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Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Cephalexin-monohydrat, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man den Cephalexin-Formamid-Komplex bei bzw. unter 400C in Wasser suspendiert, durch Zufügen einer entsprechenden Menge einer Mineralsäure eine Lösung erzeugt und durch Stellen des PH -Wertes auf 6,5 und Animpfen Cephalexin-monohydrat auskristallisieren lässt.
Dieser Cephalexin-Formamid-Komplex besitzt überraschenderweise wesentliche Vorteile bei der Abtrennung von nicht umgesetzter 7-ADCA und andern aus der Acylierungsreaktion stammenden Verunreinigungen. Es hat sich ferner gezeigt, dass bei Verwendung bestimmter heterocyclischer Verbindungen als Halogenwasserstoffakzeptoren bei der Acylierung Ausbeute und Qualität des Cephalexin- - Formamid-Komplexes derart beschaffen sind, dass die bekannten aufwendigen und komplizierten Verfahren zur Isolierung des Cephalexin-monohydrats durch einfachere ersetzt werden können.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Cephalexin-monohydrat aus dem Cephalexin-Formamid-Komplex wird durchgeführt, indem man den a) Cephalexin-Formamid-Komplex bei bzw. unter 40 C in Wasser suspendiert, durch Zufügen einer entsprechenden Menge einer Mineralsäure eine Lösung erzeugt und durch Stellen des PH-Wertes auf 6,5 und Animpfen Cephalexin-monohydrat auskristallisieren lässt oder b) Cephalexin-Formamid-Komplex zum Zwecke der Homogenfällung in einer mit Wasser misch- baren organischen Carbonsäure, wie z. B.
Essigsäure, bei Raumtemperatur löst, die Lö- sung mit einem Mehrfachen ihres Eigenvolumens an Wasser verdünnt, animpft und bei oder unterhalb Raumtemperatur Cephalexin-monohydrat auskristallisieren lässt oder c) Cephalexin-Formamid-Komplex mit einer zur Lösung nicht ausreichenden Wassermenge, je- doch mit mehr als 50% Wasser, bezogen auf das Trockengewicht, versetzt und die Suspen- sion bei 50 bis 600C rührt. Hiedurch erfolgt Umwandlung der Kristallsuspension des Form- amidkomplexes in die des Cephalexin-monohydrats oder d) Cephalexin-Formamid-Komplex unter PH-Kontrolle in einer wässerigen L. auge, z. B. Natron- lauge, Kalilauge, Ammoniak, Triäthylamin, löst und durch Zugabe einer Säure, z. B. Salz- säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure bis zum isoelektrischen Punkt des Cephalexin-mono- hydrats auskristallisieren lässt.
Die ausserordentliche Qualität des Cephalexin-Formamid-Komplexes erlaubt es. zur Herstellung des Cephalexin-monohydrats nach einer dieser Verfahrensvarianten vorzugehen, wobei gegebenenfalls auf das Lösen in Mineralsäure, Erhitzen und Ausfällen mit Base gänzlich verzichtet werden kann.
Zu dem Cephalexin-Formamid-Komplex kann man gelangen, indem man 7-ss-Amino-3-methylceph- - 3-em-4-carbonsäure (= 7-ADCA) nach an sich bekannten Methoden silyliert, anschliessend daran das dabei entstandene Silylderivat nach an sich bekannten Methoden acyliert und das gebildete Cephalexin durch Behandeln mit Formamid in den Cephalexin-Formamid-Komplex überführt. Dieses Verfahren kann ausgeführt werden, indem ein silyliertes Derivat der 7-ADCA mit Phenylglycylchlorid-hydrochlorid in einem niedrigsiedenden, organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer zwei oder drei Heteroatome enthaltenden und gegebenenfalls durch eine oder mehrere niedere Alkylgruppen im Ring substituierten, fünfgliedrigen heterocyclischen Verbindung acyliert wird.
Dann wird das leicht flüchtige organische Lösungsmittel entfernt und durch Aufnehmen des Rückstandes in
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amid-Komplex des Cephalexins zur Kristallisation gebracht.
Die in der Acylierungsstufe verwendbaren Derivate der 7-ADCA können mittels bekannter Verfahren hergestellt werden, z. B. durch Silylierung. Beispiele für geeignete Silylierungsmittel sind Trichlormethylsilan, Hexamethyldisilazan, Dichlordimethylsilan, Trichlormethylsilan, Triphenylchlorsilan, Hexaphenyldisilazan, N-Trimethylsilylacetamid, N-O-Bis-trimethylsilylacetamid oder Bis-trimethylsilylharnstoff. Eine bevorzugte Ausführungsform der Reaktion ist die Umsetzung von 7-ADCA mit Hexamethyldisilazan in Methylenchlorid. Im allgemeinen wird es bei der Silylierungsreaktion bevorzugt, etwas mehr als 1 Äquivalent des Silylierüngsmittels, bezogen auf die Menge der zu silylierenden 7-ADCA einzusetzen, so dass das am Sauerstoff monosilylierte Derivat entsteht.
Die Acylierung kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. Vorzugsweise verwendet man als HCl-Akzeptor eine zwei oder drei Heteroatome enthaltende, gegebenenfalls durch eine oder mehrere niedere Alkylgruppen substituierte, fünfgliedrige heterocyclische Verbindung,
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anilin und Pyridin die Vorteile wesentlich geringerer Toxizität und leichterer Wasserlöslichkeit.
Zur Isolierung des neuen Formamidkomplexes wird die rohe Acylierungslösung gegebenenfalls filtriert, das organische Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand in einer 95 : 5 Formamid-Wassermischung aufgenommen und durch Zugabe einer Base der PH-Wert des Ansatzes auf 6,5 bis 7 gestellt. wobei der Formamidkomplex kristallisiert. Eine bevorzugte Base für diesen Zweck ist wässeriges Ammoniak, es können aber auch organische und anorganische Basen, wie Triäthylamin, Tributylamin, Natriumoarbpnat, Kaliumcarbonat oder verdünnte Natronlauge verwendet werden.
Dieser neue Cephalexin-Formamid-Komplex ist eine kristalline Substanz mit einem Gehalt von 72% Cephalexin und 28% Formamid und ist bei Raumtemperatur stabil. Er kann bei 30 bis 50 C auf konstantes Gewicht getrocknet werden.
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oder eines Esters dieser Säure, zur Einführung der D-a-Aminophenylacetylgruppe in die 7-Stellung, gegebenenfalls gefolgt von einer Entesterung, hergestellt werden.
Diese bekannten Verfahren zur Herstellung von Cephalexin setzen im allgemeinen an der Amino- gruppe geschützte Derivate des D-Phenylglycins. wie z. B. die tert. Butoxycarbonyl- bzw.
2,2, 2-Trichloräthoxycarbonylverbindung, zur Acylierung ein. Hiedurch werden unerwünschte Nebenreaktionen der Aminogruppe während der Reaktion vermieden. In allen diesen Fällen sind spätere
Reaktionen zur Abspaltung der Aminoschutzgruppen notwendig, was die Anzahl der Verfahrensstufen erhöht und die Synthesekosten steigert. Es hat sich als Vereinfachung erwiesen, bei der Herstellung von Cephalexin Acylierungsmittel in Form von Säureadditionssalzen, z. B. Phenylglycylchlorid- - hydrochlorid, einzusetzen, da die protonierte Aminogruppe dieses Reagens in weitgehendem Masse Nebenreaktionen während der Acylierung verhindert.
Hiedurch entfällt die Notwendigkeit einer eigenen Stufe zur Abspaltung der Aminoschutzgruppe.
Die Acylierung von 7-ADCA mit Phenylglycylchlorid-hydrochlorid ergibt jedoch eine Reihe von Nachteilen. Arbeitet man nach diesen bekannten Acylierungsverfahren, z. B. durch Reaktion in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Halogenwasserstoff-bindenden Mittels, so läuft die Reaktion üblicherweise nicht vollständig ab, so dass das Cephalexin mit nicht umgesetzter 7-ADCA verunreinigt ist und/oder nur in geringer Ausbeute erhalten wird. Phenylglycylchlorid-hy- drochlorid ergibt unter diesen Reaktionsbedingungen auch eine Reihe unerwünschter Nebenreaktionen, wie Umwandlung von Phenylglycin, Selbstacylierung zu Phenylglycylphenylglycin u. a. m.
Um diese Schwierigkeiten zu umgehen, hat es sich als notwendig erwiesen, nach der Acylierungsstufe das Antibiotikum Cephalexin durch Überführung in einen geeigneten, gut kristallisierenden Komplex bzw. in ein Solvat weiter zu reinigen. Nur durch diesen Reinigungsschritt lässt sich das Endprodukt in wirtschaftlich vertretbaren Ausbeuten und vor allem in pharmazeutisch akzeptabler Qualität gewinnen.
Die AT-PS Nr. 314731 (E. Lilly) und die DE-OS Nr. 2432485 (Glaxo) beschreiben Verfahren zur Herstellung von N, N-Dimethylformamid- bzw. N, N-Dimethylacetamidkomplexen des Cephalexins. Das Antibiotikum selbst wird aus diesen Komplexen in den angeführten Verfahren durch Lösen des Komplexes in Mineralsäure und Fällen durch Zugabe einer Base entweder als Monohydrat oder nach Trocknen als wasserfreies Produkt erhalten. Durch diesen weiteren Reinigungsschritt werden die 7-ADCA bzw. weitere Verunreinigungen aus Cephalexin entfernt.
Es erscheint jedoch für ein peroral zu verabreichendes Arzneimittel besonders vorteilhaft, in industriellen Prozessen, vor allem bereits bei der Herstellung dieser peroral einzunehmenden Arzneimittel, auf die Verwendung von cancerogenen bzw. potentiell cancerogenen Reagentien, wie Hexamethylphosphorsäuretriamid und Dimethylformamid, zu verzichten, wie sie in den oben erwähnten Patentschriften verwendet werden. Vor allem solche Verbindungen, die zu Dimethylamin spaltbar sind, das chemisch oder metabolisch sehr leicht zu dem äusserst gefährlichen Carcinogen N-Nitrosodimethylamin aktivierbar ist, sind strengstens zu vermeiden.
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Des weiteren haftet den oben erwähnten Verfahren der Nachteil an, dass toxische und schwer aus dem Endprodukt entfernbare Basen, wie N, N-Dimethylanilin oder Pyridin, verwendet werden.
In der AT-PS Nr. 296503 (E. Lilly) wird ein Verfahren zur Herstellung von Cephalexin-monohydrat beschrieben, das von wasserfreiem Cephalexin ausgeht. Wasserfreies Cephalexin ist sehr hygroskopisch und nur durch langes intensives Trocknen erhältlich, wodurch ein sehr hoher Anteil an Zersetzungsprodukten. auftritt. Ausserdem handelt es sich bei diesem Verfahren um eine Heterogenreaktion, in der die Umwandlung in das Monohydrat je nach Kristallgrösse und-Oberfläche stark schwankt.
In der AT-PS Nr. 296504 (E. Lilly) wird die Fällung des Cephalexin-monohydrats aus einer
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In der AT-PS Nr. 324556 (Bristol Myers) wird zur Herstellung eines Cephalexin-monohydrats ein Zweiphasensystem (Butanol/Wasser) verwendet. Diese aufwendige Methode bringt relativ geringe Ausbeuten eines durch Butanol verunreinigten Produkts.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren hingegen wird das Cephalexin-monohydrat aus einer einphasigen Lösung bei relativ tiefen Temperaturen (um etwa 40 C und darunter) gewonnen, wodurch Zersetzungsreaktionen hintangehalten werden. Das dabei erhaltene reine Cephalexin besitzt
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7-ADCA als die neuen Formamid-Salze, was durch exakte analytische Erfassung mittels HPLC bewiesen wurde.
Weiters besitzt die Verfahrensvariante a) gegenüber dem bekannten Stand der Technik den Vorteil, dass auf Grund der niederen Fälltemperatur höhere Ausbeuten erreicht werden, während Verfahrensvarianten b), c) und d) wirtschaftlicher und weniger umweltbelastend sind. da keine Mineralsäuren und Ammoniak verwendet werden müssen.
Das auf diese Weise gewonnene Cephalexin-monohydrat besitzt eine sehr gute pharmazeutische Qualität, so dass auf weitere Reinigungsschritte vollends verzichtet werden kann.
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Beispiel l : Cephalexin-monohydrat
20 g des Cephalexin-Formamid-Komplexes'werden unter Rühren bei Raumtemperatur in 41 ml einer verdünnten Schwefelsäure (40 ml Wasser und 1 ml konz. Schwefelsäure) eingetragen.
Der PH-Wert wird durch tropfenweises Zugeben von weiterer Schwefelsäure auf 2 gestellt, die klare Lösung auf + 400 erwärmt und durch Zugabe von Ammoniak bei dieser Temperatur bis PH 4, 4 Cephalexin als Monohydrat gefällt. Es wird abgekühlt, 1 h bei 0'nachgerührt und die Titelverbindung abgesaugt, jeweils mit 50 ml 80% Isopropanol, Isopropanol und Äther gewaschen und bei 50 im Vakuum eingetrocknet. Ausbeute : 91% der Theorie.
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Beispiel 2 : CepnaleJdn-monohydrat
20 g Cephalexin-Formamid-Komplex werden in 30 ml Eisessig bei Raumtemperatur gelöst und die klare Lösung mit 9Q ml Wasser verdünnt. Nun wird mit einem Impfkristall versetzt und über Nacht bei 00 kristallisieren gelassen.
Das auf diese Weise gewonnene Cephalexin-monohydrat wird abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet.
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Beispiel 3 : Cephalexin-monohydrat
5 g Cephalexin-Formamid-Komplex werden in 20 ml Wasser suspendiert, die Suspension auf 600 erhitzt und 1 h bei dieser Temperatur gerührt. Die Kristallsuspension des Formamid-Komplexes ist nach dieser Zeit in die des Monohydrats umgewandelt. Es wird erkalten gelassen, abgesaugt und mit Isopropanol nachgewaschen.
Beispiel 4 : Cephalexin-monohydrat
10 g Cephalexin-Formamid-Komplex und eine äquivalente Menge 2 N Natronlauge werden zu 20 ml Eiswasser portionsweise gegeben. Der PH-Wert soll dabei nicht über 8, 5 steigen. Nach erfolgter Lösung wird auf 500 erwärmt und mit 50% Schwefelsäure auf PH 4, 4 gestellt, wobei
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Cephalexin-monohydrat kristallisiert. Es wird erkalten gelassen, die Titelverbindung abgesaugt, mit Isopropanol nachgewaschen und getrocknet.
Der Cephalexin-Formamid-Komplex kann z. B. folgendermassen erhalten werden : 21, 4 g 7-ADCA werden in 200 ml Methylenchlorid suspendiert, mit 16, 6 ml Hexamethyldisilazan und 0, 2 ml Trimethylchlorsilan versetzt und der Ansatz 24 h rückflussgekocht. Nach dieser Zeit ist eine fast klare Lösung entstanden. Nun wird auf + 2"abgekühlt und 8 ml einer 0, 65 N Lösung von 2, 4-Dimethylthiazol-hydrochlorid in Methylenchlorid zugegeben. Hierauf gibt man
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schrank kristallisieren gelassen. Die Titelverbindung wird abgesaugt, mit 50 ml 95% Formamid und zweimal mit je 50 ml Essigester nachgewaschen und im Trockenschrank bei 400 auf konstantes Gewicht getrocknet. Fp. : 153 bis 154 C.
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= : 1PATENTANSPRÜCHE:
1. Verfahren zur Herstellung von Cephalexin-monohydrat, dadurch gekennzeichnet, dass man Cephalexin-Formamid-Komplex bei bzw. unter 40 C in Wasser suspendiert, durch Zufügen einer entsprechenden Menge einer Mineralsäure eine Lösung erzeugt und durch Stellen des pH-Wertes auf 6, 5 und Animpfen Cephalexin-monohydrat auskristallisieren lässt.
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