durch Filtration bei niedrigen Temperaturen, z.B. bei etwa -400C, aus der Reaktionsmischung abgetrennt werden, um unerwünschte Umwandlungen des gebildeten Cephalosporansäurederivats zu vermeiden. Daher sind relativ niedrigsiedende tertiäre aliphatische Amine als säurebindende Mittel besonders bevorzugt. Wenn Silylester der allgemeinen Formel III mit Phosgen umgesetzt werden, ist Triäthylamin als säurebindendes Mittel besonders geeignet; aromatische tertiäre Amine sind auf Grund ihrer geringen Basizität weniger zufriedenstellend.
Aus den erfindungsgemäß erhältlichen 7-Isocyanatocephalosporansäureestern der allgemeinen Formel 1 und der Verbindung der Formel II können eine Vielzahl von Cephalosporansäurederivaten hergestellt werden. Derartige Verfahren sind Gegenstand der deutschen Offenlegungsschrift 2 065 462.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:
Beispiel 1 Trimethylsilylester der 7-Isocyanatocephalosporansäure
O=C=N-CH-CH
/S\
O=C—N C CH2-O-C-CH3
\CS
COO-Si(CHs)3
70 ml Dichiormethan und 5,54 g (20,35 Millimol) 7-Aminocephalosporansäure wurden in einen 250-ml-Dreihalskolben eingegeben, der mit einem Rührer, einem Tropftrichter, einem P2O5-Röhrchen und einem Gaseinlaßrohr, durch das Stickstoff eingeführt wurde, versehen war. Die Reinheit der 7-Aminocephalosporansäure betrug etwa 90 bis 95%. Die Suspension wurde auf 00C abgekühlt, und 7,3 ml (52,4 Millimol) " Triäthylamin wurden hinzugegeben. Dann wurden 7,2 ml (57 Millimol) Trimethylchlorsilan tropfenweise zu der gerührten und von außen gekühlten Suspension in einer derartigen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Reaktionstemperatur auf etwa 00C gehalten wurde (Zugabedauer etwa 5 Minuten). Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei 0° C und schließlich 30 Minuten ohne Kühlen gerührt, so daß die Temperatur nach und nach auf 200C stieg.
Dann wurden 45 ml Toluol hinzugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde auf —65° C durch äußeres Kühlen abgekühlt. Dann wurden 2,7 ml(19,4 Millimol) Triäthylamin und 2,9 ml (etwa 46 Millimol) flüssiges Phosgen auf etwa -7O0C abegekühlt, zugegeben, was dazu führte, daß die Temperatur der Reaktionsmischung auf etwa -50°C anstieg. Die Mischung wurde 4 Stunden bei -500C gerührt. Daraus bildete sich ein Niederschlag, der im Verlaufe von etwa 3 Minuten bei einer Stickstoffatmosphäre bei — 400C abfiltriert und zweimal mit 30 ml vorgekühltem Toluol gewaschen wurde. Das Filtrat und die drei Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und im Vakuum bei einem Druck zwischen etwa 0,5 und 1,5 mm Hg absolut eingedampft, so daß Dichiormethan, überschüssiges Phosgen, Trimethylchlorsilan und Triäthylaminreste entfernt wurden. Im Verlaufe des Eindampfens stieg die Temperatur, die anfanglich -45" C betrug, langsam auf Raumtemperatur. Das Endvolumen des inToluol gelösten Isocyanats betrug 46 ml.
Die schwachgefärbte Lösung wurde mehrere Tage bei --30C gelagert, und es bildete sich eine weitere geringe Menge an Niederschlag, der von Verunreinigungen, die in dem 7-Aminocephalosporansäureausgangsmaterial vorhanden waren, herrührte.
Die Konzentration des Isocyanats in der Lösung wurde geschätzt, z. B. mit Hilfe des NMR-Spektrums durch Zugabe von 1 ml einer gewogenen Menge wasserfreien und gereinigten Methylbenzoates zur
Lösung. Die Konzentration betrug 0,361 Millimol/ml, so daß die Ausbeute an der Endverbindung 16,61 ml oder 82 ± 5% betrug.
Die Teilanalysen des IR-Spektrums des in Toluol gelösten Endproduktes (Konzentration etwa 10 mg/ ml; Werte in cm"1) ergaben folgendes:
1746
1709
1250
1220
849
C=O Acetoxy
C=O Silylester
Si(CH3),
C—Ο—C Acetylester
Si(CHj)3
2268
1785
N=C=O
C=O /i-Lactam
Die Analyse des N MR-Spektrums des Endproduktes (60 IvIc, Λ-Werte in ppm, Tetramethylsilan als innerer Standard) ergab das folgende Ergebnis:
Si(CH3),
O = C-CH3
S-CH2
C6 - H + C7 O —CH,
In Toluol gelöst')
0,35
1,74
2,67, 2,98, 3,04, 3,35, AB-Quadruplett,
J = 18,3 ± 0,3 cP
4,06, 4,14, 4,29, 4,38, AB-Quadruplett,
J = 5,0 ± 0,2 cP
4,52, 4,75, 5,10, 5,33, AB-Quadruplett,
J = 13,7 ± 0,2 cP InCDCl, gelöst2)
0,37
2,09
um 3,53, um 3,56, AB-Quadruplett, mit sehr schwachen Außenlinien
4,90,4,99,5,17,5,25, AB-Quadruplett, J = 5,0 + 0,2 cP
4,76, 4,99, 5,10, 5,33, AB-Quadruplett, J = 13,7 ± 0,2 cP
') Lösung in 1 ml Toluol + 0,363 Millimol Methylbenzoat, Konzentralion: 0,361 Millimol/ml.
2) Konzentration etwa 0,4 Millimol/ml; die Lösung wurde erhalten, indem man eine Toluollösung soweit als möglich eindampfte und den teilweise auskristallisierten Rückstand in CDCIj löste. Daher war eine geringe Menge Toluol in der Lösung vorhanden.
Beispiel 2
Trimethylsilylester der 7-lsocyanatodesacetoxycephalosporansäure
/ \
) = C=N-CH-CH CH2
O = C—N C-CH3
35
40 Si(CH3)3
S-CH2
Cf, H + C7 H
0,36
1,87
um 2,37, 2,68, 278 um 3,08,
AB-Quadruplett, J 18 ± 1 cP
4,18, 4,27, 4,34, 4,42,
AB-Quadruplett,
J = 5,0 ± 0,2 cP
COO-Si(CH3)j
Unter Anwendung des Verfahrens des vorhergehenden Beispiels wurden 5,7 g 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure mit einer Reinheit von etwa 90% in die Isocyanatoverbindung umgewandelt.
Die Mengen der verwendeten Reaktionsteünehmer waren: 94 ml Dichlormethan, 9,8 ml Triethylamin, 9,6 ml Trimethylchlorsilan, 47 ml Toluol, 3,6 ml Tnäthylamin, 3,9 ml Phosgen und schließlich etwa 60 ml Toluol. Das Volumen der Endlösung betrug etwa 43 mL Die Lösung enthielt 0,464 Millimol/ml der oben angegebenen Verbindung. Ausbeute: 19,95 Millimol (75 ± 5%).
Es ergab sich die folgende Teilanalyse des IR-Spektrums des in Toluol gelösten Endproduktes (Konzentration etwa 10 mg/ml; Werte in cm "'):
2265 N=C=O 1778 C = O/}-Lactam 1706 C=O Silylester 1245,845Si(CHj)3
Die Analyse des NMR-Spektrums einer Lösung von 0,464 Millimol des Endproduktes in 1 ml Toluol + 0,73 Millimol Methylbenzoat (zur Bestimmung der Konzentration) (60 Mc. innerer Standard: Tetrame thylsilan. Λ-Werte in ppm) ergab folgende Werte:
60 Durch Verwendung von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure mit einer Reinheit von ungefähr 95% (oder mehr) kann ein festes kristallines Trimethylsilyl-7-isocyanatodesacetoxycephalosporanat in Ausbeuten von mehr als 60% erhalten werden. Um diesen Feststoff zu erhalten, wird die Lösung der Isocyanatoverbindung in Toluol im Vakuum konzentriert, bis eine Konzentration von ungefähr 0,8 mMol/ml oder größer erhalten wird. Es findet eine spontane Kristallisation bei Raumtemperatur statt. Innerhalb weniger Stunden ist die Kristallisation beendet, und die Mischung wird langsam auf —30° C herabgekühlt Die Kristalle werden durch Filtration im Vakuum bei — 300C gesammelt, mit kaltem trockenem Toluo gewaschen und im Vakuum bis zur Gewichtskonstan: getrocknet. Schmelzpunkt 90 bis 92°C. [a]f = +9,7 (in Toluol, C = 1,05).
Analyse des NMR-Spektrums der Lösung des
kristallines Produktes in trocknem CDCl,
(60 MC, ό-Werte in ppm, interner Standard:
Tetramethylsilan)
Si(CH,)3
S-CH2
—H + C7 -H
0,36
2,18
3,04, 3,34, 3,42 und 3,73
AB-Quadruplett,
J = 18,0 ± 0,2 cP
4,86, 4,94, 5,01 und 5,09
AB-Quadruplett,
J = 4.7 + 0.2 cP
509 616/1
Beispiel 3
Benzylester der 7-Isocyanato-desacetoxycephalosporansäure
COO — CH2
Unter Stickstoff und Ausschluß von Feuchtigkeit wurden 9,12 g (30 mMol) des Benzylesters von 7-Amino-desacetoxycephalosporansäure in 100 ml Dichlormethan, 6,3 ml (45 mMol) Triäthylamin und 7,1 ml (56 mMol)Trimethylchlorsilan gemischt und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt.
Dann wurde die Mischung auf —70"C gekühlt und 50 ml Toluol und 4,0 ml (29 mMol) Triäthylamin zugegeben und danach 3,0 ml (etwa 47 mMol) Phosgen mit solcher Geschwindigkeit, daß die Temperatur langsam auf etwa —500C stieg. Die Reaktionsmischung wurde 5 Stunden bei dieser Temperatur
gerührt und dann aufgearbeitet, wie im Beispiel I angegeben.
Das Endvolumen der resultierenden Lösung betrug 63 ml, die 0,402 mMol/ml gemäß dem NMR-Spektrum des Isocyanats enthielt, so daß die Ausbeute 84,5% betrug.
Zur Identifizierung wurde ein kleiner Teil der Toluollösung vollständig eingedampft, und der resultierende Feststoff wurde Tür das IR- und NMR-Spektrum verwandt.
Analyse des NMR-Spektrums in CDCl3
(60 Mc, Interner Standard Tetramethylsilan,
Λ-Werte in ppm)
CH3
SCH2
C6H und C7H
OCH2
C6H5
2,10
3,02, 3,32, 3,40 und 3,70
(q, iAB * 18 cP)
4,85, 4,93, 5,00 und 5,08
(qJAB * 5cP)
5,27
7,33
Teilanalyse des 1R-Spektrums (Konzentr. etwa 6 mg/ml CHCl,, Werte in cm 1J
2280 NCO
1790 COp'-Lactam
1722 CO Ester

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 7-Isocyanatocephalosporansäurederivaten der allgemeinen For- 5 mel I
    O=C=N-CH-CH
    I I
    C Nn
    /S\
    CH2 C-CH2-R
    10
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