JPS60185718A - 抗菌剤 - Google Patents
抗菌剤Info
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- JPS60185718A JPS60185718A JP60013652A JP1365285A JPS60185718A JP S60185718 A JPS60185718 A JP S60185718A JP 60013652 A JP60013652 A JP 60013652A JP 1365285 A JP1365285 A JP 1365285A JP S60185718 A JPS60185718 A JP S60185718A
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、セファロスポリン化合物７−ＣＤ−Ｑ−アミ
ノ−α−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−
３−メチルー３−セフェム−４−カルボン酸の新ｍ−水
和物結晶からなる抗菌剤に関する。上記の化合物（非水
和物）は、英国特許第１，２４０，６８７号に開示され
、セファドロキシル（ｃｅｆａｄｒｏｘｉｌ ）という
−穀温が与えられ、次の構造式を有する。
ノ−α−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−
３−メチルー３−セフェム−４−カルボン酸の新ｍ−水
和物結晶からなる抗菌剤に関する。上記の化合物（非水
和物）は、英国特許第１，２４０，６８７号に開示され
、セファドロキシル（ｃｅｆａｄｒｏｘｉｌ ）という
−穀温が与えられ、次の構造式を有する。
セファドロキシル（その医薬的に許容しうる塩類を含む
）は、種々のグラム１８性およびグラム陰性微生物によ
っておこされる疾患をコントロールする際有効な広範囲
抗生物質として活性がある。それは、経口用セファロス
ポリン系抗生物質として特に興味がある。
）は、種々のグラム１８性およびグラム陰性微生物によ
っておこされる疾患をコントロールする際有効な広範囲
抗生物質として活性がある。それは、経口用セファロス
ポリン系抗生物質として特に興味がある。
しかし従来知られたセファドロキシルは無定形（粉末）
であり、医薬用処方には適しているとはいえない。そこ
でセファドロキシルを結晶として提供することが強く望
まれる。
であり、医薬用処方には適しているとはいえない。そこ
でセファドロキシルを結晶として提供することが強く望
まれる。
本発明者等はセファドロキシルの一水和物及び三水和物
の製造に成功したがいずれも十分な結晶性を有している
とはいい難いものであった。そこで更に研究１絖けた結
果、上記−水和物とは異なる高結晶化−水和物の製造に
成功した。
の製造に成功したがいずれも十分な結晶性を有している
とはいい難いものであった。そこで更に研究１絖けた結
果、上記−水和物とは異なる高結晶化−水和物の製造に
成功した。
即ち本発明はセファドロキシルの特定−水オロ物結晶か
らなる抗菌剤を提供するものである。
らなる抗菌剤を提供するものである。
本発明のセファドロキシル−水和物結晶は、実質的に表
１のＸ線粉末回折特性を示す。
１のＸ線粉末回折特性を示す。
表１
ライン 間隔ｄ （Ａ） 相対強度
１ ８．８４ １００
２ ７．８８ ４０
３ ７．２７ ４２
４ ６．８９ １５
５ ６．０８ ７０
６ ５．５６ ５
７ ５．３５ ６３
８ ４．９８ ３８
９ ４．７３ ２６
１０ ４．４３ １８
１１ ４．１０ ６１
１２ ３．９５ ５
１３ ３．７９ ７０
１４ ３．６６ ５
１５’ ３．５５ １２
１６ ３．４５’ ７４
１７ ３．３０ １１
１８ ３．１８ １４
１ｇ ３．０９ １６
２０ ３．０３ ２９
２１ ２．９３ ８
２２ ２．８５ ２６
２３ ２．７６ １９
２４ ２．６７ ９
２５ ２．５９ ２８
２６ ２．５１ １２
２７ ２．４６ １３
２８ ２．４１ ２
２９ ２．３５ １２
３０ ２．３０ ２
３１ ２．２０ １５
３２ ２．１７ １１
３３ ２．１２ ７
３４ ２．０５ ４
３５ １９９ ４
３６ １．９５ １４
３７ １．９０ １０
Ｘ線回折特性のこの決定の詳細は次のとおりである。
各試料の少量を、０．２ＪＩＪかまたは０．５朋の直径
の低散乱ガラス毛細管に封入し、それを１１４．６ｍの
直径のデバイ−シャージー粉末回折カメラ中に置いて露
出させた。露出時間は、標準焦点銅標的Ｘ線管（秤量Ｃ
ｕＫＱ波長λ＝１．５４１８Ａ）を使用し３５ＫＶ−２
０ｍＡで操作されるルルコＸ線発生機上３時間であった
。コダックノウスクリーンＸ線フィルムを使用し、ゴダ
ツク液体Ｘ線現像剤中２０℃において３分間現像した。
の低散乱ガラス毛細管に封入し、それを１１４．６ｍの
直径のデバイ−シャージー粉末回折カメラ中に置いて露
出させた。露出時間は、標準焦点銅標的Ｘ線管（秤量Ｃ
ｕＫＱ波長λ＝１．５４１８Ａ）を使用し３５ＫＶ−２
０ｍＡで操作されるルルコＸ線発生機上３時間であった
。コダックノウスクリーンＸ線フィルムを使用し、ゴダ
ツク液体Ｘ線現像剤中２０℃において３分間現像した。
きわめて少量の結晶状フッ化ナトリウムを若干の試料と
混入して内部検定を得た。更に、同じ目的で純ＮａＦの
試料を全操作にかけた。
混入して内部検定を得た。更に、同じ目的で純ＮａＦの
試料を全操作にかけた。
ルルコデバイーシャーラーフイルムリーダー上フィルム
を読み、最近接００５闘まで回折環の位置を記録した。
を読み、最近接００５闘まで回折環の位置を記録した。
フィルムの縮みに対してデータを補正し、補正されたデ
ータから平面間間隔（ｄ−間隔）を計算した。すべての
計算に対してコンピュータープログ之ム（ＸＲＡＹ、Ｐ
、ツーゲンマイヤーによる）を使用した。得られたｄ−
間隔データの精度は 〜１％であった。
ータから平面間間隔（ｄ−間隔）を計算した。すべての
計算に対してコンピュータープログ之ム（ＸＲＡＹ、Ｐ
、ツーゲンマイヤーによる）を使用した。得られたｄ−
間隔データの精度は 〜１％であった。
ジョイスーレーブルマークＩＩＩ Ｃレコーディングミ
クロデンシトメーターを使用してすべてのフィルムの強
度記録を得た（スキャン比ｓ ： ｉ、０．１０． Ｄ
、ウェッジ）。スケール１〜１００の相対強度を、バッ
クグランドの読みについて補正したピーク強度を使用し
てすべての認め得る回折環に対して定めた。
クロデンシトメーターを使用してすべてのフィルムの強
度記録を得た（スキャン比ｓ ： ｉ、０．１０． Ｄ
、ウェッジ）。スケール１〜１００の相対強度を、バッ
クグランドの読みについて補正したピーク強度を使用し
てすべての認め得る回折環に対して定めた。
結晶状の一水和物生成物の試料を赤外分析にかけた。試
料（ＫＢｒディスクとして）のスペク）ルを第１Ａおよ
びＩＢに示す。
料（ＫＢｒディスクとして）のスペク）ルを第１Ａおよ
びＩＢに示す。
本発明の一水和物結晶は、
（ａ） 実質的に無水の不活性な非プロトン性溶媒中で
７−アミツデスオキシセフアロスポラン酸（７−ＡＤＣ
Ａ）ｉシリル化し、 Φ）工程（ａ）で生成したシリル化７−アミツデスアセ
トキシセフアロスポラン酸を酸受容体の存在下、実質的
に無水の不活性な非プロトン性溶媒中でＤ （−）−α
−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセチルク
ロライド塩酸塩によジアシル化し、 （Ｃ） 工程の）のアシル化生成物のシリル基を加水分
解またはアルコリシスによって開裂し、そして（ｄ）
所望の一水和物結晶を次の方法のいずれかによって、す
なわち （１）工程（Ｃ）カらの溶液のｐＨを過剰のジメチルホ
ルムアミドの存在下に上昇調節して７−〔Ｄ−α−アミ
ノ−α−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミドシー
３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸のジメチル
ホルムアミド溶媒和物を作り、該ジメチルホルムアミド
溶媒和物を酸性の水または酸性の水とアセトニトリルと
の混合物に溶解し、そして該酸性溶液のｐＨを上昇調節
して所望の結晶状−水和物を沈澱させる方法、 （２）工程（Ｃ）からの溶液のｐＨを過剰のジメチルホ
ルムアミドの存在下に上昇調節して７−〔Ｄ−α−アミ
ノ−ａ−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミドクー
３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸のジメチル
ホルムアミド溶媒和物を作り、該ジメチルホルムアミド
溶媒和物を水または部分的に水性の媒質と接触させて所
望の結晶状−水和物を沈澱させる方法、または （３）工程（Ｃ）からの溶液のｐＨを上昇調節して７−
（Ｄ−α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフェニル）ア
セトアミドクー３−メチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸を形成せしめ、核酸を水甘だは部分的に水性の媒質
と接触させて所望の一水和物の結晶化を行なわせる方法
、のいずれかによって形成させることができる。
７−アミツデスオキシセフアロスポラン酸（７−ＡＤＣ
Ａ）ｉシリル化し、 Φ）工程（ａ）で生成したシリル化７−アミツデスアセ
トキシセフアロスポラン酸を酸受容体の存在下、実質的
に無水の不活性な非プロトン性溶媒中でＤ （−）−α
−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセチルク
ロライド塩酸塩によジアシル化し、 （Ｃ） 工程の）のアシル化生成物のシリル基を加水分
解またはアルコリシスによって開裂し、そして（ｄ）
所望の一水和物結晶を次の方法のいずれかによって、す
なわち （１）工程（Ｃ）カらの溶液のｐＨを過剰のジメチルホ
ルムアミドの存在下に上昇調節して７−〔Ｄ−α−アミ
ノ−α−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミドシー
３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸のジメチル
ホルムアミド溶媒和物を作り、該ジメチルホルムアミド
溶媒和物を酸性の水または酸性の水とアセトニトリルと
の混合物に溶解し、そして該酸性溶液のｐＨを上昇調節
して所望の結晶状−水和物を沈澱させる方法、 （２）工程（Ｃ）からの溶液のｐＨを過剰のジメチルホ
ルムアミドの存在下に上昇調節して７−〔Ｄ−α−アミ
ノ−ａ−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミドクー
３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸のジメチル
ホルムアミド溶媒和物を作り、該ジメチルホルムアミド
溶媒和物を水または部分的に水性の媒質と接触させて所
望の結晶状−水和物を沈澱させる方法、または （３）工程（Ｃ）からの溶液のｐＨを上昇調節して７−
（Ｄ−α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフェニル）ア
セトアミドクー３−メチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸を形成せしめ、核酸を水甘だは部分的に水性の媒質
と接触させて所望の一水和物の結晶化を行なわせる方法
、のいずれかによって形成させることができる。
上の方法によって結晶状のセファドロキシル−水和物を
製造する際、シリル化、アンル化およびシリル基開裂工
程は、次のようにして実施される。
製造する際、シリル化、アンル化およびシリル基開裂工
程は、次のようにして実施される。
まず７−ＡＤＣＡは、不活性な実質的に無水の非プロト
ン性溶媒中シリル化剤によって最初にシリル化される。
ン性溶媒中シリル化剤によって最初にシリル化される。
このンリル化反応に適当な溶媒は、メチレンクロライド
、テトラヒドロフラン、クロロホルム、テトラクロロエ
タン、ニトロメタン、ベンゼンおよびジエチルエーテル
のような不活性な実質的に無水の有機溶媒を包含する。
、テトラヒドロフラン、クロロホルム、テトラクロロエ
タン、ニトロメタン、ベンゼンおよびジエチルエーテル
のような不活性な実質的に無水の有機溶媒を包含する。
好適な溶媒はメチレンクロライドである。
上の方法において有用なシリル化剤は、当該技術中既知
である〔たとえば、米国％許３，６５４，２６６．３，
５７５，９７０．３．３４９，６２２．３，５９５，８
５５．３，２４９，６２２および英国特許１，３３９，
６０５．９５９，８５３および１，００８，４６８参照
〕。任意の既知のシリル化剤を用いてよいが、次式〔上
式中Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素、）・ロゲン、（低級
）アルキル、ハロ（低級）アルキル、フェニル、ベンジ
ル、トリル捷たはジメチルアミノフェニルであり、かつ
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つはノ・ロゲンま
たは水素以外の基であり、Ｒ１は（低級）アルキルであ
り、ｍは１〜２は水素または（低級）アルキルであり、
Ｒ６は（低級）ア３ に１ Ｒ４は上記定義のとおりである〕 このようにして製造された結晶状の一永和物は、常法、
たとえば濾過によって回収し、次に洗浄し、乾燥しそし
て種々の抗菌性疾患に対する抗生物質治療に使用するた
め医薬用処方に調製する。セファドロキシル−水和物お
よびその医薬用組成物の前記の処方（たとえばカプセル
捷たは錠剤）、投与量および投与法は、米国特許３，４
８９，７５２および３，９８５，７４１にセファドロキ
シルの無定形について記載されているとおりである。
である〔たとえば、米国％許３，６５４，２６６．３，
５７５，９７０．３．３４９，６２２．３，５９５，８
５５．３，２４９，６２２および英国特許１，３３９，
６０５．９５９，８５３および１，００８，４６８参照
〕。任意の既知のシリル化剤を用いてよいが、次式〔上
式中Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素、）・ロゲン、（低級
）アルキル、ハロ（低級）アルキル、フェニル、ベンジ
ル、トリル捷たはジメチルアミノフェニルであり、かつ
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つはノ・ロゲンま
たは水素以外の基であり、Ｒ１は（低級）アルキルであ
り、ｍは１〜２は水素または（低級）アルキルであり、
Ｒ６は（低級）ア３ に１ Ｒ４は上記定義のとおりである〕 このようにして製造された結晶状の一永和物は、常法、
たとえば濾過によって回収し、次に洗浄し、乾燥しそし
て種々の抗菌性疾患に対する抗生物質治療に使用するた
め医薬用処方に調製する。セファドロキシル−水和物お
よびその医薬用組成物の前記の処方（たとえばカプセル
捷たは錠剤）、投与量および投与法は、米国特許３，４
８９，７５２および３，９８５，７４１にセファドロキ
シルの無定形について記載されているとおりである。
次の実施例は本発明の例示として示される。すべての温
度は摂氏の度である。７−アミツデスアセトキシセフア
ロスポラン酸は７−ＡＤＣＡ、トリエチルアミンはＴＥ
Ａ。
度は摂氏の度である。７−アミツデスアセトキシセフア
ロスポラン酸は７−ＡＤＣＡ、トリエチルアミンはＴＥ
Ａ。
ジメチルアニリンはＤＭＡそしてジメチルホルムアミド
はＤＭＦと略されている。
はＤＭＦと略されている。
例１
Ａ、セファドロキシルジメチルホルムアミド溶媒化合物
ミキサーおよび湿度計を備えた三つロフラスコにメチレ
ンクロライド（ＫＦｏ、０５％）２２５０ｍ６，７−Ａ
ＤＣＡ（１０（１）、ジメチルアニリン（８０，５５’
）およびトリメチルクロロシラン（１０５２）を加えた
。次に、この反応混合物にトリエチルアミン１８．１ｆ
’をかくはんしながら約２０〜３０分かかつて加えた。
ミキサーおよび湿度計を備えた三つロフラスコにメチレ
ンクロライド（ＫＦｏ、０５％）２２５０ｍ６，７−Ａ
ＤＣＡ（１０（１）、ジメチルアニリン（８０，５５’
）およびトリメチルクロロシラン（１０５２）を加えた
。次に、この反応混合物にトリエチルアミン１８．１ｆ
’をかくはんしながら約２０〜３０分かかつて加えた。
ＴＥＡ添加添加度温度５〜２７°に維持した。反応混合
物を２５〜２７°で６０分間かくはんし７、ＤＭＡ−Ｈ
Ｃｌ （ＫＦ、＜０．１％）３３％Ｗ／Ｗを含有するメ
チレンクロライドの溶液６７２を加えた。溶液ヲ４−６
°となし、Ｄ←）−（ｐ−ヒドロキシフェニル）グリシ
ルクロライド塩酸塩ｉ ２８．．５ ｙを４等分割量で
加えた。
物を２５〜２７°で６０分間かくはんし７、ＤＭＡ−Ｈ
Ｃｌ （ＫＦ、＜０．１％）３３％Ｗ／Ｗを含有するメ
チレンクロライドの溶液６７２を加えた。溶液ヲ４−６
°となし、Ｄ←）−（ｐ−ヒドロキシフェニル）グリシ
ルクロライド塩酸塩ｉ ２８．．５ ｙを４等分割量で
加えた。
この際１分割量を１０分毎に加えた。アシル化剤の添加
後、反応混合物を４〜６°で更に６０分間かくはんした
。次に、アシル化混合物に水５００ｍ１！を加え、溶液
を２０分かくはんした。反応混合物をディカライド・プ
レコー） （Ｄｉｃａ−１ｉｔｅ ｐｒｅｃｏａｔ）
（グレート・レイクス・カーボン・コンポレーショｙ
（Ｇｒｅａｔ Ｌａｋｅｓ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｎｐｏ
ｒａ−ｔｉｏｎ ） ）で沖過し、水１５０ｍ／および
メチレンクロライド３００ｍ／！で洗った。水層をとり
、２０°でこれにインプロパツール１１００−および溶
液ｐＨを４．４〜４５とスルのに十分なトリエチルアミ
ンを加えた。溶液を２４〜２６゜で加熱し、ゆっくりか
くはんしなからジメチルホルムアミド（２２５０ｍ／）
を２０分かかつて加えた。６０分後、反応混合物を３°
に冷却し、更に１２０分かくはんした。セファドロキシ
ルジメチルホルムアミド溶媒化合物が溶液から晶出し、
Ｆ果し、そしてジメチルホルムアミド４００艷で洗った
。
後、反応混合物を４〜６°で更に６０分間かくはんした
。次に、アシル化混合物に水５００ｍ１！を加え、溶液
を２０分かくはんした。反応混合物をディカライド・プ
レコー） （Ｄｉｃａ−１ｉｔｅ ｐｒｅｃｏａｔ）
（グレート・レイクス・カーボン・コンポレーショｙ
（Ｇｒｅａｔ Ｌａｋｅｓ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｎｐｏ
ｒａ−ｔｉｏｎ ） ）で沖過し、水１５０ｍ／および
メチレンクロライド３００ｍ／！で洗った。水層をとり
、２０°でこれにインプロパツール１１００−および溶
液ｐＨを４．４〜４５とスルのに十分なトリエチルアミ
ンを加えた。溶液を２４〜２６゜で加熱し、ゆっくりか
くはんしなからジメチルホルムアミド（２２５０ｍ／）
を２０分かかつて加えた。６０分後、反応混合物を３°
に冷却し、更に１２０分かくはんした。セファドロキシ
ルジメチルホルムアミド溶媒化合物が溶液から晶出し、
Ｆ果し、そしてジメチルホルムアミド４００艷で洗った
。
２００ｒｎｌビーカーに２０〜２５°でかくはんしなが
ら水（ｚｚ５ｍｇ）、アセトニトリル（７００ｍｌ）、
セファドロキシルジメチルホルムアミド溶媒化合物湿潤
ケーキ（Ａ部分で得られた）、活性炭〔アトラス・ケミ
カル・インダストリース・イア＝＋−ボレーテッド（Ａ
ｔ１ａｓ ＣｂｅｍｉｃａｌＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｉ
ｎｃ、）製ダルコ（Ｄａｒｃｏ ）ＫＢ）１０２、ディ
カライド３？および反応混合物の溶解を行うのに十分な
６ＮＨＣｌ （ｐＨ２，０〜２４）を加えた。プレコー
トを水１１０−およびアセトニトリル３５０ｍ１を含む
混合物４６０ｍ１で洗った。溶液および洗液を３５〜３
７°に加熱した後、１０分かかつてかくはん下にｐＨを
２．２−２．３とするのに十分なトリエチルアミンおよ
びアセトニトリル６００ｍ／！を加えた。溶液を３５−
３７°で３０−４０分間かくはんした。この時間の終に
アセトニトリル６００＋＋＋ｌを１０分かかつて加え、
次に（かくはんしながら）ｐＨを４．４−４．５とする
のに十分なトリエチルアミンを４０分かかつて加えた。
ら水（ｚｚ５ｍｇ）、アセトニトリル（７００ｍｌ）、
セファドロキシルジメチルホルムアミド溶媒化合物湿潤
ケーキ（Ａ部分で得られた）、活性炭〔アトラス・ケミ
カル・インダストリース・イア＝＋−ボレーテッド（Ａ
ｔ１ａｓ ＣｂｅｍｉｃａｌＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｉ
ｎｃ、）製ダルコ（Ｄａｒｃｏ ）ＫＢ）１０２、ディ
カライド３？および反応混合物の溶解を行うのに十分な
６ＮＨＣｌ （ｐＨ２，０〜２４）を加えた。プレコー
トを水１１０−およびアセトニトリル３５０ｍ１を含む
混合物４６０ｍ１で洗った。溶液および洗液を３５〜３
７°に加熱した後、１０分かかつてかくはん下にｐＨを
２．２−２．３とするのに十分なトリエチルアミンおよ
びアセトニトリル６００ｍ／！を加えた。溶液を３５−
３７°で３０−４０分間かくはんした。この時間の終に
アセトニトリル６００＋＋＋ｌを１０分かかつて加え、
次に（かくはんしながら）ｐＨを４．４−４．５とする
のに十分なトリエチルアミンを４０分かかつて加えた。
反応混合物を３０分間（３５−３７°）かくはんし、次
に温度を３５−３７°に維持しながら２５分かかってア
セトニトリル９００ｎｆ、をかくはんしながら加えた。
に温度を３５−３７°に維持しながら２５分かかってア
セトニトリル９００ｎｆ、をかくはんしながら加えた。
９０分後、混合物を２０°に冷却し、１２０分間かくは
んした。セファドロキシル−水和物の結晶を沖集し、水
１００ｍ１およびアセトニトリル３００−の混合物４０
０ｍ１で洗い、１６時間を空気乾燥器で乾燥した。次の
特性を有するセファドロキシル−水和物結晶９４．７Ｆ
が得られた。
んした。セファドロキシル−水和物の結晶を沖集し、水
１００ｍ１およびアセトニトリル３００−の混合物４０
０ｍ１で洗い、１６時間を空気乾燥器で乾燥した。次の
特性を有するセファドロキシル−水和物結晶９４．７Ｆ
が得られた。
外観：結晶性帯黄白色粉末
赤外：第１図の通り
水分（ＫＦ）：５．１％
比旋光度：＋１５８゜
化学分析（ヨウ素滴定） ： ９５２ｒｎｃｇ／〜生物
検定：９２２ｍＣｇ膚 Ｘ線粉末回折特性二表１と実質的に同じ例２ ６ｔの反応器にかくはんしながら無水メチレンクロライ
ド３．５ｔ、７−ＡＤＣＡ（１４９，８Ｆ、０．６９３
モル）、トリメチルクロロシラン（１８９ｍｌ、１．５
モル）およびジメチルアニリン（８７ｙ、０．７１７モ
ル）を加えた。次に、トリエチルアミン（１９６ｍ、１
．４０モル）を２５°以下の温度でかくはんしながら２
０分かかつて加えた。混合物を２０−２５°で１時間か
くはんし、次に０乃至＋５°に冷却した。溶液にＤＭＡ
−ＨＣＩ（メチレンクロライド中３０％Ｗ／Ｗ、 ９１
ｍｌ、 ０．７１７モル）次いでＤ（−）−（ｐ−ヒド
ロキシフェニル）グリシルクロライド塩酸塩（１７７，
６２，０，６モル）を５部分量でかくはんしながら１時
間かけて加えた。混合物をＯ乃至＋５°で２時間かくは
んし、次にメタノール７０＃ｌ／！を１５分かかつて加
え、それから水８００ゴを加えた。１５分かくはん後、
ｐＨをＴＥＡの１２０−で２．３に調節した。水溶液を
分け、セライト（Ｃｅｌ ｉ ｔｅ ） （ションズー
マンヴイル・プロダクツ・コーポレーション（Ｊｏｈｎ
ｓ−ＭａｎｖｉｌＩｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏｒ−ｐ
ｏｒａｔｉｏｎ ）製ケインウ士の商品名〕パッドで濾
過しく洗液＝’２０Ｍ）、ＴＥＡでｐＨ４，５に調節し
た。インプロパツール（１，７ｔ）次にＤＭＦ （３，
４ｔ ）を加えた。
検定：９２２ｍＣｇ膚 Ｘ線粉末回折特性二表１と実質的に同じ例２ ６ｔの反応器にかくはんしながら無水メチレンクロライ
ド３．５ｔ、７−ＡＤＣＡ（１４９，８Ｆ、０．６９３
モル）、トリメチルクロロシラン（１８９ｍｌ、１．５
モル）およびジメチルアニリン（８７ｙ、０．７１７モ
ル）を加えた。次に、トリエチルアミン（１９６ｍ、１
．４０モル）を２５°以下の温度でかくはんしながら２
０分かかつて加えた。混合物を２０−２５°で１時間か
くはんし、次に０乃至＋５°に冷却した。溶液にＤＭＡ
−ＨＣＩ（メチレンクロライド中３０％Ｗ／Ｗ、 ９１
ｍｌ、 ０．７１７モル）次いでＤ（−）−（ｐ−ヒド
ロキシフェニル）グリシルクロライド塩酸塩（１７７，
６２，０，６モル）を５部分量でかくはんしながら１時
間かけて加えた。混合物をＯ乃至＋５°で２時間かくは
んし、次にメタノール７０＃ｌ／！を１５分かかつて加
え、それから水８００ゴを加えた。１５分かくはん後、
ｐＨをＴＥＡの１２０−で２．３に調節した。水溶液を
分け、セライト（Ｃｅｌ ｉ ｔｅ ） （ションズー
マンヴイル・プロダクツ・コーポレーション（Ｊｏｈｎ
ｓ−ＭａｎｖｉｌＩｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏｒ−ｐ
ｏｒａｔｉｏｎ ）製ケインウ士の商品名〕パッドで濾
過しく洗液＝’２０Ｍ）、ＴＥＡでｐＨ４，５に調節し
た。インプロパツール（１，７ｔ）次にＤＭＦ （３，
４ｔ ）を加えた。
２．３分後にセファドロキシルＤＭＦｉ媒化合物が晶出
し、懸濁液を３時間かくはんし、−夜装置した。固体を
集め、ＤＭＦで１度アセトンで２度洗い、５０°で２４
時間乾燥して２６７ｆを得た。
し、懸濁液を３時間かくはんし、−夜装置した。固体を
集め、ＤＭＦで１度アセトンで２度洗い、５０°で２４
時間乾燥して２６７ｆを得た。
分析データ
比旋光度：ａＤ（１％＆Ｏ）＝＋１２４゜水分（ＫＦ）
：１．８３％ 化学分析（ヨウ素滴定） ｅ ７６５ ｔｎ ｃ ｇ／
ｍｙ活性収率：８０％ 赤外スペクトル：米国特許第３，９２５，４１８号の例
６に記載されたものと同じ セファドロキシルＤＭＦｉ媒化合物（５（１、〜０．１
０５モル）を水１５０＋＋＋６およびＨＣＩの８．８ｍ
’（３６’％ ）に溶解した。活性炭（２，７ｆ）およ
びセライ）（１，３５Ｆ）を加えた。３０分かくはん後
、混合物をセライトパッドで濾過し、水洗いした。濾過
した溶液を４０°に加熱し、ｐＨをトリエチルアミンで
２．５に調節した。次に、混合物にセファドロキシル−
水和物の結晶の種を入れ、ｐＨをトリエチルアミンで４
．５とした。懸２蜀液を５０°で１時間かくはんし、室
温に徐々に冷却し、それからＯ乃至５°に１時間維持し
た。セファドロキシル−水和物結晶を集め、冷水で２度
洗い、４０°で乾燥して例１と同一の物理的特性を有す
る生成物３０．８ｒ（〜７ロー７７％収率）を得た。
：１．８３％ 化学分析（ヨウ素滴定） ｅ ７６５ ｔｎ ｃ ｇ／
ｍｙ活性収率：８０％ 赤外スペクトル：米国特許第３，９２５，４１８号の例
６に記載されたものと同じ セファドロキシルＤＭＦｉ媒化合物（５（１、〜０．１
０５モル）を水１５０＋＋＋６およびＨＣＩの８．８ｍ
’（３６’％ ）に溶解した。活性炭（２，７ｆ）およ
びセライ）（１，３５Ｆ）を加えた。３０分かくはん後
、混合物をセライトパッドで濾過し、水洗いした。濾過
した溶液を４０°に加熱し、ｐＨをトリエチルアミンで
２．５に調節した。次に、混合物にセファドロキシル−
水和物の結晶の種を入れ、ｐＨをトリエチルアミンで４
．５とした。懸２蜀液を５０°で１時間かくはんし、室
温に徐々に冷却し、それからＯ乃至５°に１時間維持し
た。セファドロキシル−水和物結晶を集め、冷水で２度
洗い、４０°で乾燥して例１と同一の物理的特性を有す
る生成物３０．８ｒ（〜７ロー７７％収率）を得た。
例 ３（参考例）
セファドロキシルの製造（最も好ましいシリル化、アシ
ル化および採取操作を説明する） 乾燥メチレンクロライド（ＫＦ＜０．０１％）３．５を
中の７− ＡＤＣＡ （１，０ｙ４．４，６モル、純度
９８．２％、ＫＦ＝０．１％）のスラリーに適度にかく
はんしなからへキサメチルジンラザン７７０ｍ（３，７
モル）を加える。スラリーを８時間還流させて溶液とな
し、次に乾燥Ｎ２′＃囲気下で更に１６時間還流した。
ル化および採取操作を説明する） 乾燥メチレンクロライド（ＫＦ＜０．０１％）３．５を
中の７− ＡＤＣＡ （１，０ｙ４．４，６モル、純度
９８．２％、ＫＦ＝０．１％）のスラリーに適度にかく
はんしなからへキサメチルジンラザン７７０ｍ（３，７
モル）を加える。スラリーを８時間還流させて溶液とな
し、次に乾燥Ｎ２′＃囲気下で更に１６時間還流した。
反応混合物に乾燥メチレンクロライドを加えて全量を約
８．５ｔとする。２０−２’５°に冷却後、Ｎ、Ｎ’−
ジメチルアニリン（ＤＭＡ）（６０５ｍ、４７モル）を
加え、次に適度にかくはんしながらＤＭＡ−ＨＣＩＷ／
Ｖ溶液４６７ｍ／（０，９５モル）を加える。反応混合
物を−５乃至−７°に冷却し、そして１０分間隔でＤ（
−）−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルクロライド塩酸
塩へミジオキサン溶媒化合物１３１（１（４，６５モル
）を温度を一５°に保持しながら各２６２１の５分量で
加える。反応器を乾燥Ｎ２ガスで被包し、−５°で１，
５時間適度のかくはんを続ける。
８．５ｔとする。２０−２’５°に冷却後、Ｎ、Ｎ’−
ジメチルアニリン（ＤＭＡ）（６０５ｍ、４７モル）を
加え、次に適度にかくはんしながらＤＭＡ−ＨＣＩＷ／
Ｖ溶液４６７ｍ／（０，９５モル）を加える。反応混合
物を−５乃至−７°に冷却し、そして１０分間隔でＤ（
−）−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルクロライド塩酸
塩へミジオキサン溶媒化合物１３１（１（４，６５モル
）を温度を一５°に保持しながら各２６２１の５分量で
加える。反応器を乾燥Ｎ２ガスで被包し、−５°で１，
５時間適度のかくはんを続ける。
次に反応混合物を０−３°に加温し、反応を２−３時間
もしくは完全溶液が得られるまで続ける。溶液を２０°
に維持し、３０−４５分間該温度に維持する。アシル化
後、乾燥メタノール３．７５１を温度２５−３０°に保
持しながらできるだけ迅速に加える。１０分間かくはん
して完全溶液とした後、溶液を細濾過し、反応器を無水
メタノール９３０ｍ１および乾燥メチレンクロライド１
８６０＋＋＋！、で洗う。洗液をＦ液に合して１７．５
ｔの容量とする。涙液をトリエチルアミンで滴定してｐ
Ｈ２，８とし、（４５０ｄ）リエチルアミン）次に３０
分かけてトリエチルアミンを連続して徐々に添加してセ
ファドロキシルを綿状無定形生成物として析出させる。
もしくは完全溶液が得られるまで続ける。溶液を２０°
に維持し、３０−４５分間該温度に維持する。アシル化
後、乾燥メタノール３．７５１を温度２５−３０°に保
持しながらできるだけ迅速に加える。１０分間かくはん
して完全溶液とした後、溶液を細濾過し、反応器を無水
メタノール９３０ｍ１および乾燥メチレンクロライド１
８６０＋＋＋！、で洗う。洗液をＦ液に合して１７．５
ｔの容量とする。涙液をトリエチルアミンで滴定してｐ
Ｈ２，８とし、（４５０ｄ）リエチルアミン）次に３０
分かけてトリエチルアミンを連続して徐々に添加してセ
ファドロキシルを綿状無定形生成物として析出させる。
トリエチルアミンでｐＨ約５．７−．５．８となるまで
ｐＨを調節する（ＴＥＡ総使用量は１５００−１５２０
−である）。スラリーを、２８１の量となるように追加
のメチレンクロライドを徐々に加えながら、かくはんし
、２０−２２°に冷却する。スラリーを３０分間かくは
んし、濾過し、４：１メチレンクロライド−メタノール
およびメチレンクロライドで洗い、４５７５０℃で乾燥
すると一次品質のセファドロキシルが得られる。生成物
は７−ＡＤＣＡ出発物質ＩＫｆ当り１６４０Ｆの収率で
得られ、９００ｍｃｇ／■の生物力価を有している。分
析するとジメチルアニリン２ｐＩ）ｍ未満が存在してい
ることがわかる。生成物は極めて大きい水溶性を有して
いる。
ｐＨを調節する（ＴＥＡ総使用量は１５００−１５２０
−である）。スラリーを、２８１の量となるように追加
のメチレンクロライドを徐々に加えながら、かくはんし
、２０−２２°に冷却する。スラリーを３０分間かくは
んし、濾過し、４：１メチレンクロライド−メタノール
およびメチレンクロライドで洗い、４５７５０℃で乾燥
すると一次品質のセファドロキシルが得られる。生成物
は７−ＡＤＣＡ出発物質ＩＫｆ当り１６４０Ｆの収率で
得られ、９００ｍｃｇ／■の生物力価を有している。分
析するとジメチルアニリン２ｐＩ）ｍ未満が存在してい
ることがわかる。生成物は極めて大きい水溶性を有して
いる。
追加量のセファドロキシル生成物（１２５Ｆ）が上記で
生じた母液および洗液から、（１）Ｆ液の容量をかゆ状
物に減じ、鉛）かゆ状物にメチレンクロライド２８１を
加え、スラリーを加温還流させ、（３）スラリーを２５
−３０分間還流下に保って無定形生成物となし、（４）
スラリーを濾過し、（５）固体ケーキをメチレンクロラ
イドで洗い、そして（６）ケーキを４５−５０°に乾燥
する工程によって採取することができる。
生じた母液および洗液から、（１）Ｆ液の容量をかゆ状
物に減じ、鉛）かゆ状物にメチレンクロライド２８１を
加え、スラリーを加温還流させ、（３）スラリーを２５
−３０分間還流下に保って無定形生成物となし、（４）
スラリーを濾過し、（５）固体ケーキをメチレンクロラ
イドで洗い、そして（６）ケーキを４５−５０°に乾燥
する工程によって採取することができる。
例 ４（参考例）
シリル化を説明する）
７−ＡＤＣＡ（２１，４Ｆ）（純度９７．４％）、無水
メチレンクロライド（２５０ｍ）、ジメチルアニリン（
１８＋＋＋７りおよびトリメチルクロロシラン（２６，
，１ｍ）のスラリーに、温度を２５−３０°に維持しな
がら、２０分かけてトリエチルアミン２７ｍ１を加えた
。温度を２５−３０’に１．５時間保持し、次に反応混
合物を−５乃至−７°に冷却した。メチレンクロライド
中のＤＭＡ−ＨＣｌ（１１゜０−１３２％Ｗ／Ｖ ）の
溶液を加え、次にＤ（−）−ｐ−ヒドロキシフェニルグ
リシルクロライド塩酸塩へミジオキサン溶媒化合物を約
４２の７分量を４０分かけて温度を一２°と＋５°との
間に維持しながら加えた。ジメチルホルムアミド（１ｍ
ｌ）を加え次に無水メタノール１００ｍｊ！を加えた。
メチレンクロライド（２５０ｍ）、ジメチルアニリン（
１８＋＋＋７りおよびトリメチルクロロシラン（２６，
，１ｍ）のスラリーに、温度を２５−３０°に維持しな
がら、２０分かけてトリエチルアミン２７ｍ１を加えた
。温度を２５−３０’に１．５時間保持し、次に反応混
合物を−５乃至−７°に冷却した。メチレンクロライド
中のＤＭＡ−ＨＣｌ（１１゜０−１３２％Ｗ／Ｖ ）の
溶液を加え、次にＤ（−）−ｐ−ヒドロキシフェニルグ
リシルクロライド塩酸塩へミジオキサン溶媒化合物を約
４２の７分量を４０分かけて温度を一２°と＋５°との
間に維持しながら加えた。ジメチルホルムアミド（１ｍ
ｌ）を加え次に無水メタノール１００ｍｊ！を加えた。
反応混合物をかくはんし、Ｆ遇しそしてＦ液を３０分で
トリエチルアミン３５ｍ１でｐＨ５，９に調節した。こ
のスラリーにメチレンクロライド１５０ｍ／をかくはん
しながら加えた。スラリーをＰ：ｉ！ＩＬ、濾過ケーキ
を４＝１メチレンクロライド−メタノール２００−およ
びメチレンクロライド２６０ｍＡ！で洗い、乾燥して一
次品質のセファドロキシルを得たｔ３４．７５ｙ）。生
物力価＝９６ｓｍｃｇＡ＋１生物収率＝９４．６％例５ ル：ｎ−ブタノール１：２：１を使用する最も好ましい
結晶化操作を説明する） 脱イオン化水３７０ｍ／！およびアセトニトリル３７０
ｍ１のかくはん溶液に４０−４５°で１ｏ分間で一次品
質のセファドロキシル（生物活性＝８４０ｒｎｃｇ、Ａ
ｙ）５ ｏ−６ｏ ｙをゆっくりと加えた。得られた透
明な溶液にセファドロキシル−水和物の結晶の種を入れ
る。１０分間かくはんした後、結晶スラリーが生じ、こ
れを更に５分間かくはんする。セファドロキシル１００
（ｌ全量が加えられるまで追加の一次品質のセファドロ
キシルをゆっ＜シ加よる（４０−５０２添加１５−６分
）。次に、スラリーを約３０分間４０−５０°でかくは
んする。アセトニトリル（３７ｏ−）を結晶スラリーに
１５分間でゆつくシ加え、スラリーを更に５分間かくは
んする。スラリーに１５分でｎ−ブタノール（３７０ｍ
１りをゆっくり加え、次にスラリーをかくはんし、１時
間かけてゆっくり２５°に冷却する。スラリーを０乃至
＋３°に１時間で冷却し、この範囲に３０分間維持する
。
トリエチルアミン３５ｍ１でｐＨ５，９に調節した。こ
のスラリーにメチレンクロライド１５０ｍ／をかくはん
しながら加えた。スラリーをＰ：ｉ！ＩＬ、濾過ケーキ
を４＝１メチレンクロライド−メタノール２００−およ
びメチレンクロライド２６０ｍＡ！で洗い、乾燥して一
次品質のセファドロキシルを得たｔ３４．７５ｙ）。生
物力価＝９６ｓｍｃｇＡ＋１生物収率＝９４．６％例５ ル：ｎ−ブタノール１：２：１を使用する最も好ましい
結晶化操作を説明する） 脱イオン化水３７０ｍ／！およびアセトニトリル３７０
ｍ１のかくはん溶液に４０−４５°で１ｏ分間で一次品
質のセファドロキシル（生物活性＝８４０ｒｎｃｇ、Ａ
ｙ）５ ｏ−６ｏ ｙをゆっくりと加えた。得られた透
明な溶液にセファドロキシル−水和物の結晶の種を入れ
る。１０分間かくはんした後、結晶スラリーが生じ、こ
れを更に５分間かくはんする。セファドロキシル１００
（ｌ全量が加えられるまで追加の一次品質のセファドロ
キシルをゆっ＜シ加よる（４０−５０２添加１５−６分
）。次に、スラリーを約３０分間４０−５０°でかくは
んする。アセトニトリル（３７ｏ−）を結晶スラリーに
１５分間でゆつくシ加え、スラリーを更に５分間かくは
んする。スラリーに１５分でｎ−ブタノール（３７０ｍ
１りをゆっくり加え、次にスラリーをかくはんし、１時
間かけてゆっくり２５°に冷却する。スラリーを０乃至
＋３°に１時間で冷却し、この範囲に３０分間維持する
。
水−アセトニトリル−ｎ−ブタノールの最終溶媒比は１
：２：１である。スラリーを濾過し、濾過ケーキを水ニ
アセトニトリル（１：３）（Ｖ／Ｖ）１１５０ｍｇで洗
い、そして循環式空気乾燥器で約１２時間５０°で乾燥
する。
：２：１である。スラリーを濾過し、濾過ケーキを水ニ
アセトニトリル（１：３）（Ｖ／Ｖ）１１５０ｍｇで洗
い、そして循環式空気乾燥器で約１２時間５０°で乾燥
する。
白色結晶セファドロキシル−水和物７４５２が得られる
。
。
生物力価−９４ｏｍｃｇ／ｍｙ ＫＦ＝４．６％、Ｘ線
回折特性：表１と実質的に同じ。
回折特性：表１と実質的に同じ。
上記ｒ液中の活性は良質のセファドロキシルジメチルホ
ルムアミド溶媒化合物として容易に回復させることがで
き、このものは使用したセファドロキシル出発物質の代
りに等重量のセファドロキシルＤＭＦＩ媒化合物を用い
て上記方法をくりかえして行うことによシ追加のセファ
ドロキシル−水和物に変換することができる。この第二
の畳量採取操作を次に説明する。
ルムアミド溶媒化合物として容易に回復させることがで
き、このものは使用したセファドロキシル出発物質の代
りに等重量のセファドロキシルＤＭＦＩ媒化合物を用い
て上記方法をくりかえして行うことによシ追加のセファ
ドロキシル−水和物に変換することができる。この第二
の畳量採取操作を次に説明する。
１５０°以下真空でＰ液を重質のシロップに濃縮する。
２、シロップにＤＭＦ４３０＋＋＋ｌを加え、４５°に
加温する。ミックスをかくはんして完全な均質さを得る
。
加温する。ミックスをかくはんして完全な均質さを得る
。
セファドロキンルＤＭＦｉ媒化合物の結晶の種を入れ、
インプロパツール１．４５ｍを加える。２時間かくはん
し、２５°に冷却する。スラリーを３時間２０−５０°
でかくはんし、次にＯ−３°に冷却し、３時間保持する
。
インプロパツール１．４５ｍを加える。２時間かくはん
し、２５°に冷却する。スラリーを３時間２０−５０°
でかくはんし、次にＯ−３°に冷却し、３時間保持する
。
３ スラリーを濾過し、ケーキをＤＭＦ ２０ Ｑｍｊ
！で洗う。
！で洗う。
４、ケーキをアセトン５００ｄで洗う。
５、ケーキを４５−５０°で１２時間循環式空気乾燥器
で乾燥する。
で乾燥する。
６、ＤＭＦｉ媒化合物９１１の収率が得られる。生物力
価＝７５ Ｑ＋ｎｃｇ％＋ｙ ７、例５の方法で出発物質として使用する際のＤＭＦ溶
媒化合物は生物力価を基にして８６．７％でセファドロ
キシル−水オＵ物に変換することができる。生物力価＝
９２５ｏＫＦ＝５．０％ それで、−水和物結晶６４２の追加量が得られ、これは
−欠品質のセファドロキシルから１水和物結晶の１収率
９０％であることを示す。
価＝７５ Ｑ＋ｎｃｇ％＋ｙ ７、例５の方法で出発物質として使用する際のＤＭＦ溶
媒化合物は生物力価を基にして８６．７％でセファドロ
キシル−水オＵ物に変換することができる。生物力価＝
９２５ｏＫＦ＝５．０％ それで、−水和物結晶６４２の追加量が得られ、これは
−欠品質のセファドロキシルから１水和物結晶の１収率
９０％であることを示す。
例６
一ブタノール系）
一次品質のセファドロキシル（２７，（１）（例４で製
造）を次の要項に従って水−アセトニトリル−〇−ブタ
ノール系から結晶化させた。
造）を次の要項に従って水−アセトニトリル−〇−ブタ
ノール系から結晶化させた。
添加セフアト 時間 温度
ロキシル増量 （分）（℃）
（２）
びアセトニトリル４ｍＡ’からなる
２ ６ ５０ セファドロキシルＨ２０の結晶の種入れ
２ １２ ５０ ６ｍｌアセトニトリル添加１７５０
２３４５
２９４７
３６５０
４２５１
２４７５２３−アセトニトリル
５８５１
６３５０
２ ６９ ４７ ２ｍｌアセトニトリル添加７９４７
１ ８３ ４９ １ｍｅアセトニトリル添加９８ ４７
４ｍｌアセトニトリル添加１１８ ４２ １０ｒｎｌ
ｎ−ブタノール添加−ホットプレート停止 ７８２７ １９８ １５ ２１８ １２ ２７８ ３ 濾過 金言１アセトニトリル を用いた。結晶スラリーを濾過し、濾過ケーキをアセト
ニトリル：水（ ３ ： １ ） （ ｖ／ｖ’） ３
０ｍｌで洗い、乾燥して１水和物生成物２２、Ｏｙ（
８１．３％）を得た。生物力価＝９６０ｍＣｇ膚、Ｘ線
回折特性：表１と実質的に同じ。
４ｍｌアセトニトリル添加１１８ ４２ １０ｒｎｌ
ｎ−ブタノール添加−ホットプレート停止 ７８２７ １９８ １５ ２１８ １２ ２７８ ３ 濾過 金言１アセトニトリル を用いた。結晶スラリーを濾過し、濾過ケーキをアセト
ニトリル：水（ ３ ： １ ） （ ｖ／ｖ’） ３
０ｍｌで洗い、乾燥して１水和物生成物２２、Ｏｙ（
８１．３％）を得た。生物力価＝９６０ｍＣｇ膚、Ｘ線
回折特性：表１と実質的に同じ。
例７
セファドロキシル（２Ｅｌ）（−次品質二ー級品）を漸
増的に温水（５５°）に加え、次の要項に従って結晶化
させた。
増的に温水（５５°）に加え、次の要項に従って結晶化
させた。
添加セフアト 時間 温度
ロキシル増量 扮）（℃）
（ｖ）
２ ０ ５５ 当初水２５−使用
２ ６ ５５ セファドロキシルＨ２０の結晶種入れ
１ ９ ５５
１４５５
２９５２
３９５２
４４５２
４６５２
１ ４９ ５２ １０−水添加
５４５２
１ ５９ ５２
６４５２
１ ６９ ５２ Ｌｏｒｎｌ水添加
７４５２
に入れ、更に１時間かくはん。
合計５０−の水を使用した。結晶スラリーを濾過し、濾
過ケーキを氷水３５ｍｌで洗い、乾燥して標記生成物２
０６５２（７９％）を得た。生物力価−９６０ｍｃｇ，
Ｍ＋ｏＤＭＡ（２ｐｐｍｏ ＫＦ＝４．６％。りｌｚ７
ト・カラーＴＫｌｅｔｔｃｏｌｏｒ ） ＝３７５（１
０％溶液）。化学力価＝９６３ｍｃｇ，勾。
過ケーキを氷水３５ｍｌで洗い、乾燥して標記生成物２
０６５２（７９％）を得た。生物力価−９６０ｍｃｇ，
Ｍ＋ｏＤＭＡ（２ｐｐｍｏ ＫＦ＝４．６％。りｌｚ７
ト・カラーＴＫｌｅｔｔｃｏｌｏｒ ） ＝３７５（１
０％溶液）。化学力価＝９６３ｍｃｇ，勾。
例８
結晶化）
水５−およびアセトニトリル５−の混合物に一次品質の
セファドロキシル（８，Ｏｆ）を１１増量で４０°で４
５分間で加えた。溶液に初めてセファドロキシルＨ２０
結晶を加えて種を入れた。反応混合物を１５分間かくは
んし、次にアセトニトリル１０−を１５分間で加えた。
セファドロキシル（８，Ｏｆ）を１１増量で４０°で４
５分間で加えた。溶液に初めてセファドロキシルＨ２０
結晶を加えて種を入れた。反応混合物を１５分間かくは
んし、次にアセトニトリル１０−を１５分間で加えた。
結晶スラリーを室温に放冷しく約３時間）、濾過した。
濾過ケーキをアセトニトリル：水（３：１）７ｍＪで洗
い、乾燥して標記化合物６．２５ｆ（８１，５％）を得
た。生物力価−９５０ｍｃｇ／■。ＫＦ＝４．７％。化
学力価＝９６５ｍＣｇ／ｌｎｇ。Ｘ線回折特性２表１と
実質的に同じ。
い、乾燥して標記化合物６．２５ｆ（８１，５％）を得
た。生物力価−９５０ｍｃｇ／■。ＫＦ＝４．７％。化
学力価＝９６５ｍＣｇ／ｌｎｇ。Ｘ線回折特性２表１と
実質的に同じ。
例９
化）
水８−３５ｍ１およびｎ−ブタノール７．０艷の混合物
に４８゜で１９増１にで２時間で一次品質のセファドロ
キシル（１１，７？）を加えた。反応混合物に初めにセ
ファドロキシル・Ｈ２０結晶の種を入れ、更に２時間か
くはんした。結晶スシリーを室温に放冷しく約２時間）
、濾過しだ。濾過ケーキをｎ−ブタノール、水およびイ
ンプロパツールで洗い、乾燥すると標記化合物９．４
Ｆ （８２，７％）が得られた。生物力価＝９４０ｍＣ
ｇ／＋ｖＯＫＦ−５，３％。化学力価＝９６６ｍｃｇ／
ｍ７ Ｘ線回折特性二表１と実質的に同じ。
に４８゜で１９増１にで２時間で一次品質のセファドロ
キシル（１１，７？）を加えた。反応混合物に初めにセ
ファドロキシル・Ｈ２０結晶の種を入れ、更に２時間か
くはんした。結晶スシリーを室温に放冷しく約２時間）
、濾過しだ。濾過ケーキをｎ−ブタノール、水およびイ
ンプロパツールで洗い、乾燥すると標記化合物９．４
Ｆ （８２，７％）が得られた。生物力価＝９４０ｍＣ
ｇ／＋ｖＯＫＦ−５，３％。化学力価＝９６６ｍｃｇ／
ｍ７ Ｘ線回折特性二表１と実質的に同じ。
例１０
一フタノール結晶化を用いてセファドロキシル・ＤＭＦ
Ｉ媒化合物から） セファドロキシルジメチルホルムアミド溶媒化合物（２
７，Ｏｒ）を初めは水１０ｍおよびアセトニトリル３−
からなるかくはん溶媒系に漸増量で加え、次の要項に従
って結晶化させた。
Ｉ媒化合物から） セファドロキシルジメチルホルムアミド溶媒化合物（２
７，Ｏｒ）を初めは水１０ｍおよびアセトニトリル３−
からなるかくはん溶媒系に漸増量で加え、次の要項に従
って結晶化させた。
添加セファドロ 時間 温度
２ ０２５
トリル添加
１３４２
２ ２３ ４５ ５ｍｌアセトニトリル添加３３４３
３９４２
４４４２
５０４２
２ ５７ ４２
２ ６５ ４２
７１４３
２ ８３ ４３
９０４２
１ ９８ ４２
１２８ ４２ １０ｍｅアセトニトリル添加１５６ ３
９ １０ｄｎ−ブタノール添加１９８ ２７ 氷浴冷却 ２６３ 濾過 合計アセトニトリル２０ｍ１およびｎ−ブタノール１０
ｍ１を使用した。結晶スラリーを濾過し、濾過ケーキを
アセトニトリル：水（４：１）３０ｍ７！で洗った。ケ
ーキを乾燥すると、−水和物生成物１８．８５Ｆ（８６
，７％）が得られた。
９ １０ｄｎ−ブタノール添加１９８ ２７ 氷浴冷却 ２６３ 濾過 合計アセトニトリル２０ｍ１およびｎ−ブタノール１０
ｍ１を使用した。結晶スラリーを濾過し、濾過ケーキを
アセトニトリル：水（４：１）３０ｍ７！で洗った。ケ
ーキを乾燥すると、−水和物生成物１８．８５Ｆ（８６
，７％）が得られた。
生物力価＝９２５”Ｃｇ／ｖｏ ＫＦ＝５．０％ｏＤＭ
Ｆ＝０．１弧アセトニトリル＝０．２％、ｎ−ブタノー
ル＝０．１％。クレット・カラー＝９８（１０％溶液）
。化学力価＝９６３ｍｃｇ／＋＋ｙｏ Ｘ線回折特性２
表１と実質的に同じ。
Ｆ＝０．１弧アセトニトリル＝０．２％、ｎ−ブタノー
ル＝０．１％。クレット・カラー＝９８（１０％溶液）
。化学力価＝９６３ｍｃｇ／＋＋ｙｏ Ｘ線回折特性２
表１と実質的に同じ。
例１１
セフアドロキシル−水和物結晶（水−インプロパノール
からの結晶化） 一次品質のセファドロキシル（７０，（Ｈ’）を初めは
水２６０−およびインプロパツール２６０ｍ１からなる
かくはん溶媒系に増量的に加え、次の要項に従って結晶
化させた。
からの結晶化） 一次品質のセファドロキシル（７０，（Ｈ’）を初めは
水２６０−およびインプロパツール２６０ｍ１からなる
かくはん溶媒系に増量的に加え、次の要項に従って結晶
化させた。
の棟入れ
５７．８７ ４ ５０
５６．００ １１ ４５
６９．６２ ２０ ５５
６７．９５ ２８ ５７
６４．９３ ３９ ５４
７０．８２ ５５ ４８
６４．１１ ６５ ４４
１７．００ ７０ ４２
７２．４１ １１０ ４７
５２．８７ １２０ ５０
２８．９０ １２８ ５０
２１．０８ １３５ ４９
１５５ ４２
１６０ ４２ ２６０ｍ７！インプロパツール添加
１７７ ４１ ２６０ゴインプロパノール添加 水浴
９０
３２５１７濾過
全量７８０−のインプロパツールを使用した。結晶スラ
リーを沖過し、濾過ケーキをインプロパツール：水（３
：１）８００−で洗った。ケーキが暗色の外観を有して
いたので、これをインプロパツール：水（３：１）８０
０ｍＡ’に２度再スラリーＬ、濾過し、洗い（３：１イ
ソプロパノ−ルー水）、そして乾燥すると標記生成物５
２０．９５Ｆが得られた。生物力価＝９５５ｍｃｇ／／
ｙｏＫＦ＝５．０ ％。クレット・カラー＝２２６（１
０％溶液）。インプロパツール＝１．２％。化学力価−
９１７ｒｎｃ ｇ／ｌｎｇ。Ｘ線回折特性２表１と実質
的に同じ。
リーを沖過し、濾過ケーキをインプロパツール：水（３
：１）８００−で洗った。ケーキが暗色の外観を有して
いたので、これをインプロパツール：水（３：１）８０
０ｍＡ’に２度再スラリーＬ、濾過し、洗い（３：１イ
ソプロパノ−ルー水）、そして乾燥すると標記生成物５
２０．９５Ｆが得られた。生物力価＝９５５ｍｃｇ／／
ｙｏＫＦ＝５．０ ％。クレット・カラー＝２２６（１
０％溶液）。インプロパツール＝１．２％。化学力価−
９１７ｒｎｃ ｇ／ｌｎｇ。Ｘ線回折特性２表１と実質
的に同じ。
例１２
一ブタノールから結晶化）
一次品質のセファドロキシル（７０（１）を次の要項に
従って初めは水２６０ｍｅおよびアセトニトリル２６０
ｄからなるかくはん溶媒系に漸増的に加えた。
従って初めは水２６０ｍｅおよびアセトニトリル２６０
ｄからなるかくはん溶媒系に漸増的に加えた。
添加セファドロ 時間 温度
キシルの増量 （ｆｉ） （℃）
（２）
１７．７２ ０ ２５
１５．６７ ５ ２５
３０．０１ １０ ４５ セファドロキシル・Ｈ２Ｏ２
３，９４１７’ ４５ ２６．０６ ２５ ４５ ３３．６７ ２９ ４４ ３５．２８ ３７ ４３ ３４．６６ ４３ ４１ ４１．８０ ４９ ４０ ４３．２２ ５９ ３７ ５５．００ ６８ ３５ ５５．７０ ７７ ３５ ５４．７０ ５２．９４ ５４．９４ １０８ ３５ ５５．７１ ２２８ ３０ ４６．００ ２５３ ３０ ３２３ ２６（Ｊｍｔアセトニトリル 添加 ３３３ ２６０ｍｎ−ブタノール 添加 ４１３ ２６ 氷浴 ４７３３濾過 全量５２０−のアセトニトリルおよび２６０ｍｊのｎ−
ブタノールを使用した。結晶スラリーを濾過し、濾過ケ
ーキをアセトニトリル：水ｆ３：１）１００ｍ／！およ
びアセトニトリル：水（４：１）７００＋＋＋／！で況
った。乾燥するとケーキから１水和物生成物５２１．４
Ｍ（８３，５％）が得られた。
３，９４１７’ ４５ ２６．０６ ２５ ４５ ３３．６７ ２９ ４４ ３５．２８ ３７ ４３ ３４．６６ ４３ ４１ ４１．８０ ４９ ４０ ４３．２２ ５９ ３７ ５５．００ ６８ ３５ ５５．７０ ７７ ３５ ５４．７０ ５２．９４ ５４．９４ １０８ ３５ ５５．７１ ２２８ ３０ ４６．００ ２５３ ３０ ３２３ ２６（Ｊｍｔアセトニトリル 添加 ３３３ ２６０ｍｎ−ブタノール 添加 ４１３ ２６ 氷浴 ４７３３濾過 全量５２０−のアセトニトリルおよび２６０ｍｊのｎ−
ブタノールを使用した。結晶スラリーを濾過し、濾過ケ
ーキをアセトニトリル：水ｆ３：１）１００ｍ／！およ
びアセトニトリル：水（４：１）７００＋＋＋／！で況
った。乾燥するとケーキから１水和物生成物５２１．４
Ｍ（８３，５％）が得られた。
生物力価＝ｃ＋ｏ５ｍｃｇ／ｉη。ＫＦニ４．６％。ク
レット・カラー＝９７（１０％溶液）。アセトニトリル
−０，５％。ローブタノール−０１％。化学力価＝９４
０ｍｃｇＡｏＸ線回折特性−表１と実質的に同じ。
レット・カラー＝９７（１０％溶液）。アセトニトリル
−０，５％。ローブタノール−０１％。化学力価＝９４
０ｍｃｇＡｏＸ線回折特性−表１と実質的に同じ。
例１３
化）
一次品質のセファドロキシルｒ７ｏｏｒ）を初めは水２
６０ゴおよびアセトン２６０ｍ／からなるがくはん溶媒
系に断増的に加え、次の要項に従って結晶化させた。
６０ゴおよびアセトン２６０ｍ／からなるがくはん溶媒
系に断増的に加え、次の要項に従って結晶化させた。
添加セファドロ 時間 温度
キシルの増量 扮）（℃）
（２）
５４．９９ １０ ４９
５４．４３ １８ ４７
５８．６２ ２８ ４４
６１．６０ ３９ ４４
５４．２５ ５０ ４３
５８．３９ ６２ ４３
５０．６３ ７５ ４３
５３．１１ ８９ ４３
５３．３’７ １０１ ４３
５０．５９． １１３ ４３
４４．４５ １２７ ４３
２７．０７ １３７ ４２
１５４ ４２ ２６０ｍεアセトン添加１６９ ３９
２６０＋＋＋Ａアセトン添加２７４ ２６ １０−１２
°に冷却、濾過前１−％時間保持 全量７８０ｍ／のアセトンを使用した。結晶スラリーを
濾過し、濾過ケーキをアセトン：水（３：１）９００ｍ
／！で洗い、乾燥して標記生成物５０７．２１４を得た
。生物力価−９４５ｍｃ ｇＡｏ Ｋ Ｆ ＝’５．２
％。クレット・カラー＝１９０（１０％溶液）。アセ
トン−１４７％。化学力価＝９２８ｍｃｇ／”ｆｏ Ｘ
線回折特性−表１と実質的に同じ。
２６０＋＋＋Ａアセトン添加２７４ ２６ １０−１２
°に冷却、濾過前１−％時間保持 全量７８０ｍ／のアセトンを使用した。結晶スラリーを
濾過し、濾過ケーキをアセトン：水（３：１）９００ｍ
／！で洗い、乾燥して標記生成物５０７．２１４を得た
。生物力価−９４５ｍｃ ｇＡｏ Ｋ Ｆ ＝’５．２
％。クレット・カラー＝１９０（１０％溶液）。アセ
トン−１４７％。化学力価＝９２８ｍｃｇ／”ｆｏ Ｘ
線回折特性−表１と実質的に同じ。
例１４
７−ＡＤＣＡをナトリウムＮ−（２−メトキシカルボニ
ル−１−メチルビニル）−１）−ａ−アミノ−４−ヒド
ロキシフェニルアセテートとエチルクロロホーメートと
の混合無水物でアシル化してアセトニトリル溶媒オＤ物
を経てつくったセファドロキシル−水和物（これは表１
のＸ線回折特性をもたず、無定形に近い、これを旧来の
セファドロキシル−水和物と称する）と、別途つくった
セファドロキシル三水和物と、本発明の新規なセファド
ロキシル−水和物結晶とを対比した。
ル−１−メチルビニル）−１）−ａ−アミノ−４−ヒド
ロキシフェニルアセテートとエチルクロロホーメートと
の混合無水物でアシル化してアセトニトリル溶媒オＤ物
を経てつくったセファドロキシル−水和物（これは表１
のＸ線回折特性をもたず、無定形に近い、これを旧来の
セファドロキシル−水和物と称する）と、別途つくった
セファドロキシル三水和物と、本発明の新規なセファド
ロキシル−水和物結晶とを対比した。
溶解度
新規なセファドロキンルー水和物およびセファドロキシ
ル三水和物を５〜５０℃の温度範囲にわたって測定した
。
ル三水和物を５〜５０℃の温度範囲にわたって測定した
。
使用した方法は、測定を行なうべき温度よりもやや高い
温度でかくはんしながら水中に過剰の結晶性物質を懸濁
させ、次いで溶解度測定のだめの所望の温度に１０〜２
０時間放置する、ことから成るものであった。飽和溶液
の上澄液中のセファドロキシル濃度を次いで分光光度計
によって測定した。新規なセファドロキシル−水和物は
セファドロキシル三水和物の約％の溶解性をもつこと（
約１．２ ｆ／１００ｍｌ：２．５７／ １． ＯＯｍ
ｅ ）がわかった。新規なセファドロキシル−水和物の
溶解度はセファドロキシル三水和物よシも温度依存性が
小さかった。旧来のセファドロキシル−水和物はセファ
ドロキシル三水和物、新規なセファドロキンルー水和物
のいずれよりも溶解性が太きかった。
温度でかくはんしながら水中に過剰の結晶性物質を懸濁
させ、次いで溶解度測定のだめの所望の温度に１０〜２
０時間放置する、ことから成るものであった。飽和溶液
の上澄液中のセファドロキシル濃度を次いで分光光度計
によって測定した。新規なセファドロキシル−水和物は
セファドロキシル三水和物の約％の溶解性をもつこと（
約１．２ ｆ／１００ｍｌ：２．５７／ １． ＯＯｍ
ｅ ）がわかった。新規なセファドロキシル−水和物の
溶解度はセファドロキシル三水和物よシも温度依存性が
小さかった。旧来のセファドロキシル−水和物はセファ
ドロキシル三水和物、新規なセファドロキンルー水和物
のいずれよりも溶解性が太きかった。
嵩密度
３押の結晶形体のセファドロキシルの見掛は嵩密度は次
のとおりである。
のとおりである。
旧来のセファドロキシル−水和物 ０．２１３ ？ ／
ｍｅセファドロキンル三水和物 ０．３９９７ｍ７！新
規なセファドロキシル−水和物 ｏ、ｓ５？／ｍｅ密充
てんし溶場合のセファドロキシル三水和物および新規な
セファドロキシル−水和物の見掛は嵩密度はそれぞれの
場合に０．６５ ？ ７ｍ７！であった。新規なセファ
ドロキシル−水＞Ｄ物とセファドロキシル三水和物との
間の溶場てんなしの場合の嵩密度は、セファドロキシル
三水和物と比べた場合の新規なセファドロキシル−水和
物中のより高い活性成分の分子割合とあいまって、臨床
研究においてセファドロキシル三水和物が必要とするも
のよりもより小さいカプセルサイズを新規なセファドロ
キシル−水和物について使用することは可能にした。旧
来のセファドロキシル−水和物はその貧弱な結晶性のた
め、およびその低密度のために、商業的使用には不満足
なものであった。
ｍｅセファドロキンル三水和物 ０．３９９７ｍ７！新
規なセファドロキシル−水和物 ｏ、ｓ５？／ｍｅ密充
てんし溶場合のセファドロキシル三水和物および新規な
セファドロキシル−水和物の見掛は嵩密度はそれぞれの
場合に０．６５ ？ ７ｍ７！であった。新規なセファ
ドロキシル−水＞Ｄ物とセファドロキシル三水和物との
間の溶場てんなしの場合の嵩密度は、セファドロキシル
三水和物と比べた場合の新規なセファドロキシル−水和
物中のより高い活性成分の分子割合とあいまって、臨床
研究においてセファドロキシル三水和物が必要とするも
のよりもより小さいカプセルサイズを新規なセファドロ
キシル−水和物について使用することは可能にした。旧
来のセファドロキシル−水和物はその貧弱な結晶性のた
め、およびその低密度のために、商業的使用には不満足
なものであった。
経口用懸濁液
セファドロキシル三水和物粉末の生物学的活性の損失係
は過度であると結論された。その上、構成液の貯蔵中に
これらの懸濁液調剤形体において結晶生長の起ることが
認められた。一方新規なセファドロキシル−水和物はそ
の低い溶解度のために、ならびに結晶生長傾向の欠如も
しくは水との接触の際の結晶形体変化発生の欠如のため
に、水性懸ｌ蜀液調剤形体にとって好ましい。
は過度であると結論された。その上、構成液の貯蔵中に
これらの懸濁液調剤形体において結晶生長の起ることが
認められた。一方新規なセファドロキシル−水和物はそ
の低い溶解度のために、ならびに結晶生長傾向の欠如も
しくは水との接触の際の結晶形体変化発生の欠如のため
に、水性懸ｌ蜀液調剤形体にとって好ましい。
カプセルの安定性
セファドロキシル三水和物を含む硬質ゼラチンカプセル
はある場合に５６℃で６時間貯蔵したとき軟化、膨潤し
て変形することが見出きれた。５６℃で１週間後に、同
じバッチのカプセルは完全に崩壊した。これは旧来のセ
ファドロキンルー水和物のカプセルあるいは良好な安定
性をもつことが示された新規なセファドロキシル−水和
物のカプセルのいずれについても起らなかった。ある秤
のバジチのセファドロキシル三水和物のカプセルの不安
定性はセファドロキシル三水和物がその場で新規なセフ
ァドロキシル−水和物に変形して水を放出してカプセル
殻の劣化を生せしめることに基因したのかも知れない。
はある場合に５６℃で６時間貯蔵したとき軟化、膨潤し
て変形することが見出きれた。５６℃で１週間後に、同
じバッチのカプセルは完全に崩壊した。これは旧来のセ
ファドロキンルー水和物のカプセルあるいは良好な安定
性をもつことが示された新規なセファドロキシル−水和
物のカプセルのいずれについても起らなかった。ある秤
のバジチのセファドロキシル三水和物のカプセルの不安
定性はセファドロキシル三水和物がその場で新規なセフ
ァドロキシル−水和物に変形して水を放出してカプセル
殻の劣化を生せしめることに基因したのかも知れない。
第１頁の続き
優先権主張 ［相］１９７７年３月７日［相］イギリ＠
発 明 者 ジャキューズ ステマ ス（ＧＢ）■１７０２８／７６ フランス国７５００７ パリ ルウ ド ベルネール
３６手続補正書（方式） ％式％ １事件の表示 昭和６０年特許願第１３６５２号 ２、発明の名称 抗菌剤 ３補正をする者 事件との関係 特許出願人 名称 ブリストル マイヤーズ カンパニー４、代理人 願書に添付の手書き明細書 ６、補正の内容
発 明 者 ジャキューズ ステマ ス（ＧＢ）■１７０２８／７６ フランス国７５００７ パリ ルウ ド ベルネール
３６手続補正書（方式） ％式％ １事件の表示 昭和６０年特許願第１３６５２号 ２、発明の名称 抗菌剤 ３補正をする者 事件との関係 特許出願人 名称 ブリストル マイヤーズ カンパニー４、代理人 願書に添付の手書き明細書 ６、補正の内容
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、次のＸ線回折特性を実質的に示す７−ＣＤ−Ｑ−ア
ミノ−Ｑ−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕
−３−メチルー３−セフェム−４−カルボン酸−ｙｋＪ
物のｕ晶からなる抗菌剤。 １ ８．８４ １００ ２ ７．８８ ４０ ３ ７．２７ ４２ ４ ６．８９ ．１５ ５ ６．０８ ７０ ６ ５．５６ ５ ７ ５．３５ ６３ ８ ４．９８ ３８ ９ ４．７３ ２６ １０ ４．４．３ １８ １１ ４．１０ ’ ６１ １２３．９５ｓ １３ ３．７９ ７０ １４ ３．６６ ５ １５ ３．５５ １２ １６ ３．４５ ７４ １７ ３．３０ １１ １８ ３．１８ １４ １９ ３．０９ １６ ２０ ３．０３ ２９ ２１ ２．９３ ８ ２２ ２．８５ ２６ ２３ ２．７６ ’ １９ ２４ ２．６７ ９ ２５ ２．５９ ２８ ２６ ２．５１ １２ ２７ ２．４６ １３ ２８ ２．４１ ２ ２９ ２．３５ １２ ３０ ２．３０ ２ ３１ ２．２０ １５ ３２ ２．１７ １１ ３３ ２．１２ 、 ７ ３４ ２．０５ ４ ３５ １．９９ ４ ３６ １．９５ ’ １４ ３７ １．９０ １０
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB17028/76A GB1532682A (en) | 1976-04-27 | 1976-04-27 | Process for the preparation of cephadroxil |
| GB17028/76 | 1976-04-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60185718A true JPS60185718A (ja) | 1985-09-21 |
| JPH0246009B2 JPH0246009B2 (ja) | 1990-10-12 |
Family
ID=10087928
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP52048003A Expired JPS6022717B2 (ja) | 1976-04-27 | 1977-04-27 | セファドロキシル一水和物結晶とその製造方法 |
| JP60013652A Granted JPS60185718A (ja) | 1976-04-27 | 1985-01-29 | 抗菌剤 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP52048003A Expired JPS6022717B2 (ja) | 1976-04-27 | 1977-04-27 | セファドロキシル一水和物結晶とその製造方法 |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4234721A (ja) |
| JP (2) | JPS6022717B2 (ja) |
| AT (1) | AT350183B (ja) |
| AU (1) | AU510338B2 (ja) |
| BE (1) | BE853974A (ja) |
| CA (1) | CA1115268A (ja) |
| CH (1) | CH632270A5 (ja) |
| CY (1) | CY1066A (ja) |
| DE (1) | DE2718741C2 (ja) |
| DK (1) | DK157026C (ja) |
| ES (1) | ES458241A1 (ja) |
| FI (1) | FI67704C (ja) |
| FR (2) | FR2349589A1 (ja) |
| GB (1) | GB1532682A (ja) |
| GR (1) | GR72788B (ja) |
| HK (1) | HK39780A (ja) |
| IE (1) | IE44872B1 (ja) |
| IT (1) | IT8049917A0 (ja) |
| KE (1) | KE3064A (ja) |
| LU (1) | LU77202A1 (ja) |
| MY (1) | MY8100135A (ja) |
| NL (1) | NL7704618A (ja) |
| PH (2) | PH16581A (ja) |
| SE (1) | SE437521B (ja) |
| YU (2) | YU39801B (ja) |
| ZA (1) | ZA772485B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63316785A (ja) * | 1987-06-17 | 1988-12-26 | リフアール・エツセ・エルレ・エルレ | 実質的に無水の結晶セファドロキシルおよびその製造方法 |
| JPH04500819A (ja) * | 1989-07-10 | 1992-02-13 | シェムフェルム・フェンノートシャップ・オンデル・フィルマ | 有機化合物の、または関連する改善 |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR820001564B1 (ko) * | 1981-05-09 | 1982-09-02 | 동신제약 주식회사 | 새로운 실릴화제를 이용한 세팔로스포린 유도체의 제조방법 |
| FR2555989B1 (fr) * | 1983-12-06 | 1987-02-20 | Bristol Myers Sa | Monohydrate de chlorocephadroxyle |
| JPS60169486A (ja) * | 1984-02-10 | 1985-09-02 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ７−アミノ−３−置換メチル−３−セフエム−４−カルボン酸およびその低級アルキルシリル誘導体の製造法 |
| US5023331A (en) * | 1987-04-24 | 1991-06-11 | Rifar S.R.L. | Cefadroxil solvates |
| US4904776A (en) * | 1987-04-24 | 1990-02-27 | Rifar S.R.L. | Method for producing crystalline cefadroxil hemihydrate |
| US4962195A (en) * | 1987-04-24 | 1990-10-09 | Rifar S.R.L. | Solvate of cefadroxyl |
| US4898938A (en) * | 1987-08-03 | 1990-02-06 | Rifar S.R.L. | Method for preparing crystalline cefadroxil monohydrate |
| IT1233863B (it) * | 1988-02-24 | 1992-04-21 | Opos Biochimica Srl | Procedimento per la preparazione dell'acido 7-(d(-)-alfa-amino-alfa- (p-idrossifenil)acetamido)-3-metil-3-cefem-4-carbossilico monoidrato |
| US5034522A (en) * | 1988-08-02 | 1991-07-23 | Biocraft Laboratories, Inc. | Method for the production of 3-methyl cephem derivatives |
| US5142043A (en) * | 1990-05-10 | 1992-08-25 | Biocraft Laboratories, Inc. | Process for preparing cephalexin monohydrate |
| US6248881B1 (en) | 1991-03-08 | 2001-06-19 | Biochemie Gmbh | Intermediates and process for the production of 3-vinyl cephalosporins |
| AT396106B (de) * | 1991-03-08 | 1993-06-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur herstellung von 3-vinylcephalosporinverbindungen |
| PT503453E (pt) | 1991-03-08 | 2001-10-31 | Biochemie Gmbh | Novo processo para a producao de cefalosporinas e novos intermeiarios neste processo |
| JP3852946B2 (ja) * | 1993-03-12 | 2006-12-06 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | 結晶性セフチオフル遊離酸 |
| US5604222A (en) * | 1993-12-27 | 1997-02-18 | Lupin Laboratories, Ltd. | Method for the preparation of 2-chloro sulfinyl azetidinones |
| MX9604831A (es) | 1994-04-15 | 1998-05-31 | Upjohn Co | Formas nuevas de cristal de 1-[5-metanosulfonamidoindolil-2-carbonil]-4-[3-(1-metiletila mino)-2-piridinil]-piperazina. |
| US5578721A (en) * | 1994-07-11 | 1996-11-26 | Lupin Laboratories Limited | Process for preparation of 3-exomethylene cepham sulfoxide esters |
| US5574154A (en) * | 1994-09-29 | 1996-11-12 | Alnejma Bulk Pharmaceutical Co. A.B.P.C. | Process for the preparation of cephalosporanic compounds |
| GB9423459D0 (en) * | 1994-11-21 | 1995-01-11 | Biochemie Gmbh | Silylation process |
| IT1289955B1 (it) * | 1997-02-21 | 1998-10-19 | Solchem Italiana Spa | Acyclovir sale sodico biidrato e sua preparazione |
| US6080427A (en) * | 1997-04-17 | 2000-06-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Cefadroxil monohydrate tablet formulation |
| IN190389B (ja) | 1999-07-14 | 2003-07-26 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| AU5418300A (en) * | 1999-07-14 | 2001-01-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for preparing crystalline cefadroxil hemihydrate from cefadroxil dimethylformamide solvate |
| US6569887B2 (en) * | 2001-08-24 | 2003-05-27 | Dov Pharmaceuticals Inc. | (−)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as a dopamine-reuptake |
| US20060173064A1 (en) * | 2001-08-24 | 2006-08-03 | Lippa Arnold S | (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabi cyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses for treating alcohol-related disorders |
| WO2004043920A1 (en) * | 2002-11-08 | 2004-05-27 | Dov Pharmaceuticals, Inc. | Polymorphs of bicifadine hydrochloride |
| US7235655B2 (en) * | 2002-03-22 | 2007-06-26 | Pharmacia & Upjohn Company | Processes to prepare eplerenone |
| US20080081834A1 (en) | 2002-07-31 | 2008-04-03 | Lippa Arnold S | Methods and compositions employing bicifadine for treating disability or functional impairment associated with acute pain, chronic pain, or neuropathic disorders |
| US20040077849A1 (en) * | 2002-10-16 | 2004-04-22 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of cefadroxil |
| US7842791B2 (en) * | 2002-12-19 | 2010-11-30 | Nancy Jean Britten | Dispersible pharmaceutical compositions |
| US7230097B2 (en) | 2003-03-10 | 2007-06-12 | Lupin Ltd. | Process for preparation of 7-[α-Amino (4-hydroxyphenyl) acetamido]-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid |
| US20070072945A1 (en) * | 2004-03-31 | 2007-03-29 | Pohoreski Anton | Sulphur-containing oils for controlling plant pathogens and stimulating nutrient uptake |
| US20070043100A1 (en) | 2005-08-16 | 2007-02-22 | Hagen Eric J | Novel polymorphs of azabicyclohexane |
| US20060100263A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Anthony Basile | Antipyretic compositions and methods |
| EP2719384B1 (en) * | 2005-07-27 | 2018-08-08 | Otsuka America Pharmaceutical, Inc. | Novel 1-naphthyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes:preparation and use to treat neuropsychiatric disorders |
| US20080045725A1 (en) | 2006-04-28 | 2008-02-21 | Murry Jerry A | Process For The Synthesis of (+) And (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane |
| ES2609633T3 (es) * | 2006-05-19 | 2017-04-21 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Proceso para la cristalización de cefadroxilo monohidrato |
| US20080269348A1 (en) * | 2006-11-07 | 2008-10-30 | Phil Skolnick | Novel Arylbicyclo[3.1.0]Hexylamines And Methods And Compositions For Their Preparation And Use |
| US8138377B2 (en) * | 2006-11-07 | 2012-03-20 | Dov Pharmaceutical, Inc. | Arylbicyclo[3.1.0]hexylamines and methods and compositions for their preparation and use |
| US8053440B2 (en) | 2007-02-01 | 2011-11-08 | Resverlogix Corporation | Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases |
| US9133159B2 (en) | 2007-06-06 | 2015-09-15 | Neurovance, Inc. | 1-heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments |
| US20090069374A1 (en) * | 2007-06-06 | 2009-03-12 | Phil Skolnick | Novel 1-Heteroaryl-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexanes, Methods For Their Preparation And Their Use As Medicaments |
| NZ617779A (en) | 2009-03-18 | 2015-08-28 | Resverlogix Corp | Novel anti-inflammatory agents |
| CN102408438B (zh) * | 2010-09-26 | 2015-01-07 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种头孢丙烯一水合物的制备方法 |
| CN102134250B (zh) * | 2011-01-19 | 2013-03-13 | 天津大学 | 一种头孢羟氨苄单水合物的结晶方法及结晶 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US29164A (en) * | 1860-07-17 | Improvement in fish-oils | ||
| USRE29164E (en) | 1967-09-05 | 1977-03-29 | Bristol-Myers Company | 7-Amino-cephalosporanic and decephalosporanic acid derivatives |
| US3489751A (en) | 1967-09-05 | 1970-01-13 | Bristol Myers Co | 7-amino-cephalosporanic and decephalosporanic acid derivatives |
| US3655656A (en) * | 1970-06-04 | 1972-04-11 | Lilly Co Eli | Crystalline cephalexin monohydrate |
| US3694437A (en) * | 1970-08-19 | 1972-09-26 | Lilly Co Eli | Process for preparing cephalosporin compounds |
| US3781282A (en) * | 1971-01-20 | 1973-12-25 | W Garbrecht | Cephalosporin process and product |
| JPS5318515B2 (ja) | 1971-12-17 | 1978-06-15 | ||
| DE2163514A1 (de) * | 1971-12-21 | 1973-07-05 | Toyama Chemical Co Ltd | Verfahren zur herstellung von cephalosporinen |
| FR2166316A1 (en) * | 1972-01-07 | 1973-08-17 | Toyama Chemical Co Ltd | 7-acylcephalosporins - prepd via a silylated inter |
| US3985741A (en) * | 1972-09-15 | 1976-10-12 | Bristol-Myers Company | Production of p-hydroxycephalexin |
| BE806868A (fr) | 1972-11-02 | 1974-02-15 | Lorenzini Sas Inst Biochim | Procede de preparation de l'acide 7-(d-alpha-aminophenylacetamido) -3-desacetoxycephalosporanique |
| GB1472746A (en) * | 1973-07-05 | 1977-05-04 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporin compounds |
| US4091215A (en) * | 1974-06-05 | 1978-05-23 | Bristol-Myers Company | 7-D-α-Amino-.alpha.-(p-acetoxyphenyl)acetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid |
| GB1476981A (en) | 1974-06-05 | 1977-06-16 | Bristol Myers Co | Substituted penicillanic acids |
| AU2550077A (en) * | 1976-06-14 | 1978-11-30 | Merck Patent Gmbh | Penicillins and cephalosporins |
| US4160863A (en) * | 1977-04-07 | 1979-07-10 | Bristol-Myers Company | Process for the preparation of the crystalline monohydrate of 7-[D-α-aα-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid |
| NL162387C (nl) * | 1977-09-06 | 1980-05-16 | Gist Brocades Nv | Werkwijze voor het bereiden van 6-(d-alpha-amino-p- -hydroxyfenylacetamido)penicillanzuur. |
| IT1126544B (it) * | 1979-12-07 | 1986-05-21 | Dobfar Spa | Procedimento per la preparazione di derivati dell'acido 7-amino-desacetossi cefalosporanico |
-
1976
- 1976-04-27 GB GB17028/76A patent/GB1532682A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-03-07 CY CY1066A patent/CY1066A/xx unknown
- 1977-04-25 SE SE7704739A patent/SE437521B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-04-25 ZA ZA00772485A patent/ZA772485B/xx unknown
- 1977-04-26 GR GR53296A patent/GR72788B/el unknown
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- 1977-04-27 NL NL7704618A patent/NL7704618A/xx active Search and Examination
- 1977-12-22 FR FR7738820A patent/FR2365570A1/fr active Granted
-
1979
- 1979-05-21 US US06/071,951 patent/US4234721A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-07-27 PH PH22820A patent/PH17254A/en unknown
-
1980
- 1980-07-09 KE KE3064A patent/KE3064A/xx unknown
- 1980-07-31 HK HK397/80A patent/HK39780A/xx unknown
- 1980-10-16 IT IT8049917A patent/IT8049917A0/it unknown
-
1981
- 1981-12-31 MY MY1981135A patent/MY8100135A/xx unknown
-
1982
- 1982-03-16 US US06/358,567 patent/US4504657A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-06-24 YU YU1379/82A patent/YU43081B/xx unknown
- 1982-11-30 US US06/455,398 patent/USRE31730E/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-01-29 JP JP60013652A patent/JPS60185718A/ja active Granted
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63316785A (ja) * | 1987-06-17 | 1988-12-26 | リフアール・エツセ・エルレ・エルレ | 実質的に無水の結晶セファドロキシルおよびその製造方法 |
| JPH04500819A (ja) * | 1989-07-10 | 1992-02-13 | シェムフェルム・フェンノートシャップ・オンデル・フィルマ | 有機化合物の、または関連する改善 |
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| IE891142L (en) | Gabapentin monohydrate and a process for producing the same | |
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