DE2110387C3 - Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinverbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von CephalosporinverbindungenInfo
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Description
(D
R-NH
10
15
20
worin
R ein Wasserstoffatom, eine übliche Amino-
R ein Wasserstoffatom, eine übliche Amino-
schutzgruppe oder eine übliche Acylgruppe, X ein Wasserstoffatom, eine Alkanoyloxygruppe
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen,
R' ein Wasserstoffatom oder eine übliche Carboxylschutzgruppe,
R' ein Wasserstoffatom oder eine übliche Carboxylschutzgruppe,
R'" ein Wasserstoffatom, eine 2-Pyrimidinyl-, 2-Tetrazolyl-, 2-PyridinyI-, 2-Thienylmethyl-
oder 2-FuryImethylgruppe, einen Kohlenwasserstoffrest
mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit Chlor, Brom, einer
Carboalkyloxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, einer Carboxyl-
oder Hydroxylgruppe substituiert ist, und Q die Zahl 0 oder 1 bedeutet, und Salze solcher
Verbindungen mit Natrium oder Kalium oder, falls R ein Wasserstoffatom ist, mit Anionen
von Säuren mit einem pKa-Wert von unter etwa 4,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein a) Thiol der allgemeinen Formel
R"'-SH
mit einem 2-Methylen-43-cephalosporinsulfoxidester
der allgemeinen Formel
25
JO
J5
40
45
50
55
CHX
60
COOE
b) gewünschtenfalls den erhaltenen 2-Thiomethyl-43-cephalosporinsulfoxidester
der allgemeinen Formel
G—NH-i { S Y-CH2-S-R
COOE
in an sich bekannter Weise mit einem Reduktionsmittel behandelt und die erhaltene Verbindung
der allgemeinen Formel
G-NH
COOE
isoliert oder
c) die in Stufe a) erhaltene Verbindung gewünschtenfalls mit einer Alkancarbonsäure mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen in Gegenwart eines Alkalisalzes einer derartigen Säure behandelt und
d) gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise aus einer in Stufe c) erhaltenen Verbindung der
allgemeinen Formel
CH2-S-R'"
CH2X
COOE
COOE
oder aus einer der in den Stufen a) und b) erhaltenen Verbindungen die Esterschutzgruppe
entfernt oder
e) gewünschtenfalls aus einer in den Stufen b) oder c) erhaltenen Verbindung der allgemeinen
Formeln III oder IV in an sich bekannter Weise die Gruppe G durch ein Wasserstoffatom
ersetzt oder
f) gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise aus einer in den Stufen d) oder e) erhaltenen
Verbindung Salze bildet, die an der Carboxylgruppe Natrium oder Kalium oder an der
Aminogruppe Anionen von Säuren mit einem pKa-Wert von unter etwa 4 aufweisen.
worin L eine übliche Carboxylschutzgruppe und G eine übliche Aminoschutzgruppe oder t>5
eine übliche Acylgruppe bedeuten, in einem flüssigen Medium bei einer Temperatur /wischen
-700C und IuO0C umsetzt,
Gegenstand der Erfindung ist das im Anspruch gekennzeichnete
Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinverbindungen.
In jüngster Zeit wurden neue Cephalosporinantibiotica
wie Cefalothin (US-PS 32 18 318) und Cefaloridin (US 34 49 338) entdeckt. Diese Antibiotica werden
gegenwärtig als Derivate von durch Gärung erhalle·
nem Cephalosporin C (US 3093 638) und seinem
Kern, 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA; US 32 07 755), hergestellt. Diese Antibiotica sind sehr wirksam,
werden jedoch in erster Linie parenteral angewandt. Seit kurzem ist man jedoch dabei, Antibiotica s
vom Cephalosporintyp zu entwickeln, die nach oraler Anwendung in die Blutbahn absorbiert werden können.
Zwei derartige orale Cephalosporinantibiotica sind Cefaloglycin und Cefalexin.
Auf dem umfangreichen Gebiet der Cephalosporinchemie besteht jedoch immer noch Bedarf an anderen
neuen wertvollen Verbindungen, die entweder selbst als Antibiotica oder als Zwischenprodukte zur Herstellung
weiterer antibiotischer Verbindungen dienen, die gegen verschiedene grampositive und gramnegative Mikro-Organismen
in unterschiedlichem MaB wirksam sind.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, die Cephalosporinchemie um einige neue Cephalosporinverbindungen
dieser Art (Zwischenprodukte und/oder Antibiotica) zu bereichem, und diese Aufgabe wird in
der im Anspruch gekennzeichneten Weise gelöst
Die bei Verfahrensstufe a) als Äusgangsmateriaiien verwendeten 2-Methylen-43-cephalosporinsulfoxidester
sind bekannt oder nach an sich bekannten Methoden herstellbar. Der Substituent G bedeutet dabei eine
übliche Aminoschutzgruppe oder eine übliche Acylgruppe.
Der Substituent E ist eine ebenfalls übliche Carboxylschutzgruppe. X stellt ein Wasserstoffatom,
eine Hydroxylgruppe, eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1
bis 6 Kohlenstoffatomen dar.
Die Substituents G und E der Ausgangsprodukte
entsprechen im übrigen den Substituenten R und R' der
Endprodukte der allgemeinen Formeln t und II, wobei die letztgenannten Substituenten jedoch zusätzlich auch
noch jeweils Wasserstoff bedeuten können.
Aminoschutzgruppen sind beispielsweise Triphenylmelhyl-,
Benzyloxycarbonyl-, Adamantyloxycarbonyl-,-methylsubstituierte Adamantyloxycarbonyl- oder C+-
bis Ce-terL-Alkyloxycarbonylgruppen, wie tertiäre
Butoxycarbonyl-, tert-Pentyloxycarbonyl- oder tert-Hexyloxycarbonylgruppen,
C5- bis Cz-tert.-Alkenyloxycarbonylgruppen,
wie tert-Pentenyloxycarbonyl- oder tert-Heptenyloxycarbonylgruppen, C5- bis Cz-terL-Alkinyloxycarbonylgruppen,
wie terL-Pentinyloxycarbonyl-, tert.-Hexinyloxycarbonyl- oder tert-Heptinyloxycarbonylgruppen,
sowie Q- bis Cy-Cycloalkyloxycarbonylgruppen,
wie Cyclopentyloxycarbonyl- oder Cyclohexyloxycarbonylgruppen.
Als Acylgruppen R kommen beispielsweise solche so der allgemeinen Formel
(CH2)I--(O)1-(CHA-CO-
55
in Frage, worin /n null oder eine ganze Zahl von I bis 4 bedeutet, η eine ganze Zahl von I bis 4 ist und ζ null
oder 1 ist, wobei der Phenylkern dieser Gruppen auch noch durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Alkylgruppen
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit ω
I oder 2 Kohlenstoffatomen oder Nitro-, Cyano- oder Trifluormethylgruppen substituiert sein kann. Einzelbeispiele
derartiger bevorzugter Acylgruppen sind Phenylacetyl, Phenoxyacetyl, Benzyloxyacetyl, Phenylpropionyl,
Phenylbutoxybutyryl, 3-Fluorphenoxyacetyl, μ
4-Bromphenylacetyl, 2-Chlorbenzyloxypropionyl,
4-Äthoxyphenylhexanoyl, 3-Methylphenylbutyryl, 4-Nitrophenykicetyl.
J-Cyanophenylpropionyl oder 4-Trifluorphenoxyaeetyl,
Beispiele fQr weitere Acylgruppen sind 2-Thienylacetyl-, 3-Thienylacetyl-, 2-Furylacetyl-,
3-Furylaeetyl-, 2-(3,4-BenzothienyI)-acetyI- oder
2-(3,4-BenzofuryI)-acetylgruppen. Zusammenfassend wird diesbezüglich auf US 24 79 295 bis 24 79 297
und 25 62 407 bis 25 62 411 sowie 2623 876 verwiesen.
Carboxylschutzgruppen E sind beispielsweise Estergruppen, wie die 2',2',2'-TrichloräthyIgnippe, die sich
durch Behandeln des Esters mit Zink in einer O- bis Ce-Alkansäure oder Salzsäure entfernen lassen, Estergruppen,
die sich mit Säure allein entfernen lassen, beispielsweise tertiäre Alkylgruppen mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen,
wie tert-Butyl-, tert-Pentyl- oder tert.-Hexylgruppen,
tertiäre Alkenylgruppen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder tertiäre Alkinylgruppen mit 5
bis 7 Kohlenstoffatomen, wie terL-Pentenyl-, tert.-Hexenyl-
oder terL-Heptinylgruppen, Estergruppen, die sich durch Behandeln mit Natriumthiophenolat entfernen
lassen mit der allgemeinen Formel —CH2R", worin R" eine Ci- bis CVAlkanoyl-, N-Phthalimido-,
Benzoyl-, Naphthoyl-, Furoyl-, Thenoyl-, Nitrobenzoyl-, Halogenbenzoyi-, Methyibenzoyi-, Methansuifonyibenzoyl-
oder Phenylbenzoylgruppe bedeutet, wie sie in der US 32 84 451 beschrieben sind, oder auch
Benzyl-, 3- oder 4-Nitrobenzyl-, 3- oder 4-Methoxybenzyl-,
Benzhydryl- oder Trimethylsilylgruppen.
Ausgangsprodukte der bei Verfahrensstufe a) angegebenen Formel, wobei X für ein Wasserstoffatom
steht, und Beispiele für deren Herstellung gehen aus US 32 75 626 hervor. Wenn X eine Hydroxylgruppe
sein soll, kann ein entsprechender 3-Brommethyl-42-cephalosporinester
zum Ersatz des Broms durch eine Hydroxylgruppe mit Wasser behandelt werden. Analog kann die Gruppe X in eine Ce-Alkanoyloxygruppe
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen umgewandelt werden, indem man den 3-Brommethyl-<42-cephalosporinester
mit einer Alkansäure mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen umsetzt.
Die Stufe a) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann in einem organischen Lösungimittelaystem oder in
einem wäßrigen Gemisch durchgeführt werden. Bei den meisten Reaktionsteilnehmern verläuft die Umsetzung
bei Raumtemperatur recht glatt. Wenn die Estergruppe die Trimethylsilylgruppe ist, müssen organische
Verdünnungsmittel verwendet werden. Die hiernach erhaltenen Verbindungen stellen wertvolle neue Zwischenprodukte
dar.
Beispiele für bei Stufe a) verwendbare Thiole sind Schwefelwasserstoff sowie Thiole von Kohlenwasserstoffen
oder Mercaptane mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen im Kohlenwasserstoffrest, beispielsweise die
Alkanthiole mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie Methyl , Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Hexyl-, gemischt.-Amyl-,
Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- oder Dodecylmercaptan;
geradkettige oder verzweigte Alkenyl- und Alkinylmercaptane mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie
Allyl-, Butenyl-, Pentenyl-, Heptenyl-.Octenyl-, Dodecenyl-,
Propinyl-, Butinyl-, Hexinyl- oder Octinylmercaptan; Mercaptane cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffe
mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl-, Cyclobutyh Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-,
Cyclooctyl-, Cyclopentenyl- oder Cyclohexenylmercaptan; Mercaptane bicyclocycloaliphatischer Kohlenwasserstoffe
mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, wie 5-Norbornenyl- und Isobornylmercaptan; Mono- und Bicycloaryl-,
-alkaryl- und -aralkylmercaptane mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie Phenyl-, Toluyl-, XyIyI-,
ivNaphthyl-, ß-Naphthyl-, Biphenylyl-. Methyl-
naphthyl-, Benzyl-, 2-Phenyläthyl- oder 3-Pnenylpropy|-
mercaptane; diejenigen der genannten Mercaptane
mit nicht störenden Substituenten, beispielsweise Chlor oder Brom, wie in der 2-Chloräthyl-, p-Chlorbenzyl-,
2,4,5-Trichlorbenzyl- oder p-Bromphenylgruppe, oder
wie die Carboxyl- oder Hydroxylgruppe, beispielsweise in der m-Carbomethoxyphenyl-S-mercapto-benzoesäure
oder in 3-Hydroxyphenylmei'captan; sowie 2-ThienyImethyl-, 2-Furylmethyl-, 2-Pyridyl- oder
2-PyrimidyImercaptan.
Die Stufe b) des erfindungsgemäBen Verfahrens wird
vorzugsweise in einer praktisch wasserfreien Flüssigkeit bei Temperaturen von etwa —20 bis 1000C durchgeführt
Es lassen sich dabei folgende Reduktionsmittel verwenden:
1. Stanno-, Ferro- oder Manganokationen;
2. Dithionit (S2O4=), Jodid oder Ferrocyanid;
3. Dreiwertige Phosphorverbindungen mit einem Molekulargewicht unter etwa 500;
4. Halogcnmcthylenirninitiirihalogenide der Forme!
R Z
N=C
R5 H
worin Z Chlor oder Brom bedeutet und R4 und R5
getrennt jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten oder zusammen mit dem
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen monocyclischen, heterocyclischen Ring mit 5 bis
6 Ringatomen und insgesamt 4 bis 8 Kohlenstoffatomen bilden. Je nach der Wahl des Reduktionsmittels
verläuft die Reduktion in Gegenwart oder Abwesenheit eines Aktivierungsmittels, das ein
Säurehalogenid des Kohlenstoffs, Schwefels oder Phosphors ist, sich von dem Reduktionsmittel nicht
reduzieren läßt und eine Hydrolysekonstante zweiter Ordnung besitzt, die gleich der oder größer
als die von Benzoylchlorid ist.
Die obige Reduktion kann mit oder ohne einen von außen zugeführten Aktivator ablaufen. Kein Aktivator ist erforderlich, wenn das Reduktionsmittel entweder eine dreiwertige Phosphorverbindung mit mindestens einem an den dreiwertigen Phosphor gebundenen Chlor-, Brom- oder Jodatom ist, wobei etwaige freibleibende Valenzen des dreiwertigen Phosphoratoms durch einen Kohlenwasserstoff-, — O- Kohlen wasserstoff-, oder —S-Kohlenwasserstoffrest, der nicht aliphatisch ungesättigt ist, I bis 8 Kohlenstoffatome besitzt oder mit Chlor oder Brom substituiert ist, abgesättigt sind, oder wenn das Reduktionsmittel ein Halogenmclhyleniminiumhalogenid ist.
Die obige Reduktion kann mit oder ohne einen von außen zugeführten Aktivator ablaufen. Kein Aktivator ist erforderlich, wenn das Reduktionsmittel entweder eine dreiwertige Phosphorverbindung mit mindestens einem an den dreiwertigen Phosphor gebundenen Chlor-, Brom- oder Jodatom ist, wobei etwaige freibleibende Valenzen des dreiwertigen Phosphoratoms durch einen Kohlenwasserstoff-, — O- Kohlen wasserstoff-, oder —S-Kohlenwasserstoffrest, der nicht aliphatisch ungesättigt ist, I bis 8 Kohlenstoffatome besitzt oder mit Chlor oder Brom substituiert ist, abgesättigt sind, oder wenn das Reduktionsmittel ein Halogenmclhyleniminiumhalogenid ist.
Bevorzugte Reduktionsmittel für die meisten Verbindungen bestehen aus einer Kombination von
Stannochlorid und Acetylchlond oder Phosphortrichlorid
in Gegenwart oder Abwesenheit eines Aktivators. Diese Reduktionsbedingungen sind im einzelnen
in DE-AS 19 40 080 beschrieben.
Beispiele für die oben erwähnten vier Reduktionsmitlelgruppen
sind:
1. Stanno-, Ferro-, Cupro- oder Manganokationen: Stannochlorid, Stannofluorid, Stannoacetat, Sfinnoformiat,
FerrocMorid, Ferrooxalat, Ferrosuccinat, Cuprochlorid,
Cuprobenzoat, Cuprooxid, Manganochlorid, Manganoacetat und Manganooxid, sowie derartige
Kationen, die in der Form von Komplexen mir bekannten Chelatisierungsmitteln vorliegen, wie Äthylendiamintetraessigsäure
oder Nitrilotriessigsäure.
Z Dithionit (S2O4=), Jodid, Ferrocyanid: Alkali-, insbesondere
Natrium- und Kaliumsalze von Dithionit, Jodid, Ferrocyanid, Jodwasserstoffsäure oder Ferrocyanwasserstoffsäure.
3. Dreiwertige Phosphorverbindungen mit einem Molekulargewicht unter etwa 500: Triphenylphosphit,
Tritoluylphosphit, Trixylylphosphit, Tricresylphosphit, Trimethylphosphit, Triäthylphosphit, Trihexylphosphit,
Phenyldimethylphosphit, Diphenyläthylphosphit,
Toluyldihexylphosphit, Cresyldimethylphosphit, Diphenylphenylphosphonit,
Dicresylcresylphosphonit, Dimethylmethylphosphonit,
Dihexylphenylphosphonit, Methyldiphenylphosphinit, Phenyldiäthylphosphinit, XyIyI-dipropylphosphinit,
Cresyldihexylphosphinit, Triphenylphosphin, Tritoluylphosphin, Trixylylphosphin, Trimethylphosphin
oder Tripropy'r-wosphin. Ferner gehören
hierzu Tris(2-ch!oräthy!)-phcsphit, Bis(2-ch!orälhy!)-phenylphosphonit,
2-ChloräthyIdicresylphosphonit oder Tris(2-bromäthyl)-phosphit, N,N',N"-Hexamethylphosphoramid,
Ν,Ν',Ν''-Hexaäthylphosphoramid oder N,N',N"-TetramethyI(phenyl)phosphonodiamid, Phos-
phortrichlorid, Phosphortribromid oder Phosphortrijodid,
Phenylphosphordichlorid, Dimethylphosphorbromid, Phenylhexylphosphorchlorid, Toluylphosphonodibromid,
Cresylphosphonochlorid, p-Chlorphenylphosphonodichlorid,
Diäthylphosphinobromid, Diphenylphosphinochlorid oder Dixylylphosphinobromid.
4. Halogenmethyleniminhimhalogenide: Chlormethylen-N.N-diäthyleniminiumchlorid,
Chlormethylen-N-pyrrolidiniminiumchlorid oder Chlormethylen-N-piperidiniminiumchlorid
oder auch Bromäthylen-N.N-dimethyliminiumbromid.
Das Aktivierungsmittel, das je nach der Wahl des Reduktionsmittels verwendet werden kann, ist im allgemeinen
ein Säurehalogenid des Kohlenstoffs, Schwefels oder Phosphors und vorzugsweise der
Reduktion durch das Reduktionsmittel gegenüber inert, um Reagenzien zu sparen; demzufolge darf es keine
reduzierbaren Gruppen, wie Nitro- oder Sulfoxidgruppen, enthalten. Das hierzu eingesetzte Säurehalogenid
muß eine Hydrolysekonstaiite zweiler Ordnung in
einer Lösung aus 90% Aceton und Wasser besitzen, die mindestens ebenso groß ist wie die von Benzoylchlorid
(Chem. Ber, 94, 1839, [1961]). Beispiele für geeignete
Säurehalogenide des Kohlenstoffs sind Phosgen, Carbonyldibromid, Oxalylchlorid, Säurehalogenide von
Carbonsäuren mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Chloride oder Bromide, wie Acetylchlorid,
Acetylbromid, Propionylchlorid, Butanoylbromid, Hexanoylchlorid, Octanoylbromid oder Decanoylchlorid.
Verwendbare Schwefelsäurechbride sind beispielsweise Thionylchlorid, Thionylbromid oder Methansulfonylchlorid.
Als Phosphorsäurehalogenide eignen sich beispielsweise Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid
unJ die unter den Reduktionsmitteln aufgeführten halogenieren Verbindungen des dreiwertigen
μ Phosphors, wie Phosphortrichlorid oder Methylphosphordichlorid.
Das Cephalosporinsulfoxid wird im allgemeinen mit mindestens einem Reduktionsäquivalent des Reduktionsmitteis
!>owie gegebenenfalls einem Äquivalent des
Aktivierungsmittels zusammengegeben. In der Praxis wird mindestens ein geringer Überschuß an Reduktionsmittel
und gegebenenfalls Aktivicrungsmittel angewandt.
Das flüssige Reaktionsmedium kann irgendeine
praktisch wasserfreie organische Flüssigkeit sein, die gegenüber der Reduktion inert ist, oder es kann durch
einen Überschuß eines der verwendeten flüssigen Aktivierungsmittel, beispielsweise von Acetylchlorid. gebildet
sein. Wasserfreie Bedingungen werden bevorzugt; die Anwesenheit geringer Wassermengen von
unter 5% im Gemisch ist für die Umsetzung jedoch nicht von großem Nachteil. Als Reaktionsmedium wird
vorzugsweise ein Lösungsmittel verwendet, das das Cephalosporinsulfoxid, das Reduktionsmittel und gegebenenfalls
das Aktivierungsmittel wenigstens teilweise löst. Da die besten Aktivatoren Säurehalogenide
sind, dürfen Lösungsmittel, die Hydroxyl-, Aminogruppen mit freiem Wasserstoff oder freie Mercaptogruppen
enthalten, nicht verwendet werden. Nicht bevorzugt sind ebenfalls Lösungsmittel, die leicht reduziertere
Gruppen, wie Nitro- und Sulfoxidgruppen, enthalten Verwendbare Lösungs- oder Verdünnungsmittel
für diesen Zweck sind beispielsweise die gewöhnlichen Kohlenwasserstofflösungsmittel wie Benzol.
Toluol. Xylol oder Heptan, Ester wie Essigsäureäthyl- oder -amylester, Äther wie Äthyläther oder
Tetrahydrofuran, Ketone wie Aceton oder Methyläthylketon. Alkannitrile wie Acetonitril oder Propionitril,
Sulfone wie Dimethylsulfon. Diphenylsulfon oderTetramethylensulfon.
Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichloräthan. Dichlormethan. Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff,
sowie tertiäre Amide von Carbon-, Phosphor-. Phosphon-. Phosphin- oder Sulfonsäuren,
wie Dimethylformamid. Dimethylacetamid, Diäthylformamid. Hexamethylphosphorsäureamid, Ν,Ν.Ν',Ν'-Tetra
met hy l( methyl)-phosphonam id. N,N-Dimethyl(dimethyl)phosphinamid.
N.N-Dimethyl(methan)sulfonamid oder N.N-Diäthyl(phenyl)sulfonamid. Einige
Nitroparaffine sind bei bestimmten Reduktionsmitteln ebenfalls als Lösungsmittel verwendbar, beispielsweise
Nitromethan, Nitroäthan und Nitropropan. Wenn das verwendete Aktivierungsmittel eine Flüssigkeit ist, kann
es im Überschuß ebenfalls als Lösungsmittel dienen.
Die Stufe b) des vorliegenden Verfahrens ist im übrigen aus BE 7 37 121 an sich bekannt.
Bei der Stufe c) des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet man die Alkancarbonsäure mit I bis 6 Kohlenstoffatomen,
wie Essig-, Propion-, Butter-, Valerian- oder Capronsäure oder ein Gemisch davon, im
allgemeinen in Lösungsmittelmengen zusammen mit einer kleinen Menge eines Alkalisalzes, vorzugsweise
Natrium oder Kaliumsalzes, einer derartigen Säure,
in oder man kann das Salz auch in bekannter Weise in situ
bilden.
Der Stufe d) des erfindungsgemäßen Verfahrens analoge Umsetzungen werden beispielsweise in Science
153. 487 (1966). Angew. Chem. 78, 557 (1966), J. Am.
π Chem. Soc. 88, 852 (1966) oder Chem. Ber. 100. 2228
(1967) näher beschrieben.
Bezüglich Einzelheiten zu Stufe e) des vorliegenden Verfahrens wird auf NL 64/01421 und 66/06872 verwiesen.
><) Die Stufe f) des erfindungsgemäßen Verfahrens läßt
sich in herkömmlicher Weise durchführen. Einzelheiten hierüber gehen ebenfalls aus der obengenannten
Literatur hervor.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren er-
2) haltenen Säuren und Ester können mit bekannten Acylgruppen
wieder acyliert werden, um zur Bildung von antibiotiich wirksamen Cephalosporinsubstanzen zu
gelangen. Beispielsweise können diese Stoffe mit 2-Thienylacetylchlorid (analog zu Cefalothin, einem
so bekannten Antibioticum) oder mit der am Stickstoff geschützen aktivierten Form von Phenylglycin unter
nachfolgender Entfernung der Stickstoffschutzgruppe und der Estergruppe (analog zu den bei der Synthese
von Cefaloglycin und Cefalexin. bekannten oralen
π Cephalosporinantibiotica, angewandten Verfahren) zu
den entsprechenden 2-Thiomethylen-4i-cephalosporansäure-
oder 2-Thiomethylen-43-cephalosporansäure-Derivaten
acyliert werden, die gegenüber einer Vielzahl von grampositiven Mikroorganismen beträchtliche
antibiotische Aktivität aufweisen.
Herstellung der »2-Methylensulfoxid«-Ausgangsmaterialien, beispielsweise des 2.2.2-Trichloräthylesters
des i lvietnyi-/-(phenoxyaceiamido)-zJ;-cepneiTi-4-carbonsäure-i-uxiÜÄ
O
Φ -OCH2C-N-J
Φ -OCH2C-N-J
H V-*
O
O
I CH3
CO2CH2CCI,
CO2CH2CCI,
15.0 g (3OJ mMol) des 2.2.2-Trichloräthylesters des
7-Phenoxyacetamido-3-methyM3-cephem-4-carbonsäure-1-oxids
wurden in einer kleinen Menge (50 ml) heißen Methylenchlorids gelöst und das Ganze mit 3,0 g
einer 37prozentigen wäßrigen Lösung (37 mMol) Formaldehyd und 2,46 g (30.2 mMol) Diethylaminhydrochlorid
zusammen mit 500 ml tert.-Butyialkohol
versetzt. Das Gemisch wurde 24 Stunden auf dem Dampfbad am Rückfluß erhitzt, anschließend wurde der
Kühler entfernt und das Reaktionsgemisch auf 300 ml eingeengt. Beim Abkühlen wurde das 2-Methy!ensulfoxid
in Form feiner hcügeiber Nadeln (! 3,0 g. Schmelzpunkt
173 bis 174° [Zers.]. Ausbeute 84,6%) abgeschieden.
Die Konzentration der Mutterlaugen ergab einen zweiten kleinen Anteil von 1,6 g, so daß die Gesamtausbeute
95,0% betrug. Im allgemeinen war dieses Material bereits hinreichend rein zur Verwendung bei
den nachfolgenden Reaktionen.
Durch Umkristallisieren aus Methylenchlorid/tert-Butanol
wurde eine geringe Erhöhung des Schmelzpunktes auf 177 bis 178° (Zers.) erzielt
Die Struktur des 2-Methyiensulfoxids wurde aus der Elementaranalyse (C19H17N2O6CI3S) und spektralanalytischen
Daten abgeleitet Insbesondere weist das UV-Spektrum infolge des ausgedehnten Chromophors
eine Absorption bei 313 πιμ (ε=5000) auf, und das
Kernresonanzspektrum zeigt wegen der 3-Protonen wie im Spektrum des Ausgangsmaterials keine Signale
bei |=3,30 und 3,65 (J-I94Z), indessen weist es zwei neue Signale bei J = 6,10 und 6,24 delta auf, die auf auf
die 2"-Protonen zurückzuführen sind.
2,2,2-Trichloräthylester des 2-(Benzylthiomethyl-
>methyl)-7-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carbon-
säure-l-oxids
1,0 g (1,975 mMol) des 2,2,2-Trichloräthylesters des in
P-MethylenO-methyl-T-phenoxyacetaiTiido zl'-cephem-4-carbonsäure-l-oxids
wurden in 30 ml Essigsäure, die 164 mg Natriumacetat und 495 mg (40 mMol) Benzylmercaptan
enthielt, gelöst und das Ganze 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde η
daraufhin im Vakuum abgedampft und der Rückfluß mit einem Gemisch aus Wasser und Methylenchlorid geschüttelt,
wonach das Material in der organischen Phase über Bug Kiescigei chronuiiugiapiiieii, wobei ein
linearer Eluierungsgradient angewandt wurde (0 bis 100
Prozent Essigester in Benzol, 2 Liter). Das nichtkristalline Produkt, 1.2 g (98% der Theorie) des
2,2,2-Trichloräthylesters des 2-(Bcnzylthiomethyl)-3-methyl-7-phenoxyacetamido-4i-cephem-4-carbonsäure-1-oxids
wurde spektralanalytisch identifiziert. Ins- 2> besondere zeigte die Abwesenheit der Absorption im
UV-Spektrum bei 313 πιμ die Sättigung der terminalen
Exo-Methylendoppelbindung an; die Abwesenheit der Vinylwasserstoffsignale bei 6,10 und 6,24 delta bei
gleichzeitigem Auftreten neuer Signale aufgrund der «> ttenzylgruppe (5 H Singleu bei 7,33 delta, 2 H Singlett
bei 3,75 delta) und des gekoppelten Methylen-Methin-Systems (komplexes 3 H Multiplen von 1,8 bis 3,9 delta)
neue Signale bei 1=6,10 und 6,24 delta auf, die auf Benzylgruppe angelagert war. r>
2,2,2-Trichloräthylester der 2-(Benzylthiomethylen)-
3-methyl-7-(phenoxyacetamido)-
zl3-cephem-4-carbonsäiire
1 ipR man rlaQ I Im<:pt7!in(«pemi<;ch. das in BeisDiel 1
beschrieben ist und den 2.2.2-Trichloräthylestcr des
2-(Benzylthiomethyl)-3-methyl-7-phenoxyacetamido-Δ 3-cephem-4-carbonsäure-1
-oxids und Natriumacetat in Eisessig enthielt, bei Raumtemperatur 24 bis 96 Stunden
stehen, so ergab die dünnschichtchromatographische Analyse des Gemisches eine Umwandlung des SuIfoxidesters
in einen neuen Sulfidester, der nach Abtrennung durch Chromatographie und spektralanaly-
>o tische Untersuchung als 2,2,2-Trichloräthylester der 2-(Benzylthiomethylen)-3-methyl-7-phenoxyacetamido-
<4}-cephem-4-carbonsäure identifiziert wurde. Der gestreckte
ungesättigte Chromophor absorbiert bei 363 Γημ (ε = 17 200) im UV-Spektrum. Das Kernresonanzspektrum
zeigt Benzylgruppensignale und keine Signale, die auf das gekoppelte Methylen-Methin-System
des Ausgangsmaterials zurückzuführen sind. Das Vinylwasserstoffsignal ist durch aromatische Absorption
zwischen 6.8 und 7,5 delta maskiert
2,2,2-Trichloräthylester des 2-(4-Bromphenylthiomethyl)-3-methyl-7-(phenoxyacetamido)-
S-cephenM-carbonsäure-l -oxids
507 mg (1,00 mMol) des 2,2,2-Trichloräihylesters des
S-Methyl^-methylen^-phenoxyacetamido-S-cephem-
-40 4-carbonsäure I -oxids und 189 mg (100 mMol) 4-Bromthiophenol
wurden in 100 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt und anschließend im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das rohe feste Material wurde aus heißem
Isopropanol umkristallisiert und ergab 605 mg (87% der Theorie) des in der Überschrift angegebenen Produktes
vom Schmelzpunkt 148 bis 149°C.
Analyse Ca5H22BrCIjN2O6S2:
C 43,08, H 3.18, Br 11,47. Cl 15.26, N 4,02. S 9,20;
ge f.:
ge f.:
C 43,23, H 3,40. Br 11,66, Cl 15,30, N 4,27, S 8,98.
2.2.2-Trichloräthylester der 2-(4-Bromphenylthio-
methylen)-3-methyl-7-(phenoxyacetamido)-
4>-cephem-4-carbonsäure
3,34 g (4,80 mMol) des 2,2,2-Trichloräthylesters des
2-(4-Bromphenylthiomethyl)-3-methyl-7-(phenoxyacetamido)-zl)-cephem-4-carbonsäure-l-oxids
wurden in 150 ml Essigsäure gelöst. Danach wurden 500 mg (6,1 mMol) Natriumacetat zugegeben, und die erhaltene
Lösung wurde 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Essigsäure wurde im Vakuum entfernt, und der
Rückstand wurde in 150 ml Essigester aufgenommen. Die organische Phase wurde gründlich mit Wasser gewaschen
und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab
3,20 g (93% der Theorie) des rohen in der Überschrift angegebenen Produktes, das durch Säulenchromatographie
(Magnesiumsilicatträger; Elution mit 20% Essigester und 80% Methylenchlorid) gereinigt wurde.
Das zu 60% gewonnene chromatographierte Produkt wurde aus heißem Isopropanol umkristallisiert:
Schmelzpunkt 158 bis 160°C.
Analyse C25H2ON2O5BrCI)S2:
C 44.23, H 2.97, N 4,13, S 9,45, Cl 15,67, Br 11,77;
gef.:
gef.:
C 44.22, H 3.10. N 4,39, S 9,64. Cl 15,94, Br 11,63.
2,2,2-Trichloräthylester der 2-(Äthylthiomethylen)-
3-methyl-7-(phenoxyacetamido)-43-cephem-
4-carbonsäure
5,0 g (9,8 mMol) 2,2,2-Trichloräthylester des 2-Methylen-3-methyl-7-(phenoxyacetamido)-i43-cephem-4-carbonsäure-l-oxids
wurden in 75 ml Essigsäure und 30 ml Äthylmercaptan gelöst Die Lösung wurde über
Nacht bei 45° C gerührt und anschließend im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in
heißem Isopropanol aufgenommen und kristallisieren gelassen. Das Rohprodukt wurde aus Isopropanol
umkristallisiert, wonach man 1,9 g (37% der Theorie) an reinem 2,2,2-Trichloräthylester der 2-(ÄthyIthiomethylen)-3-methyl-7-(phenoxyacetamido)-43-cephem-4-carbonsäure
vom Schmelzpunkt 155 bis 156° C erhielt
Analyse C2iH2iCl3N2O5S2:
C 45,70, H 3,84, Ci 19,27, N 5,08, S ί 1,62;
gef.:
gef.:
C 45,50, H 3,81, Cl 19,71, N 4,93, S 11,80.
p-Toluolsulfonat des 2,2,2-Trichloräthylesters der
2-(4'-Bromphenylthiomethylen)-3-methyl-7-amino-
<d3-cephem-4-carbonsäure
3,12 g (4,6 mMol) 2,2,2-Trichloräthylester der 2-(4'-Bromphenylthiomethylen)-3-methyl-7-(phenoxyacetamido)-iil3-Ljphem-4-carbonsäure
wurden in 150 ml Benzol, das 540 mg (6,8 mMol) Pyridin enthielt, gelöst.
Die Lösung wurde in einem Wasserbad von 65° C erwärmt und mit 1.40 g (6,8 mMol) Phosphorpen tachlorid
versetzt. Das Gemisch wurde 2,5 Stunden lang bei 65°C unter Stickstoff gerührt. Nach dem Abkühlen
auf Raumtemperatur wurde der Kolbeninhalt im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man fügte 250 ml
wasserfreies Methanol hinzu, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt.
Das Methanol wurde im Vakuum abgedampft, und der Riirkstanil wurde in 50 ml Wasser und 50 ml
Tetrahydrofuran gelöst und das Ganze 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Tetrahydrofuran wurde
im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit 100 ml Essigester versetzt und der pH-Wert der erhaltenen
Aufschlämmung auf 6,5 eingestellt. Die organische Phase, die den 2,2,2-Trichloräthylester der 2-(4'-Brom-
phenylthiomethylen)-3-methyl-7-amino-zl1-cepriem-4-carbonsäure
enthielt, wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Die Lösung wurde mit 875 mg (4,6 mMol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat,
gelöst in 25 ml Essigester, versetzt, worauf 2,00 g (66% der Theorie) des in der
Überschrift angegebenen Salzes vom Schmelzpunkt 179 bis 182° C ausfielen.
2,2,2-Trichloräthylester der 2-(4-Bromphenylthiomethylen)-3-methyl-7-(phenylmercaptoacetamido)-
Δ ^cephenM-carbonsäure
2,10 g (2,94 mMol) des Tosylats des 2,2,2-Trichloräthylesters
der 2-(4-Bromprienyithiomeinyien-3-niethyl-7-amino-,d1-cephem-4-carbonsäure
wurden zu einer Aufschlämmung in 50 ml Essigester und 50 ml Wasser suspendiert. Der pH-Wert wurde auf den Wert
7 eingestellt, um das Amin freizusetzen. Die Essigesterphase wurde mit Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat
getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab das Amin als gelbes Öl.
Das Öl wurde in 50 ml trockenem Aceton gelöst und mit 354 mg (5,88 mMol) Harnstoff versetzt. Die
erhaltene Suspension wurde bei Raumtemperatur gerührt, wobei 546 mg (2,94 mMol) Phenylmercaptoacetylchlorid
in 25 ml trockenem Aceton während 15 Minuten hinzugetropft wurden. Das Rühren wurde
weitere 30 Minuten fortgesetzt Danach hatte sich sämtlicher Harnstoff gelöst Das Aceton wurde, im
Vakuum entfernt und der Rückstand in Essigester gelöst und mit 5prozentiger wäßriger Salzsäure und anschließend
mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und schließlich mit Wasser gewaschen.
Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wurde die Essigesterlösung zur Trockne eingedampft,
und man erhielt 130 g (93% der Theorie) des in der Überschrift angegebenen Produktes in Form eines
viskosen Öls, das glatt aus heißem Isopropanoi kristallisierte.
Schmelzpunkt 131 bis 132C.
2-(4-Bromphenylthiomethylen)-3-methyl-7-(phenoxyacetamido)-,4Acepnem-4-carbonsäure
-, 950 mg (1,40 mMol) des 2,2,2-Trichloräthylesters der
2-(4-Bromphenylthiomethylen)-3-methyl-7-(phenoxyacetamido)-zl3-cephem-4-carbonsäure
wurden in 15 ml Dimethylformamid gelöst. Daraufhin wurden 3,0 ml Essigsäure hinzugegeben, und die Lösung wurde auf 0°
ίο gekühlt. Nach Zugabe von 975 mg (15,0 mMol) Zinkstaub
wurde das erhaltene Gemisch l'/2 Stunden in
einem Eiswasserbad gerührt. Das Zink wurde abfiltriert, und die Lösung wurde in eine Mischung aus 100 ml
Essigester und 100 ml Wasser gegossen. Die organische
ι, Phase wurde abgetrennt und zweimal mit je 100 ml
Wasser gewaschen. Sie wurde anschließend in einem Becherglas mit 100 ml Wasser gerührt und der pH-Weri
auf 8 eingestellt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt, in ein Becherglas mit 100 ml Essigester eingebracht und
der pH-Wert auf 3 eingestellt. Die Essigesterphase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab 570 mg (74% der
Theorie) der in der Überschrift angegebenen Säure, die
2) aus heißem Isopropanoi umkristallisiert wurde;
Schmelzpunkt 196 bis 197°C.
Analyse
Ben:
I» C 50,45, H 3.49, Br 14,59, N 5.11, S 11,71;
gef.:
C 50,26, H 3,70, Br 14.81, S 11.81.
C 50,26, H 3,70, Br 14.81, S 11.81.
3-Methyl-2-(phenylthiomethylen)-7-(phenoxyacetamido)-zl
!-cephem-4-carbonsäure
Gemäß der Vorschrift von Beispiel 8 wurde die in der Überschrift angegebene Säure (Schmelzpunkt 177 bis
1780C) aus ihrem 2,2,2-Trichloräthylester hergestellt,
der analog der in Beispiel 2 beschriebenen «/eise unter
erhalten worden war.
4> Analyse C2)H20N2O5S2:
Ben:
C 58,97, H 4,30, N 5,98, S 13,69; gef.:
-,0 C 58.67, H 4,35, N 5.77. S 13,50.
-,0 C 58.67, H 4,35, N 5.77. S 13,50.
2-BenzylthiomethyIen-3-methyl-7-(phenoxyacetamido)-zl3-cephem-4-carbonsäure
Gemäß der Vorschrift von Beispiel 8 wurde die in der
Überschrift angegebene Säure (Schmelzpunkt 180 bis 182° C) aus ihrem 2,2,2-Trichloräthylester hergestellt,
der analog der Vorschrift von Beispie! 2 erhalten worden war.
Analyse C24H22N2O5S2:
Ber.:
C 59,72, H 4,59, N 5,80, S !3,28; gef.:
C.1-9,55, H 4,63, N 6,00, S 13,53.
C.1-9,55, H 4,63, N 6,00, S 13,53.
3-Acetoxymethyl-2-(benzylthiomethylen)-7-(2'-thienylaceta
mido)-zl ^cephem^-carbonsäure
Das Ausgangsmaterial, der 2,2,2-Trichloräthylester
des 3-Acetoxymethyl-2-methylen-7-(2'-thienylacetami do)-zl3-cephem-4-carbonsäure-1-oxids, wurde durch
Verestern von Cefalothin[7-(2'-Thienylacetamido)cephalosporansäure] (US 32 18 318) mit 2,2,2-Trichloräthanol
in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid, anschließende Behandlung mit m-Chlorperbcnzoesäure
unter Bildung des Sulfoxids sowie nachfolgende Behandlung mit Formaldehyd in Gegenwart von Dimethylamhhydrochlorid
unter Bildung des 2-Methylensulfoxidesters
hergestellt, wie im einzelnen oben im Abschnitt »Herstellung der Ausgangsmatcrialien« beschrieben.
Danach wurde der 2,2,2-Trichloräthylester des 3-3-Ace'oKymethyl-2-methylen-7-(2'-thienylacetamido)-/lJ-cerhem-4-carbonsäure-1-oxids
mit Benzylmercaptan in Gegenwart von Essigsäure und Natriumacetal nach der Vorschrift von Beispiel 2 umgesetzt und gemäß
Beispiel 8 die Estergruppe abgespalten, wonach man die in der Überschrift angegebene Säure vom Schmelzpunkt
144 bis 145°C erhielt.
Analyse C24H22N2O6Sj:
C 54,32, H 4,18, N 5,2b, S 18,12; gef.:
C 54,09, H 4,37, N 5,21, S 18,27.
10
2-(Äthyllhiomelhylen)-3-methyl-7-(phenoxyacetamido)-^lJ-cephem-4-carbonsäure
Die in der Überschrift angegebene Säure vom Schmelzpunkt 186 bis 1700C wurde aus, ihrem gemäß
Beispiel 5 hergestellten Ester analog zu der in Beispiel 8 beschriebenen Weise hergestellt.
Ber.:
C 54,27, H 4,79, N 6,62. S 15,25;
gef.:
C 54,56, H 4.90, N 6,73, S 15.05.
3-Methyl-2-(2'-pyrimidinylthiomethylen)-7-(phcnoxyacetamido)-d1-cephem-4-carbonsäure
Die in der Überschrift angegebene Säure vom
Schmelzpunkt 237 bis 238°C wurde analog der in den Beispielen 2 und 8 angegebenen Weise unt;r Ver-
2ΐ Wendung von 2-Mercaptopyrimidin anstatt des Benzylmercaptans
von Beispiel 2 hergestellt.
Analyse C21Hi8N4O^S2:
Ber.:
i<> C 53.62. H 3,86. N 11,91, S 13,63;
gef.:
C 53,70, H 3,95, N 11.97. S 13,55.
3-Acetoxymethyl-2-(4-chlorphenylthiomethylen)-7-(2'-ihienylacetamido)-z!3-cephem-4-carbonsäure
Die in der Überschrift angegebene Säure vom Schmelzpunkt 220 bis 2200C wurde analog zu der in
4-Chlorthiophenol anstatt Benzylmercaptan hergestellt.
Analyse C23H19ClN2O6S3:
C 50,13, H 3,48, Cl 6,43, N 5,08, S 17,46;
gef.:
C 50,26, H 3,60, Cl 6.41, N 4,88, S 17,22.
2-(3'-Carbomethoxyphenyl)thiomethylen-3-methyl-7-(phenoxyacetamido)-i43-cephem-4-carbonsäure
Die in der Überschrift angegebene Säure vom Schmelzpunkt 206 bis 2080C wurde analog zu der in
Beispielen 2 und 8 beschriebenen Weise unter Ycrv.'cr.d'jr!" von 3-C2rbo!Tiil*hr*yun^ilnv'rrlf*rr'iintan
anstelle des Benzylmercaptans hergestel'·.
Analyse C25H22N2O7S2:
Ber.:
C 57,02, H 4,21. N 5,32. S 12,18; gef.:
C 56.79, H 4,50, N 5,26, S 12,13.
2-(Methylthiomethylen)-3-methyl-7-(phenoxyacetamido)-i43-cephem-4
-carbonsäure
55
Die in der Überschrift angegebene Säure vom Schmelzpunkt 198 bis 199° C wurde analog der in den
Beispielen 5 und 8 angegebenen Weise unter Verwendung von Methylmercaptan anstatt Äthylmercaptan
hergestellt
Analyse C18H18N2O5S2:
Ben:
C 53,18, H 4,46, N 6,89, S 15,78; gef.:
C 52.90. H 4,54, N 6,63, S 15,73.
2-(4'-Bromphenylthiomethylen)-3-methyl-7-(phenylmercaptoacetamido)-/l3-cephem-4-carbonsäure
Die in der Überschrift angegebene Säure vom Schmelzpunkt 203 bis 205" C wurde analog der in den
Beispielen 2, 6 und 7 beschriebenen Weise zur Herstellung des Esters und der in Beispie! 8 beschriebenen
Weise zur Entfernung der Estergruppe hergestellt.
Analyse C23H2SN2O4BrS3:
Ben:
C 49.02. H 3,40, N 457;
gef.:
gef.:
C 493, H 3,44, N 437.
ί6
2,2,2-Trichloräthylester des 2-(2'-HydroxyathylthiomethyiJ-S-methyl^-phenoxyacetamido-^-cephem-
4-carbonsäure-l-oxids
Die in der Oberschrift angegebene Verbindung vom
Schmelzpunkt 135 bis 138° C (aus Benzol) wurde gemäß
Beispiel 3 unter Verwendung von 2-Mercaptoäthanol
anstelle des 4-Bromthiophenols hergestellt.
20
J
Analyse ι
C 43.04, H 3,95. N 4.78, S 1034, Cl 18,15;
gef.:
C 43.08, Η4Λ N 4,54. S 11.12, Cl 18,02.
2.2.2-TrichloräthyIester des 2-(Carboxymethylthiomethyl)-3-methyl-7-phenoxyacetamido-1d3-cephem-
4-carbonsäure-!-oxid
Die in der Überschrift angegebene Verbindung vom Schmelzpunkt 163 bis 1640C (aus Methylenchlorid)
wurde gemäß Beispiel 3 unter Verwendung von Thioglycolsäure anstelle von 4-Bromthiophenol hergestellt.
Analyse C21H21O8N2CI3S2:
C 42.04. H 3,53. N 4,67. S 10.09. Cl 17.73;
gef.:
C 41.89. H 3.59. N 4.71. S 10.36. Cl 17,71.
2.2,2-Trichloräthylester des 3-Acetoxymethyl-
2-(4'-bromphenylthiomethyl)-7-(2'-thienylacetamido)- A 3-cephem-4-carbonsäure-1 -ox ids
10.0 g (0,018 Mol) des 2.2,2-Trichloräthylesiers des
3-Acetoxymethyl-7-(2'-thienylacetamido)-2-methylenzl'-cephem^-carbonsäure-l-oxids
wurden in 500ml Dichlormethan gelöst und das ganze auf -80"C gekühlt. Eine Lösung von 3,40 g (0,018 Mol) 4-Bromphenylthiol
in 100 ml Dichlormethan wurde tropfenweise unter Rühren während 30 Minuten zu der ersten
Lösung hinzugegeben, wobei die Temperatur bei — 80" C gehalten wurde. Die erhaltene Lösung wurde
1 Stunde lang gerührt, während man sie Raumtemperatui
erreichen ließ. Danach wurde ^ie auf etwa 80 ml im Vakuum eingedampft und in heißes Isopropanol gegossen.
Nach Abkühlen erhielt man 11,2 g (84% der Theorie) des kristallinenen Produkts vom Schmelzpunkt
150 bis 151 "C.
Analyse C25H22BrCIjN2O7S1:
C40.31. H 2.98. N 3.76. S 12,91;
gef.:
C 40.25. H 3.06. N 3.98. S 12,76.
Beispiel 21 m>
3-Acctoxymethyl-2-(4'-bromphenylthiomethyl)·
7-(2 ■•thicnylacetamido)-id3-cephem-4-carb<
>nsäurc-
1-oxid
4.0 g (5.4 mMol) 2.2.2-Trichloräthylester des 3-Acel- b5
oxymetliyl-2-(4'-bromphenylthiomethyl)-7-(2'-thienyl· acetamido) /l'-cephem^-carbonsäure-i-oxids wurden
in einer gerührten Lösung aus 50 ml Dimethylformamid und 8 ml Eisessig gelost und das ganze auf —5° C
gekühlt. Nach Eintragen von 4,0 g (61 mMol) Zinkstaub mit einem Spatel wurde das erhaltene Gemisch 75
Minuten bei -5°C gerührt. Das Zink wurde abgesaugt und mit 200 ml Essigester gewaschen. Das Filtrat und
die mit ihm vereinigte Essigesterlösung wurde mit Wasser zur Entfernung des Dimethylformamids gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, worauf man 23 g (75% der
Theorie) der gewünschten Säure erhielt, die aus heißem Essigester umkristallisiert wurde; Schmelzpunkt 185 bis
186° C.
4-Nitrobenzylester des 2-(4'-Bromphenylthiomethyl)-3-acetoxymethy!-7-(2'-thienylacetamido)-
Δ 3-cephem-4-carbonsäure-1 -oxids
11,2 g (0,02 Mol) des 4-Nitrobenzylesters des 3-Acetoxymethyl-2-methylen-7-thienylacetamido-1i3-cephem-4-carbonsäure-i-oxids
wurden in 1500 mi Methyienchlorid suspendiert und das ganze auf einem Eiswasserbad
gerührt, wobei 3,78 g (0,02 Mol) 4-Bromthiophenol in 200 ml Methylenchlorid während einer
Stunde hinzugetropft wurden. Die Lösung wurde 2 Stunden in der Kälte zur Vervollständigung der Umsetzung
gerührt, wonach das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand, die in der Überschrift angegebene
Verbindung, aus heißem Isopropanol umkristallisiert wurde. Man erhielt 14,6 g (92% der
Theorie) vom Schmelzpunkt 123 bis 124° C.
so Analyse
C48.12, H 3,48. N 5.61. S 12.85. Br 10.68:
gef.:
gef.:
C 47,94. H 3.53. N 5.82. S 12.65. Br 10,52.
4-Nitrobenzylester der 2-(4'-Bromphenylthiomethyl)-3-acetoxymcthyl-7-(2'-thienylacetamido-
43-cephcm -4 -carbonsäure
2,0 g (2,7 mMol) des 4-Nitrobenzylesters des 2-(4'-Bromphenylthiomethyl)-3-acetoxymethyl-7-(2'-thienylacetamido)-zl
'-cephem-4-carbonsäure-1 -oxids. hergestellt wie in Beispiel 22 beschrieben, wurden zu
einer kalten (0 bis 5°C. Eiswasserbad) Lösung aus Ν,Ν-Dimethylformamid. die 4 ml Acetylchlorid und
1.2g(5mMol)Natriumjodid enthielt, hinzugegeben. Die
erhaltene Suspension wurde 45 Minuten bei 0 bis 5"C gerührt, wonach sie in 5 ml einer gesättigten Kochsalzlösung
eingegossen wurde. Dieses Gemisch wurde anschließend fünfmal mit je 80 ml Methylenchlorid extrahiert.
Die vereinigten Methylcnchloridextrakte wurden zweimal mit 50 ml Anteilen einer lOprozentigcn
Natriumthiosulfallösiing und anschließend fünfmal mit
je 100 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das
Lösungsmittel anschließend im Vakuum entfernt, wonach 1,8 g (93% der Theorie) reduziertes Material.
das in Form eines Öls isoliert wurde, zurückblieben. Dünnschichtchromatographiselic Analyse unter Verwendung
eines Gemisches aus einem Volunicnicil Benzol und einem Volunicntcil Hssigestcr als Elutionsmittel
ergab die Umwandlung /u dem in der Überschrift angegebenen Ester. Der Rr-Wcrt des erhaltenen Sulfid
esters betrug 0.8, während der Ri-WcM des Sulfnxid
90«! R50/119
esters 0,7 betrug. Das kernmagneiische Resonanzspektrum
zeigte eindeutig die Umwandlung zu dem Sulfid durch die Verschiebung des C-7-Protons von
6,02 delta nach 5,85 delta, was in voller Obereinstimmung mit den Daten aus bekannten Reduktionen von
Cephalosporin steht
2-(4'-BromphenylthiomethyI)-3-acetoxymethyI-7-(2'-thienylacetamido)-idJ-cephem-4-carbonsäure
7,0 g (9,7 mMol) des 4-Nitrobenzylesters der
2-(4'-Bromphenylthiomethyl-3-acetoxymethyI-7-(2'-thienylacetamidoJ-^-cephem^-carbonsäure,
hergestellt wie in Beispiel 23 beschrieben, wurden in 40 ml eines Geniisches aus 80% Acetonitril und 20% Wasser
gelöst und das genze in einem Eisbad auf 0 bis 5° C gekühlt. Während der pH-Wert mit konzentrierter
Salzsäure auf 1,5 gehalten wurde, wurden 7,0 g Zinkstaub in Anteilen von je '/2 g unter ständigem Rühren
während 30 Minuten zugesetzt. Nach dem Zugeben des Zinks wurde die Suspension eine weitere halbe Stunde
gerührt, danach wurde die Flüssigkeit von dem Metall abdekantiert und mit 400 ml Wasser versetzt. Das
wäßrige Gemisch wurde anschließend dreimal mit 200 ml Anteilen Essigester extrahiert. Die organischen
Extrakte wurden vereinigt, einmal mit 300 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend
das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, so daß man 5,1 g der in der Überschrift angegebenen Säure
in Form eines Öls erhielt. Die Säure wurde durch Herstellung ihres Methylesters mittels Umsetzung mit
Diazomethan in Methylenchlorid bei 00C in einem Eiswasserbad
charakterisiert; Schmelzpunkt des kristallinen Esters 112 bis 113° C.
Analyse
C 47.13, H 3.79, N 4,58, S 15,73, Br 13,07;
gef.:
gef.:
C47.38, H 3.99, N4.8I, S 15,73, Br 13,29.
Die 2-Thiomethyl- und 2-Thiomeihylen-d'-cephem-4-ciirbonsäuren,
die gemäß der Erfindung durch Ent-
fernen der Estergruppe auf an sich bekannte Weise erhalten wurden, sind aktive Antibiotics gegenüber
penicillin-resistenten grampositiven Mikroorganismen. Die antibiotischen Wirksamkeiten verschiedener erfindungsgemäß
hergestellter Verbindungen sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt Die erste Gruppe
von Testverbindungen besitzt die allgemeine Formel
R—NH-CH-CH
C=CH-S-R'"
O=C N C-CH1X
COOH
worin R, X und R'" die in den angegebenen Beispielen
erläuterte Bedeutung besitzen. Die letzte Verbindung ist ein Beispiel für Verbindungen der allgemeinen Forme!
R — NH—CH-CH
I I
O=C N
C-CH1-S-R'"
C-CFUX
C-CFUX
COOH
worin R, X und R'" die in dem Beispiel erläuterte Bedeutung besitzen. Die Versuche fanden in vitro mit
gegenüber Penicillin G resistenten Staphylococcen statt. Der Test bedient sich der Gradientenplattenmethode
gemäß »Science«, 116, 45—51 (1952). In der
folgenden Tabelle sind die Mindestkonzentrationen mit Inhibitorwirkung (M.I.C.-Werte) in Mikrogramm pro
Milliliter angegeben. Dabei bedeutet der Zahlenausdruck vor dem Schrägstrich jeweils die Konzentration
in Abwesenheit von menschlichem Blutserum, die Angabe nach dem Schrägstrich die Konzentration in
Gegenwart menschlichen Blutserums.
Verbindung | 9 | Vjo | Vu | V400 | Vm |
gemäß Beispiel | IO | ||||
Natrium- | 12 | 0,4/1,0 | 0,4/1,0 | 19.0/16,5 | 0,3/1,0 |
Cefalothin | 8 | ||||
13 | 28.3/78 | 24.1 /> 100 | 60,0/> 100 | 10,0/65,0 | |
15 | 5,6/60,0 | 6,2/88,0 | 49,0/> 100 | 5.4/50,0 | |
16 | 4,3/ > 100 | I4,I/>IOO | 72,0/> 100 | 10,1/77.0 | |
24 | 13,4/70,0 | 17.9/> 100 | 46,7/> 100 | 10.0/60,0 | |
13,4/40,0 | 8.8/52.0 | 55,0/64,0 | 6,1/34,0 | ||
4,1/42,5 | J.6/38,0 | 60,0/64,0 | 4,0/37,5 | ||
12,1/60 | 9,8/65 | 60,0/> 100 | j | ||
0,6/> 100 | 0.62/> 100 | 27.0/> 100 | 0,6/> 100 |
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinverbindungen der allgemeinen FormelnIl HR-NHCK,-S-R'"
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