CH630640A5

CH630640A5 - Verfahren zur herstellung von neuem bis-trimethylsilylcefamandol.

Info

Publication number: CH630640A5
Application number: CH77881A
Authority: CH
Inventors: William Joe Wheeler
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1976-03-17
Filing date: 1981-02-05
Publication date: 1982-06-30
Also published as: DE2711095C2; IL51509A; IL51509A0; BE852487A; FR2344563B1; IE44605B1; NL7702634A; IE44605L; CH627472A5; JPS52113993A; ES456823A1; CA1077926A; US4035361A; GB1544178A; DE2711095A1; ES456689A1; FR2344563A1; JPS5934199B2

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindung Bis-trimethylsilylcefamandol der Formel I

CeHsCHC—NH

Asi(CH3)3J-cr

-1^ CHsS—•.

LoSi(CH3)3 ÏH3

(I)

das darin besteht, dass man den Cefamandolkern der Formel III /\

HßN—♦ ♦ ♦ N-

^i—CHsS—•.

Loh

(in)

mit einem Silyliermittel aus der Gruppe N-Trimethylsilylacet- 45 oder N-Trimethylsilylimidazol in praktisch wasserfreiem Äthyl-amid, N,0-Bis(trimethylsilyl)acetamid, N,0-Bis(trimethylsilyl)- acetat umsetzt und den auf diese Weise erhaltenen silylierten trifluQracetamid,N-Trimethylsilyl-N-methyltrifluoracetamid Cefamandolkern der Formel IV

(CHb) 3S i—NH—? ♦ 9

COOSi

(CHs)j

(IV)

anschliessend mit D-Anhydro-O-carboxymandelsäure in praktisch wasserfreiem Äthylacetat acyliert, wodurch man die oben genannte Verbindung der Formel I erhält.

Aus dem erhaltenen Silylcefamandol-Derivat kann man durch Hydrolyse das neue Cefamandol erhalten.

Das vorwiegende Hydrolyseprodukt von Bis-trimethylsilylcefamandol ist gewöhnlich ein metastabiles Pentahydrat, das sich leicht in das stabilere Trihydrat überführen lässt.

Das Cefamandolhydrat kann dann mühelos in Natriumcefa-mandol hoher Reinheit überführt werden, indem man es mit Natrium-2-äthvlhexanoat oder Natriumacetat umsetzt.

Die im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten Silyliermittel sind aus folgender Gruppe ausgewählt: 60 N-Trimethylsilylacetamid (MSA), N,0-Bis(trimethylsilyl)acetamid (BSA), N,0-Bis(trimethylsiIyl)trifluoracetamid (BSTA), N-Trimethylsilyl-N-methyltrifluoracetamid oder N-Trimethylsilylimidazol (TMSI).

65 Die silylierten Acetamidverbindungen werden bevorzugt. Besonders bevorzugt zur Silylierung werden beim erfindungsgemässen Verfahren MSA und BSA. Zur Silylierung von sowohl der Hydroxyfunktion als auch der Carboxyfunktion sind zwei

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Trimethylsilyläquivalente erforderlich. Liegen die Reagenzien daher in reiner Form vor, dann reichen für eine vollständige Silylierung zwei Moläquivalent MSA oder ein Moläquivalent BSA aus. Handelt es sich bei den Reagenzien jedoch nur um technisch reine Produkte, dann arbeitet man vorzugsweise mit 5 einem Überschuss an Silyliermittel.

Die Silylierung lässt sich bei Umgebungstemperatur durchführen. Unter praktisch wasserfreiem Äthylacetat wird verstanden, dass lediglich Spurenmengen Wasser zulässig sind, die die Primärreaktion nicht wesentlich beeinflussen. Äthylacetat wird 10 deshalb als Lösungsmittel verwendet, weil die Verbindung der Formel I in diesem Lösungsmittel nur geringfügig löslich ist, aus dem Reaktionsgemisch als kristallines Produkt ausfällt und leicht durch Filtrieren gewonnen werden kann. Nichtumgesetzte Materialien und silylierte Verunreinigungen bleiben dabei im genann- 15 ten Lösungsmittel zurück. Wegen des einzigartigen hydrophoben Charakters der Verbindung der Formel I der diese gegenüber Wasser stabil macht, lässt sich das als Nebenprodukt entstehende und oft mit dem gewünschten Produkt gleichzeitig anfallende Acetamid ganz einfach durch Waschen mit Wasser entfernen. 20

Die Silylierungsreaktion ist exotherm, so dass die Temperatur des Reaktionsgemisches, wenn man die Silylierungz. B. bei Umgebungstemperatur vornimmt, auf etwa 40° C ansteigt. Die Umsetzung kann jedoch allgemein bei Temperaturen zwischen 0° C und 80°C durchgeführt werden, wobei vorzugsweise bei Umgebungstemperatur gearbeitet wird.

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30

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Die Bildung der Verbindung der Formel I verläuft bei Umgebungstemperatur rasch, und das Produkt beginnt normalerweise innerhalb weniger Minuten nach Zusammengeben der Reaktionspartner auszufallen. Die Umsetzungszeit liegt vorzugsweise innerhalb von 2 Stunden, es kann jedoch auch mit längeren Reaktionszeiten gearbeitet werden.

Die nach dem oben beschriebenen Verfahren erhaltene Verbindung ist so rein, dass sie sich in kristallines Cefamandol 35 überführen lässt. Man kann die hiernach erhaltene Verbindung jedoch auch aus Äthylacetat oder aus Chloroform oder Methylenchlorid durch Fällen mit n-Hexan Umkristallisieren, wenn man dies haben möchte oder wenn sich dies zur Abtrennung anderer organischer Verunreinigungen als notwendig erweist.

Bis-trimethylsilylcefamandol wird aus dem Cefamandolkern der Formel III erfindungsgemäss hergestellt, indem man den Kern zuerst silyliert und anschliessend mit D-Anhydro-O-carb-oxymandelsäure acyliert, wozu man in praktisch wasserfreiem Äthylacetat arbeitet. Für eine vollständige Silylierung des Kerns unter Bildung der Verbindung der Formel IV sind zwei Dime-thylsilyläquivalente erforderlich. Die Silylierung des Kerns wird vorzugsweise unter Verwendung von zwei Moläquivalenten MSA oder einem Äquivalent BSA oder einem geringen Überschuss hiervon durchgeführt. Bei Verwendung von technischem 50 MSA verwendet man zur Silylierung vorzugsweise vier Moläquivalente. Die Silylierung läuft bei Umgebungstemperatur rasch ab, und das silylierte Cefamandol geht in Lösung. Nach Auflösen der Primärreaktanten acyliert man den silylierten Kern vorzugsweise mit einem Moläquivalent oder einem geringen Überschuss 55 D-Anhydro-O-carboxymandelsäure. Die Acylierung kann durchgeführt werden, indem man den silylierten Kern zum Acyliermittel gibt oder den silylierten Kern mit dem Acyliermit-tel versetzt. Mit Fortgang der Acylierung fällt die Verbindung der Formel I aus der Lösung aus und kann durch Filtrieren gewonnen werden.

Ein überraschendes Ergebnis des vorliegenden Verfahrens ist die Tatsache, dass das silylierte Produkt als kristallines Material anfällt, das gegenüber Feuchtigkeit stabil ist und sich bis zu einer späteren Umwandlung im Cefamandolhydrat lagern lässt.

Die Reaktionsbedingungen bei der Herstellung der Verbindung der Formel I von Beginn an sind analog zu denjenigen, wie sie weiter oben beschrieben worden sind. Die Mengenverhältnisse der Reaktionsteilnehmer lassen sich gewünschtenfalls je nach Verwendungszweck, gewünschter Reinheit und Kosten der Reagenzien variieren. So kann man beispielsweise mit einem Überschuss an Silyliermittel abeiten, der dann mit Spurenmengen an im Lösungsmittel vorhandenem Wasser reagiert.

Das nach dem oben beschriebenen Verfahren erhaltene Bis-trimethylsilylcefamandol der Formel I kann man durch Hydrolyse in Cefamandol überführen. Man kann die Verbindung der Formel I auch zuerst durch Sol volyse in ein Isopropylsolvat überführen und dieses dann unter sehr milden Bedingungen zu Cefamandol hydrolysieren. In beiden Fällen erhält man als Primärprodukt der Hydrolyse Cefamandolpentahydrat. Cefa-mandolpentahydrat ist jedoch ein metastabiles Material, aus dem sich durch Erhitzen oder längeres Trocknen ohne weiteres das stabilere Trihydrat herstellen lässt. Zweckmässigerweise überführt man daher das erhaltene Hydrolyseprodukt gleich durch Trocknen in das Cefamandoltrihydrat.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.

Beispiel 1

Herstellung von Bis-trimethylsilylcefamandol über den Cefamandolkern

8 g (24,4 mMol) 7-Amino-3-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure der Formel III, 12,8 g (97,6 mMol) N-Trimethylsilylacetamid und 100 ml Äthylacetat werden bis zum Auflösen der Reaktionsteilnehmer bei Raumtemperatur miteinander verrührt. Das auf diese Weise erhaltene Reaktionsgemisch versetzt man dann unter weiterem Rühren mit D-Anhydro-O-carboxymandelsäure, 4,77 g (26,8 mMol), in Form einer Lösungin Äthylacetat. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt und dann mit Bis-trimethylsilylcefamandol angeimpft. Das hierdurch aus der Lösung ausfallende Produkt wird abfiltriert. Das Rohprodukt wird zur Entfernung von Acetamid mit Wasser gewaschen und anschliessend getrocknet.

Durch nachfolgende Umkristallisation dieses Materials aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und n-Hexan erhält man Bis-trimethylsilylcefamandol in 30%iger Ausbeute. NMR-Spek-trum (CDCl.,): Delta 0,12 und 0,37 (18, s, TMS), 3,80 (2, s, C-2 Methylen), 3,91 (3, s, NCH3), 4,48 (2, d, C-3 Methylen), 5,05 (1, d, J = 5 Hz, C-6), 5,16 (1, s, alphaH), 5,81 (1, q, J = 5 & 10 Hz, C-7), 7,37 (s, m, aromatisch) und 7,67 ppm (1, d, J = 10 Hz, 7-NH).

60

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Beispiel 2

Herstellung von Bis-trimethylsilylcefamandol über den silylierten Cefamandolkern

8 g (24,4 mMol) Cefamandolkern der Formel III setzt man bei einer Temperatur von 60°C solange mit 12,8 g (97,6 mMol) N-Trimethylsilylacetamid in 45 ml Äthylacetat um, bis alles in Lösung gegangen ist. Hierauf lässt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen. Die auf diese Weise erhaltene Lösung des silylierten Kerns gibt man dann bei Umgebungstemperatur zu2,82g (15,8 mMol) D-Anhydro-O-carboxymandelsäure in 35 ml Äthylacetat und rührt das Ganze 2 Stunden. Das dabei erhaltene unlösliche Produkt wird abfiltriert und unter Vakuum getrocknet. Zur Entfernung von Acetamid wäscht man das Silylprodukt hierauf in 300 ml Wasser. Durch nachfolgendes Trocknen des Materials gelangt man zu 7,4 g Bis-trimethylsilylcefamandol, dessen NMR-Spektrum dem Produkt von Beispiel 1 entspricht.

Beispiel 3

Herstellung von Bis-trimethylsilylcefamandol über Cefamandol

4g (8,6 mMol) Cefamando, 5,4 g (34,4 mMol) N-Trimethylsi-lylacetamid und 50 ml Äthylacetat rührt man 2 Stunden bei

Raumtemperatur. Das dabei ausgefallene Produkt wird abfiltriert und unter Vakuum getrocknet. Dieses Rohprodukt wird hierauf mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus einem Gemisch aus Chloroform und n-Hexan umkristallisiert, wodurch man 3,3 g (63,5 %) Bis-trimethylsilylcefamandol der Formel I erhält, dessen NMR-Spektrum identisch ist mit dem Produkt von Beispiel 1.

Beispiel 4

Herstellung von Bis-trimethylsilylcefamandol über BSA

454 g (0,98 Mol) Cefamandol gibt man zu einer Lösung von 219,79 g (1,08 Mol) N,0-Bis(trimethylsilyl)acetamid in 2300 ml Äthylacetat. Innerhalb weniger Minuten beginnt das Silylderivat aus der Lösung auszukristallisieren. Das Reaktionsgemisch wird etwa 2 Stunden gerührt. Durch anschliessendes Abfiltrieren des unlöslichen Produkts erhält man 412,2 g (69,4 %) Bis-trimethylsilylcefamandol, das identisch ist mit dem Produkt von Beispiel 1.

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Beispiel 5

Herstellung von Bis-trimethylsilylcefamandol über N-Trimethylsilylimidazol

5 10 mMol (4,62 g) Cefamandol gibt man zu einer Lösung von Äthylacetat (25 ml) und 4 ml (3,0 mMol) N-T rimethylsilylimid-azol. Nach Auflösen der Reaktionsteilnehmer beginnt das Produkt auszufallen. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gerührt. Sodann wird das unlösliche Produkt abfiltriert und mit Äthylace-10 tat sowie Äther gewaschen. Durch anschliessendes Trocknen des dabei erhaltenen Produkts unter Vakuum gelangt man zu 6,06 g (45 %) Bis-trimethylsilylcefamandol, das mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch ist.

Beispiel 6

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Herstellung von Bis-trimethylsilylcefamandol über N,0-Bis(trimethylsilyl)trifluoracetamid

2,5 g (5,4 mMol) Cefamandol gibt man zu einem Gemisch aus Äthylacetat (15 ml) und 3,5 ml N,0-Bis(trimethylsilyl)trifluor-20 acetamid. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt. Das dabei ausgefallene Produkt wird abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, wodurch man 2,0 g (61 %) Bis-trimethylsilylcefa-mandol erhält. Eine Probe dieses Produkts gibt ein zu dem Produkt von Beispiel 1 identisches NMR-Spektrum.

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Claims

630 640 2

PATENTANSPRÜCHE 3. Verfahren zur Herstellung von neuem Bis-trimethylsilylcefamandol der Formel I

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OS i (CH3) 3 ——M. X

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dadurch gekennzeichnet, dass man den Cefamandolkern der Formel III

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Î00H CHs mit einem Silyliermittel aus der Gruppe N-Trimethylsilylaceta- 25 oder N-Trimethylsilylimidazol in praktisch wasserfreiem Äthyl-mid, N,0-Bis(trimethylsilyl)acetamid, N,0-Bis(trimethylsilyl)- acetat umsetzt und den auf diese Weise erhaltenen silylierten trifluoracetamid, N-Trimethylsilyl-N-methyltrifluoracetamid Cefamandolkern der Formel IV

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(CH3)sSI—NH - -

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<r\ / CHsS\ ^ (IV)

ÎoOSi(CHs)3 t anschliessend mit D-Anhydro-O-carboxymandelsäure in prak- net, dass man als Silyliermittel N-Trimethylsilylacetamid ver-

tisch wasserfreiem Äthylacetat acyliert, wodurch man die oben wendet.

genannte Verbindung der Formel I erhält. 40 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel III mit dem Silyliermittel bei man als Silyliermittel N-Trimethylsilylacetamid, N,0-Bis(trime- Umgebungstemperatur umsetzt.

thylsilyl)acetamid, N,0-Bis(trimethylsilyl)trifluoracetamid oder 10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,

N-Trimethylsilyl-N-methyltrifluoracetamid verwendet. dass man die Verbindung der Formel III mit dem Silyliermittel
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass 45 bei einer Temperatur von 60°C umsetzt.

man als Silyliermittel N-Trimethylsilylacetamid oder N,0- 11. Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekenn-

Bis(trimethylsilyl)acetamid verwendet. zeichnet, dass man die Verbindung der Formel IV bei Umge-
4. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeich- bungstemperatur acyliert.

net, dass man die Verbindung der Formel III mit dem Silyliermittel bei Temperaturen zwischen 0°C und 80° C umsetzt. 50
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel III mit dem Silyliermittel bei

Umgebungstemperatur umsetzt. Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung
6. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeich- von neuem Bis-trimethylsilylcefamandol.

net, dass man die Verbindung der Formel IV bei Temperaturen 55 Bei Cefamandol handelt es sich um ein Cephalosporinantibio-

von 0°C bis 80° C acyliert. tikum, mit dem sich infektiöse Erkrankungen bekämpfen lassen,
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass wie Enterobakterinfektionen (US-PS 3 903 278). Cefamandol ist man die Verbindung der Formel IV bei Umgebungstemperatur 7-(D-Mandelamido)-3-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiome-acyliert. * thyl-3-cephem-4-carbonsäure und wird erstmals in US-PS
8. Verfahren nach Ansprüchen Ibis 7, dadurch gekennzeich- 60 3641021, Beispiel 5, beschrieben. Es hat folgende Formel:

0 I!

CeHaCHC—NH—J f

HO —CHsS—•, Ii (II)

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Das Verfahren zur Herstellung von Cefamandol durch Acy-lieren von7-Amino-3-(l-methyI-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiome-thyl-3-cephem-4-carbonsäure (Cefamandolkern) mit D-O-Car-boxy-mandelsäureanhydrid wird in US-PS 3 840531 beschrieben. Die Silylierung eines Cephalosporinkerns geht aus US-PS 3 671449 hervor. Aus US-PS 3 694437 ist die Acylierung eines silylierten Cephalosporinkerns bekannt. In DT-OS 2522997 (Derwent 81950W/50) werden 7-(D-alpha-Hydroxyphenylacet-amido)-3-(6-hydroxypyridazin-3-yl-oder-tetrazolo[4,5-b]-pyrid-azin-6-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäuren beschrieben, die an alpha-Hydroxyl- und Carbonsäurefunktionen geschützt sind. Cefamandol oder sein Natriumsalz in Rohrform lassen sich nur äusserst schwierig durch Umkristallisieren reinigen. Es besteht daher Bedarf nach einem einfachen Reinigungsverfahren, mit dem sich ein für Pharmazeutika ausreichend reines Produkt herstellen lässt. Kristallines Natriumcephamandol lässt sich aus Cefamandolsäure erhalten, sofern die Säure in reinem Zustand vorliegt.

Ein Arbeiten mit als Schutzgruppen leicht entfernbaren Silyl-gruppen ist bereits bekannt. Silylierte Cephalosporine sind jedoch im allgemeinen so instabil, dass nur verhältnismässig wenige derartige Verbindungen als solche charakterisiert worden sind.

Erfindungsgemäss wird nun ein stabiles kristallines Cepha-mandolsilylderivat geschaffen, das sich ohne weiteres in Cefamandolsäure hervorragender Reinheit überführen lässt. Nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird das Silylderivat von 5 Anfang an durch Silylierung des Cefamandolkerns und nachfolgende Acylierung mit D-Anhydro-O-carboxymandelsäure hergestellt.

Die für das erfindungsgemässe Verfahren benötigten Reagenzien sind entweder im Handel erhältlich oder in der Literatur io beschrieben. Sowohl N-Trimethylsilylacetamid (MSA) als auch N,0-Bis(trimethylsilyl)acetamid (BSA) sind im Handel erhältlich. Die Herstellung des Acylierungsmittels D-Anhydro-O-carboxymandelsäure n

CsHs—CH

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Y

20 wird in US-PS 3840531, Beispiel V, beschrieben.