DE2534946C2

DE2534946C2 - Verfahren zur Herstellung von 7β-Acylamino-7α-methoxycephalosporinen

Info

Publication number: DE2534946C2
Application number: DE2534946A
Authority: DE
Inventors: Tetsuo Yokohama Kanagawa Hiraoka; Yukio Tokyo Sugimura
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1974-08-22
Filing date: 1975-08-05
Publication date: 1983-06-16
Also published as: NL178877C; FR2282429B1; FR2282429A1; GB1486844A; NL7509980A; DK154890B; DE2534946A1; DK154890C; IE41654B1; DK376375A; CA1065304A; SE7509339L; HU171513B; IE41654L; NL178877B; JPS5530714B2; US4017488A; CH618703A5; JPS5126890A; SE426827B

Description

R¹

\cH —C —NH-τ /

Jl J-N.

60

65 haben, in an sich bekannterweise mit Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid oder Thionylchlorid in einem inerten Lösungsmittel bei -50⁰C bis 40⁰C umsetzt, das erhaltene Iminohalogenid der Forme! III

worin X ein Chlor- oder Bromatom darstellt und R¹, R², R⁴ und A die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Tri-niedrig-alkylamin in eitvem inerten Lösungsmittel bei -30⁰C bis Raumtemperatur umsetzt, das erhaltene Ketenimin der Formel IV

= C=N

R'¹

worin R¹, R², R⁴ und A die vorstehende Bedeutung haben, mit Chlor, Brom oder Jod in einem inerten Lösungsmittel bei -50⁰C bis Raumtemperatur umsetzt, das erhaltene Halogenimid-halogenid der Formel V

R¹

C —C = N

A.

worin R¹, R², R⁴ und A die vorstehende Bedeutung haben und X' ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, mit einem Alkalimetallmethoxid in einem inerten Lösungsmittel bei -78° C bis -15° C umsetzt und anschließend entweder die erhaltene Verbindung in an sich bekannter Weise der Hydrolyse unterwirft oder die erhaltene Verbindung mit Aluminiumchlorid oder Bortrifluorid-Äther-Komplex oder einem Niedrigalkylsilylhalogenid umsetzt, wonach die erhaltene Verbindung mit Wasser behandelt wird.

worin R¹, R², R⁴ und A die vorstehende Bedeutung Die Erfindung betrifft das durch den Anspruch gekennzeichnete Verfahren.

In der vorstehenden Formel I bedeuten R¹ vorzugsweise Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl. n-Propyl, lsopropyl oder n-Butyl oder eine Arylgruppe, z. B. Phenyl oder Naphthyl; R² vorzugsweise Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit I bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, lsopropyl, η-Butyl, Isobutyl

oder tert-Biuyl, eine Arylgruppe, ζ, Β. Phenyl oder Naphthyl, eine AlkyltK'igruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ζ. B, Methylthio, Äthylthio, n-Propylthio oder Isopropylthio, eine Alkjnylthiogruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, ζ. B. Propargylthio, eine Arylthiogruppe, ζ, B, Phenylthio, eine Azidoalkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ζ. B. Azidomethylthio oder Azidoäthylthio, eine Cyanalkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, ζ, B, Cyanomethylthio oder Cyanoäthylthio, eine 5- oder 6gliedrige heterocyclische Thiogruppe, die eines oder mehrere, ausgewählt unter dem Schwefel-, Stickstoff- und Sauerstoff-Atom, im Ring enthält, z. B. Imidazolylthio, Thiadiazolylthio, Triazolylthio, Thienylthio, Isoxazolylthio, Tetrazolylthio, Pyrimidinylthio oder Pyridylthio, eine 5- oder 6gliedrige heterocyclische Oxygruppe, die eines oder mehrere, ausgewählt unter den Schwefel-, Stickstoff- und/oder Sauerstoff-Atomen, im Ring enthält, z.B. Isoxazolyloxy.Imidazolyloxy.ThiadiazoIyloxy.Triazolyloxy, Thienyloxy, Tetrazolyloxy, Pyrimidinyloxy oder Pyridyloxy, eine 5^ ader 6gliedrige heterocyclische Gruppe, die eines oder mehrere, ausgewählt unter den Schwefel-, Stickstoff- und/oder Sauerstoff-Atomen, im Ring enthält, z. B. Thienyl, Imidazolyl, Thiadiazolyl, Isoxazolyl, Tetrazolyl, Pyrimidinyl oder ein Pyridyl, und eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methylsulfonyl, Äthylsulfonyl oder n-PropylsuIfonyl; R⁴ bedeutet eine Carboxylgruppe oder eine in üblicher Weise geschützte Carboxylgruppe, wie eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, z.B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl oder n-Butoxycarbonyl, eine HaIogenalkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 ^'.ohlenstoffatomen im Alkylteil, z.B. Dichlorfthoxycarbonyl oder Trichloräthoxycarbonyl, eine Benzyloxyf irbonylgruppe, die gegebenenfalls durch Halogen, Methoxy oder Nitro substituiert sein kann. z. B. Benzyloxycarbonyl, p-Chlorbenzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl oder p-Nitrobenzyloxycarbonyl, eine Diphenylmethyloxycarbonylgruppe, eine Trialkylsilyloxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, z. B. Trimethylsilyloxycarbonyl oder Triäthylsilyloxycarbonyl, eine Dialkylhalogenosilyloxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, z. B. Dimethylchlorsilyloxycarbonyl oder Dimethylbromsilyloxycarbonyl, eine Phenacyloxycarbonylgruppe, die gegebenenfalls durch Halogen oder Methoxy substituiert sein kann, z. B. p-Chlorphenacyloxycarbonyl, p-Bromphenacyloxycarbonyl, p-Methoxyphenacyloxycarbonyl, oder ein Acyloxycarbonyl, z. B. Acetoxycarbonyl oder Benzoyloxycarbonyl, eine HaIogenacylcarbonylgruppe, z. B. Chloracetoxycarbonyl oder Bromacetoxycarbonyl, eine Dihalogenphosphinooxycarbonylgruppe, z. B. Dichlorphosphinooxycarbonyl oder Dibromphosphinooxycarbonyl, eine Dialkylphosphinoxycarbonylgruppe, z. B. Dimethylphosphinoxycarbonyl, oder eine Aminocarbonylgruppe, z. B. 3-Oxo-2^-dihydro-s-lriazolo[43-a]pyridon'3-ylcarbonyl, oder Saccharylcarbonyl. E ist vorzugsweise eine Acylgruppe, z. B. Acetyl, Propionyl oder Benzoyl, eine Carbamoylgruppe oder eine 5- oder ögliedrige heterocyclische Gruppe, die durch eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, z. B. Tetrazolyl, 1-Methyltetrazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Thienyl, Thiadiazolyl, Methylthiadiazolyl, Pyrimidinyl oder Pyridyl.

Es sind bislang mehrere Verfahren zur Einführung einer Alkoxygruppe in 7-Stellung des Cephemrings bekannt, von denen die Alkoxylierung mit tert-Butylhypochlorit und Lithiumalkoxyd am einfachsten durchzuführen ist und die besten Ergebnisse liefert [R, A, Firestone und B, G. Christensen, »J, Org. Chem.«, 38, 1436 (1973); G. A. Koppel und R. E, Koehler, »J. Amer, Chem. Soc«, 95, 2403 (1973)]. Jedoch besitzt dieses Verfahren den Nachteil, daß es nicht auf Cephalosporine anwendbar ist, die gegenüber tert-Butyl-hypochlorit empfindlich sind, nämlich ein Anion-Bildungszentrum'n

ι ο der Seitenkette aufweisen.

Es ist somit Ziel der Erfindung, ein neues und allgemein anwendbares Verfahren zur Herstellung der 7/J-Acylamino-7*-methoxycephalosporine der Formel I anzugeben, die als antibakterielle Mittel wertvoll sind.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II können dadurch hergestellt werden, daß man die Verbindungen mit einem freien Aminorest in 7-Stellung der Cephalsporinverbindung, z. B. Ester von 7-Aminocephalosporansäure, 7-Aminodeacetoxycephalosporansäure,

7-Amino-3-(l-methyl-l H-tetrazol-5-yl)-thiomethyIcephem-4-carbonsäure mit einer Carbonsäure der Formel

R¹

CH-COOH

worin R¹ und R² die vorstehende Bedeutung haben, oder ihren reaktiven Derivaten, z. B. dem Säurehalogenid

μ oder dem Säureanhydrid, in bekannter Weise umsetzt

Es können auch 7-AcyIaviiinocephalosporine, die durch Fermentation erhalten werden, wie Cephalosporin C,

als Ausgangsmaterial verwendet werden.

Die erste Stufe der Erfindung wird durchgeführt,

indem man die Verbindungen der Formel II mit Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid oder Thionylchlorid unter Bildung der Iminohalogenidderivate HI umsetzt Die Reaktion wird durch Umsetzung des Ausgangsmaterials II mit dem Halogcnierungsmit tel in einem inerten Lösungsmittel; wie Chloroform, Methylenchlorid, Dichloräthan oder Benzol durchgeführt Die Reaktion wird bei einer Temperatur von —50 bis 40⁰C durchgeführt und es werden gute Ergebnisse erhalten, wenn sie in Gegenwart eines säurebindenden Reagens durchgeführt wird, wobei im allgemeinen Chinolin, Pyridin oder organische tertiäre Amine verwendet werden. Um die in dieser Stufe erhaltenen Produkte zu isolieren, werden in den Fällen, in denen die Produkte gegenüber Wasser und schwachem Alkali

so beständig sind, die Produkte in einem organischen Lösungsmittel mit einer schwachen Alkalilösung und mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei die praktisch reinen Produkte erhalten werden.

Wenn die in dieser Stufe erhaltenen Verbindungen gegenüber Wasser instabil sind, wird das Lösungsmittel aus der Reaktionsmischun.g unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Äther oder Benzol, gelöst, und das durch diese Reaktion gebildete Aminsalz wird abfiltriert, und die im Filtrat enthaltenen Produkte können ohne weiteres in der nächsten Stufe verwendet werden.

Die zweite Stufe der Erfindung erfolgt unter

Behandlung der Verbindungen der Formel III, die in der vorstehenden Stufe erhalten wurden, mit einem Tri-niedrigalkylamin zur Bildung von Keteniminderivaten IV.

Diese Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, Tetrahydrofuran, Äther oder Benzol, bei einer Temperatur von -30⁰C bis Raumtemperatur während 5 bis 60 Minuten durchgeführt werden. Die Menge der verwendeten Base unterliegt keinen Beschränkungen, jedoch reicht es aus, eine molare Menge oder einen kietnen Überschuß darüber zu verwenden. Die vorstehend erhaltenen Verbindungen der Formel IV können durch Verdünnung des Reaktionigemisches mit einem mit Wasser nicht in mischbaren organischen Lösungsmittel, Waschen mit Wasser, Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels und gegebenenfalls übliche chromatographische Behandlung des Produktes gereinigt werden. Da jedoch viele der Verbindungen der Formel IV im allgemeinen gegenüber Wasser oder Säuren, abgesehen von besonderen Verbindungen, instabil sind, wird die Reaktionsmischung als solche in der nächsten Reaktion eingesetzt

Die dritte Stufe der Erfindung wird durch Umsetzung der Verbindungen IV mit Chlor, Brom oder Jod in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Äther, Toluol, Chloroform oder Methylenchrorid, durchgeführt Die Reaktion ist bei einer Temperatur von - 50° C bis Raumtemperatur in 5 bis 60 Minuten beendet. Das Halogen wird vorzugsweise in einer molaren Gewichtsmenge oder in einem geringen Überschuß darüber verwendet

Die vorstehend erhaltenen Verbindungen V können in derselben Weise wie die Verbindungeil III gereinigt werden, jedoch werden sie im allgemeinen in der nächsten Stufe ohne Isolierung und Reinigung eingesetzt

Die vierte Stufe der Erfindung erfolgt unter Umsetzung des a-Halogen-imino-halogenids der Formel V mit einem Alkalimetallmethoxid, um den Methoxyrest in 7«-Stellung des Cephalosporins einzuführen. Die Methoxy-einführende Reaktion wird durch Behandlung der Verbindungen V mit dem Alkalimethoxid in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofu- ran, Äther, Chloroform oder Toluol, bei einer Temperatur von -78° C 15° C durchgeführt. Die Reaktion ist

in 5 bis 60 Minuten beendet

Die Alkalimetallmethoxide werden in mehr als der doppelt äquivalenten Menge verwendet, und die Gegenwart einer kleinen Men^e des entsprechenden Methanols führt zu guten Ergebnissen. Die erhaltene Verbindung wird anschließend der Hydrolyse unterworfen oder der_ Reaktion mit Aluminiumchlorid oder Bortrifluorid-Äther-Komplex oder einem Niedrigalkyl- so silylhalogenid und Behandlung der erhaltenen Verbindung mit Wasser. Vorzugsweise verwendet man als Alkalimetallmethoxid Lithiummethylat.

Die Hydrolyse erfolgt in Gegenwart von Wasser, jedoch läuft rie im allgemeinen in Gegenwart einer Säure glatt ab. Diese Reaktion kann im allgemeinen durch Zugabe von Wasser oder Säure oder ihrer Lösung zu der Reaktionsmischung nach Beendigung der Reaktion mit dem Alkalimetallmethoxid und Durchführung der Reaktion bei etwa Raumtemperatur während bfl einiger Stunden unter Bildung der 7a-Methoxy.7/J-acy|* aminocephalosporinverbindungen beendet werden. Als Säure kann bei der Reaktion eine Mineralsäure oder organische Säure verwendet werden. Es werden vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, μ Trifluoressigsäure und Trichloressigsäure verwendet.

Die Reaktion mit Aluminiumchlorid oder Bortrifluorid-Äther-Komplex und Behandlung mit Wasser wird durchgeführt, indem man die genannte Lewis-Säure der aus der vorstehenden Stufe erhaltenen Reaktionsmischung zugibt und der Reaktion bei Raumtemperatur unterwirft In diesem Fall ergibt die Gegenwart eines tertiären Amins, wie Chinolin und Triäthylamin, gute Ergebnisse.

Die Reaktion eines Niedrigalkyl-silyl-halogenids, insbesondere eines Diniedrigalkyl-silyl-dihalogenids oder Triniedrigalkylsilyl-halogenids, und die Behandlung der erhaltenen Verbindung mit Wasser kann durchgeführt werden, indem man z. B. Trimethylchlorsilan oder Dimethyldichlorsilan der Reaktionsmischung aus der vorstehenden Stufe zugibt und bei Raumtemperatur die Umsetzung bewirkt und mit Wasser behandelt In diesem Fall führt die Gegenwart eines tertiären Amins, wie Chinolin oder Triäthylamin, ebenfalls zu guten Ergebnissen.

Die nach dem vorstehenden Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I können durch Gießen der Reaktionsmischung in Wasser, Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, Wichen dieses Extraktes mit Wasser, Trocknen und Destillation des Lösungsmittels erhalten werden. Die Verbindungen können gegebenenfalls in üblicher Weise chromatographisch gereinigt werden.

Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen besitzen ausgezeichnete antimikrobielle Aktivitäten gegeüber vielen pathogenen Mikroorganismen. Diese Verbindungen können oral oder parenteral, z. B. in Form von Kapseln, Tabletten und Injektionen, besonders bevorzugt als Injektion, verabreicht werden. Die Dosiseinheit hängt vom Alter, der Erkrankung und dem Gewicht der Patienten ab, jedoch liegt eine allgemeine Dosiseinheit im Bereich von 100 bis 3000 mg/Tag, drei- oder viermal am Tag verabreicht Es kann jedoch mehr als die vorstehend angegebene Menge verwendet werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1

Methyl-7ß-phenoxyacetamido-7(x-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-caiboxylat

Zu 180 mg Phosphorpentachlorid in 12 ml Chloroform wurden 0,13 ml Chinolin gefügt. Nach einigen Minuten wurden 200 mg Methyl-7-phenoxyacetamido-3-methyI-3-cephem-4-carboxylat zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert dem Rückstand wurden 20 ml wasserfreies Tetrahydrofuran zugegeben, und die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert. Dem Filtrat wurden 0,07 ml Triäthylamin zugegeben, und die («nschung wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und auf —50⁰C abgekühlt, v/omch 1 ml Tetrahydrofuran, enthaltend 0,026 ml Bi'am (0,5 mMol), unter Rühren bei — 50⁰C innerhalb 10 Minuten zugetropft wurde. Anschließend wurde die Mischung auf -78° C gekühlt und eine methanolische Lösung von Lithiummethylat aus 45 mg Lithiummetall und 3 ml Methanol wurde bei -78°C zugegeben und bei dieser Temperatur 30 Minuten gerührt Anschließend wurden 0,4 ml Essigsäure der Mischung zugegeben, um die Reaktion zu beenden. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei ein Rückstand erhalten wurde.

der in 5 ml Chloroform gelöst wurde. Der Lösung wurden 0,1 ml Chinolin und 0,5 ml Trimethylchlorsilan zugegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Siliciumdioxydgel-Chromatographie gereinigt, wobei Methyl-7ß-phenoxyacetamido-7«-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CDCh)ό ppm

IO

2,17(3
3.17(2
3,55 (3
3,83(3
4,59(2
5,06(1

H.Singulett)
H.Singulett)
H.Singulett)
H.Singulett)
H.Singulett)
H.Singulett)

ö.ö — t,jij 11,

Beispiel 2

Benzhydryl^ß-phenoxyacetamido^Ä-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat

Zu 180 ml Phosphorpentachlorid in 12 ml Chloroform 2*> wurden 0,13 ml Chinolin gefügt. Nach einigen Minuten wurden 257 mg Benzhydryl^-phenoxyacetamido-S-methyl-3-cephem-4-carboxylat zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck destilliert. Es wurden 20 ml wasserfreies Tetrahydrofuran dem Rückstand zugegeben, und die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert. Dem Filtrat wurden 0,07 ml Triäthylamin zugegeben, und die Mischung wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur η gerührt und dann auf -50⁰C gekühlt, wonach 1 ml Tetrahydrofuran, enthaltend 0,026 ml Brom (0,5 mMol), zugegeben wurde. Nach dem Rühren bei —50° C während 10 Minuten wurde die Mischung auf -78°C gekühlt, und es wurde eine methanoli^che Lithiummeth- 4n oxydlösung aus 45 m? metallischem Lithium und 3 ml Methanol zugegeben. Die Mischung wurde bei derselben Temperatur 30 Minuten gerührt, und dann wurden 0,4 ml Essigsäure zum Abklingen der Reaktion zugegeben. Dia Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen, 4ϊ und die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in 5 ml Chloroform gelöst, und es wurden 0,1 ml Chinolin und 0,5 ml Trimethylchlorsilan v> zugegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck destilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Siliciumdioxydgel-Chromatographie gereinigt, wobei Benzhydryl-7/J-phenoxyacetamido-7«-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carboxyIat erhalten wurde. IR-Spektrum ν^a™' : 3300,1780,1735,1700 cm -'

Beispiel 3

Methy!-7/?-(Ä-thienyIacetamido)-7a-methoxy-

3-acetoxymethyI-3-cephem-4-carboxylat

Zu 12 ml einer Chloroform lösung, enthaltend 180 mg Phosphorpentachtorid, wurden 0,13 ml Chinolin zugegeben. Nach einigen Minuten wurden 410 mg Methyl-7-(athienylacetamido)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur I Stunde gerührt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. 40 ml wasserfreies Tetrahydrofuran wurden dem Rückstand zugegeben, und die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert. Dem Filtrat wurden 0,14 ml Triäthylamin zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten gerührt und dann auf -50°C gekühlt. Es wurden 2 ml einer Tetrahydrofuranlösung von 0,052 ml (I mMol) Brom tropfenweise zugegeben, und es wurde 10 Minuten bei —50 C gerührt und dann auf -78⁰C gekühlt. Eine methanolische Lithiummethylatlösungaus 100 mg metallischem Lithium und 4 ml Methanol wurde der Mischung bei -78°C zugegeben, und es wurde bei derselben Temperatur 30 Minuten gerührt. Anschließend wurde I ml Essigsäure zum Abklingen der Reaktion zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Äthyiacetai extrahiert. Dci Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck destilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in 10 ml Chloroform und 0,2 ml Chinolin gelöst, und es wurde 1 ml Trimethylchlorsilan der Lösung zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und dann unter vermindertem Druck destilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Siliciumdioxydgel-Chromatographie gereinigt, wobei Methyl-7p-(<x-thienylacetamidoJ^Ä-methoxy-S-acetoxymethyl-S-cephem^-carboxylat erhalten wurde.
I R-Spektrum ν ^' cm - ': 3300,1780,1740,1700

NMR-Spektrum(CDCIi)<5 ppm:
2,00(3 H.Singulett)

3,23 und 3.43 (2 H, AB Quartett, j = 18 Hz)
3.42(3 H.Singulett)
3,77(3 H.Singulett)
3,84(2 H.Singulett)

4,76 und 4,85 (2 H, AB Quartett, J = 14 Hz)
5,03(1 H.Singulett)
6,8-8,2(3 Hund 1 H,Multiple«)

Beispiel 4

Benzhydryl-7j3-((X-thieny'iacetamido)-7iX-methoxy-S-acetoxymethyl-S-cephem^-carboxylat

Zu 12 ml einer Chloroformlösung, enthaltend 180 mg Phosphorpentachlorid, wurden 0,13 ml Chinolin zugegeben. Nach einigen Minuten wurden 281 mg Benzhydryl· 7-(«-(thienylacetamido)-3-acetoxymethy!-3-cephem-4-carboxylat zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurden 20 ml wasserfreies Tetrahydrofuran zu dem Rückstand gefügt, und die gebildeten Kristalle wurden abfi'.triert Dem Filtrat wurden 0,07 ml Triäthylamin zugegeben, und die Mischung wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann auf —50° C abgekühlt 1 ml einer Tetrahydrofuranlösung, enthaltend 0,026 ml (0,5 mMol) Brom wurde der Lösung tropfenweise zugegeben. Die Lösung wurde 10 Minuten bei -50° C gerührt und dann auf -78° C gekühlt. Eins methanolische Lithiummethylatlösung aus 45 mg metallischem Lithium und 3 ml Methanol wurde bei —78° C

der Lösung zugegeben, und es wurde bei derselben Temperatur während 30 Minuten gerührt, wonach 0,4 ml Essigsäure zugegeben wurden, um die Reaktion zu beenden. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen, und es wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der -, Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in 5 ml Chloroform gelöst, und es wurüen 0,1 ml Chinolin und 0,5 ml Trimethylchlorsilan zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtempera- u> tür über Nacht gerührt. Die Reaklionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch r> Siliciumdioxydgel-Chromatographie gereinigt, wobei

Benzhydryl-7j?-(a-thienylacetamido)-7a-methoxy-i-acetoxymethyl-S-cephem^-carboxylat erhalten wurde. Ik-Spektrum ν ^;"» cm-': jjuu. i/8U, i/40. i/00

NMR-Spektrum (CDCI₃)O ppm 1.95 (3 H. Singulett)

3,15und 3,45(2 H, AB Quartett. J = 18 Hz) 3,39(3 H, Singulett) 3,77(2 H, Singulett)

4.72 und 4,96(2 H, AB Quartett. | = 14 Hz) 4.96(1 H. Singulett) 6,8-6.9(3 H,Multiple«) 7,20(11 H) «ι

Beispiel 5

Methyl^-methylthioacetamido^a-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat

Zu 12 ml einer Chloroformlösung, enthaltend 180 mg Phosphorpentachlorid, wurden 0,13 ml Chinolin gefügt. Nach einigen Minuten wurden 158 mg Methyl-7-me-

thyl-thioacetamidoO-methyl-S-cepherTM-carboxylat der Lösung zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wonach 20 ml wasserfreies Tetrahydrofuran dem Rückstand zugegeben wurden und die gebildeten Kristalle abfiltriert wurden. Das Filtrat wurde mit 0.07 ml Triethylamin versetzt, und die Mischung wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und auf — 50⁰C abgekühlt. Es wurde 1 ml einer Tetrahydrofuranlösung, enthaltend 0,026 ml (03 mMol) Brom tropfenweise zugegeben. Die Lösung wurde 10 Minuten bei so -50⁰C gerührt und dann auf -78° C gekühlt. Eine methanolische Lithiummethylatlösung aus 45 mg metallischem Lithium und 3 ml Methanol wurde bei —78" C der vorstehenden Lösung zugegeben, und es wurde bei derselben Temperatur 30 Minuten gerührt Anschlie-Bend wurden 0,4 ml Essigsäure der Lösung zur Beendigung der Reaktion zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet und ω destilliert Der erhaltene Rückstand wurde in 5 ml Chloroform gelöct und es wurden 0,1 ml Chinolin und 0,5 ml Trimethylchlorsilan zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt Die Mischung wurde in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert Der Rückstand wurde durch Siliciumdioxyd gel-Chromatographie gereinigt, wobei 7/3-Methylthio-

acetamido-7«-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carboxy-

lat erhalten wurde.

IR-Spektrumv™;"« : 1780,1740,1705 cm-' Beispiel 6

Methyl-7j3-phenylthioacetamido-7ft-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat

Zu 12 ml einer Chloroformlösung, enthaltend 180 mg Phosphorpentachlord, wurden 0,13 ml Chinolin gefügt. Nach einigen Minuten wurden 189 mg Methyl-7-phenylthioacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, und das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurden 20 ml wasserfreies Tetrahydrofuran zugegeben, und die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert. Dem Filtrat wurden 0,07 ml Triethylamin zugegeben, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur iö Minuten gerührt und dann auf -50⁰C gekühlt. Es wurde 1 ml einer Tetrahydrofuranlösung, enthaltend 0,026 ml (0,5 mMol) Brom, tropfenweise der vorstehenden Lösung zugegeben, und es wurde 10 Minuten bei -50⁰C gerührt und dann auf -78°C abgekühlt. Eine methanolische Lithiummethylatlösung aus 45 mg Lithiummetall und 3 ml Methanol wurde bei -78°C der Lösung zugegeben, und es wurde 30 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Anschließend wurden 0,4 ml Essigsäure zur Beendigung der Reaktion zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in 5 ml Chloroform gelöst, und es wurden 0,1 ml Chinolin und 0,5 ml Trimethylchlorsilan zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht berührt Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Siliciumdioxydgel-Chromatographie gereinigt, wobei Methyl-7^-phenylthioacetamido-7«-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten wurde. I R-Spektrum ν "«·■· : 1780,1740,1700 cm -'

Beispiel 7

Benzyhdryl-T^-cyanomethylthioacetamido-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat

Zu 12 ml einer Chloroformlösung, enthaltend 180 mg Phosphorpentachlorid, wurden 0,13 ml Chinolin zugegeb-sn. Nach einigen Minuten wurden 275 mg Benzhy-

dryl-Z-cyanomethylthioacetamido-S-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck destilliert Es wurden 20 ml wasserfreies Tetrahydrofuran dem Rückstand zugegeben, und die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert Dem Filtrat wurden 0,07 ml Triethylamin zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt und dann auf — 50⁰C abgekühlt 1 ml einer Tetrahydrofuranlösung, enthaltend 0,026 ml (0,05 mMol) Brom, wurde tropfenweise der vorstehenden Lösung zugegeben. Die Lösung wurde bei -50⁰C 10 Minuten gerührt und dann auf -78° C gekühlt Eine methanolische Lithiummethylatlösung aus

45 mg metallischem Lithium und 3 ml CH3OH wurde bei -78°C der Lösung zugegeben, und es wurde 30 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Anschließend wurden 0,4 ml Essigsaure zur Beendigung der Reation zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde in > Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in Chloroform gelöst, und es wurden 0,1 ml Chinolin und 0,5 ml Trimethylchlorsilan zugege- '" ben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ^! > erhaltene Rückstand wurde durch Siliciumdioxydgel-Chromatographie gereinigt, wobei Benzhydryl-7/?- cyanomethylthioacetamido^a-methoxy-S-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CDCl₃) ό ppm: -">

2,00(3 H, Singulett)

3,3- 3,5 (2H₁AB Quartett, 1 = 18 Hz)

3,41 (2 H, Singulett)

3,50(2 H, Singulett) ^

3,55(3 H, Singulett)

4,80 und 5,08 (AB Quartett, J = 14 I Iz)

5,10(1 H.Singulett)

6,99(1 H.Singulett)

7,39(10H) i"

Beispiel 8

Methyl^ß-phenylacetamido^oc-methoxy^-methyl-

3-cephem-4-carboxylat ,.

Zu 12 ml einer Chloroformlösung, enthaltend 180 mg Phosphorpentachlorid, wurden 0,13 ml Chinolin zugegeben. Nach einigen Minuten wurden 173 mg Methyl-7-phenylacetamidoO-methyl-Scephem^-carboxylat zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur ·"' 1 Stunde gerührt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurden 20 ml wasserfreies Tetrahydrofuran dem Rückstand zugegeben, und die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert. Dem Filtrat wurden 0,07 ml Triäthylamin zugegeben, und die ^A"< Mischung wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten gerührt und dann auf -25° C gekühlt. 1 ml Tetrahydrofuranlösung, enthaltend 0,026 ml (0,5 mMol) Brom, wurde tropfenweise der Lösung zugegeben. Die L.ösung wurde bei -25⁰C 10 Minuten gerührt und dann auf — 78°C gekühlt. Eine methanolische Lithiummethylatlösung aus 45 mg Lithiummetall und 3 ml Methanol wurde der Lösung bei -78° C zugegeben und es wurde bei derselben Temperatur gerührt Anschließend wurden 0,4 σι'. Essigsäure zur Beendigung der Reaktion zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert Der erhaltene Rückstand wurde in 5 ml Chloroform gelöst, und 1 ml Trifluoressigsäure wurde zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 20 Minuten gerührt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck destilliert Dem erhaltenen Rückstand wurde eine Phosphorsäure-Pufferlösung (pH 8) zugegeben, und es wurde mit Äthylacetat exlraf.'ert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck destilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Siliciumdioxydgel-Chromatographie gereinigt, wobei Methyl-70-phenylacetamido-7«-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten wurde.
I R-Spektrum v^V" : 1780.1740,1700 cm -'

Beispiel 9

Benzhydryl-7/? eyanomethylthioacetamido-

7«-methoxy-3(l -methyl· 1 H-tetrazol-5-yl)-

thiomethyl-S-cepherrM-carboxylat

Zu 12 ml einer Chloroformlösung, enthaltend 180 mg Phosphorpentachlorid, wurden 0.13 ml Chinolin zugegeben. Nach einigen Minuten wurden 304 mg Benzhydryl-7-cyanomethylthioacetamido-3-( 1 -methyl-1H tetra· zol-5-yl)-thiomethyi-3-cephem-4-carboxylai zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurden 20 ml wasserfreies Tetrahydrofuran zugegeben, und die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert. Dem Filtrat wurden 0,07 ml Triäthylamin zugegeben, und die Mischung wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann auf -50°C gekühlt. Es wurde 1 ml Tetrahydrofuranlösung, enthaltend 0,026 ml (0,5 mMol) Brom, tropfenweise zu der Lösung zugegeben. Die Lösung wurde 10 Minuten bei - 50⁰C gerührt und dann auf -78°C gekühlt. Eine methanolische Lithiummethylatlösung aus 45 mg Lithiummetall und 3 ml Methanol wurde der vorstehenden Lösung bei -78°C zugegeben, und die Mischung wurde bei derselben Temperatur 30 Minuten gerührt. Anschließend wurden 0,4 ml Essigsäure zur Beendigung der Reaktion zugegeben. Die Riaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem DrucK abdcstilliert. Der Rückstand wurde in 5 ml Chloroform gelöst, und es wu; Jen 0,1 ml Chinolin und 0,5 ml Trimethylchlorsilan der Lösung zugegeben, und die Lösung wuid? über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Siliciumdioxydgel-Chromatographie gereinigt, wobei Benzhydryl-7^-cyanomethy!thioacetami-

do-7<x-methoxy-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CDCl₃)O ppm:

3,44(2 H.Singulett)

3,49(2 H.Singulett)

3,55(3 H.Singulett)

3,60(2 H.Singulett)

3,82 (3 H, Singulett)

4,25 und 4,48 (2 H, AB Quartett)

5,06(1 H.Singulett)

6,93(1 H.Singulett)

738(10H)

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 7jS-Acylamino-7 amethoxycephalosporinen der Formel I

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das Wasserstoffatom, die Cyanogruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Acylaminogruppe, eine Alkoxycarbonylaminogruppe, eine Alkylgruppe, Alkenylgruppe, Alkinylgruppe, Aryl- gruppe, Aralkylgruppe, Alkylthiogruppe, A!kenylthiogruppe, Alkinylthiogruppe, Arylthiogruppe, Aralkylthiogruppe, Carbamoylgruppe, Alkylsulfonylgruppe oder Aminosulfonylgruppe bedeutet, Wasserstoff, die Cyanogruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Alkylgruppe, Alkenylgruppe, Alkinylgruppe, Arylgruppe, Aralkylgruppe. Alkylthiogruppe, Alkenylthiogruppe, Alkinylthiogruppe, Arylthiogruppe, Aralkylthiogruppe, Al- kyloxygruppe, Alkenyloxygruppe, Alkinyloxygruppe, Aryloxygruppe, Aralkyloxygruppe, 5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppe, die eines oder mehrere Schwefel-, Stickstoff- und Sauerstoffatome im Ring enthält, 5- oder ögliedrige heterocyclische Oxygruppe, die eines oder mehrere Schwefel-, Stickstoff- und Sauerstoffatome im Ring enthält, 5- oder 6gliedrige heterocyclische Thiogruppe, die eines oder mehrere Schwefel-, Stickstoff- und Sauerstoffatome im Ring enthält, Alkylsulfonylgruppe, Azidoalkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Cyanalkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, darstellt, eine Carboxylgruppe oder eine in üblicher Weise geschützte Carboxylgruppe ist, A für ein Wasserstoffatom, eine Azidogruppe oder die Formel — B —E steht, worin B ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt und E eine Acyl-, Niedrigalkyl-, Carbamoyl-, Thiocarb- so amoyl- oder 5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppe darstellt, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann.

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dadurch gekennzeichnet, daß man ein 70-Acylaminocephalosporin der Formel II