JPS63316785A - 実質的に無水の結晶セファドロキシルおよびその製造方法 - Google Patents
実質的に無水の結晶セファドロキシルおよびその製造方法Info
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- JPS63316785A JPS63316785A JP63024867A JP2486788A JPS63316785A JP S63316785 A JPS63316785 A JP S63316785A JP 63024867 A JP63024867 A JP 63024867A JP 2486788 A JP2486788 A JP 2486788A JP S63316785 A JPS63316785 A JP S63316785A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
-
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- C07D501/02—Preparation
- C07D501/12—Separation; Purification
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な結晶セファドロキシルＪｊよびぞの￥
Ｊ３Ｈ方法に関する。
Ｊ３Ｈ方法に関する。
セファドロキシル（ｃｃｆａｄｒｏｘ ｉ Ｉ ）は、
抗細菌活性を有する周知の抗生物質である。これは米国
特許第３，４８９，７５２号明１［ｌ＊に開示されてお
り、これによれば７−ＡＤＣＡをＤ（−）−α−ｐ−ヒ
ドロキシフェニルグリシンのアミノ塁保護誘導体でアシ
ル化して得られる。米国特許第３，９８５．７１１１号
明ｆ１ｌ 占は、０（−）−α−ｐ−ヒドロキシフェニ
ルグリシンの混合無水物による７−ＡＤＣＡのアシル化
でセファドロキシルを￥Ｊ造することを開示しており、
この場合前記０（−）−α−ｐ−ヒドロキシルフェニル
グリシンのα−アミノ基はたとえばアセト酢酸メチルの
ようなβ−ケト化合物で保護されている。先ず最初に反
応混合物へ水を添加し、次いでジメチルホルムアミドを
添加して３％以上の水含有量を有するセファドロキシル
結晶溶媒和物を沈澱させ、これを濾過した後に９０％メ
タノール中にスラリー化させる。
抗細菌活性を有する周知の抗生物質である。これは米国
特許第３，４８９，７５２号明１［ｌ＊に開示されてお
り、これによれば７−ＡＤＣＡをＤ（−）−α−ｐ−ヒ
ドロキシフェニルグリシンのアミノ塁保護誘導体でアシ
ル化して得られる。米国特許第３，９８５．７１１１号
明ｆ１ｌ 占は、０（−）−α−ｐ−ヒドロキシフェニ
ルグリシンの混合無水物による７−ＡＤＣＡのアシル化
でセファドロキシルを￥Ｊ造することを開示しており、
この場合前記０（−）−α−ｐ−ヒドロキシルフェニル
グリシンのα−アミノ基はたとえばアセト酢酸メチルの
ようなβ−ケト化合物で保護されている。先ず最初に反
応混合物へ水を添加し、次いでジメチルホルムアミドを
添加して３％以上の水含有量を有するセファドロキシル
結晶溶媒和物を沈澱させ、これを濾過した後に９０％メ
タノール中にスラリー化させる。
米国特許第４，５０４，６５７号明細書は異なる種類の
せ７７１Ｆ−＝Ｏキシルを記載しており、これは当該化
合物を特徴化する明確な×＋％！回折パターンを有する
結晶セファドロキシルー水塩（ｎ＋ｏｎｏｈｙｄｒａｔ
ｅ）である。この結晶セファドロキシル−水塩は、Ｄ（
−）−α−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンクロライド
塩酸塩でシリル化７−ＡＤＣＡをアシル化することによ
り得られる（米国再発行特許第３１ 、７３０号をも参
照）。先ず最初に反応混合物へ水を添加し、次いでジメ
チルホルムアミドを添加してジメチルホルムアミド溶媒
和物を沈澱させ、これを濾過した後に水または水／溶媒
混合物で５１８理して溶媒和物を開裂させると共に、所
望の帰路化合物を沈澱させる。
せ７７１Ｆ−＝Ｏキシルを記載しており、これは当該化
合物を特徴化する明確な×＋％！回折パターンを有する
結晶セファドロキシルー水塩（ｎ＋ｏｎｏｈｙｄｒａｔ
ｅ）である。この結晶セファドロキシル−水塩は、Ｄ（
−）−α−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンクロライド
塩酸塩でシリル化７−ＡＤＣＡをアシル化することによ
り得られる（米国再発行特許第３１ 、７３０号をも参
照）。先ず最初に反応混合物へ水を添加し、次いでジメ
チルホルムアミドを添加してジメチルホルムアミド溶媒
和物を沈澱させ、これを濾過した後に水または水／溶媒
混合物で５１８理して溶媒和物を開裂させると共に、所
望の帰路化合物を沈澱させる。
本発明は、約０．８〜約３，９％の水含有Φを有しかつ
次のＸ線回折特性： 面間隔ｄ（人） 相対強度 １０．４２ ２１ ８．５４ １００ ７、０６ ３４ ６．３８１５ ６、０５ ２２ ５．８４ ２５ ５．１２ １６ ４．７９ ２６ ４゜５８２１ ４、３５ ４４ ４．２６ ２１ ４．１８ ２４ ４、０２ ３４ ３．９０ １１ ３、７８ １２ ３、５２ ９ ３．４６ １７ ３．２７ ８ ３．１８ １４ ３、１２ ２２２．９３
１５２．８９
１８２．８２ １６２．６
１ １２２．５５
１０２、５２
７２．３５９ ２、３０ ９２．１８
８２．１３
７２．０８ ７を有す
る実質的に無水の結晶セファドロキシルに関するもので
ある。
次のＸ線回折特性： 面間隔ｄ（人） 相対強度 １０．４２ ２１ ８．５４ １００ ７、０６ ３４ ６．３８１５ ６、０５ ２２ ５．８４ ２５ ５．１２ １６ ４．７９ ２６ ４゜５８２１ ４、３５ ４４ ４．２６ ２１ ４．１８ ２４ ４、０２ ３４ ３．９０ １１ ３、７８ １２ ３、５２ ９ ３．４６ １７ ３．２７ ８ ３．１８ １４ ３、１２ ２２２．９３
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８２．１３
７２．０８ ７を有す
る実質的に無水の結晶セファドロキシルに関するもので
ある。
この実質的に無水の結晶セファドロキシルは極めて安定
な化合物であって、極めて低い水含有量（約０．８％）
を有するものを得ることができる。
な化合物であって、極めて低い水含有量（約０．８％）
を有するものを得ることができる。
この水含有量は、この秤の化合物をその結晶構造に何ら
変化を与えることなく、すなわちそのＸ線回折パターン
を変化させるとなく、９０％未満の相対湿度に露出させ
て約３．９％まで増大させることができる。
変化を与えることなく、すなわちそのＸ線回折パターン
を変化させるとなく、９０％未満の相対湿度に露出させ
て約３．９％まで増大させることができる。
上記化合物を９０％以上の相対湿度に数時間露出させる
と、これはその結晶構造をセファドロキシル−水塩の結
晶構造まで変化させると共に、その水含有量を５％以上
まで増大させる。
と、これはその結晶構造をセファドロキシル−水塩の結
晶構造まで変化させると共に、その水含有量を５％以上
まで増大させる。
実質的に無水の結晶セファドロキシルは、７−八〇ＣＡ
から調製されたままのセファドロキシルの水溶液にジメ
チルアセタミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、モノメ
チルホルムアミドよりなる群から選択される溶媒を添加
すると共に、溶液のｐ＋＋を５．５〜６の範囲に調節し
て対応のセファドロキシル溶媒和物を生成させ、これを
沈澱させかつ濾別し、乾燥した後に約２〜４％の水、ま
たは約０．１〜４％の水と０〜約６０％のメタノールと
を含有するイソプロピルアルコールにより約４５〜５５
℃の範囲の温度にてスラリー化させ、所望のセファドロ
キシルをｅ過により単離することによって得られる。
から調製されたままのセファドロキシルの水溶液にジメ
チルアセタミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、モノメ
チルホルムアミドよりなる群から選択される溶媒を添加
すると共に、溶液のｐ＋＋を５．５〜６の範囲に調節し
て対応のセファドロキシル溶媒和物を生成させ、これを
沈澱させかつ濾別し、乾燥した後に約２〜４％の水、ま
たは約０．１〜４％の水と０〜約６０％のメタノールと
を含有するイソプロピルアルコールにより約４５〜５５
℃の範囲の温度にてスラリー化させ、所望のセファドロ
キシルをｅ過により単離することによって得られる。
イソプロピルアルコールの使用は必須であることが判明
した。事実、少なくとも４０容量％のイソプロピルアル
コールの吊を使用しなければ、実質的に無水のセファド
ロキシンが得られない。
した。事実、少なくとも４０容量％のイソプロピルアル
コールの吊を使用しなければ、実質的に無水のセファド
ロキシンが得られない。
７−ＡＤＣＡを上記セファドロキシル含有の水溶液に変
換させる全ての公知方法を用いることができる。
換させる全ての公知方法を用いることができる。
たとえば、ヨーロッパ特許出願第００１，１３３号の実
施例ｘ■に記載された方法、或いは英国特許出願第２，
０６４，５１１号の実施例１および２Ｆ！いは米国特許
第４，２３４，７２１号の実施例１〜４に記載された方
法にしたがうことができる。
施例ｘ■に記載された方法、或いは英国特許出願第２，
０６４，５１１号の実施例１および２Ｆ！いは米国特許
第４，２３４，７２１号の実施例１〜４に記載された方
法にしたがうことができる。
以下、実施例により本発明をさらに説明し、ここでＮＨ
ＲスペクトルはパリアンＸＬ−３００型（Ｖａｒｉａｎ
ＸＬ−３００）分光光度計によりＤ２０溶液（１５ｑ／
ｄ）で記録した。
ＲスペクトルはパリアンＸＬ−３００型（Ｖａｒｉａｎ
ＸＬ−３００）分光光度計によりＤ２０溶液（１５ｑ／
ｄ）で記録した。
実施例１：セフ戸ドロキシルジメチルアセタミド溶媒和
物 ７−ＡＤＣＡ（４５ｇ）を塩化メチレン （７００ｄ）
へ室温にて添加した。トリエチルアミン（３５，５ｇ＞
を２５℃未満の温度にて攪拌しながら１５分間かけて添
加した。次いで、トリメチルクロルシラン（４３，２ｇ
）を３０分間で滴加した。この混合物を３０℃にて９０
分間攪拌し、次いで一１０℃まで冷却した。
物 ７−ＡＤＣＡ（４５ｇ）を塩化メチレン （７００ｄ）
へ室温にて添加した。トリエチルアミン（３５，５ｇ＞
を２５℃未満の温度にて攪拌しながら１５分間かけて添
加した。次いで、トリメチルクロルシラン（４３，２ｇ
）を３０分間で滴加した。この混合物を３０℃にて９０
分間攪拌し、次いで一１０℃まで冷却した。
ジメヂルアニリン＜３１ｇ＞およびＤ（−）−ｐ−ヒド
ロキシフェニルグリシルクロライド塩酸塩・ヘミジオキ
サン溶媒和物（６３ｇ）を添加し、かっこの混合物を一
５℃１０℃にて約９０分間攪拌した。水（１７０ｍ＞を
添加し、そして反応混合物を３０分間攪拌した。水引を
ジメチルアセタミド（３５０＋ｔｅ）で希釈し、かつジ
エチルアミンを２５℃にて徐々に添加することによりｐ
ｌ＋を６．０に調節した。この混合物を２０℃にて １
２０分間攪拌した。セファドロキシルジメチルアセタミ
ド溶媒和物を濾過により回収し、ジメチルアセタミド／
水（２：１）で洗浄し、次いでアセトンにより洗浄して
４０℃での乾燥後に８１．３ｇの標記化合物を得た。
ロキシフェニルグリシルクロライド塩酸塩・ヘミジオキ
サン溶媒和物（６３ｇ）を添加し、かっこの混合物を一
５℃１０℃にて約９０分間攪拌した。水（１７０ｍ＞を
添加し、そして反応混合物を３０分間攪拌した。水引を
ジメチルアセタミド（３５０＋ｔｅ）で希釈し、かつジ
エチルアミンを２５℃にて徐々に添加することによりｐ
ｌ＋を６．０に調節した。この混合物を２０℃にて １
２０分間攪拌した。セファドロキシルジメチルアセタミ
ド溶媒和物を濾過により回収し、ジメチルアセタミド／
水（２：１）で洗浄し、次いでアセトンにより洗浄して
４０℃での乾燥後に８１．３ｇの標記化合物を得た。
に、Ｆ、 ： ０．５１％
ＨＰＬＣ分析： ６９．３％（乾燥基１゜ＰＨＲ，６，
９−７，３５６（１，Ｃ６Ｈ４−＞ ２５．５９δ［ｄ
、 Ｃ（７）−１１３，５，１５６（ｓ、Ｃ且−Ｃｏ
） ： ４．９８δ［ｄ、岨−３］ ；３．０２−３
．４２．６ （ｍ、Ｓ−Ｃｕ２） ；１．８δ（ｓ、Ｃ
Ｈ３） ：これらのピークはセファドロキシルに特徴的
であり、次のピークは溶剤によるものである。
９−７，３５６（１，Ｃ６Ｈ４−＞ ２５．５９δ［ｄ
、 Ｃ（７）−１１３，５，１５６（ｓ、Ｃ且−Ｃｏ
） ： ４．９８δ［ｄ、岨−３］ ；３．０２−３
．４２．６ （ｍ、Ｓ−Ｃｕ２） ；１．８δ（ｓ、Ｃ
Ｈ３） ：これらのピークはセファドロキシルに特徴的
であり、次のピークは溶剤によるものである。
２．８３−３．０１６（Ｓ、Ｓ、Ｎ（ＣＩｌ ３） ２
） ： ２．０４δ（ｄ。
） ： ２．０４δ（ｄ。
Ｃ０ＣＨ５）
１３Ｃ−ＮＨＲ：２１．０７δ［ＣＩｌ −Ｃ・］、；
３０．９３δ［ＣＨ２−８］［ｉニーｃｏｏ＋＋コ；１
６Ｂ、２１ δ［ＣＯ，β −ラクタム］ ；１７２．
３７ ６ ［ＣＯＯ１１］ 、１７２．５８ ６ ［
Ｃ０−Ｎ１＋ ］ ：１２９．０５ δ ：
１３２．７δ ； １１８．９９ δ ： １６０
．４５ δ［芳香族炭素原子］；これらのピークはセ
ファドロキシル成分に特徴的であり、次のピーク曝よ溶
媒によるものである。
３０．９３δ［ＣＨ２−８］［ｉニーｃｏｏ＋＋コ；１
６Ｂ、２１ δ［ＣＯ，β −ラクタム］ ；１７２．
３７ ６ ［ＣＯＯ１１］ 、１７２．５８ ６ ［
Ｃ０−Ｎ１＋ ］ ：１２９．０５ δ ：
１３２．７δ ； １１８．９９ δ ： １６０
．４５ δ［芳香族炭素原子］；これらのピークはセ
ファドロキシル成分に特徴的であり、次のピーク曝よ溶
媒によるものである。
２３．１５６［Ｃ０−ＣＨ３］ ； ３７，９３δ［Ｎ
−Ｃｌ３］ ：４０、８５６［８−Ｃ１１３］ ；１７
６．７４６［９０］実施例２：実質的に無水の結晶セフ
ァドロキシル実施例１にしたがって調製したセファドロ
キシルジメチルアセタミド溶媒和物（５０ｇ）を４８〜
５０℃の温度にて、３．８％の水含有量を有するイソプ
ロピルアルコール（３８０ｄ）にスラリー化させた。
−Ｃｌ３］ ：４０、８５６［８−Ｃ１１３］ ；１７
６．７４６［９０］実施例２：実質的に無水の結晶セフ
ァドロキシル実施例１にしたがって調製したセファドロ
キシルジメチルアセタミド溶媒和物（５０ｇ）を４８〜
５０℃の温度にて、３．８％の水含有量を有するイソプ
ロピルアルコール（３８０ｄ）にスラリー化させた。
１２０分後、この混合物を１０℃まで冷却し、濾過しか
つアセトンで洗浄して３６．５ｇの大質的に無水の結晶
セフアト０キシルを生成させた。これは２．１％の水含
有量を有した。
つアセトンで洗浄して３６．５ｇの大質的に無水の結晶
セフアト０キシルを生成させた。これは２．１％の水含
有量を有した。
ＨＰＬＣ分析：９５．７％（乾燥基準）。
この粉末は回折♂１Ｐ１４１７１０望を用い照射線（波
長：λ １．５４０５１人）を放出する通常の走査によ
りＣｕ ／Ｎ ｉ ＸＩ！；！チュー７ （４０ＫＶ
、 ４０ ｍＡ ＞ １’測定して次のＸ線回折特性を
示した： 面間隔ｄ（人） 相対強度 １０．４２ ２１ ８、５４ １００ ７．０６ ３４ ６．３８ １５ ６、０５ ２２ ５゜８４２５ ５、１２ １６ ４、７９ ２６ ４．５８ ２１ ４．３５ ４４ ４．２６ ２１ ４、１８ ２４ ４．０２ ３４ ３．９０１１ ３、７８ １２ ３、５２ ９３．４６１７ ３．２７ ８３．１８
１４３．１２
２２２．９３ １５２．８
９ １８２．８２
１６２．６１ １
２２．５５ １０２、５２
７２．３５
９２．３０ ９２、
１８ ８２、１３
７２．０８
７友ｉ望ユ：セファドロキシルモノメチルホルムアミ
ド溶媒和物 ７−八〇〇Ａ（３０ｇ＞を塩化メヂレン（４５０蛇）に
添加し、次いでトリメチルクロルシラン（２８，８ｇ）
を添加し、そして混合物を１０分間攪拌した。次いで、
トリエチルアミン（２３，７ｇ）を３０分間かけて滴下
すると共にに、温度を３０℃にした。この混合物を・３
０℃にて２時間攪拌し、次いで一１０℃まで冷却した。
長：λ １．５４０５１人）を放出する通常の走査によ
りＣｕ ／Ｎ ｉ ＸＩ！；！チュー７ （４０ＫＶ
、 ４０ ｍＡ ＞ １’測定して次のＸ線回折特性を
示した： 面間隔ｄ（人） 相対強度 １０．４２ ２１ ８、５４ １００ ７．０６ ３４ ６．３８ １５ ６、０５ ２２ ５゜８４２５ ５、１２ １６ ４、７９ ２６ ４．５８ ２１ ４．３５ ４４ ４．２６ ２１ ４、１８ ２４ ４．０２ ３４ ３．９０１１ ３、７８ １２ ３、５２ ９３．４６１７ ３．２７ ８３．１８
１４３．１２
２２２．９３ １５２．８
９ １８２．８２
１６２．６１ １
２２．５５ １０２、５２
７２．３５
９２．３０ ９２、
１８ ８２、１３
７２．０８
７友ｉ望ユ：セファドロキシルモノメチルホルムアミ
ド溶媒和物 ７−八〇〇Ａ（３０ｇ＞を塩化メヂレン（４５０蛇）に
添加し、次いでトリメチルクロルシラン（２８，８ｇ）
を添加し、そして混合物を１０分間攪拌した。次いで、
トリエチルアミン（２３，７ｇ）を３０分間かけて滴下
すると共にに、温度を３０℃にした。この混合物を・３
０℃にて２時間攪拌し、次いで一１０℃まで冷却した。
ビス−トリメデル−シリル−尿素（２１９）とＤ（−）
−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルクロライド塩Ｍ塩・
ヘミジオキサン溶媒和物（４５９）とを添加し、かつ混
合物を一５℃にて９０分間反応させた。
−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルクロライド塩Ｍ塩・
ヘミジオキサン溶媒和物（４５９）とを添加し、かつ混
合物を一５℃にて９０分間反応させた。
さらに０℃にて３０分間攪拌した後、水（１１５ｄ ）
を添加した。
を添加した。
反応混合物を３０分間攪拌し、水相を５℃まで冷却しか
つモノメチルホルムアミド（２４０ｄ ）で希釈した。
つモノメチルホルムアミド（２４０ｄ ）で希釈した。
トリエチルアミンを６０分間かけて徐々に添加し、そし
てｐＨを２０℃にて５．７に調節した。２時間攪拌した
後、スラリーを濾過し、濾過ケーキをモノメチルホルム
アミド／水（２：１）で洗浄し、次いでアセトンにより
洗浄して４０℃で乾燥した後に４９ｇの標記化合物を冑
た： に、ｆ、 ： ０．９％ ＩＩ Ｐ Ｉ Ｃ分析： ７９．８％（乾燥基準）。
てｐＨを２０℃にて５．７に調節した。２時間攪拌した
後、スラリーを濾過し、濾過ケーキをモノメチルホルム
アミド／水（２：１）で洗浄し、次いでアセトンにより
洗浄して４０℃で乾燥した後に４９ｇの標記化合物を冑
た： に、ｆ、 ： ０．９％ ＩＩ Ｐ Ｉ Ｃ分析： ７９．８％（乾燥基準）。
ＰＨＲ：実施例１に示したセファドロキシルに特徴的な
ピークの他に、溶媒に基づいて次のピークが生じたニ ア、９８δ［ｓ、ＨＣＯＩ ； ２．７１δｃｉｓ［ｓ
、ＮｌｌＣＨ３］。
ピークの他に、溶媒に基づいて次のピークが生じたニ ア、９８δ［ｓ、ＨＣＯＩ ； ２．７１δｃｉｓ［ｓ
、ＮｌｌＣＨ３］。
１３Ｃ−ＮＨＲ：実施例１に示したセファドロキシルに
特徴的なピークの他に、訂媒に基づき次のピークが得ら
れた； ２７．０７６［ＣＩ＋３］； １６７．６６［８−ＣＯ
］。
特徴的なピークの他に、訂媒に基づき次のピークが得ら
れた； ２７．０７６［ＣＩ＋３］； １６７．６６［８−ＣＯ
］。
実施例４：実質的に無水の結晶セファドロキシル実施例
３にしたがって調製したセファドロキシルモノメチルホ
ルムアミドＷｊＩＩＫ和物（３０ｇ）を、水１％を含む
メタノールとイソプロピルアルコールとの１：１混合物
１５０ｄに５２℃にてスラリー化させた。５２℃にて７
０分後、この混合物を１０℃まで冷却し、濾過しかつア
セトンで洗浄して２３．５９の実質的に無水の結晶セフ
ァドロキシルを得た。
３にしたがって調製したセファドロキシルモノメチルホ
ルムアミドＷｊＩＩＫ和物（３０ｇ）を、水１％を含む
メタノールとイソプロピルアルコールとの１：１混合物
１５０ｄに５２℃にてスラリー化させた。５２℃にて７
０分後、この混合物を１０℃まで冷却し、濾過しかつア
セトンで洗浄して２３．５９の実質的に無水の結晶セフ
ァドロキシルを得た。
Ｋ、Ｆ、： １．８％
Ｉ Ｐ Ｉ Ｃ分析：９８．８％（乾燥基準）。
この粉末は、実施例２で得られた化合物と同じＸ線回折
特性を示した。
特性を示した。
実施例５：セフ戸ドロキシルジメチルアセタミド溶媒和
物 Ｄ（−）−ｐ−ヒドロキシ−フェニルグリシンのカリウ
ムメチルＤａｎｅ ｊｇ（３０，３ｇ）をアセトン（１
７０威）に添加し、かつ混合物を一４０℃まで冷却した
。
物 Ｄ（−）−ｐ−ヒドロキシ−フェニルグリシンのカリウ
ムメチルＤａｎｅ ｊｇ（３０，３ｇ）をアセトン（１
７０威）に添加し、かつ混合物を一４０℃まで冷却した
。
■デルクロルカーボネート（１１，１５’ｊ ）とＮ−
メチルモルホリン［０，２５７）とを−４０℃にて添加
した。温度を一３５℃にて１２０分間保ち、次いで混合
物を一５５℃まで冷却した。
メチルモルホリン［０，２５７）とを−４０℃にて添加
した。温度を一３５℃にて１２０分間保ち、次いで混合
物を一５５℃まで冷却した。
７− ＡＤＣＡ （２１，５ｇ＞を＋５℃にて水（５０
ｄ ）に加え、かつジメチルスルホキシド（９０−）と
トリエチルアミン（１１，３ｇ）とを添加した。冑られ
た溶液を０℃まで冷却し、かつ混合無水物の懸濁物（−
５５℃）を７−＾ＯＣ＾の溶液に添加した。
ｄ ）に加え、かつジメチルスルホキシド（９０−）と
トリエチルアミン（１１，３ｇ）とを添加した。冑られ
た溶液を０℃まで冷却し、かつ混合無水物の懸濁物（−
５５℃）を７−＾ＯＣ＾の溶液に添加した。
この混合物を一２５℃にて６０分間撹拌し、ｆＡｉを０
℃まで高めかつ３７％ＨＣｊを６０分間にわたり徐々に
添加して一定のｐＨ，８にした。塩化メチレン（１７５
ｄ ）を添加し、かつ混合物を１５分間撹拌した。
℃まで高めかつ３７％ＨＣｊを６０分間にわたり徐々に
添加して一定のｐＨ，８にした。塩化メチレン（１７５
ｄ ）を添加し、かつ混合物を１５分間撹拌した。
上層をジメチルアセタミド（１７０ｍ ＞およびアセト
ン（７０ｄ ）で希釈し、ｐＨをトリエチルアミンによ
り０℃にて６．５に調節した。この混合物を０℃にて２
時間撹拌した。溶媒和物をジメチルアセタミド／水（２
：１）で洗浄し、次いでアセトンにより洗浄して４０．
５ ｇの標記化合物を４０℃での乾燥後に得た； に、Ｆ、： ０．６３％ ＨＰＬＣ分析：６９．１％（乾燥基準）。
ン（７０ｄ ）で希釈し、ｐＨをトリエチルアミンによ
り０℃にて６．５に調節した。この混合物を０℃にて２
時間撹拌した。溶媒和物をジメチルアセタミド／水（２
：１）で洗浄し、次いでアセトンにより洗浄して４０．
５ ｇの標記化合物を４０℃での乾燥後に得た； に、Ｆ、： ０．６３％ ＨＰＬＣ分析：６９．１％（乾燥基準）。
実施例６：セフアドロキシル１−メチル−２−とロリト
ン溶媒和物 ７−ＡＤＣ＾（３０ｇ）を実施例１に記載した手順にし
たがって、ジメチルアセタミドの代りに１−メチル−２
−ヒロリドンを用いて反応させた。
ン溶媒和物 ７−ＡＤＣ＾（３０ｇ）を実施例１に記載した手順にし
たがって、ジメチルアセタミドの代りに１−メチル−２
−ヒロリドンを用いて反応させた。
収率：５２ｇ
に、ｒ、 ： ０．８５９
ＨＰＩＣ分析：６８．７％（乾燥基準）。
ＰＭＲ：実施例１に示したセファドロキシルに特徴的な
ピークの他に、溶媒に基づき次のピークが得られた： ３．４５δ［ｔ、 ｃｌ１２■］、２．３６６（ｔ、
ＣＩｌ□■］、１．９８δ［Ｑ、 ＣＨ（ＩＩ）］；２
．８４δ［Ｓ、Ｎ−０Ｈ３）］。
ピークの他に、溶媒に基づき次のピークが得られた： ３．４５δ［ｔ、 ｃｌ１２■］、２．３６６（ｔ、
ＣＩｌ□■］、１．９８δ［Ｑ、 ＣＨ（ＩＩ）］；２
．８４δ［Ｓ、Ｎ−０Ｈ３）］。
１３Ｃ−ＮＨＲ：実施例１に示したセファドロキシルに
特徴的なピークの他に、溶媒に基づき次のピークが得ら
れた： １９、７１６［ＣＨ（４）］；３２．２７δ［Ｈ，ＣＨ
３］；３３．４５δ［ＣＨ■］、５２．９７δ［９■２
■］；１８０．８４δ［９０■］実施例７：実質的に無
水の結晶セファドロキシルセフアドロキシル１−タブル
ー２−ピＵリドン溶媒和Ｔｈ（３０ｇ）を、水２．８％
を含むイソプ［］ピルアルコール１１０ｄとメタノール
４０ｄとの混合物にスラリー化させ、４５〜４８℃にて
１００分間保った。１０℃まで冷却した後、混合物を１
過し、生成物をアセトンで洗浄しかつ４０℃で乾燥させ
た。
特徴的なピークの他に、溶媒に基づき次のピークが得ら
れた： １９、７１６［ＣＨ（４）］；３２．２７δ［Ｈ，ＣＨ
３］；３３．４５δ［ＣＨ■］、５２．９７δ［９■２
■］；１８０．８４δ［９０■］実施例７：実質的に無
水の結晶セファドロキシルセフアドロキシル１−タブル
ー２−ピＵリドン溶媒和Ｔｈ（３０ｇ）を、水２．８％
を含むイソプ［］ピルアルコール１１０ｄとメタノール
４０ｄとの混合物にスラリー化させ、４５〜４８℃にて
１００分間保った。１０℃まで冷却した後、混合物を１
過し、生成物をアセトンで洗浄しかつ４０℃で乾燥させ
た。
収率： １６．５ｇの実質的に無水のセファドロキシル
。
。
Ｋ、Ｆ、 ： １．８％
ＨＰ Ｌ Ｃ分析： ９７．６％（乾燥基準）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）約０．８〜約３．９％の水含有量を有しかつ次の
Ｘ線回折特性： 面間隔ｄ（Å） 相対強度 １０．４２ ２１ ８．５４ １００ ７．０６ ３４ ６．３８ １５ ６．０５ ２２ ５．８４ ２５ ５．１２ １６ ４．７９ ２６ ４．５８ ２１ ４．３５ ４４ ４．２６ ２１ ４．１８ ２４ ４．０２ ３４ ３．９０ １１ ３．７８ １２ ３．５２ ９ ３．４６ １７ ３．２７ ８ ３．１８ １４ ３．１２ ２２ ２．９３ １５ ２．８９ １８ ２．８２ １６ ２．６１ １２ ２．５５ １０ ２．５２ ７ ２．３５ ９ ２．３０ ９ ２．１８ ８ ２．１３ ７ ２．０８ ７ を有する実質的に無水の結晶セファドロキシル。 （２）７−ＡＤＣＡから調製されたままのセファドロキ
シルの水溶液に、ジメチルアセタミド、Ｎ−メチル−２
−ピロリドン、モノメチルホルムアミドよりなる群から
選択される溶媒を添加すると共に溶液のｐＨを５．５〜
６の範囲に調節して対応のセファドロキシル溶媒和物を
生成させ、これを沈澱させかつ濾別し、乾燥した後に約
２〜４％の水または約０．１〜４％の水と０〜約６０％
のメタノールとを含有するイソプロピルアルコールによ
り約４５〜５５℃の範囲の温度にてスラリー化させ、所
望のセファドロキシルを濾過により単離することを特徴
とする請求項１記載の結晶セファドロキシルの製造方法
。 （３）請求項１記載の、または請求項２記載の方法によ
り製造された実質的に無水の結晶セファドロキシルと、
医薬上許容しうるキャリヤもしくは希釈剤とからなる医
薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8714180 | 1987-06-17 | ||
| GB878714180A GB8714180D0 (en) | 1987-06-17 | 1987-06-17 | Anhydrous crystalline cefadroxil |
| US07/825,737 US5329001A (en) | 1987-06-17 | 1992-01-27 | Substantially anhydrous crystalline cefadroxil and method for producing it |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63316785A true JPS63316785A (ja) | 1988-12-26 |
Family
ID=26292369
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63024867A Pending JPS63316785A (ja) | 1987-06-17 | 1988-02-04 | 実質的に無水の結晶セファドロキシルおよびその製造方法 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5329001A (ja) |
| EP (1) | EP0295333B1 (ja) |
| JP (1) | JPS63316785A (ja) |
| KR (1) | KR950011744B1 (ja) |
| CN (1) | CN1022922C (ja) |
| AT (1) | ATE78257T1 (ja) |
| AU (1) | AU595410B2 (ja) |
| CA (1) | CA1339213C (ja) |
| DE (1) | DE3780454T2 (ja) |
| DK (1) | DK680487A (ja) |
| ES (1) | ES2051724T3 (ja) |
| FI (1) | FI87787C (ja) |
| GB (1) | GB8714180D0 (ja) |
| GR (1) | GR3005733T3 (ja) |
| HK (1) | HK32793A (ja) |
| NO (1) | NO168360C (ja) |
| PH (1) | PH24594A (ja) |
| PT (1) | PT86525B (ja) |
| SU (1) | SU1595340A3 (ja) |
| YU (1) | YU44650B (ja) |
| ZA (1) | ZA879700B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| PL369406A1 (en) | 2001-10-24 | 2005-04-18 | Sepracor Inc. | Method of resolving amlodipine racemate |
| US20040077849A1 (en) * | 2002-10-16 | 2004-04-22 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of cefadroxil |
| CN1311830C (zh) * | 2004-02-27 | 2007-04-25 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 头孢羟氨苄口腔崩解片及其制备方法 |
| BRPI0711924B1 (pt) | 2006-05-19 | 2023-11-28 | Centrient Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Processo para a preparação de cefadroxil monoidratado em forma de cristal |
| CN102134250B (zh) * | 2011-01-19 | 2013-03-13 | 天津大学 | 一种头孢羟氨苄单水合物的结晶方法及结晶 |
| CN105534937B (zh) * | 2015-12-30 | 2019-12-03 | 石药集团欧意药业有限公司 | 一种头孢羟氨苄片剂及其制备方法 |
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|---|---|---|---|---|
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| BE793191A (fr) * | 1971-12-28 | 1973-06-22 | Toyama Chemical Co Ltd | Procede pour produire des acides 7-acylamido-3-cephem-4- carboxyliques |
| US3985741A (en) * | 1972-09-15 | 1976-10-12 | Bristol-Myers Company | Production of p-hydroxycephalexin |
| DE3313818A1 (de) * | 1983-04-16 | 1984-10-18 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue kristallmodifikation von ceftazidim |
| JPS60231683A (ja) * | 1984-05-02 | 1985-11-18 | Teijin Ltd | セフアロスポリン誘導体その製造法及びそれを有効成分とする抗菌剤 |
-
1987
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- 1987-11-23 ES ES87117225T patent/ES2051724T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-23 DE DE8787117225T patent/DE3780454T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-23 EP EP87117225A patent/EP0295333B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-23 AT AT87117225T patent/ATE78257T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-12-22 DK DK680487A patent/DK680487A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-12-24 AU AU83041/87A patent/AU595410B2/en not_active Ceased
- 1987-12-28 ZA ZA879700A patent/ZA879700B/xx unknown
- 1987-12-29 CA CA000555491A patent/CA1339213C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-29 YU YU2428/87A patent/YU44650B/xx unknown
-
1988
- 1988-01-05 NO NO880027A patent/NO168360C/no unknown
- 1988-01-11 PT PT86525A patent/PT86525B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-01-11 KR KR1019880000124A patent/KR950011744B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-01-25 SU SU884355130A patent/SU1595340A3/ru active
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- 1988-02-10 CN CN88100566A patent/CN1022922C/zh not_active Expired - Fee Related
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- 1988-04-04 PH PH36728A patent/PH24594A/en unknown
-
1992
- 1992-01-27 US US07/825,737 patent/US5329001A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-17 GR GR920402056T patent/GR3005733T3/el unknown
-
1993
- 1993-04-01 HK HK327/93A patent/HK32793A/xx not_active IP Right Cessation
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|---|---|---|---|---|
| JPS60185718A (ja) * | 1976-04-27 | 1985-09-21 | ブリストルーマイヤーズ スクイブ カンパニー | 抗菌剤 |
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