DE2718741C2

DE2718741C2 - Kristallines Cefadroxil-monohydrat, Verfahren zu dessen Herstellung und pharmazeutisches Mittel

Info

Publication number: DE2718741C2
Application number: DE2718741A
Authority: DE
Inventors: Daniel Franconville Bouzard; Jaques Paris Stemer; Abraham Weber
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1976-04-27
Filing date: 1977-04-27
Publication date: 1985-03-21
Also published as: JPS6022717B2; JPS60185718A; DE2718741A1; PH16581A; DK183277A; ES458241A1; IT8049917A0; FI67704B; YU108677A; KE3064A; JPH0246009B2; FR2365570B1; ZA772485B; YU39801B; MY8100135A; AU2460777A; LU77202A1; FR2349589A1; FI67704C; IE44872B1

Description

3. Arzneimittel, enthaltend die Verbindung nach Anspruch 1 neben üblichen pharmazeutisch verträglichen Trägern und Hilfsmitteln.

Die Erfindung betrifft ein kristallines Monohydrat des Cefadroxlls, Verfahren zur Herstellung dieses Monohydrats und pharmazeutische Mittel, die dieses Monohydrat enthalten. Cefadroxil (einschließlich der pharmazeutisch verwendbaren Salze uayon) der Formel

30

/s -^ Ii . v;.

HO-

35

Ist ein Breitenspektrum-Antibiotikum für Krankheiten, die durch eine große Zahl von verschiedenen grampositiver und gramnegativer Mikroorganismen hervorgerufen werden.

Es hat sich jedoch gezeigt, daß das auf bekannte Weise hergestellte und In amorpher Form vorliegende -to Cefadroxil beispielsweise zur Verwendung In Kristallsuspensionen nur bedingt geeignet war.

Aufgabe der Erfindung war es deshalb, Cefadroxil In eine; stabilen, kristallinen Form zur Verfügung zu stellen, die auch die Verwendung In Krlstaüsuspenslonen erlaubt.

Diese Aufgabe wird gelöst durch das erfindungsgemäße kristalline Cefadroxll-Monohydrat, das die folgenden Röntgenbeugungsdaten besitzt.

Linie	Abstand d (A)	Relative Intensitäten
1	8,84	100
2	7,88	40
3	7,27	42
4	6,89	15
5	6,08	70
6	5,56	5
7	5,35	63
8	4,98	38
9	4,73	26
10	4,43	18
11	4,10	61
12	3,95	5
13	3,79	70
14	3.66	5

6(1 65

20

Fortsetzung Linie Abstand ii (A) Relntivc Inlcnsitiitcn

15	3,55	12
16	3,45	74
17	3,30	11
18	3,18	14
19	3,09	16
20	3,03	29
21	2,93	8
22	2.85	26
23	2,76	19
24	2,67	9
25	2,59	28
26	2,51	12
27	2,46	13
28	2,41	2
29	2,35	12
30	2,30	2
31	2,20	15
32	2.17	Il
33	2.12	7
34	2.05	4
35	1.99	4
36	1,95	14
37	1.90	K)

Die Röntgenstrukturanalyse wurde wie folgt durchgeführt:

Kleine Mengen von Proben, des neuen kristallinen Cefadroxllmonohydrats wurden In niedrig streuende Glaskapillaren mit einem Durchmesser von 0,2 mm oder 0,5 mm eingeschlossen und In eine 114,6-mrn-Debye-Scherrer-Beugungskamera eingesetzt. Die Proben wurden 3 Stunden belichtet, wobei ein Norelco-Röntgengene- *t rator betrieben mit 35 KV bis 20 mA mit Standard Focus- und KupferplaUen-Röntgenröhre (Cu K„ λ = 1,5418 A) verwendet wurde. Es wurde ein Kodak No-Screen Röntgenfilm verwendet, der über eine Zelt von 3 Minuten bei 20⁰C In einem Kodak-Röntgenfilm-Entwicklungsbad entwickelt wurde.

Zur Festlegung eines Inneren Elchwenes wurde einigen Proben eine kleine Menge an kristallinem Natrlumfluorld hinzugemischt. Daneben wurde auch eine Probe mit reinem Natrlumfluorld gefahren, um die Natrlum-■15 fluorld-Llnle zu bestimmen.

Die entwickelten Filme wurden mit einem Norelco Debye-Scherrer-Fllmiesegerät geiesen, wobei die Positionen der Beugungsringe bis zu 0,05 mm aufgezeichnet wurden. Die Daten wurden gemäß der Filmschrumpfung korrigiert und die Interplanaren Abstände (rf-Abstände) wurden von diesen korrigierten Daten ermittelt. Für alle Berechnungen wurde ein Computer-Programm (Röntgenstrahlen, P. Zugenmaler) verwendet. Die Genauigkeit so der ermittelten Werte für die Abstände d betrug ungefähr ± 196.

Die Intensitätsdaten aller Röntgenfilme wurden mittels eines Mlkrcdensltometers ermittelt (Joyce-Losble Mark IIIC-Aufzeichnungsgerät, Rasterverhäitnls 5 : 1, 0,1 O. D. Kell). Allen registrierbaren Beugungsringen wurden relative Intensitäten über den Bereich von 1 bis 100 zugeordnet, wobei die Spitzenintensitäten korrigiert durch den Untergrund verwendet wurden.

Von einer Probe des erfindungsgemäßen kristallinen Monohydrats wurde die In Flg. 1 wiedergegebene Infrarotanalyse (über die KBr-Tablette) angefertigt.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin das Verfahren zur Herstellung des obigen kristallinen Cefadroxllmonohydrats, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man:

w> (a) 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure In Inerten Im wesentlichen wasserfreien aprotlschen Lösungsmitteln sllyllert;

(b) das stlylierte 7-Amlnodesacetoxycephalosporansäureprodukt mit D(-)-äf-Amlno-ar-(p-hydroxyphenyl)acetylchloridhydrochlorid In einem Inerten Im wesentlichen wasserfreien aprotlschen Lösungsmittel In Gegenwart von Säureakzeptoren acylleri; "' ic) die Süvigruppc vorn Reaktionsprcdukt getr.53 Stufe (b) durch Hydrolyse oder Alkoholyse abspaltet, wobei

die Stufen a) bis c) jeweils in an sich bekannter Welse durchgeführt werden, und (d) die Monohydratverblndung nach einem der folgenden Verfahren herstellt:

(I) Einstellen des pH-Wertes der Reaktlonslosung aus Verfahrensschritt (c) mit einem tertiären AmIn auf

Λ. I i O /TJ.

4,4-4,5 In Gegenwart von überschüssigem Dimethylformamid; Auflösen des Dlmeihylformamldsolvats der 7-[D-a-Amlno-£-(p-hydroxyphenyl)-acetarnldo]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure In angesäuertem Wasser oder einer Mischung aus angesäuertem Wasser und Acetonitril mit einem pH von ungefähr 2-2,4 und anschließendem Einstellen des pH-Wertes der angesäuerten Lösung mit einem tertiären AmIn auf 4,4-4,5 bei einer Temperatur von 35-60° C;

(2) Einstellen des pH-Wertes der Reaktionslösung aus der Verfahrensstufe (c) mit einem tertiären AmIn auf 4,4-4,5 In Gegenwart von überschüssigem Dimethylformamid und Zusammenbringen des Dlmethylformamldsolvats der 7-[D-a-Amlno-a-(p-hydroxyphenyl)-acetamldo]-3-rnethyl-3-cephern-4-carbonsäure mit Wasser oder Mischungen von Wasser mit Acetonitril, Aceton, einem Ci-Cs-Alkohol oder Mischungen dieser Lösungsmittel bei einer Temperatur von 35-60° C; oder

(3) Einstellen des pH-Wertes der Reaktionslösung aus dem Verfahrensschritt (c) mit einem tertiären AmIn auf 5,7-5,8 zur Bildung der 7-[D-a-Amlno-a-(p-hydroxyphenyl)-acetamldo)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure und Zusammenbringen der Säure mit Wasser oder Mischungen von Wasser mit Acetonitril, Aceton, einem Ci-Cs-Alkanol oder Mischungen dieser Lösungsmittel bei einer Temperatur von 35-60°C. Die Stufen a) bis c) werden gemäß Verfahren durchgeführt, die auf dem Cephalosporlngeblet üblich sind. Die Überführung des Verfahrensproduktes der Stufe c) In Cefadroxll-Monohydrat erfolgt dann folgendermaßen:

Nach einem Verfahren wird die Ccfadrcxü-Lösursg rsach dem So!vo!yseschr!tt rr.U einem tertiären AmIn, wie ?n Trläthylamln, In Gegenwart von überschüssigem Dimethylformamid neutralisiert bis das Dlmethylformamldsolvat des Cefadroxils aus der Lösung ausfällt. Das Solvat wird dann gesammelt und gewaschen (vorzugsweise nicht getrocknet). Das Solvat Ist eine kristalline Substanz, die mit der in Beispiel 6 A der US-PS 39 85 741 beschriebenen Identisch Ist. Das Cefadroxll-dlmethylformamldsolvat kann dann In das gewünschte Cefadroxllmonohydrat umgewandelt werden, indem das Solvat in angesäuertem Wasser oder einer Mischung aus angesäu- enem Wasser und Acetonitril gelöst wird und die Lösung dann neutralisiert wird bis das Monohydrat ausfällt.

Das Cefadroxll-dlmethylformamldsolvat löst sich bei einem pH von etwa 2 bis 2,4. Der pH-Wert kann z. B. durch Zugabe von Mineralsäure, ζ. B. Salzsäure, zu der Mischung des Sol vat s In Wasser oder des Solvats in Wasser-Acetonltrll eingestellt werden. Die festen Verunreinigungen können aus der Lösung dieser Verfahrensstufe durch Filtration der Lösung, der Aktivkohle und/oder Filterhilfsmittel zugesetzt worden sind, abgetrennt werden.

Lrie angesäuerte Lösung wird dann unter Rühren und Erwärmen auf etwa 35 bis 60° C durch Zugabe einer entsprechenden Base z. B. einer aliphatischen tertiären Amlnbase, wie Trläthylamln, neutralisiert bis der pH-Wert der Lösung einen Punkt erreicht hat, an dem das Cefadroxll-monohydrat kristallisiert und aus der Lösung ausfällt.

Als Präzlpltatlonsmlttel kann der Lösung während der Stufe der Neutralisation Acetonitril hinzugefügt werden. Die Ausbeuten an kristallinem Monohydrat können verbessert werden, indem der Lösung kurz vor und/oder während der abschließenden Neutralisatlonsstufe Krlstalllsatlonskelme In Form von kristallinem Monohydrat hinzugefügt werden.

In einer alternativen Methode zur Herstellung des kristallinen Cefadroxll-monohydrats wird das Cefadroxil- «i dlmethylformamldsolvat wie oben beschrieben hergestellt und das Solvat mit Wasser oder teilweise wäßrigen Lösungsmitteln zusammengebracht, bis das gewünschte kristalline Monohydrat aus der Lösung ausfällt.

Das Cefadroxll-dimethylformamldsolvat wird In Wasser oder einer Mischung aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, Aceton, einem Alkanol mit 1 bis 5 C-Atomen (ζ. Β. Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Amylalkohol) oder einer Mischung davon, gelöst. Hierbei werden teilweise wäßrige organische Lösungsmittelsysteme bevorzugt, da die organischen Lösungsmittel einen Tell der Verunreinigungen lösen und daher ein reineres Endprodukt gebildet wird.

Die Mischungen von Wasser und organischen Lösungsmitteln werden In verschiedenen Volumenverhältnissen eingesetzt. Die bevorzugten Lösungsmittelsysteme sind die folgenden (v/v = Volumenverhältnisse):

Wasser: Aceton =1:3 (ν/ν) Wasser: Isopropanol = 1:3 (v/v) Wasser: Acetonitril = 1:3 (v/v) Wasser: n-Butanol =1:1 (v/v).

Das Wasser-Acetonlirll-Lösungsmittelsystem wird vorzugsweise zusammen mit n-Butanol, das bevorzugt nach der Auflösung des Solvats hinzugefügt wird, verwendet, damit das Lösungsmittelsystem während der Kristallisation als homogene Phase vorliegt. Vorzugswelse wird soviel n-Butanol zu dem System Wasser-Acetonltrll hinzugefügt, daß sich zum Schluß ein Verhältnis bildet von Wasser: Acetonitril: n-Butanol = 1:2:1 (v/v). »

Die Konzentration des Solvats Im wäßrigen oder teilweise wäßrigen Kristallisationsmedium Ist nicht von Bedeutung. Sehr gute Ausbeuten wurden jedoch erhalten, und die Konzentrationen der Solvate zwischen etwa 400 bis 800g/Llter Lösung betragen. Das Solvat wird dem Lösungsmittelsystem in steigenden Mengen und unter Rühren über eine Zelt hinzugefügt, die abhängig Ist von der Menge des Solvats. Die Zelt beträgt je nach der Menge wenige Minuten bis zu mehreren Stunden.

Die Kristallisation erfolgt über einen weiten Temperaturbereich, d. h. von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittelsystems. Sehr gute Ergebnisse werden bei einem Temperaturbereich von etwa 35 bis 60° C, insbesondere 40 bis 45° C, erreicht.

Die Ausbeuten an kristallinem Monohydrat werden verbessert, wenn d*r Lösung des Dlmethylformamldsolvats Kristalle des Cefadroxll-monohydrats als KrlstaJllsatlonskelme hinzugefügt werden.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen kristallinen Monohydrats Ist wie folgt gekennzeichnet:

1. Herstellung des sllyllerten Cefadroxlls und Abspaltung der Sllylschutzgruppen durch Hydrolyse oder Alkoholyse Ir der oben beschriebenen Welse,

2. Neutralising der Reaktionslösung bis zum Isoelektrischen Punkt des Cefadroxlls (ungefähr pH 5,7 bis 5,8) mit einer entsprechenden Base, vorzugsweise einer aliphatischen tertiärer. Amlnbase, wie Triethylamin,

it> um das unreine Cefadroxil auszufüllen und

3. Zugabe von Wasser oder einer Mischung von Wasser mit geeigneten organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise Acetonitril, Aceton, Alkanolen mit 1 bis 5 C-Atomen (ζ. B. Methanol, Äthanol, n-Propanol, lsopropanol, n-Butanol, Amylalkohol) oder Mischungen davon zu dem unreinen Cefadroxil zur Bildung von Cefadroxll-monohydratkrlstallen In der Lösung.

Die Neutralisation der Cefadroxll-Lösung zur Bildung des unreinen bzw. primären Cefadroxlls (amorphe Form) kann üblicherweise bei Raumtemperatur durch stufenweise Zugabe einer Base zu der gerührten Lösung

vorgenommen werden. Das unreine Cefadroxil kann dann In der gleichen Welse, wie oben bei der Herstellung des Cefadroxll-dlmethylformamidsolvats beschrieben, kristallisiert werden. Das bevorzugte Lösungsmltteisysiem 1st das System aus Wasser: Acetonitril: n-Butanol) =1:2:1 (v/v).

Die bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung von kristallinem Cefadroxll-monohydrat, ausgehend von Cefadroxil-dlmethylformamldsolvat oder dem unreinen Cefadroxil (Primärstufe) verläuft über folgende Stufen:

(a) Auflösen des Dlmethylformamldsolvats der 7-[D-a-Amlno-a-(p-hydroxyphenyl)acetam!do]-3-methyi- 3-cephem-4-carbonsäure In angesäuertem Wasser oder einer Mischung aus angesäuertem Wasser und

Acetonitril; Erhöhung des pH-Wertes der angesäuerten Lösung bis das gewünschte kristalline Monohydrat

aus der Lösung ausfällt; oder

(b) Zugabe von Wasser oder teilweise wäßrigen Lösungsmitteln zu 7-[D-a-Amlno-a-(p-hydroxyphenyl)-acet amldo]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure oder deren Dlmethylformamldsolvat bis das gewünschte kristal line Monohydrat In der Lösung gebildet wird.

Die Dlmethylformamldsolvat- und Cefadroxll-Ausgangsmaterlallen, die gemäß obigen Verfahren verwendet werden, sind nach den oben beschriebenen oder anderen bekannten Verfahren (z.B. GB-PS 12 40 687, US-PS 39 85 741 und Belgisches Patent 8 29 758) herstellbar.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird das Cefadroxil (Primärstufe) In Ausbeuten bis zu etwa 90% erhalten. Die nachfolgende Umwandlung dieses Cefadroxlls oder seines Dimethyiformamidsoivsis zu dem Cefadroxll-monohydrat erfolgt In Ausbeuten bis zu etwa 83% (aktive Auseute). Die Gesamtausbeute an Cefadroxll-monohydrat ausgehend vom 7-ADCA beträgt bis zu ca. 75%, wobei eine weitere Ausbeute von ungefähr 5% nicht berücksichtigt Ist, die aus der Mutterlauge der Kristallisation (wie In Beispiel 5 beschrieben) gewonnen werden kann.

Das erfindungsgemäße kristalline Cefadroxll-monohydrat kann über übliche Methoden gewonnen werden, z. B. Filtration, Waschen, Trocknen.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Arzneimittel enthaltend das kristalline Cefadroxll-monohydrat mit einem •>5 geeigneten Inerten pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel.

Es wird In pharmazeutischer Zubereitung als Antibiotikum für die Bekämpfung der verschiedensten antlbakteriellen Krankheiten verwendet. Beispiele für solche pharmazeutischen Zubereitungen (Kapseln oder Tabletten), Verwendungsmengen und Verwendungsart des Cefadroxll-monohydrats und seiner pharmazeutischen Zusammensetzungen sind In den US-PS 34 89 752 und 39 85 741 für die amorphe Form des Cefadroxlls beschrieben. Der Gegenstand der Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erklärt. Die In den Beispielen angegebenen Temperaturen sind als Celsiusgrade definiert. Für die folgenden Verbindungen werden die jeweils hinter den Verbindungen angegebenen Kurzbezeichnungen verwendet:

1. 7-Amlnodesacetoxycephalosporansäure = 7-ADCA

2. Triäthylamin = TEA

3. Dlmethylanllln = DMA

4. Dimethylformamid = DMF.

Beispiel 1 Herstellung des kristallinen Cefadroxll-monohydrats A. Cefadroxll-dlmethylformamldsolvat

In einen Dreihalskolben, ausgerüstet mit einem Rühr, r und Thermometer, wurden 2250 ml Mcthylcnchiorld '·' (K. F. 0,05*). 100 g 7-ADCA. 80,5 g Dlmcthylanliln und 105 g Trlmethylchlorsllan gegeben. Zu dieser Reakwurden dann 18.1 ji Trinthytaniln unter Rohren wahrend einer Zelt von etwa 20 bis 30 Minuten Wllhrciul vier Zugabe des ΓΙ-Λ wurde die Temperatur bei etwa 25 bis 27" C gehalten. Die Reaktionsmischung wurde für 60 Minuten bei 25 bis 27° gerührt und dann wurden 67 g einer Methylenchloridlösung,

mit 33 üew.-% DMA · HCI (K. F. ^.ϋ,Ι'.ν,) hinzugefügt. Die Lösung wurde auf 4 bis 6" C abgekühlt und dann wurden 128,5 g Df-Mp-HydroxyphftnyDglycylchlorld-hydrochlorld verteilt über fünf gleiche Anteile hinzugefügt, wobei jeweils ein Anteil In 10 Minuten zugegeben wurde. Nach der Zugabe des Acyllerungsmlttels wurde die Reaktlonsrnlschung über weitere 60 Minuten bei 4 bis 6° C gerührt. Zu der acyllerten Mischung wurden 500 ml Wasser gegeben und die Lösung anschließend für 20 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über Aktivkohle filtriert und mit 150 ml Wasser und 300 ml Methylenchlorid gewaschen. Die wäßrige Phasr wurde abgetrennt, bei 20° C mit HOO ml lsopropanol mit einer ausreichenden Menge an Trläthylamln versetzt, um den pH der Lösung auf 4,4 bis 4,5 einzustellen. Danach wurde die Lösung auf 24 bis 26° C erwärmt und 2?50 ml Dimethylformamid unter Rühren während einer Zelt von 20 Minuten hinzugefügt. Nach 60 Minuten wurde die Reaktionsmischung auf 3⁰C abgekühlt und für weitere 120 Minuten gerührt. Das Cefadroxll-dlmethylformamldsolvat, das aus der Lösung auskrlstalllslerte, wurde durch Filtration gewonnen und mit 400 ml Dimethylformamid gewaschen.

B. Umwandlung des Cefadroxll-DMF-Solvats zum Cefadroxll-monohydrat

In ein 2-Llter-Becherglas wurden unter Rühren bei einer Temperatur von 20 bis 25° C 225 ml Wasser, 700 ml Acetonitril, das nach der obigen Verfahrensstufe A) gewonnene Cefadroxll-dlmethylformamldsolvat In Form des feuchten Kristallkuchens, 10 g Aktivkohle, 30 g Kieselgur und soviel 6 N-Salzsäure gegeben, bis die Reaktionslösung einen pH von 2 bis 2,4 aufwies. Die Lösung wurde für 15 Minuten gerührt und dann über Kieselgur filtriert. Das ^ll'.rat wurde mit 460 ml einer Mischung aus 110 ml Wasser und 350 ml Acetonitril gewaschen. UIe a> Lösung wuHe auf 35 bis 37" erwärmt und unter Rühren während eines Zeltraumes von 10 Minuten mit soviel Trläthylamln versetzt bis der pH-Wert auf 2,2 bis 2,3 eingestellt war. Dann wurden 600 ml Acetonitril hinzugefügt. Die Lösung wurde bei 35 bis 37° C für weitere 30 bis 40 Minuten gerührt. Danach wurden 600 ml Acetonitril während einer Zelt von 10 Minuten hinzugefügt und unter Rühren mit soviel Trläthylamln über einen Zeltraum von 40 Minuten versetzt, bis der pH-Wert auf einen Wert von 4,4 bis 4,5 eingestellt war. Die Reaktlonsmlschung wurde für weitere 30 Minuten bei einer Temperatur von 35 bis 37° C gerührt und dann unter Rühren mit 900 ml Acetonitril über einen Zeltraum von 25 Minuten versetzt. Während der Zugabe des Acetonltrlls wurde die Temperatur auf 35 bis 37° C gehalten. Nach 90 Minuten wurde die Mischung auf 20° abgekühlt und für weitere 120 Minuten gerührt. Die gebildeten Cefadroxil-monohydratkristalle wurden durch Filtration gewonnen und mit einer Mischung aus 100 ml Wasser und 300 ml Acetonitril gewaschen und an der Luft für 16 Stunden getrocknet.

Ausbeute: 94,7 g kristallines Cefadroxll-monohydrat.

Kenndaten:

Aussehen: Kristallines, gelblich-weißes Pulver Infrarot-Spektrum: siehe Flg. 1

Wassergehalt (K. F.): 5,1%

pH: 4,5

Spezifische Drehung: +158°

Chemische Aktivität (jodometrlsch): 952 mcg/mg Biologische Aktivität: 922 mcg/mg

Beispiel 2

Herstellung des kristallinen Cefadroxll-monohydrats

A. Cefadroxll-dlmethylformamldsolvat

In ein 6-Llter-Reaktlonsgefäß wurden unter Rühren 3,51 wasserfreies Methylenchlorid, 149,8 g 7-ADCA (0,693 Mol), 189 ml Trimethylchlorsllan (1,5 Mol) und 87 g Dimethylanllin (0,717 Mol) gegeben. Es wurden so 196 ml Trläthylamln (1,40MoI) während eines Zeltraums von 20 Minuten unter Rühren bei einer Temperatur unterhalb von 25° C hinzugefügt. Die Mischung wurde für 1 Stunde bei 20 bis 25° C gerührt und dann auf 0 bis +5" C abgekühlt. Dann wurden zu der Lösung 91 ml (0,717 Mol) DMA · HCl (30 gew.-%lg in Methylenchlorid) und 177,6 g Di-Mp-HydroxyphenyDglycylchlorld-hydrochlorld (0,64 Mol) In 5 Anteilen unter Rühren während einer Zeltdauer von 1 Stunde hinzugefügt. Die Mischung wurde für 2 Stunden bei einer Temperatur von 0 bis +5° C gerührt und dann wurden 70 ml Methanol während 15 Minuten hinzugegeben, worauf 800 ml Wasser hinzugefügt wurden. Nach lSmlnütlgem Rühren wurde der pH-Wert durch Zugabe von 120 ml TEA auf einen pH-Wert von 2,3 eingestellt. Die wäßrige Lösung wurde abgetrennt, über Kieselgur filtriert und dann durch Zugabe von TEA auf einen pH von 4,5 eingestellt. Es wurden 1,71 lsopropanol, gefolgt von 3,41 DMF zu der Lösung hinzugegeben. Nach wenigen Minuten kristallisierte das Cefadroxll-DMF-solvat aus der Lösung aus und ^o die Suspension wurde noch für 3 weitere Stunden gerührt und dann über Nacht stehengelassen. Das Kiistalllsat wurde gesammelt einmal mit DMF und zweimal mit Aceton gewaschen und 24 Stunden bei 50° C getrocknet.

Ausbeute: 267 g.

Kenndaten:

Spezifische Drehung: a._D (196 H₂O) = +124°

Wassergehalt (K. F.): 1,83%

Chemische Aktivität: (jodometrlsch): 765 mcg/mg

Aktive Ausbeute: 80% Infrarot-Spektrum: Identisch mit dem der Verbindung im Beispiel 6 A der US-PS 39 25 418.

B. Cefadroxil-monohydrat s

50 g des Cefadroxil-DMF-solvats (ungefähr 0,105 Mol) wurden In 150 ml Wasser und 8,8 ml 36%lger Salzsaure

gelost. Dann wurden 2,7 g Aktivkohle und 1,35 g Kieselgur hinzugegeben. Nach 30mlnütigem Rühren wurde die Mischung Ober einen Kieselgurfilter filtriert und mit Wasser gewaschen. Die filtrierte Lösung wurde auf 40° C erwärmt und der pH-Wert auf 2,5 mit Trtäthylamln eingestellt. Nach der Zugabe von Cefadroxll monohyiiratkristallen als Kristalilsatlonskelme wurde der pH der Lösung auf 44 mit Triethylamin eingestellt.

Die Suspension wurde für 1 Stunde bei 50° gerührt, fortschreitend auf Raumtemperatur abgekühlt und dann für 1 Stunde bei 0 bis +5° C stehengelassen. Das kristalline Cefadroxil-monohydrat wurde gesammelt, zweimal mit kaltem Wasser gewaschen und bei 40° C getrocknet.

Ausbeute: 30,8 g (ungefähr 76 bis 77%). Das kristalline Cefadroxil-monohydrat weist die gleichen physikall- |

is sehen Kenndaten wie die In Beispiel 1 beschriebene Verbindung auf. J?

Beispiel 3 ff Herstellung von Cefadroxll (bevorzugte Verfahrensstufen der Sllyllerung, Acylierung und Aufbereitung) :^:

M ■'■.

Zu einem Brei von 1,0 kg (4,6 Mol) 7-ADCA (Reinheit: 98,2*, Feuchtigkeit K. F. = 0,1%) In 3,51 trockenem '£.

Methylenchlorld (K. F. £. 0,01%) wurden 770 ml Hexamethyldlsllazan (3,7 Mol) unter mäßigem Rühren zugege- : j ben. Der Brei wurde für 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt bis eine klare Lösung entstanden war und dann ;:)

wurde die Lösung für weitere 16 Stunden unter Stickstoffatmosphäre bei Rückflußtemperatur erhitzt. Danach '

-i wurde zu der Reaktionsmischung soviel Methylenchlorld hinzugegeben bis ein Gesamtvolumen von etwa 8,51 % entstanden war. Nach Abkühlen der Reaktionslösung auf etwa 20 bis 25° C wurden unter mäßigem Rühren i\^;? 605 ml DMA (4,7 Mo!) und 467 ml (0,95 Mol) einer 32%lgen Lösung von DMA · HCI zugefügt. Die Reaktlons- |)

mischung wurde auf eine Temperatur von -5 bis -7° C abgekühlt und In Abständen von 10 Minuten 1310 g k~{

(4,65 Mol) DH-p-Hydroxyphenylglycylchlorld-hydrochlorld-hemldloxansolvai hinzugegeben, wobei die Tempe- i

y> raiur bei -5° C gehalten wurde. Das Hemldloxansolvat wurde In 5 Anteilen zu je 262 g zur Reaktionslösung ; fj

gegeben. Das Reaktionsgefäß wurde mit trockenem Stickstoff gespült und danach wurde die Reaktionsmischung ,':',

unter Stickstoff für etwa 1,5 Stunden bei -5° C welter gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung auf 0 bis |;j

Y C erwärmt und die Lösung bei dieser Temperatur für 2 bis 3 Stunden gehalten, bis sich eine vollständige |^:; Lösung gebildet hatte. Danach wurde die Losung auf 20° C erwärmt und für 30 bis 45 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Nach der Acylierung wurden 3,751 trockenes Methanol so schnell wie möglich zu der Lösung gegeben, während die Temperatur auf 25 bis 30° C gehallen wurde. Nach weiterem Rühren für etwa 10 Minuten zur Vervollständigung des Lösungsvorganges wurde die Lösung; durch Filtration gereinigt. Das Reak- :·■";

tlonsgefäß wurde mit 930 ml trockenem Methanol und 1860 ml trockenem Methylenchlorld gewaschen und die >_;

Waschlösung wurde zu dem Flltrat hinzugefügt, wobei sich eine Lösung von etwa 17,51 bildete. Das Flltrat

wurde dann mit etwa 450 ml Trläthylamln auf einen pH-Wert von ca. 2,8 eingestellt und danach wurde über einen Zeitraum von 30 Minuten weiteres Trläthylamln hinzugefügt, um «lie Ausfällung von Cefadroxll als flokklges amorphes Produkt zu bewirken. Dann wurde der pH-Wert der Lösung mit Trläthylamln auf einen pH von etwa 5,7 bis 5,8 eingestellt, was durch Zugabe von etwa 1500 bis 1520 ml erreicht wurde. Der Brei wurde gerührt, auf eine Temperatur von 20 bis 22° C abgekühlt und dann so lange mit Methylenchlorld versetzt, bis

*i sich eine Breimenge von etwa 2.« I gebildet hatte. Dieser Brei wurde für weitere 30 Minuten gerührt, filtriert und mit einem Gemisch von Methylenchlorld zu Methanol von 4: I und Methylenchlorld gewaschen. Das erhaltene Cefadroxll (Primarstufe) wurde bei einer Temperatur von 45 bis 50° C getrocknet.

Ausbeute: ca. 1640 g Cefadroxll bezogen auf I kg 7-ADCA Ausgangsmaterial. Prüfungsdaten: Biologische Aktivität: ca. 900 mcg/mg

Chemische Prüfung: Anwesenheit von Dlmethylanllln weniger als 2 ppm. WasserlOslichkelt: sehr gut

Aus der Mutterlauge wurden noch etwa 125 g welleres Cclailruxil-I'rodukl gewonnen. Die Mutterlauge wurde nach folgenden Verfahrensschritten aufgearbeitet:

1. Eindampfen der Mutterlauge bis zu einem Brei,

2. Zugabe von 281 Methylenchlorld und Erwärmen dieser Mischung bei Rückflußtemperatur,

3. Erhitzen bei Rückflußtemperatur für etwa 25 bis 30 Minuten bis zur Bildung eines amorphen Produkts, 6" 4. Filtrierung des Breis,

5. Waschen des festen Kristallkuchens mit Methylenchlorld und

6. Trocknen des Kristallkuchens bei 45 bis 50° C.

Beispiel 4

Herstellung von Cefadroxll (Sllyllerung mit Trtmothylchlorsllan) Zu einem Brei aus 21,4 g 7-ADCA (Reinheit 97,4%), 250 ml trockenem Methylenchlorld, 18 ml Dlmelhylanl-

Hn und 26,1 ml Trtmethylchlorsllan wurden 27 ml Triäthylamln während eines Zeltraums von 20 Minuten bei Einhaltung einer Temperatur von 25 bis 30° C hinzugefügt. Die Temperatur der Reaktionslösung wurde für 1,5 Stunden bei 25 bis 30° C gehalten und dann auf eine Temperatur von -5 bis -7° C abgekühlt. Danach wurden 11,0 ml einer Lösung bestehend aus DMA · HCI (32% w/v) In Methylenchlorid und danach 28,3 g D(-)-p-Hydroxyphenylglycylchlortd-hydrochlortd-hemldloxansolvat hinzugefügt, wobei die Temperatur bei -2° bis +5° C gehalten wurde. Das Hemldloxansolvat wurde In jeweils 7 Anteilen zu etwa 4 g Innerhalb eines Zeitraums von 40 Minuten zu der Reaktionslösung gegeben. Danach wurden 1 ml Dimethylformamid und anschließend 100 ml trockenes Methanol hinzugefügt. Die Reekllonsmlschung wurde gerührt, filtriert und das Flltral mit etwa 35 ml Triäthylamln während einer Zelt von 30 Minuten auf einen pH-Wert von etwa 5,9 eingestellt. Der Brei wurde unter Rühren mit 150 mi Methylchlorid versetzt. Danach wurde der Brei filtriert und der filtrierte Kristallkuchen mit 200 ml eines Gemisches von Methylenchlorid: Methanol Im Verhältnis von 4:1 and 260 ml Methylenchlorid gewaschen.

Ausbeute an Cefadroxll (Primärstufe): 34,75 g Biologische Aktivität: 965 mcg/mg Biologische Ausbeute: 94,6% Beispiel 5

Herstellung von CcfadroKll-rnonohydrat {bevorzugte Verfahrensstufe der Kristallisation unter Verwendung eines » Gemisches von Wasser: Acetonitril: n-Butanol im Verhältnis von 1:2:1)

Zu einer gerührten Losung von 370 ml delonlslertem Wasser und 370 ml Acetonitril wurden bei einer Temperatur von 40 bis 45° C Ober einen Zeltraum von etwa 10 Minuten 50 bis 60 g Cefadroxll (Primärstufe mit einer biologischen Aktivität von 840 mcg/mg) gegeben. Die klare Lösung wurde mit Kristallen von Cefadroxllmo- '-5 nohydrat (Kristallisationskeime) versetzt. Nach etwa lOminütlgem Rühren bildete sich ein Kristallbrei, der für weitere 5 Minuten gerührt wurde. Danach wurde weiteres Cefadroxll (Primärstufe) In Stufen von etwa 50 g pro 5 bis 6 Minuten hinzugefügt bis die Insgesamt hinzugegebene Menge etwa 1000 g Cefadroxll betrug. Der Brei winde dann für etwa 30 Minuten bei einer Temperatur von 40 bis 45° C gerührt. Zur Förderung der Kristallisation wurden dem Brei 370 ml Acetonitril während eines Zeltraums von etwa 15 Minuten hinzugefügt und der Brei für weitere 5 Minuten gerührt. Anschließend wurden dem Brei 370 ml n-Butanol während einer Zelt von 15 Minuten hinzugegeben während der Brei gerührt wurde und dann wurde der Brei während einer Zelt von etwa 1 Stunde auf 25° C abgekühlt. Danach wurde der Brei während einer Zelt von 1 Stunde auf eine Temperatur von 0 bis 4-3° C abgekühlt und bei dieser Temperatur für eine Zelt von 30 Minuten gehalten. Zum Schluß betrug das Lösungsmittelverhältnis von Wasser: Acetonitril: n-Butanol etwa 1:2:1. Der Brei wurde filtriert >^s und der abfiltrierte Kristallkuchen mit etwa 1150 ml eines Gemisches von Wasser: Acetonitril Im Volumenverhältnis von 1 : 3 gewaschen und danach bei einer Temperatur von 50° C über eine Zeit von etwa 12 Stunden In einem Ofen mit zirkulierender Trocknungsluft getrocknet.

Ausbeute: 745 g weißes kristallines Cefadroxll-monohydrat.

Biologische Aktivität = 940 mcg/mg Wassergehalt (K. F.) = 4,6%.

Aus dem oben beschriebenen Flltrat kann weiteres Cefadroxlldlmethylformamldsolvat guter Qualität gewonnen werden, das In Cefadroxil-monohydrat umgewandelt werden kann; dabei geht man nach dem oben « beschriebenen Verfahren vor, wobei jedoch das Cefadroxll als Ausgangsmaterial durch eine äquivalente Menge an Cefadroxll-DMF-solvat als Ausgangsmaterial ausgetauscht wird.

Die Gewinnung des restlichen Cefadroxll-monohydrats aus der Mutterlauge wird wie folgt vorgenommen:

1. Eindampfen des Flltrats unter Vakuum bei einer Temperatur unterhalb vor. 50° C bis ein zähflüssiger Sirup entstanden Ist,

2. Zugabe von 430 ml DMF und Erwärmen auf 45° C; Rühren der Mischung bis sich eine homogene Phase gebildet hat; Zugabe von Cefadroxll-DMF-solvatkrlstallen als Krlstalllsatlonskelme und Zugabe von 145 ml Isopropanol; Rühren und Kühlen der Lösung während einer Zelt von 2 Stunden auf eine Temperatur von 25° C; Rühren des Breis bei 20 bis 25° C für 3 Stunden; Abkühlen auf 0 bis 3° C und Stehenlassen des Breis für 3 Stunden;

3. Filtration des Breis und Waschen des Kristallkuchens mit ca. 200 ml DMF;

4. Waschen des Kristallkuchens mit 500 ml Aceton;

5. Trocknen des Kristallkuchens bei 45 bis 50° C für 12 Stunden In einem Trockenofen mit zirkulierender Luft; W

6. Ausbeute: 91 g DMF-solvat Biologische Aktivität = ca. 750 mcg/mg

7. Umwandlung des DMF-solvats In Cefadroxll-monohydrat gemäß Beispiel 5, Ausbeute: 86,7%

Biologische Aktivität = 925 mcg/mg <■? Wassergehalt (K. F.) = 5,0% Die aus der Mutterlauge gewonnenen 64 g Monohydrat erhöhen damit die Gesamtausbeute an Cefadroxll-

IO

15

I ⁴⁰

45

monohydrat (Primärstufe) auf ca. 90%.

Beispiel 6 Cefadroxli-monohydrat (Herstellung mit dem Losungsmittelsystem Wasser/Acetonltrll/n-Butanol)

27,0 g Cefadroxll (Primärstufe), das nach dem Verfahren gemäß Beispiel 4 hergestellt worden 1st, wiul aus dem Lösungsmlttelsystem Wasser/Acetonltrll/n-Butanol nach folgendem Schema kristallisiert:

Zugabe von Zeit Temperatur Cefadroxil (Min.) (⁰C)

20 2

25 2

35 2

0	50	Anfangslösungsmittel
		system enthielt 10 ml
		H₂O und 4 ml Aceto
		nitril
6	50	Zugabe von Cefadroxil
		• H₂O-Kristallen
12	50	Zugabe von 6 ml
		Acetonitril
17	50
23	45
29	47
36	50
42	51
47	52	Zugabe von 3 ml
		Acetonitril
58	51
63	50
69	47	Zugabe von 2 ml
		Acetonitril
79	47
83	49	Zugabe von 1 ml
		Acetonitril
98	47	Zugabe von 4 ml
		Acetonitril
118	42	Zugabe von 10 ml
		n-Butanol, Ausschalten
		der Heizung
178	27
198	15
218	12
278	3	Filtration

Zu der Mischung wurden weitere 20 ml Acetonitril und 10 ml n-Butanol hinzugegeben, worauf der Krlstallbrel filtriert wurde und der Kristallkuchen mit 30 ml eines Gemisches aus Acetonitril: Wasser im Volumenverhältnis von 3 : 1 gewaschen wurde.

Ausbeute nach der Trocknung: 22,Og Monohydrat (81,3%) Biologische Aktivität = 960 meg/ mg

Beispiel 7 Kristallisation des Cefadioxll-monohydrats aus Wasser

ft?

28 g Cefadroxil (Prlmarstufe) wurden stufenweise zu auf 55" crwilrmtes Wasser gegeben, wobei die Kristallisation mich folgendem Schema durchgeführt wurde:

	Zeil	27	18 741	25 ml H₂O (Anlangs-
Zugabe von	(Min.)	Temperatur	lösungsmittel)
Cefadroxil		CC)
(g)	0
2		55
	6
2	9	55
1	14	55
1	29	55
3	39	52	Zugabe von 10 ml H₂O
4	44	52
2	46	52
2	49	52
1	54	52	Zugabe von 10 ml H₂O
3	59	52
I	64	52	Zugabe von 5 ml H2O;
2	69	52	Ausschalten der
1	74	52	Heizung; Abkühlen
2	79	52	auf Raumtemperatur;
1		52	Rühren und Außen
			kühlung mit HjO/Eis
			für ca. 1 Std.

Es wurde eine Gesamtmenge von 50 ml Wasser verwendet. Der Kristallbrei wurde filtriert, der Kristallkuchen 35 mit 35 ml Eiswasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 20,65 g 09%)

Bi'.Jglsche Aktivität = 960 mcg/mg Dtmethylanllln: <2ppm ⁴⁰ Wassergehalt (K. F.) = 4,6% Klett-Farbe = 375 (10%lge Losung) Chemische Aktivität = 963 mcg/mg

Beispiel 8 45

Cefadroxll-monohydrat (Kristallisation aus Wasser/Acetonltrll)

8,0 g Cefadroxil (Prlnßrstufe) wurden In Anlellen von 1 g über einen Zeltraum von 45 Minuten und bei einer Temperatur von 40° C zu einer Mischung von 5 ml Wasser und 5 ml Acetonitril gegeben. Der Lösung wurden 50 Cefadroxli-monohydratkrlstalle als Kristalllsatlonskelme hinzugesetzt. Die Mischung wurde für 15 Minuten gerührt und dann wurden 10 ml Acetonitril wahrend eines Zeltraums von 15 Minuten hinzugegeben. Danach HeQ man den Kristallbrei auf Zimmertemperatur abkühlen uevor der Brei filtriert wurde. Der Kristallkuchen wurde mit 7 ml eines Gemisches aus Acetonitril und Wasser in einem Volumenverhältnis von 3: 1 gewaschen und getrocknet. ⁵⁵

Ausbeute: 6,25 g (81,5%)

Wassergehalt (K. F.) = 4,7% Biologische Aktivität = 950 mcg/mg Chemische Aktivität = 965 mcg/mg ^ω

Beispiel 9 Cefadroxll-monohydrat (Kristallisation aus Butanol/Wasser)

11,7g Cefadroxil (P.i.närstufe) wurden In Anteilen von jeweils 1 g über einen Zeltraum von 2 Stunden zu einem Gemisch aus 8,35 ml Wasser und 7,0 ml n-Butanol, das auf 48° C erwärmt war, gegeben. Der Mischung wurden Cefadroxll-monohydratkrlstalle als Kristalllsatlonskelme hinzugesetzt und dann wurde die Mischung für

11

2 Stunden gerührt. Nachdem man den Kristallbrei auf Raumtemperatur abgekühlt hatte, wurde der Brei filtriert. Der Kristallkuchen wurde mit n-Butanol-Wasscr-lsopropanol gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 9,4 g (82,7%) Wassergehalt (K. F.) = 5,3% Biologische Aktivität = 940 meg/mg Chemische Aktivität = 966 meg/mg

Beispiel 10

Cefadroxll-monohydrat (ausgehend von Ccfadroxll-DMF-solvat und Kristallisation In Wasscr/Acetonllrll/n-Butanol)

27,Og Cefadroxll-dlmethylformamldsolvat wurden stufenweise zu einem gerührten Lösungsmlttelsystcm, bestehend aus einer Anfangslösung von IO ml Wasser und 3 ml Acetonitril gegeben, wobei die Kristallisation nach folgendem Schema durchgeführt wurde:

Zugabe von Cefadroxil · DMF (g)

Zeit

(Min.)

Temperatur (⁰C)

2 2

2 2 2 2 2 2 2 2 2 1

0	25	Zugabe von Cefudroxil • HiO und 2 ml Aceto nitril
4	45
13	42	Zugabc von 5 ml Acetonitril
23	45
33	43
39	42
44	42
50	42
57	42
65	42
71	43
83	43
90	42
98	42	Zugabe von 10 ml Acetonitril
128	42	Zugabe von 10 ml n-Butanol
156	39	Kühlung im Eisbad
198	27	Filtration
263

Es wurden insgesamt 20 mi Acetonitril und iOml n-Butanol hinzugegeben. Der Kristallbrei wurde filtriert ■■'S und der Kristallkuchen mit 30 ml Acetonltrll-Wasser Im Verhältnis von 4:1 gewaschen. Danach wurde der Kristallkuchen getrocknet.

Ausbeute: 18,85 g (86,7%)

Biologische Aktivität = 925 meg/mg <" Wassergehalt (K. F.) = 5,0%

Dimethylformamldanteil = 0,1% Acetonltrilantefl = 0,2%

n-Butano!ante!! = 0,1%

Kiett-Farbe = 98 (10%lge Lösung) ^f5 Chemische Aktivität: 963 meg/mg

12

Beispiel 11 Herstellung von Cefadroxll-monohydrat (Kristallisation aus Wasser/Isopropnnol)

700 g Cefadroxll (Primärstufe) wurden stufenweise zu einem gerührten Lösungsmittelsystem, bestehend aus 5 einer Anfangslosung von 260 ml Wasser und 260 ml Isopropanol, gegeben, wobei die Kristallisation nach folgendem Schema vorgenommen wurde:

Zugabe von	Ze^:;	Temperatur	Zugabe von Cefadroxil
Cefadroxil	(Min.)	(⁰C)	• H₂O-Kristallen
(g)
56,26	0	45

57,87	4	50
56,00	11	4S
69,62	20	55
67,95	28	57
63,93	39	54
70,82	55	48
64,11	65	44
17,00	70	42
72,41	110	47
52,87	120	50
28,90	128	50	Zugabe von 260 m!
21,08	135	49	Isopropanol
-	155	42	Zugabe von 260 ml
	160	42	Isopropanol
			Kühlung im Eisbad
	!77	41	Filtration

-	290	-
_	325	17

Es wurden Insgesamt 780 ml Isopropanol verwendet. Der Kristallbrei wurde filtriert und der Kristallkuchen mit 800 ml Isopropanol-Wasser Im Volumenverhältnis von 3: 1 gewaschen. Da der Kristallkuchen eine dunkle Farbe aufwies, wurde er erneut zweimal In 800 ml Isopropanol-Wasser Im Volumenverhältnis von 3 :1 aufge- 45 schlämmt, filtriert, mit Isopropanol-Wasser Im Volumenverhäitnls von 3 :1 gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 520,95 g Biologische Aktivität = 955 meg/mg Wassergehalt (K. F.) = 5,0% Klett-Farbe = 226 (10«lge Lösung) Isopropnnolanlell = 1,2% Chemische Aktivität = 917 meg/mg

Beispiel 12

Cefadroxll-monohydrat (Herstellung durch Kristallisation aus Wasser/Acetonltrll/n-Butanol)

700 g Cefadroxil (Primärstufe) wurden stufenweise zu einem gerührten Lösungsmittelsystem mit einer Anfangslösung bestehend aus 260 ml Wasser und 260 ml Acetonitril gegeben, wobei die Kristallisation nach 60 folgendem Schema durchgeführt wurde:

65

Zugabe von Celadroxil (g)	Zeit (Min.)	Temperatur (⁰C)	Zugabe von Cefadroxil • H₂O-Kristallen
17,72	0	25
15,67	5	25
30,01	10	45
23,94	17	45
26,06	25	45
33,67	29	44
35,28	37	43
34,66	43	41
41,80	49	40
43,22	59	37
55,00	68	35
55,70	77	35
54,70	-	-
52,94	-	-
54,94	108	35	Zugabe von 260 ml Acetonitril
55,71	228	30	Zugabe von 260 ml n-Butanol
46,00	253	30	Kühlung im Eisbad
-	323	-	Filtration
-	333	-
-	413	26
_	473	3

Es wurden Insgesamt 520 ml Acetonitril und 260 ml n-Butanol verwendet. Der Krlstallbrel wurde filtriert, der ■to Kristallkuchen mit 100 ml Acetonltrll-Wasser Im Volumenverhältnis von 3:1 und mit 700 ml Acdonltrll-Wasser Im Volumenverhältnis von 4 :1 gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 521,5 g (83,5%)
Biologische Aktivität = 905 meg/mg
45 Wassergehalt (K. F.) = 4,6%

Klett-Farbe = 97 (10%lge Lösung)

Acetonltrllantell = 0,5%

n-Butanolantell =0,1%

Chemische Aktivität = 940 mcg/mg . .

Beispiel 13
Cefadroxil-monohydrat (Herstellung durch Kristallisation aus Wasser/Aceton)

55 700 g Cefadroxil (Primärstufe) wurden stufenweise zu einem gerührten Lösungsmittelsystem mit einer Anfangslösung bestehend aus 260 ml Wasser und 260 ml Aceton gegeben, wobei die Kristallisation nach folgendem Schema vorgenommen wurde:

⁶⁽¹ Zugabe von Zeil Temperatur

Cefadroxil (Min.) (°C) (g)

79,84 0 55 Zugabe von Cefadroxil

⁶⁵ · H₂O-Kristallen

54,99 10 49

54,43 18 47

	Zeit (Min.)	27 18	741	Zugabe von 260 ml Aceton
Fortsetzung	28			Zugabe von 260 ml Aceton
Zugabc von Cefudroxil (B)	39	Temperatur (⁰C)	Kühlung auriO-12° C fur 1,5 Std. vorder Filtration
58,62	50	44
61,60	62	44
54,25	75	43
58,39	89	43
50,63	101	43
53,11	113	43
53,37	127	43
50,59	ϊ 37	43
44,45	154	43
27,07	169	42
-	274	42
-	39
—	26

Es wurden Insgesamt 780 ml Aceton verwendet. Der Kristallbrei wurde filtriert, der Kristallkuchen mit 900 ml Aceton-Wasser Im Volumenverhältnis 3 : I gewaschen und getrocknet. 30

Ausbeute: 507,21 g

Biologische Aktivität = 945 mcg/mg Wassergehalt (K. F.) = 5,2« Klett-Farbe = 190 (lOSilge Lösung) » Acetonantell = 1,47% Chemische Aktivität = 928 mcg/mg Versuchsbericht

Im Rahmen des Versuchsberichtes wird das erfindungsgemäße Cefadroxll-Monohydrat mit dem aus der US-PS 39 85 741, Beispiel 6 B, bekannten Cefadroxll verglichen.

1. Pulver-Röntgenbeugungsdlagramm

In der nachfolgenden Tabelle I sind die Röntgenbeugungsdaten für das Im Beispiel 6 B der US-PS 39 85 741 beschriebene Cefadroxll aufgeführt.

Tabelle 1

Linie	Abstand d (A)	Relative Intensitäten
1	8,75	100
2	8,10	37
3	7,13	25
4	6,75	37
5	6,37	21
6	5,98	24
7	5,7)	15
8	4,82	60
9	4,69	43
10	4,26	42
Π	4,14	26
12	3,97	52

15

	27 18 741	IUUüv· Internaten
Link	Abstand d (A)	29 21 13
13 14 15	3,81 2,65 2,55

>o Ein Vergleich dieser Röntgenbeugungsdaten mit den Röntgenbeugungsdaten for die erflndungsgemäße Verbindung zeigt, daß es sich bei diesen Verbindungen um eindeutig unterscheidbare und klar voneinander verschiedene Modifikationen handelt Darüber hinaus ist das Cefadroxil des Stands der Technik eindeutig weniger kristallin als das erfindungsgemäße Cefadroxli-Monohydrat.

2. Löslichkeit

Die gleichen Verbindungen wurden hinsichtlich ihrer Sofortlösllchkelt und Ihrer Löslichkeit Im Gleichgewichtszustand In injekUons wasser bei 25° C untersucht. Die Bewertung der Sofort-LOsllchkelt erfolgte visuell, die Bewertung der Löslichkeit Im Gleichgewichtszustand erfolgte nach achtstflndigem mechanischen Schütteln 3» miüeis uV-Speklfusküpie. Man ertiieit folgende Ergebnisse:

25 30

Cefadroxil erfindungsgemäß gemäß US-PS 39 85 741 mg/mi

Sofort-Löslichkeit

Löslichkeit im Gleichgewichtszustand

12

25 62

Es ist ersichtlich, daß das erflndungsgemäße Cefadroxli-Monohydrat deutlich schlechter löslich Ist, als das Cefadroxil des Stands der Technik. Dies hat zur Folge, daß das erflndungsgemäße Cefadroxli-Monohydrat zur Herstellung von Kristallsuspensionen besser geeignet Ist.

3. Schüttdichte

Die Bestimmung der Schottdichte erfolgte. Indem man gleiche Mengen der zu untersuchenden Verbindungen In einen Meßzylinder rieseln ließ und das Volumen bestimmte. Zur Bestimmung der Kompakt-SchOUdlchte wurde der Meßzylinder 100 mal aus einer Höhe von 7,62 cm fallen gelassen und das Volumen erneut abgelesen. Man erhielt folgende Ergebnisse:

50

55

Cefadroxil erfindungsgemäß gemäß US-PS 39 85 741 g/ml

Schüttdichte 0,55 0,21

(freier Fall)

Kompakt-Schüttdichte 0,65 0,37

Es ist ersichtlich, daß das erflndungsgemäße Ccfadroxll eine deutlich höhere Schüttdichte aufweist. Das erflndungsgemäße Cefadroxli-Monohydrat Ist deshalb und aufgrund seiner hohen Kristalllnitat zur handelsmaßigen Verwertung besser geeignet.

Hierzu 2 Blatt Zeichnungen

Claims

Patentansprüche:

1. Kristallines 7-[D-ct-Amlno-a-ip-hydroxyphenyD-acetamldolO-methyl-S-cephem^-carbonsäure-monohydrai mit folgenden Röntgenbeugungsdaten: _.__.. _.. ._

Linie Abstand d (A) Relative Intensitäten 1 8,84 100 2 7,88 40 3 7,27 42 4 6,89 15 5 6,08 70 6 5,56 5 7 5,35 63 8 4,98 38 9 4,73 26 10 4,43 18 11 4,10 61 12 3,95 5 13 3,79 70 14 3,66 5 15 3,55 12 16 3,45 74 17 3,30 11 18 3,18 14 19 3,09 16 20 3,03 29 21 2,93 8 22 2,85 26 23 2,76 19 24 2,67 9 25 2,59 28 26 2,51 12 27 2,46 13 28 2,41 2 29 2,35 12 30 2,30 2 31 2,20 15 32 2,17 11 33 2,12 7 34 2,05 4 35 1,99 4 36 1,95 14 37 1,90 IO

wi 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) 7-Amlnodesacetoxycephalosporansäure In Inerten Im wesentlichen wasserfreien aprotlschen Lösungsmitteln sllyllcrt;

(b) das sllyllerte 7-Amlnodesacetoxycephalosporansaureprodukt mit D(-)-cr-Amlno-a-(p-hydroxyphenyl)-f>5 acetylchlorld-hydrochlorld In einem Inerten Im wesentlichen wasserfreien aprotlschen Lösungsmittel In

Gegenwart von Saureakzeptoren acyilcrt;

(c) die Sllylgruppe vom Reaktionsprodukt gemäß Stufe (b) durch Hydrolyse oder Alkoholyse abspaltet, wobei die Stufen :D bis c) Icwclls In an sich bekiinnlcr Welse durchgeführt werden, und

(d) die Monohydratverblndung nach einem der folgenden Verfahren herstellt:

(1) Einstellen des pH-Wertes der Reaktionslösung aus Verfahrensschritt (c) mit einem tertiären AmIn auf 4,4-4,5 In Gegenwart von überschüssigem Dimethylformamid; Auflösen des Dlmethylformamidsolvats der T-tD-a-Amino-a-ip-hydroxyphenyO-acetamidui-S-methyl-S-cephenM-carbonsäure In angesäuertem Wasser oder einer Mischung aus angesäuertem Wasser und Acetonitril mit einem pH von ungefähr 2-2,4 und anschließendem Einstellen des pH-Wertes der angesäuerten Lösung mit einem tertiären AmIn auf 4,4-4,5 bei einer Temperatur von 35-60° C;

(2) Einstellen des pH-Wertes der Reaktionslösung aus der Verfahrensstufe (c) mit einem tertiären AmIn auf 4,4-4,5 In Gegenwart von überschüssigem Dimethylformamid und Zusammenbringen des Dlmethylformamldsolvats der 7-[D-a-Amlno-a-(p-hydroxyphenyl)-acetamtdo]-3-methyI-3-cephem-4-carbonsäure mit Wasser oder Mischungen von Wasser mit Acetonitril, Aceton, einem Ci-Cs-Aikanol oder Mischungen dieser Lösungsmittel bei einer Temperatur von 35-60° C; oder

(3) Einstellen drs pH-Wertes der Reaktionslösung aus dem Verfahrensschritt (c) mit einem tertiären Amin auf 5,7-5,8 zur Bildung der 7-[D-a-Amlno-a-{p-hydroxyphenyl)-acetamldo]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure und Zusammenbringen der Säure mit Wasser oder Mischungen von Wasser mit Acetonitril, Aceton, einem C'-C^-Alkanol oder Mischungen dieser Lösungsmittel bei einer Temperatur von 3S