DE3780454T2 - Im wesentlichen wasserfreies kristallines cefadroxil und verfahren zu dessen herstellung. - Google Patents
Im wesentlichen wasserfreies kristallines cefadroxil und verfahren zu dessen herstellung.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues kristallines Cefadroxil und ein Verfahren zu dessen Herstellung.
- Cefadroxil ist eine gut bekannte antibiotische Substanz mit antibakterieller Aktivität. Sie ist in der US-PS-3,489,752 beschrieben und beansprucht und kann nach dessen Lehre durch Acylierung von 7-ADCA mit einem amingeschützten Derivat von D(-)-alpha-p-Hydroxyphenylglycin erhalten werden. Die US-PS- 3,985,741 beschreibt die Herstellung von Cefadroxil durch Acylierung von 7-ADCA mit einem gemischten Anhydrid von D- (-)-alpha-p-Hydroxyphenylglycin, wenn die alpha-Aminogruppe der zuletzt genannten Verbindung mit einer beta-Ketoverbindung, wie beispielsweise Methylacetoacetat blockiert wurde: das Reaktionsgemisch wird zuerst mit Wasser und anschließend mit Dimethylformamid versetzt, um ein kristalliertes Solvat von Cefadroxil mit einem Wassergehalt von mehr als 3% auszufällen, welches nach Filtration in 90%igem Methanol aufgeschlämmt wird.
- In der US-PS-4,504,657 wird eine andere Form von Cefadroxil beschrieben und beansprucht, die kristallines Cefadroxil- Monohydrat mit einem gut definierten Röntgenbeugungsmuster, das diese Verbindung charakterisiert, darstellt: dieses kristalline Cefadroxil-Monohydrat wird (siehe auch U.S. Patent RE 31,730) durch Acylierung von silylierter 7-ADCA mit D(-)- alpha-p-Hydroxyphenylglycin-Chlorid-Hydrochlorid erhalten. Das Reaktionsgemisch wird zuerst mit Wasser und anschließend mit Dimethylformamid versetzt, um das Dimethylformamidsolvat auszufällen, das nach Filtration mit Wasser und mit einem Gemisch Wasser/Lösungsmittel behandelt wird, um das Solvat zu spalten und die gewunschte Zielverbindung zu präzipitieren.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein im wesentlichen wasserfreies Cefadroxil mit einem Wassergehalt von 0,8% bis 3,9% und den folgenden Röntgenbeugungseigenschaften: Abstand d (A) Relative Intensität
- Dieses im wesentlichen wasserfreie kristalline Cefadroxil ist eine sehr stabile Verbindung, die mit einem sehr niedrigen Wassergehalt (von 0,8%) erhalten werden kann: der Wassergehalt kann auf bis zu 3,9% ansteigen, wenn eine derartige Verbindung einer relativen Feuchtigkeit von weniger als 90% ausgesetzt wird, ohne daß sich jedoch irgendeine Veränderung in dessen kristalliner Struktur vollzieht, das heißt ohne Veränderung des Röntgenbeugungsmusters.
- Wenn die oben erwähnte Verbindung einer relativen Feuchtigkeit von mehr als 90% einige Stunden ausgesetzt wird, kann sich ihre kristalline Struktur in die des Cefadroxil-Monohydrats umwandeln, wobei der Wassergehalt über 5% steigt.
- Das im wesentlichen wasserfreie kristalline Cefadroxil wird dadurch erhalten, daß man zu einer wäßrigen Lösung, welche frisch aus 7-ADCA hergestelltes Cefadroxil enthält, ein Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, Monomethylformamid zusetzt, wobei der pH der Lösung auf den Bereich 5,5 - 6 kontrolliert wird; dabei wird das entsprechende Cefadroxilsolvat erhalten, das ausfällt und abfiltriert wird. Nach Trocknen wird es mit Isopropylalkohol, der entweder von etwa 2% bis 4% Wasser oder von etwa 0,1% bis 4% Wasser und von 0 bis etwa 60% Methanol enthält, bei einer Temperatur im Bereich von etwa +45ºC bis +55ºC aufgeschlämmt, wobei das gewünschte Cefadroxil durch Filtration isoliert wird.
- Die Verwendung von Isopropylalkohol erwies sich als wesentlich: in der Tat, wenn eine Menge von mindestens 40 Vol.% Isopropylalkohol nicht verwendet wird, wird das im wesentlichen wasserfreie Cefadroxil nicht erhalten.
- Alle bekannten Verfahren zur Transformierung der 7-ADCA in die erwähnte wäßrige Cefadroxil enthaltende Lösung können verwendet werden. Beispielsweise ist es möglich, dem Verfahren, das in Beispiel 16 der EP-A 001,133 oder in den Beispielen 1 und 2 der GB-A 2,064,511 oder in Beispielen 1 bis 4 der US-A 4,234,721 beschriebenen Verfahren zu folgen.
- Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert, in welchen die NMR-Spektren in D&sub2;O-Lösung (15 mg/ml) auf einem Varian XL-300 Spektrometer aufgezeichnet wurden.
- 7-ADCA (45g) wurde zu Methylenchlorid (700 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Triethylamin (35,5 g) wurde im Verlauf von 15 Min. unter Rühren bei einer Temperatur unter 25ºC zugesetzt. Trimethylchlorsilan (43,2 g) wurde anschließend tropfenweise über eine Zeitspanne von 30 Min. zugesetzt. Das Gemisch wurde 90 Min. lang bei 30ºC gerührt und dann auf -10ºC abgekühlt.
- Dimethylanilin (31 g) und D(-)-p-Hydroxyphenylglycyl-Chlorid-Hydrochlorid-Hemidioxan-Solvat (63 g) wurden zugesetzt und das Gemisch wurde bei -5ºC/0ºC für etwa 90 Min. gerührt. Wasser (170 ml) wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 30 Min. lang gerührt. Die wäßrige Phase wurde mit Dimethylacetamid (350 ml) verdünnt und der pH wurde auf 6,0 durch langsame Zugabe von Diethylamin bei 25ºC eingestellt. Das Gemisch wurde bei 20ºC 120 Min. lang gerührt. Das Cefadroxil-Dimethylacetamid-Solvat wurde durch Filtration gewonnen, mit Dimethylacetamid/Wasser 2:1 und anschließend mit Aceton gewaschen und ergab nach Trocknen bei 40ºC 81,2 g der Titelverbindung.
- K.F.: 0,51%
- HPLC Assay: 69,3%, bezogen auf die Trockenmasse
- PMR: 6,9 - 7,35δ (m,C&sub6;H&sub4;-); 5,59δ[d, C(7)-H]; 5,15δ (S,C - C0); 4,98δ [d, C -S]; 3,02-3,42δ(m, S-C &sub2;); 1,8δ(s, CH&sub3;), charakteristisch für den Cefadroxilrest; die folgenden Peaks sind auf das Lösungsmittel zurückzuführen: 2,83-3,01δ(s,s, N(CH&sub3;)&sub2;); 2,04δ(d,COCH&sub3;)
- ¹³C-NMR: 21,07δ[ H&sub3;-C=]; 30,93δ [C &sub2;- ]; 58,78δ [ H-NH&sub2;]; 59,51δ [ H-S]; 61,16δ [NH- H-CO]; 124,60δ [ -CH&sub3;]; 126,11δ [ -COOH]; 166,21δ [ O,β -lactam]; 172,37δ [ OOH]; 172,58δ [ O-NH]; 129,05δ, 132,7δ, 118,99δ, 160,45δ[aromatische Kohlenstoffatome], charakteri-stisch für den Cefadroxilrest; die folgenden Peaks sind auf das Lösungsmittel zurückzuführen: 23,15δ[CO- H&sub3;]; 37,93δ[N- H&sub3;]; 40,85δ[N- H&sub3;]; 176,74δ[ O].
- Cefadroxil-Dimethylacetamid-Solvat (50 g), hergestellt gemäß Beispiel 1 wurde bei einer Temperatur von 48ºC-50ºC in Isopropylalkohol (380 ml) mit einem Wassergehalt von 3,8% aufgeschlämmt.
- Nach 120 Min. wurde das Gemisch auf 10ºC abgekühlt, filtriert und mit Aceton gewaschen, wobei eine Ausbeute von 36,5 g, im wesentlichen wasserfreies kristallines Cefadroxil, mit einem Wassergehalt von 2,1% erhalten wurde.
- HPLC Assay: 95,7%, bezogen auf das Trockengewicht.
- Das Pulver zeigte die folgenden Röntgenbeugungsmuster, die mit einem PW1710 Diffractometer mit normalem Scanning unter Aussendung einer Strahlung (Wellenlänge: Lambda 1,54051 Angstrom), erzeugt mit einer Cu/Ni Röntgenröhre, 40 KV, 40 mA, bestimmt wurden: Abstand d (Å) Relative Intensität
- 7-ADCA (30 g) wurden zu Methylenchlorid (450 ml) gegeben, Trimethylchlorsilan (28,8 g) wurden zugesetzt und das Gemisch wurde 10 Min. lang gerührt. Triethylamin (23,7 g) wurde anschließend über eine Zeitspanne von 30 Min. tropfenweise zugesetzt, während man die Temperatur auf 30ºC steigen ließ. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 30ºC gerührt und anschließend auf -10ºC abgekühlt.
- Bis-Trimethyl-silyl-harnstoff (21 g) und D(-)-p-Hydroxyphenylglycylchlorid-Hydrochlorid-Hemidioxan-Solvat (45 g) wurden zugesetzt und man ließ das Gemisch bei -5ºC 90 Min. lang reagieren. Nach weiterem 30minütigem Rühren bei 0ºC wurde Wasser (115 ml) zugesetzt.
- Das Reaktionsgemisch wurde 30 Min. lang gerührt; die wäßrige Schicht wurde auf 5ºC abgekühlt und mit Monomethylformamid (240 ml) verdünnt. Triethylamin wurde langsam über einen Zeitraum von 60 Min. zugesetzt und der pH wurde auf 5,7 bei 20ºC eingestellt. Nach 2stündigem Rühren wurde die Aufschlämmung filtriert, der Filterkuchen wurde mit Monomethylformamid/Wasser 2:1 gewaschen und anschließend mit Aceton, wobei nach Trocknen bei 40ºC 49 g der Titelverbindung erhalten wurden.
- K.F.: 0,9%
- HPLC Assay: 79,8%, bezogen auf das Trockengewicht
- PMR: außer den für den Cefadroxilrest charakteristischen Peaks, die in Beispiel 1 gezeigt sind, waren die folgenden Peaks auf das Lösungsmittel zurückzuführen: 7,98δ [s, HCO]; 2,71δ cis [s, NHCH&sub3;]
- ¹³C-NMR: außer den für den Cefadroxilrest charakteristischen Peaks, wie in Beispiel 1 gezeigt, waren die folgenden Peaks auf das Lösungsmittel zurückzuführen: 27,07δ [ H&sub3;]; 167,6δ [H- O].
- Cefadroxil-Monomethylformamid-Solvat (30 g), hergestellt gemäß Beispiel 3, wurde in 150 ml eines 1:1 Gemisches aus Methanol und Isopropylalkohol mit 1% Wasser bei 52ºC aufgeschlämmt. Nach 70 Min. bei 52ºC wurde das Gemisch auf 10ºC abgekühlt, filtriert und mit Aceton gewaschen, wobei 23,5 g, im wesentlichen wasserfreies kristallines Cefadroxil erhalten wurden.
- K.F.: 1,8%
- HPLC Assay: 98,8%, bezogen auf das Trockengewicht
- Die Pulver zeigten dieselben Röntgenbeugungsmuster wie das gemäß Beispiel 2 erhaltene Produkt.
- Kaliummethyl-Dane-Salz von D(-)-p-Hydroxyphenylglycin (30,3 g) wurden zu Aceton (170 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde anschließend auf -40ºC abgekühlt.
- Ethylchlorcarbonat (11,15 g) und N-Methylmorpholin(0,25 ml) wurden bei -40ºC zugesetzt. Die Temperatur wurde bei -35ºC 120 Min. gehalten und anschließend wurde das Gemisch auf -55ºC abgekühlt.
- 7-ADCA (21,5 g) wurden bei +5ºC in Wasser (50 ml) gegeben und Dimethylsulphoxid (90 ml) und Triethylamin (11,3 g) wurden zugesetzt. Die erhaltene Lösung wurde auf 0ºC abgekühlt und die Suspension aus gemischtem Anhydrid (bei -55ºC) wurde der Lösung von 7-ADCA zugesetzt.
- Das Gemisch wurde bei -25ºC 60 Min. lang gerührt; die Temperatur wurde auf 0ºC erhöht und 37% HCl wurden langsam über einen Zeitraum von 60 Min. bis auf einen konstanten pH von 1,8 zugesetzt. Methylenchlorid (175 ml) wurden zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Min. lang gerührt. Die obere Schicht wurde mit Dimethylacetamid (170 ml) und Aceton (70 ml) verdünnt, der pH wurde auf 6,5 bei 0ºC mit Triethylamin eingestellt. Das Gemisch wurde bei 0ºC 2 Stunden lang gerührt. Das Solvat wurde mit Dimethylacetamid/Wasser 2:1 gewaschen und anschließend mit Aceton gewaschen, wobei 40,5 g der Titelverbindung nach Trocknen bei 40ºC erhalten wurden.
- K.F.: 0,63%
- HPLC Assay: 69,1%, bezogen auf das Trockengewicht
- 7-ADCA (30 g) wurden gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 1-Methyl-2-pyrrolidon anstelle von Dimethylacetamid umgesetzt. Ausbeute: 52 g
- K.F.: 0,85%
- HPLC Asssay: 68,7%, bezogen auf das Trockengewicht
- PMR: neben den für den Cefadroxilrest charakteristischen Peaks, die in Beispiel 1 gezeigt sind, waren die folgenden Peaks auf das Lösungsmittel zurückzuführen: 3,45 [t, CH&sub2;(5)]; 2,36 [t, CH&sub2;(3)]; 1,98 [q, CH&sub2;(4)]; 2,84 [s, N- CH&sub3;].
- ¹³C-NMR: neben den für den Cefadroxilrest charakteristischen Peaks, die in Beispiel 1 gezeigt sind, waren die folgenden Peaks auf das Lösungsmittel zurückzuführen: 19,71 [ H&sub2;(4)]; 32,27 [N, H&sub3;]; 33,45 [ H&sub2;(3)]; 52,97 [ H&sub2;(5)]; 180,84 [ O(2)].
- Cefadroxil-1-methyl-2-pyrrolidon-Solvat (30 g) wurde in einem Gemisch von 110 ml Isopropylalkohol und 40 ml Methanol mit 2,8% Wasser aufgeschlämmt, bei 45-48ºC 100 Min. lang gehalten. Nach Abkühlen auf 10ºC wurde das Gemisch filtriert und das Produkt wurde mit Aceton gewaschen und bei 40ºC getrocknet.
- Ausbeute: 16,5 g im wesentlichen wasserfreies Cefadroxil
- K.F.: 1,8%
- HPLC Assay 97,6%, bezogen auf das Trockengewicht
Claims (2)
1. Im wesentlichen wasserfreies kristallines
Cefadroxil mit einem Wassergehalt von 0,8% bis 3,9% und dem
folgenden Röntgenbeugungsmuster:
Abstand d(Å)
Relative Intensität
2. Verfahren zum Herstellen von kristallinem
Cefadroxil nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man zu einer wäßrigen Lösung von frisch aus 7-ADCA
hergestelltem Cefadroxil ein Lösungsmittel, ausgewählt aus der
Gruppe Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon,
Monomethylformamid zusetzt, während man den pH der Lösung auf den
Bereich 5,5 - 6 kontrolliert, wobei das entsprechende
Cefadroxil-Solvat erhalten wird, das präzipitiert und abfiltriert
wird und das nach Trocknen mit Isopropylalkohol, der
entweder
von etwa 2% bis 4% Wasser oder von etwa 0,1% bis 4%
Wasser und von 0% bis etwa 60% Methanol enthält, bei einer
Temperatur im Bereich von etwa +45ºC bis +55ºC aufgeschlämmt
wird, wonach das gewünschte Cefadroxil durch Filtration
isoliert wird.
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