DK154890B - Fremgangsmaade til fremstilling af 7beta-acylamino-7alfa-alkoxycephalosporiner - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 7beta-acylamino-7alfa-alkoxycephalosporiner Download PDFInfo
- Publication number
- DK154890B DK154890B DK376375AA DK376375A DK154890B DK 154890 B DK154890 B DK 154890B DK 376375A A DK376375A A DK 376375AA DK 376375 A DK376375 A DK 376375A DK 154890 B DK154890 B DK 154890B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- carbon atoms
- group
- singlet
- halogen
- cephem
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 35
- -1 imino halide Chemical class 0.000 claims description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 23
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical group C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 10
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical group [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 claims description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 150000003932 ketenimines Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000004756 silanes Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005109 alkynylthio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004993 haloalkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004468 heterocyclylthio group Chemical group 0.000 claims description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 3
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 32
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 14
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 10
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 10
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 9
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- YLFNBSORPWVXHJ-ULUSZKPHSA-N (6R)-4-methoxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound COC1S[C@H]2N(C(=C1)C(=O)O)C(C2)=O YLFNBSORPWVXHJ-ULUSZKPHSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N cephalosporin C Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H](N)C(O)=O)[C@@H]12 HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 125000004284 isoxazol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=NO1 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N uranium(0) Chemical compound [U] JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- ZZJNYZZMWBXNON-SSDOTTSWSA-N (6R)-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CN1N=NN=C1SCC=1CS[C@H]2N(C=1C(=O)O)C(C2)=O ZZJNYZZMWBXNON-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound S1CC=CN2C(=O)C[C@H]21 FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-(4-nitrophenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 1-methyltetrazole Chemical compound CN1C=NN=N1 OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 7beta-aminodeacetoxycephalosporanic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241001354013 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Enteritidis Species 0.000 description 1
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- CSGFFYNMTALICU-ZWNOBZJWSA-N adipyl-7-aminodesacetoxycephalosporanic acid Natural products CC1=C(N2[C@H](SC1)[C@H](NC(=O)CCCCC(O)=O)C2=O)C(O)=O CSGFFYNMTALICU-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- QHTOIDKCEPKVCM-ZCFIWIBFSA-N cepham Chemical compound S1CCCN2C(=O)C[C@H]21 QHTOIDKCEPKVCM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 125000001550 cephem group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N dimethyldichlorosilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)Cl LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- DYHUQEITJLWFQL-QHDYGNBISA-N methyl (6R)-3-methyl-8-oxo-7-(propanethioylamino)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound CCC(=S)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C)C(=O)OC)C1=O DYHUQEITJLWFQL-QHDYGNBISA-N 0.000 description 1
- RIOWTSALJRVFGB-FQNRMIAFSA-N methyl (6R)-3-methyl-8-oxo-7-[(2-phenylethanethioyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CC(=S)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C)C(=O)OC)C1=O RIOWTSALJRVFGB-FQNRMIAFSA-N 0.000 description 1
- WTDWJBQQAORJAY-AWKYBWMHSA-N methyl (6R)-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CCS[C@H]2N1C(C2NC(COC1=CC=CC=C1)=O)=O WTDWJBQQAORJAY-AWKYBWMHSA-N 0.000 description 1
- BWVJONPOFKRJPP-FQNRMIAFSA-N methyl (6r)-3-methyl-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2SCC(C)=C(N2C1=O)C(=O)OC)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 BWVJONPOFKRJPP-FQNRMIAFSA-N 0.000 description 1
- JLPUCGKWFNQQGL-FQNRMIAFSA-N methyl (6r)-3-methyl-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2SCC(C)=C(N2C1=O)C(=O)OC)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 JLPUCGKWFNQQGL-FQNRMIAFSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006124 n-propyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000177 propargylthio group Chemical group [H]C#CC([H])([H])S* 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/57—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with a further substituent in position 7, e.g. cephamycines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Liquid Crystal (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
DK 154890 B
Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af 7p-acyl-amino-7a-alkoxycephalosporiner med den i krav l’s indledning angivne almene formel (i), der er nyttige som antibakterielle midler.
I hele denne beskrivelse navngives cephalosporinderivater som derivater af "cepham", som har strukturen: “ ^I Ίτ 2
DK 154890 B
[J. Amer. Chem. Soc., 84, 3400 (1962)], og de tilsvarende umættede forbindelser betegnes som "cephemer", og umættethedens stilling angives ved.et tal, f.eks. 3-cephem.
Det er kendt, at indførelsen af en alkoxygruppe i 7a-stilling af forskellige cephalosporinderivater giver forbindelser med udmærket antibakteriel aktivitet, og der kendes forskellige fremgangsmåder til indførelse af 7a-alkoxygrupper. Af disse kendte fremgangsmåder er alkoxylering med t-butylhypochlorit og et li-thiumalkoxid sandsynligvis den simpleste at udføre og giver de bedste udbytter [R. A, Firestone and B. G. Christensen, J. Org. Chem., J8, 1436 (1973); G. A. Koppel and R. E. Koehler, J. Amer. Chem. Soc., 22, 2403 (1973)]. Imidlertid har denne fremgangsmåde den ulempe, at den ikke kan anvendes, hvis det cephalosporin-derivat, der anvendes som udgangsmateriale, er følsomt for t-butylhypochlorit, d.v.s. hvis det har et center for aniondannelse i sin sidekæde.
Der er nu ifølge opfindelsen fundet en fremgangsmåde til indførelse af en alkoxygruppe i 7a-stilling af forskellige cephalosporinderivater, hvormed man undgår denne ulempe, og som er alment anvendelig på mange cephalosporinderivater.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l‘s kendetegnende del anførte.
2 I formlerne i krav 1 betyder R fortrinsvis: en arylgruppe, f.eks. en phenyl- eller naphthylgruppe; en alkylthiogruppe med 1-4 carbon-atomer, f.eks. en methylthio-, ethylthio-, n-propylthio- eller isopropylthiogruppe; en alkynylthiogruppe med 2-4 carbonatomer, f.eks. en propargylthiogruppe; en arylthiogruppe, f.eks. en phenyl-thiogruppe; en azidoalkylthiogruppe med 1-4 carbonatomer, f.eks. en azidomethylthio- eller azidoethylthiogruppe; en cyanalkylthiogruppe med 1-4 carbonatomer i alkyldelen, f.eks. en cyanmethylthio-eller cyanethylthiogruppe; en alkylsulfonylgruppe med 1-4 carbonatomer, f.eks. en methylsulfonyl-, ethylsulfonyl- eller n-propyl-sulfonylgruppe; en 5- leddet heterocyclylthiogruppe med et eller flere svovl- og/eller nitrogen- og/eller oxygen- 3
DK 154890 B
atomer i ringen, f.eks. en imidazolylthio-, thiadiazolylthio-, triazolylthio-, thenylthio-, isoxazolylthio- eller tetrazolyl-thiogruppe, eller en 5-leddet heterocyclisk gruppe med et eller flere svovl- og/eller nitrogen- og/eller oxygenatomer i ringen, f.eks. en thienyl-, imidazolyl-, thiadiazolyl-, isoxazolyl- eller tetrazolylgruppe.
3 R betyder en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, f.eks. en methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl- eller n-butylgruppe, hvoraf methylgruppen er mest foretrukken.
betyder en eventuelt beskyttet carboxyl gruppe; og når R^ betyder en beskyttet carboxylgruppe, er den fortrinsvis: en alkoxycarbonyl-gruppe med 1-4 carbonatomer i alkyldelen, f.eks. en methoxycarbo-nyl-, ethoxycarbonyl-, n-propoxycarbonyl- eller n-butoxycarbonyl-gruppe; en halogenalkoxycarbonylgruppe med 1-4 carbonatomer i alkyldelen, f.eks. en dichlorethoxycarbonyl- eller trichlorethoxy-carbonylgruppe; en benzyloxycarbonylgruppe, som eventuelt har en eller flere halogen-, methoxy- eller nitrosubstituenter, f.eks. en benzyloxycarbonyl-, p-chlorbenzyloxycarbonyl-, p-methoxybenxyloxy-carbonyl- eller p-nitrobenzyloxycarbonylgruppe; en diphenylmethyl-oxycarbonylgruppe; en trialkylsily1oxycarbonylgruppe med 1-4 carbonatomer i hver alkyldel, f.eks. en trimethylsilyloxycarbonyl- eller triethylsilyloxycarbonylgruppe; en dialkylhalogensilyloxycarbonyl-gruppe med 1-4 carbonatomer i hver alkyldel, f.eks. en dimethyl-chlorsilyloxycarbonyl- eller dimethylbromsilyloxycarbonylgruppe; en phenacyloxycarbonylgruppe, som eventuelt har en eller flere halogen-, methoxy- eller nitrosubstituenter, f.eks. phenacyloxy-carbonyl selv eller en p-chlorphenacyloxycarbonyl-, p-bromphen-acyloxycarbonyl- eller p-methoxyphenacyloxycarbonylgruppe; en acyloxycarbonylgruppe, f.eks. en acetoxycarbonyl- eller benzoyl-oxycarbonylgruppe; en halogenacyloxycarbonylgruppe, f.eks. en chloracetoxycarbonyl- eller bromacetoxycarbonylgruppej en dihalogen-phosphinoxycarbonylgruppe, f.eks. en dichlorphosphinoxycarbonyl-eller dibromphosphinoxycarbonylgruppe; en dialkylphosphinoxy-carbonylgruppe, f.eks. en dimethylphosphinoxycarbonylgruppe; eller en aminocarbonyl- eller imidocarbonylgruppe, f.eks. en 3-oxo-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-a]pyridon-3-ylcarbonylgruppe eller en o-benzosulfimidocarbonylgruppe.
4
DK 154890 B
Når A er en acyloxygruppe, er acylgruppen f.eks. en acetyl-, pro-pionyl- eller benzoylgruppe. E betyder fortrinsvis en 5-leddet heterocyclisk gruppe, som eventuelt er substitueret med en eller flere alkylgrupper med 1-3 carbonatomer, f.eks. en tetrazolyl-, 1-methyltetrazolyl-, isoxazolyl-, imidazolyl-, thiazolyl-, tria-zolyl-, thienyl-, thiadiazolyl- eller methylthiadiazolylgruppe.
Udgangsmaterialerne for fremgangsmåden ifølge opfindelsen, d.v.s.
7-acylaminocephalosporinerne, kan fremstilles ved omsætning af cephalosporinderivater med en fri aminogruppe i 7-stilling, f.eks. estere af 7-aminocephalosporansyre, 7-aminodeacetoxycephalosporan-syre eller 7-amino-3“(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre, med en carboxylsyre med formlen: r2-ch2-cooh 2 hvori R har den i krav l's indledning angivne betydning, eller med et reaktivt derivat af denne syre, f.eks. syrehalogenidet eller syreanhydridet, på i sig selv kendt måde. Det er også muligt som udgangsmateriale at anvende 7-acylaminocephalosporiner opnået direkte ved gæring, f.eks. cephalosporin C. Acylaminogruppen i 7-stilling på cephalosporinudgangsmaterialet (II) kan være i a-eller β-konfiguration.
Det første trin (a) af fremgangsmåden ifølge opfindelsen består i omsætning af 7-acylaminoce.phalosporinen (.II) med et halogenerings-middel til dannelse af iminohalogenidet (III). Denne reaktion udføres fortrinsvis i et inert opløsningsmiddel, såsom chloroform, methylenchlorid, dichlorethan eller benzen. Halogeneringsmidlet er fortrinsvis et phosphorhalogenid, især phosphorpentachlorid eller phosphorpentabromid, eller en halogeneret svovlforbindelse, især thionylchlorid. Reaktionen udføres bedst ved en temperatur inden for området fra -50 til +40°C, og de bedste resultater opnås, når reaktionen udføres i nærvær af et syrebindende middel, f.eks. quinolin, pyridin eller en anden organisk tertiær amin.
5 DK 154890 B
Produkterne af trin (a) kan, når de er stabile overfor vand og svage alkalier, isoleres ved vaskning af produktet i et organisk opløsningsmiddel med en svag alkaliopløsning og vand, tørring over natriumsulfat og afdestillation af opløsningsmidlet; denne procedure resulterer i et produkt, som er praktisk taget rent. Alternativt, og især når produktet er ustabilt overfor vand, afdestilleres opløsningsmidlet fra reaktionsblandingen under formindsket tryk; remanensen opløses i et inert opløsningsmiddel, såsom tetra-hydrofuran, diethylether eller benzen; og aminsaltet fra denne reaktion frafiltreres, de i filtratet indeholdte produkter anvendes i det næste trin af fremgangsmåden uden yderligere rensning.
I trin (b) af fremgangsmåden ifølge opfindelsen behandles det i trin (a) opnåede iminohalogenid (III) med en base til dannelse af en ketenimin (IV). Basen er fortrinsvis en uorganisk base,(såsom kaliumcarbonat, natriumcarbonat, kaliumhydroxid eller natriumhydroxid) en organisk tertiær amin (såsom en lavere trialkylamin), en aromatisk amin eller en stærkere base (såsom diazabicyclononen). Reaktionen udføres fortrinsvis i et inert opløsningsmiddel, såsom chloroform, tetrahydrofuran, diethylether eller benzen, ved en temperatur fra -30°C til stuetemperatur og almindeligvis i et tidsrum på fra 5-60 minutter. Der er ingen særlig grænse for den mængde base, som anvendes, selv om det foretrækkes at anvende en ækvimolær mængde base eller et svagt overskud.
Den opnåede ketenimin (IV) kan renses ved fortynding af reaktionsblandingen med et med vand ublandbart organisk opløsningsmiddel, vaskning med vand, tørring og afdestillation af opløsningsmidlet; om nødvendigt kan produkterne derpå behandles ved en konventionel chromatografisk metode. Da imidlertid mange af keteniminerne med formlen (IV), med undtagelse af nogle få specifikke forbindelser, er ustabile over for vand eller syrer, foretrækkes det normalt at anvende reaktionsblandingen direkte i det næste trin af fremgangsmåden.
Det tredje trin af fremgangsmåden, trin (c), består i omsætning af keteniminen (IV) med et halogen, almindeligvis i et inert opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, diethylether, toluen, chloroform eller methylenchlorid. De foretrukne halogener er chlor, brom og iod. Reaktionen kan fuldføres ved enhver temperatur i om-
6 DK 154890 B
rådet fra -50°C til stuetemperatur, almindeligvis i et tidsrum på fra 5 til 60 minutter. Halogenet anvendes fortrinsvis i en ækvimolær mængde eller i svagt overskud.
De således opnåede a-halogeniminohalogenider med formlen (V) kan renses på samme måde som iminohalogeniderne (III), men det foretrækkes normalt at anvende dem direkte i det næste trin uden nogen mellemliggende isolering og rensning.
Det fjerde trin af fremgangsmåden ifølge opfindelsen, trin (d), udføres ved at omsætte a-halogeniminohalogenidet (V) med et alkali- 3 metalalkoxid med formlen R OM til indførelse af en alkoxygruppe i 7a-stilling på cephalosporin-derivatet. Dette opnås fortrinsvis ved ‘behandling af α-halogeniminohalogenidet (V) med alkalimetalalkoxidet i et inert opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, diethylether, chloroform eller toluen, ved en temperatur i området fra -78 til -15°C. Reaktionen er normalt fuldført i løbet af 5-60 minutter, ved hvilket tidspunkt en alkoxygruppe (R^O) er blevet indført i 7a-stilling. Alkalimetalalkoxidet ROM anvendes fortrinsvis i en mængde på over to ækvivalenter, og tilstedefærelsen af en lille mængde af den tilsvarende alkohol (R^OH) giver særligt gode resultater.
Den i trin (d) fremstillede forbindelse bliver derpå enten hydrolyseret eller underkastet reaktion med en syre eller en halogensubstitueret silan og derpå behandlet med vand.
Hydrolysen, trin (ef)> vil foregå i nærvær af vand, men vil blive hjulpet ved tilstedeværelsen af en syre. Hydrolysen kan sædvanligvis gennemføres ved tilsætning af vand eller en syre eller en opløsning deraf til reaktionsblandingen efter fuldførelse af reaktionen med alkalimetalalkoxidet; hydrolysen udføres derpå, almindeligvis ved stuetemperatur, i flere timer, og giver det ønskede 7β-acylamino-7a-alkoxycephalosporinderivat. Den syre, som anvendes ved reaktionen, kan være en mineralsyre, fortrinsvis saltsyre eller svovlsyre, eller en organisk syre, fortrinsvis trifluoreddikesyre eller trichloreddikesyre.
Alternativt kan produktet af trin (d) først omsættes med en syre, trin (e), efterfulgt af behandling med vand, trin (f). Syren kan være en Lewis-syre, såsom aluminiumchlorid eller et bortrifluorid/
7 DK 154890 B
ether-kompleks, og reaktionen udføres fortrinsvis ved stuetemperatur. Tilstedeværelsen af en tertiær amin, såsom quinolin eller triethylamin, giver særlig gode resultater.
Som et yderligere alternativ kan produktet af trin (d) omsættes med en halogensubstitueret silan, trin (e), efterfulgt af behandling med vand, trin (f). Den halogensubstituerede silan er fortrinsvis en alkylhalogensilan, såsom trimethylchlorsilan eller dime-thyldichlorsilan. Silanen sættes fortrinsvis til reaktionsblandingen fra trin (d) og får lov at reagere ved stuetemperatur. Bagefter behandles reaktionsproduktet med vand. Tilstedeværelsen af en tertiær amin, såsom quinolin eller triethylamin, giver også særlig gode resultater i dette tilfælde.
Den ved den ovenstående fremgangsmåde opnåede 7p-acylamino-7a-alkoxycephalosporin med formlen (I) kan isoleres ved at hælde reaktionsblandingen i vand, ekstrahere med et organisk opløsningsmiddel, vaske dette ekstrakt med vand, tørre ekstrakten og afdestillere opløsningsmidlet. Forbindelsen kan om nødvendigt renses yderligere ved en konventionel chromatografisk proces.
Repræsentative eksempler på forbindelser med formlen (I), som kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er følgende: 1. 3-Aceto.xymethyl~7 |3 -azidomethylthioacetamido-7a-:methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre.
2. 3-Acetoxymethyl-7 β-(5-amino-5-carboxyvaleramido)-7 ormethoxy 3-cephem-4-carboxylsyre.
3. 3-Acetoxymethyl-7 p-cyanomethylthioacetamido-7o!-iaethoxy-3-cephem-4-carboxylsyre.
4. Benzhydryl-3-acetoxymethyl-7 P-cyanomethylthioacetamido-7a-methoxy-3-cephem-4-carboxylat.
5. 3-Acetoxymethyl-7 β-(isoxazol-3-yl)oxyacetamido-7 o-methoxy- 3-cephem-4-carboxylsyre.
6. 3-Acetoxymethyl-7 β-(isoxazol-3-yl)thioacetamido-7 a-methoxy- 3-cephem-4-carboxylsyre.
7. 3-Acetoxymethyl-7 ct-methoxy- 7 p-propargylthioacetamido-3-cephem-4-carboxylsyre.
8
DK 154890 B
9. Methyl-3-acetoxymethyl-7a-methoxy-7 β-α-thienylacetamido- 3- cephem-4-carboxylat.
10. Methyl-7cr-methoxy-3-methyl-7 0-methylthioacetamido-3-cephem- 4- carboxylat.
11. Benzhydryl 7a-methoxy-3-methyl-7p-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carboxylat.
12. Methyl-7o>-methoxy-3-methyl-7 p-phenoxyacetamido-3-cephem- 4-carboxy1at.
13. Methyl-7a-methoxy-3-methyl-7p-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylat.
14. Methyl-7a-methoxy-3-methyl-7 Ø-phenylthioacetamido-3-cephem- 4-carboxylat.
15. 7 0-Cyanomethylthioacetamido-7oi-methoxy-3- (1-methyl-lH-tetraz o1-5-y1)thiomethy1-3-cephem-4-carboxy1syre.
16. Benzhydryl-7 p-cyanomethylthioacetamido-7a-methoxy-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethy1-3-cephem-4-carboxylat.
17. 7a-Methoxy-7 p-methylsulphonylacetamido-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre.
18. 7a-Methoxy-3-( l-methyl-lB-tetrazol-5-yl )thiomethyl-7[3-propargylthioacetamido-3-cephem-4-carboxylsyre.
Forbindelserne i henhold til formel (I) er anvendelige som antibiotika, og de følgende forbindelser har i særdeleshed en udmærket antibakteriel virkning over for en lang række patogene mikroorganismer: 1. 3-Acetoxymethyl-7|3-azidomethylthioacetamido-7a-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre.
3. 3-Acetoxymethyl-7p-cyanomethylthioacetamido-7a-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre..
5. 3-Acetoxymethyl-70-(isoxazol-3-yl)oxyacetamido-7a-methoxy- 3-cephem-4-carboxylsyre.
6. 3-Acetoxymethyl-7|3- (isoxazol-3-yl) thioacetamido-7a-methoxy- 3-cephem-4-carboxylsyre.
9
DK 154890 B
7. 3-Acetoxymethyl-7a-methoxy-70-propargylthioacetamido- 3-cephem-4-carboxylsyre.
15. 70-Cyanomethylthioacetamido-7a-methoxy-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre.
17 - 7a-methoxy-7 0-methylsulphonylacetamido“3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre.
18. 7a-Methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7|3- pr opar gy 1 thioacetamido-7os-methoxy-3-cephem-4-carboxyl syre.
Foruden de syrer, som er nævnt i de ovenstående lister, dannes også nyttige forbindelser, når carboxygrupperne beskyttes med sådanne grupper som: methyl, p-methoxybenzyl, bromphenacyl, benzhydryl, trimethylsilyl eller 3-oxo-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3- a]pyridon-3-yl.
De antimikrobielle aktiviteter af visse af disse forbindelser angivet som deres minimale inhiberende koncentrationer (^ug/ml), er anført i den følgende tabel, hvori forbindelserne er identificeret ved de numre, som er anvendt i de ovenstående lister,
TABEL
Forbin- Mikroorganisme delse__________
nr. IA IB IIA I IB 1 III IVA TVB T~V VI
1 0,4 0,8 6,2 6,2 6,2 6,2 >200 3,1 1,5 3 <0,2 o,8 1,5 1,5 3,1 1,5 >400 6,2 0,8 5 0,1 0,8 6,2 6,2 12,5 6,2 >400 12,5 3,1 6 0,2 0,8 3,1 6,2 6,2 3,1 >400 3,1 1,5 7 0,8 3,1 3,1 6,2 6,2 6,2 >400 6,2 1,5 15 0,2 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 >200 1,5 0,2 17 0,8 3,1 1,5 1,5 1,5 0,8 400 L2,5 0,4 18 0,2 0,8 3,1 3,1 3,1 3,1 400 3,1 0,8
10 DK 154890 B
De mikroorganismer, overfor hvilke cephalosporinderivaterne blev prøvet, er i den ovenstående tabel identificeret ved de følgende koder: IA = Staphylococcus aureus 209p IB = Staphylococcus aureus (CP og PC resistent)
IIA = E. coli NIHJ
IIB = E. coli 609 (CER resistent) III = Shigella flexneri Komagome IVA = Klebsiella pneumoniae 806 IVB = Klebsiella pneumoniae 846 (CER resistent) V = Proteus vulgaris VI = Salmonella enteritidis Gaertner
Som det ses af tabellen har forbindelserne (I), som fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, udmærket antimikrobiel aktivitet overfor et bredt område af pathogene mikroorganismer.
Disse forbindelser kan indgives oralt eller parenteralt, f.eks. i form af kapsler, tabletter eller injektioner, fortrinsvis ved injektion. Doseringen afhænger af patientens alder, sygdom og legemsvægt, men det foretrækkes sædvanligvis at indgive fra 100 til 3000 mg/dag i opdelte doser, 3 eller 4 gange om dagen; om nødvendigt kan der imidlertid anvendes mere end denne mængde.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de følgende eksempler. · .
EKSEMPEL 1
Methyl-7a-methoxy-3-methyl-7p-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carboxylat (forbindelse 12)______ 0,13 ml quinolin sattes til 180 mg phosphorpentachlorid i 12 ml chloroform, og efter flere minutter sattes 200 mg methyl-3-methyl- 7-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carboxylat til blandingen, og denne omrørtes ved stuetemperatur i 1 time. Opløsningsmidlet blev af-destilleret under formindsket tryk, der sattes 20 ml vandfrit te-trahydrofuran til remanensen, og de udfældede krystaller blev frafiltreret.
11
DK 154890 B
Der sattes 0,07 ml triethylamin til filtratet, og blandingen blev derpå omrørt ved stuetemperatur i 10 minutter, hvorefter daa blev afkølet til -50°C, og der dråbevis tilsattes 1 ml tetrahydrofuran indeholdende 0,026 ml brom (0,5 millimol); blandingen blev yderligere omrørt ved -50°C i 10 minutter. Derefter blev blandingen afkølet til -78°C, og medens denne temperatur opretholdtes, tilsattes en methanolopløsning af lithiummethoxid (fremstillet ud fra 45 mg metallisk lithium og 3 ml methanol), og blandingen blev omrørt i 30 minutter. 0,4 ml eddikesyre sattes til blandingen for at afslutte reaktionen.
Reaktionsblandingen blev derpå hældt ud i vand og ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret, og opløsningsmidlet blev afdestilleret under formindsket tryk, til opnåelse af en remanens, som blev opløst i 5 ml chloroform. Der sattes 0,1 ml quinolin og 0,5 ml trimethylchlorsilan til opløsningen, og blandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev derpå hældt ud i vand og ekstraheret med chloroform. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret, og opløsningsmidlet blev afdestilleret under formindsket tryk. Remanensen blev renset ved silocagelchromatografi til opnåelse af det ønskede methyl-7a-methoxy-3-methyl-7p-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carboxylat MR spektrum (CDCl^) ζppm: 2.17 (3H, singlet), .
3.17 (2H, singlet), 3,55 (3H, singlet), 3,83 (3H, singlet), 4,59 (2H, singlet), 5,06 (IH, singlet), 6,8-7,5 (5H, multiplet).
EKSEMPEL 2
Benziiydryl -7a-methoxy-3-methyl-7p-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carboxylat (forbindelse li)________________________ ml quinolin sattes til 180 mg phosphorpentachlorid i 12 ml chloroform. Efter nogle minutter tilsattes 257 mg benzhydryl-3- 12
DK 154890 B
methyl-7-phenoxyacetamido-3--cephem-4-carboxylat, og blandingen blev omrørt i 1 time ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet blev derpå afdestilleret under formindsket tryk, der sattes 20 ml vandfrit tetrahydrofuran til remanensen, og de udfældede krystaller blev frafiltreret.
Der sattes 0,07 ml triethylamin til filtratet, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 10 minutter og derpå afkølet til -50°C. Derpå sattes 1 ml tetrahydrofuran indeholdende 0,026 ml brom (0,5 millimol) til blandingen. Blandingen blev omrørt ved -50°C i 10 minutter og derpå afkølet til -78°C. Medens denne temperatur opretholdtes tilsattes en methanolisk opløsning af lithium-methoxid (fremstillet ud fra 45 mg metallisk lithium og 3 ml methanol). Blandingen blev derpå omrørt ved -78°C i 30 minutter, hvorefter der tilsattes 0,4 ml eddikesyre for at afslutte reaktionen.
Reaktionsblandingen blev hældt ud i vand og derpå ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret, og opløsningsmidlet afdestilleret under formindsket tryk. Den opnåede remanens blev opløst i 5 ml chloroform, og der tilsattes 0,1 ml quinolin og 0,5 ml trimethylchlorsilan. Blandingen blev derpå omrørt natten over ved stuetemperatur, hvorefter den blev hældt ud i vand og ekstraheret med chloroform. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret, og opløsningsmidlet blev afdestilleret under formindsket tryk. Den opnåede remanens blev renset ved silicagel-chromatografi til opnåelse af benzhydryl-7a-methoxy-3-methyl-7p-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carboxylat.
IR spektrum (væske), .) οπΤ^: 3.300, 1780, 1735» 1700.
» QlcLX
EKSEMPEL 3
Methyl-3-acetoxymethyl-7a-methoxy-7 β- α-thienylacetamido-3-cephem- 4-carboxylat (forbindelse 9)_ 0,13 ml quinolin sattes til 12 ml af en chloroformopløsning indeholdende 180 mg phosphorpentachlorid. Efter nogle minutter sattes 410 mg methyl-3-acetoxymethyl-7-a-thienylacetamido-3-cephem-4-carboxylat til opløsningen, og blandingen blev omrørt ved stuetem- 13
DK 154890 B
peratur i 1 time. Derpå "blev opløsningsmidlet af destilleret under formindsket tryk, og der sattes 40 ml vandfrit tetrahydrofuran til remanensen; de udfældede krystaller blev frafiltreret.
Til filtratet sattes 0,14 ml triethylamin, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 10 minutter og derpå afkølet til -50°C. Der sattes dråbevis 2 ml af en tetrahydrofuranopløsning af 0,052 ml brom (l millimol) til blandingen, og den omrørtes ved -50°C i 10 minutter. Blandingen blev derpå afkølet til -78°C, og der tilsattes en methanolisk opløsning af lithiummethoxid (frem-stillet ud fra 100 mg metallisk lithium og 4 ml methanol), medens temperaturen holdtes ved -78°C. Blandingen blev omrørt ved den samme temperatur i 30 minutter. Reaktionen blev derpå afsluttet ved tilsætning af 1 ml eddikesyre.
Reaktionsblandingen blev hældt ud i vand og ekstraheret med ethyl-acetat. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret, og opløsningsmidlet blev afdestilleret under formindsket tryk. Den opnåede remanens blev opløst i 10 ml chloroform, og der sattes 0,2 ml qui-nolin og 1 ml trimethylchlorsilan til opløsningen, hvorefter blandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev derpå hældt ud i vand og ekstraheret' med chloroform. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret, og opløsningsmidlet blev afdestilleret under formindsket tryk. Remanensen blev renset ved silicagelchromatografi til opnåelse af methyl-3-acetoxymethyl-7a-methoxy-7β-a-thienylacetamido-3-cephem-4-carboxylat.
IR spektrum ("Nujol”-® ) \> max cm"1: 3300, 1780, 1740, 1700.
MR spektrum (CDCl^) fi ppm: 2,00 (3H, singlet), 3,23 og 3,43 (2H, AB kvartet, J = 18Hz), 3,42 (3H, singlet), 3,77 (3H, singlet), 3,84 (2H, singlet), 4,76 og 4,85 (2H, AB kvartet, J = 14Hz), 5,03 (IH, singlet), 6,8-8,2 (3H og IH, multiplet).
EKSEMPEL 4 14
DK 154890 B
Benzhydryl-3-acetoxymethyl-7a-methoxy-7p-a:--thienylacetainido-3-cephem-4-carboxylat (forbindelse 8) _ 0,13 ml quinolin sattes til 12 ml af en chloroformopløsning indeholdende 180 mg phosphorpentachlorid. Efter nogle minutter sattes 281 mg benzhydryl-3-acetoxymethyl-7-a-thienylacetamido-3-cephem- 4-carboxylat til opløsningen, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time; opløsningsmidlet blev derpå afdestilleret under formindsket tryk. Der sattes' 20 ml vandfrit tetrahydrofuran til remanensen, og de udfældede krystaller blev frafiltreret.
Filtratet tilsattes 0,07 ml triethylamin, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 10 minutter og derpå afkølet til -50°C. Der sattes dråbevis 1 ml af en tetrahydrof uranopløsning indeholdende 0,026 ml brom (0,5 millimol) til opløsningen, og denne blev omrørt ved -50°C i 10 minutter og derpå afkølet til -78°C. Medens opløsningens temperatur holdtes ved -78°C, tilsattes en methanolisk opløsning af lithiummethoxid (fremstillet ud fra 45 mg metallisk lithium og 3 ml methanol), og opløsningen blev omrørt i 30 minutter; derefter tilsattes 0,4 ml eddikesyre· til afslutning af reaktionen.
Reaktionsblandingen blev derpå hældt ud i vand og ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret, og opløsningsmidlet afdestilleret under -formindsket tryk. Den opnåede remanens blev opløst i 5 ml chloroform, der tilsattes 0,1 ml qui-nolin og 0,5 ml trimethylchlorsilan, og blandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev derpå hældt ud i vand og ekstraheret méd chloroform. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret, og opløsningsmidlet blev afdestilleret under formindsket tryk. Remanensen blev renset ved silicagelchroma-tografi til opnåelse af benzhydryl-3-acetoxymethyl-7a-methoxy-7p-a-thienylacetamido-3-cephem-4-carboxylat.
IR spektrum (væske) \) cm-·*": 3300, 1780, 1740, 1700.
^ IuaA
NMR spektrum (CDCl^) (f ppm: 15
DK 154890 B
1.95 (3H, singlet), 3,15 og 3,45 (2H, AB kvartet, J = 18Hz), 3,39 (3H, singlet), 3,77 (2H, singlet), 4,72 og 4,9β (2H, AB kvartet, J = 14Hz), 4.96 (IH, singlet), 6,8-6,9 (3H, multiplet), 7,20 (11H).
EKSEMPEL 5
Methvl-7a-methoxv-5-methyl-76-methvlthioacetamido-5-cet>hem-4-carboxylat (forbindelse 10) 0,13 ml quinolin sattes til 12 ml af en chloroformopløsning indeholdende 180 mg phosphorpentachlorid. Efter nogle minutter sattes 158 mg methyl-3-methyl-7-methylthioacetamido-3-cephem-4-carboxylat til opløsningen, og blandingen blev omrørt i 1 time ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet blev derpå afdestilleret under formindsket tryk, der sattes 20 ml vandfrit tetrahydrofuran til remanensen, og de udfældede krystaller blev frafiltreret.
0,07 ml triethylamin sattes til filtratet, og blandingen blev omrørt i 10 minutter ved stuetemperatur og derpå afkølet til -50°C. Derpå sattes dråbevis 1 ml af en tetrahydrof uranopløsning indeholdende 0,026 ml brom (0,5 mmol) til den afkølede reaktionsblanding. Opløsningen blev omrørt ved -50°C i 10 minutter og derpå afkølet til -78°C. Medens temperaturen holdtes ved -78°C sattes en metha-nolisk opløsning af lithiummethoxid (fremstillet ud fra 45 mg metallisk lithium og 3 ml methanol) til opløsningen, og blandingen blev omrørt ved den samme temperatur i 30 minutter. Reaktionen blev standset ved tilsætning af 0,4 ml eddikesyre.
Reaktionsblandingen blev derpå hældt ud i vand og extraheret med ethylacetat. Extrakten blev vasket med vand og tørret, og opløsningsmidlet blev afdestilleret under formindsket tryk. Remanensen blev opløst i 5 ml chloroform, og der tilsattes 0,1 ml quinolin og 0,5 ml trimethylchlorsilan. Blandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur, hvorefter den blev hældt ud i vand og extraheret med ethylacetat. Extrakten blev vasket med vand og tørret, 16
DK 154890 B
og opløsningsmidlet blev afdestilleret under formindsket tryk. Remanensen blev renset ved silicagelchromatografi til opnåelse af methyl-7a-methoxy-3-methyl-7p-methylthioacetamido-3-cephem-4- carboxylat.
IR spektrum (væske)^max cm-1: 1780, 1740, 1705.
EKSEMPEL 6
Methvl-7a-methoxv-3-methvl-73-nhenylthioacetamido-3-cephem-4-carboxylat (forbindelse 14.) 0,13 ml quinolin sattes til 12 ml af en chloroformopløsning indeholdende 180 mg phosphorpentachlorid, og efter nogle minutter tilsattes 189 mg methyl-3-methyl-7-phenylthioacetamido-3-cephem-4-carboxylat. Blandingen blev omrørt i 1 time ved stuetemperatur, hvorefter opløsningsmidlet blev afdestilleret under formindsket tryk. Der sattes 20 ml vandfrit tetrahydrofuran til remanensen, og de udfældede krystaller blev derpå frafiltreret.
0,07 ml triethylamin sattes til filtratet og opløsningen blev omrørt ved stuetemperatur i 10 minutter og derpå afkølet til -50°C.
1 ml af en tetrahydrofuranopløsning indeholdende 0,026 ml brom (0,5 mmol) sattes dråbevis til opløsningen, som derpå omrørtes ved -50°C i 10 minutter. Derefter blev blandingen afkølet til -78°C og holdt ved denne temperatur, medens der tilsattes en methanolisk opløsning af lithiummethoxid (fremstillet ud fra 45 mg metallisk lithium og 3 ml methanol); derefter omrørtes blandingen ved den samme temperatur i 30 minutter. Reaktionen blev afsluttet ved tilsætning af 0,4 ml eddikesyre.
Reaktionsblandingen blev derpå hældt ud i vand og extraheret med ethylacetat. Extrakten blev vasket med vand og tørret, og opløsningsmidlet blev afdestilleret under formindsket tryk. Remanensen blev opløst i 5 ml chloroform, og der tilsattes 0,1 ml quinolin og 0,5 ml trimethylchlorsilan. Blandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur og derpå hældt ud i vand og extraheret med chloroform. Chloroformextrakten blev vasket med vand og tør-
17 DK 154890 B
ret, og opløsningsmidlet blev afdestilleret under formindsket tryk. Den opnåede remanens blev renset ved silicagelchromatografi til opnåelse af methyl-7a-methoxy-3-methyl-7P-phenylthioacetamido-3-cephem-4-carboxylat.
IR spektrum (væske)^ max cm"'1: 1780, 1740, 1700.
EKSEMPEL 7
Benzhvdrvl-5-acetoxvmethvl-7B-cvanmethvlthioacetamido-7a-methoxv- 3-cephem-4-carboxvlat (forbindelse 4) 0,13 ml quinolin sattes til 12 ml af en chloroformopløsning indeholdende 180 mg phosphorpentachlorid, og efter nogle minutter blev dette efterfulgt af 275 mg benzhydryl-3-acetoxymethyl-7-cyanmethylthioacetamido-3“Cephem-4-carboxylat og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time. Opløsningsmidlet blev derpå afdestilleret under formindsket tryk, der sattes 20 ml vandfrit tetrahydrofuran til remanensen, og de udfældede krystaller blev frafiltreret.
0,07 ml triethylamin sattes til filtratet, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur og derpå afkølet til -50°C. Til reaktionsblandingen sattes dråbevis 1 ml af en tetrahydrofuranopløsning indeholdende 0,026 ml brom (0,5 mmol). Blandingen blev omrørt ved -50°C i 10 minutter og derpå afkølet til -78°C og holdt ved denne temperatur, medens der tilsattes en methanolisk opløsning af li-thiummethoxid (fremstillet ud fra 45 mg metallisk lithium og 3 ml methanol). Blandingen blev omrørt ved -78°C i 30 minutter, og reaktionen blev derpå standset ved tilsætning af 0,4 ml eddikesyre.
Reaktionsblandingen blev hældt ud i vand og extraheret med ethyl-acetat. Extrakten blev vasket med vand og tørret, og opløsningsmidlet blev afdestilleret under formindsket tryk. Remanensen blev opløst i chloroform, og der tilsattes 0,1 ml quinolin og 0,5 ml trimethylchlorsilan, hvorefter blandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev hældt ud i vand og extraheret med ethylacetat. Extrakten blev vasket med vand og
, DK 154890 B
18 tørret, og opløsningsmidlet blev afdestilleret under formindsket tryk. Remanensen blev renset ved silicagelchromatografi til opnåelse af benzhydryl-3-acetoxymethyl-73-cyanmethylthioacetamido-7a-methoxy-3-cephem-4-carboxylat.
MR spektrum (CDCl^) <fppm: 2,00 ( 3H, singlet); 3,3 - 3,3 (2H, AB kvartet, J = 18Hz); 3,41 (2H, singlet); 3,50 (2H, singlet); 3,55 (5H, singlet); 4,80 og 5,08 (AB, kvartet, J = 14Hz); 5,10 (IH, singlet); 6,99 (IH, singlet); 7,39 (10 H).
EKSEMPEL 8
Methyl-7a-methoxv-5-methyl-7B-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylat (forbindelse 13.) 0,13 ml quinolin sattes til 12 ml af en chloroformopløsning indeholdende 180 mg phosphorpentachlorid. Efter nogle minutter tilsattes 173 mg methyl-3-methyl-7-phenylacetamido-3-cephem-4-car-boxylat, og blandingen blev omrørt i 1 time ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet blev derpå afdestilleret under formindsket tryk, der sattes 20 ml vandfrit tetrahydrofuran til remanensen, og de udfældede krystaller blev frafiltreret.
0,07 ml triethylamin sattes til filtratet, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 10 minutter og derpå afkølet til -25°C. Der sattes dråbevis 1 ml af en tetrahydrofuranopløsning indeholdende 0,026 ml brom (0,5 mmol) til opløsningen, og denne blev omrørt ved -25°C i 10 minutter og derpå afkølet til -78°C. Medens temperaturen holdtes ved -78°C sattes en methanolisk opløsning af lithiummethoxid (fremstillet ud fra 25 mg metallisk lithium og 3 ml methanol) til opløsningen, og blandingen blev omrørt. Reaktionen blev standset ved tilsætning af 0,4 ml eddikesyre.
19
DK 154890 B
Reaktionsblandingen blev derpå hældt ud i vand og extraheret med ethylacetat. Extrakten blev vasket med vand og tørret, og opløsningsmidlet blev afdestilleret under formindsket tryk. Den opnåede remanens blev opløst i 5 ml chloroform, og der tilsattes 1 ml trifluoreddikesyre. Blandingen blev derpå omrørt ved stuetemperatur i 20 minutter, hvorefter opløsningsmidlet blev afdestilleret under formindsket tryk. En phosphor syrepuf feropløsning (pH 8) sattes til remanensen, og blandingen blev extraheret med ethylacetat. Extrakten blev vasket med vand og tørret, og opløsningsmidlet blev afdestilleret under formindsket tryk. Remanensen blev renset ved silicagelchromatografi til opnåelse af methyl-7a-methoxy-3-methyl-7P-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylat.
IR spektrum (væske)ymax cm-1: 1780, 1740, 1700.
EKSEMPEL 9
Benzhvdrvl-7B-cvanmethvlthioacetamido-7a-methoxv-5-(l-methyl-lH-tetrazol-5-vl)thiomethvl-3-cephem-4-carboxylat (forbindelse 16) 0,13 ml quinolin sattes til 12 ml af en chloroformopløsning indeholdende 180 mg phosphorpentachlorid. Efter nogle minutter tilsattes 304 mg benzhydryl-7-cyanmethylthioacetamido-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time. Opløsningsmidlet blev derpå afdestilleret under formindsket tryk, der sattes 20 ml vandfrit tetrahydrofuran til remanensen, og de udfældede krystaller blev frafiltreret.
0,07 ml triethylamin sattes til filtratet, og blandingen blev omrørt i 10 minutter ved stuetemperatur, hvorefter den blev afkølet til -50°C. Der sattes dråbevis 1 ml af en tetrahydrofuran-opløsning indeholdende 0,026 ml brom (0,5 mmol) til opløsningen. Opløsningen blev omrørt ved -50°C i 10 minutter og derpå afkølet til -78°C, ved hvilken temperatur den holdtes, medens der tilsattes en methanolisk opløsning af lithiummethoxid (fremstillet ud fra 45 mg metallisk lithium og 3 ml methanol), og blandingen blev omrørt i 30 minutter. Reaktionen blev standset ved tilsætning af 0,4 ml eddikesyre.
20 DK 154890 B
Reaktionsblandingen blev derpå hældt ud i vand og extraheret med ethylacetat. Extrakten blev vasket med vand og tørret, og opløsningsmidlet blev afdestilleret under formindsket tryk. Remanensen blev opløst i 5 ml chloroform, og der tilsattes 0,1 ml quinolin og 0,5 ml trimethylchlorsilan. Blandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur, hvorefter den blev hældt ud i vand og extraheret med chloroform. Extrakten blev vasket med vand og tørret, og opløsningsmidlet blev afdestilleret under formindsket tryk. Remanensen blev renset ved silicagelchromatografi til opnåelse af benzhydryl-7p-cyanmethylthioacetamido-7a-methoxy-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat.
MR spektrum (CDCl^) flppm: 3,44 (2H, singlet); 3,49 (2H, singlet); 3,55 (3H, singlet); 3,60 (2H, singlet); 3,82 (3H, singlet); 4,25 og 4,48 (2H, AB kvartet); 5,06 ' (IH, singlet); 6,93 (IH, singlet); 7,38 (10 H).
Supplerende eksempler EKSEMPEL 10 §§2zhydrylester_af_forbindelsen_l
Benzhydryl-3-acetoxymethyl-7 p-azidomethylthioacetamido-7oCr methoxy-3-cephem-4-carboxylat kan fremstilles ved den samme procedure som i eksempel 7.
IR spektrum^ cm 1 (Nujol) 3300, 2110, 1780, 1735, 1680 UV spektrum! nm (EtOH) 247, 165 (skulder) 21
DK 154890 B
NMR spektrum (CDCl^) S ppm: 1,99 (3H, singlet) 3,3-3,5 (2H, kvartet) 3,40 (2H, singlet) 3,52 (3H, singlet) 4,37 (2H, singlet) 4,80-5,05 (2H, kvartet) 5,08 (IH, singlet) 6.98 (IH, singlet) 7,35 (10H, singlet) EKSEMPEL 11
Benzhydrylester^af_forbindelsen_2
Benzhydry1-3-acetoxymethy1-7 a-methoxy-7β-propargy1thioacetamido- 3-cephem-4-carboxylat kan fremstilles ved den samme procedure som i eksempel 7.
IR spektrums cm 1 (CHC10) max j 3300, 1780, 1735, 1695 UV spektrumx^^ nm (EtOH) 250, 265 (skulder) NMR spektrum (CDCl^) ^ ppm: 1.98 (3H, singlet) 2,30 (IH, triplet) 3,30-3,5 (6H, multiplet) 4,7-5,0 (2H, kvartet) 5,00 (IH, singlet) 6,84 (IH, singlet) 7,22 (10H, singlet) EKSEMPEL 12 „forbinde lsen_5
Benzhydryl-3-acetoxymethyl-78-(isoxazol-3-yl)oxyacetamido-7a-
DK 154890 B
22 procedure som i eksempel 1.
IR spektrum^max cm ^ (Nujol) 3280, 1780, 1730, 1720 (skulder) 1700 (skulder) UV Spektrum^ nm (MeOH) 264 (fc= 6400) NMR spektrum (CDCl^) 6 PPm 2,00 (3H, singlet) 3,06-3,70 (2H, dublet) 3,47 (3H, singlet) 5,11 (2H, singlet) 4,70-5,24 (2H, dublet) 5.10 (IH, singlet) 6.10 (IH, dublet) 6,97 (IH, singlet) 7,33-7,15 (HH, multiplet) 8,18 (IH, dublet) EKSEMPEL 13
BenzhydrYlester_af_forbindelsen_6
Benzhydryl-3-acetoxymethyl-7p-(isoxazol-3-yl)thioacetamido-7a-methoxy-3-cephem-4-carboxylat kan fremstilles ved den samme procedure som i eksempel 6.
IR spektrums cm 1 (Nujol)
ITlclX
3240, 1778, 1720, 1700 UV spektrum·? nm (MeOH) 264 (£= 7000)
AulelX
NMR spektrum (CDCl^) 5 ppm 1,98 (3H, singlet) 3,00-3,63 (2H, dublet) 3,50 (3H, singlet) 23
DK 154890 B
3,52 (2H, singlet) 4,70-5,22 (2H, dublet) 5,06 (IH, singlet) 6,32 (IH, dublet) 7,03 (IH, singlet) 6,95-7,37 (11H, multiplet) 8,35 (IH, multiplet) EKSEMPEL 14
BenzhydrYlester_af_forbindelsen_17
Benzhydryl-7a-methoxy-7 P-methylsulfonylacetamido-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat kan fremstilles ved den samme procedure som i eksempel 9.
NMR (CDC13) § ppm 3,03 (3H, singlet) 3,50 (5H, dublet) 3,75 (3H, singlet) 4.02 (2H, singlet) 4,25 (2H, kvartet) 5.02 (IH, singlet) 6,86 (IH, singlet) 7,35 (10H, singlet) EKSEMPEL 15
Forbindelse 18
Ifølge proceduren fra eksempel 9, men idet 7-cyanmethylthio-acetamido-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem- 4-carboxylsyre erstattes med 3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7~propargylthioacetamido-3-cephem-4-carboxylsyre, fremstilles 7 ormethoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7β-propargylthioacetamido-3-cephem-4-carboxylsyre.
24
DK 154890 B
NMR spektrum (DMSO-dg) £ ppm (3,20 (IH, triplet) (.3,5 (9H) 3,90 (3H, singlet) 4.2- 4,3 (2H, kvartet) 5,05 (IH, singlet) EKSEMPEL 16 Forbindelse 3 3- Acetoxymethy1-73-cyanmethy1thioacetamido-7a-methoxy-3-cephem- 4- carboxylsyre fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
NMR spektrum (CD^COCD^) £ ppm = 2,07 (3H, singlet), omkring 3,5 (2H), 3,50 (3H, singlet), 3,58 (2H, singlet), 3,73 (2H, singlet), 4,83 og 5,07 (2H, AB kvartet, J=13 Hz), 5,11 (IH, singlet).
EKSEMPEL 17 Forbindelse 15 7 P-cyanmethylthioacetamido-7 os-methoxy-3- (1-methyl-lH-tetrazol- 5- yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
NMR spektrum (CD3COCD3) § ppm = 3,50 (3H, singlet), 3,60 (2H, singlet) omkring 3,5-3,7 (2H, kvartet), 3,70 (2H, singlet), 3,98 (3H, singlet), 4.3- 4,6 (2H, kvartet), 5,10 (IH, singlet).
Claims (8)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 7P-acylamino-7<X-alkoxy~ cephalosporiner med den almene formel 3 OFT S ft) ,R2-CH2—C NH—j-{ X 0 cf"Nvr ch2a r4 2 hvori R betyder aryl, eventuelt substitueret alkylthio med 1-4 carbonatomer, alkynylthio med 2-4 carbonatomer, arvlthio, aryl-oxy, en 5-leddet heterocyclisk gruppe, en 5-leddet heterocyclyl- 3 thiogruppe eller alkylsulfonyl med 1-4 carbonatomer, R bety- A der alkyl med 1-4 carbonatomer, R' betyder eventuelt beskyttet carboxyl, og Ά betyder hydrogen, en acyloxygruppe eller en gruppe med formlen -S-E, hvor E betyder en eventuelt substitueret 5-leddet heterocyclisk gruppe, kendetegnet ved, at man (a) omsætter en 7-acvlaminocephalosporin med formlen (II): R2-CHrC-NH-|-|^5χ Γη) O // Nx^~CH2A
0 R4 2 4 hvori R , R og A har den ovennævnte betydning, med et halogene-ringsmiddel til dannelse af et iminohalogenid med formlen (III): DK 154390 B CH^——I—X ^ OW X X>~n^‘CH2A R4 2 4 hvori X betyder et halogenatom og R , R og A har den ovennævnte betydning, (b) omsætter iminohalogenidet (III) med en base til dannelse af ketenimin med formlen (IV): H c 0») \;=C:=:N-|- R2 L.Nv^-ch2a o 2 4 hvori R , R og A har den ovennævnte betydning, (c) omsætter keteniminen (IV) med et halogen til dannelse af et 0(-halogeniminohalogenid med formlen (V): /S\ (V) /C--C=N----- ] R41· , . Λ____κι /^lCH A X X' /A !NiX^ ' 2 ° i / r4 2 4 DK 154890 B hvori X' betyder et halogenatom og R , R* og A har den ovennævnte betydning, (d) omsætter o(-halogeniminohalogenidet (V) med mindst 2 ækvivalenter af et alkalimetalkoxid med formlen: r3om 3 hvori M betyder et alkalimetal og R har den ovennævnte betydning, og enten (e) omsætter produktet fra trin (d) med en syre eller med en halogensubstitueret silan, og (f) behandler den resulterende forbindelse med vand, eller (e') hydrolyserer produktet fra trin (d).
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der som udgangsmateriale anvendes en 7-acylaminocephalosporin-forbindelse med formlen (II), hvori R betyder aryl, alkylthio med 1-4 carbonatomer, ålkynvlthio med 2-4 carbonatomer, aryl-thio, azidoalkylthio med 1-4 carbonatomer, cyanalkylthio med 1-4 carbonatomer i alkyldelen, alkylsulfonyl med 1-4 carbonatomer, en 5-leddet heterocyclisk gruppe eller en 5-leddet hete- 4 rocyclylthiogruppe, og R betyder carboxyl, alkoxycarbonyl med 1-4 carbonatomer i alkyldelen, halogenalkoxycarbonyl med 1-4 carbonatomer i alkyldelen, benzyloxycarbonyl, som eventuelt har en eller flere halogen-, methoxy- eller nitrosubstituenter, di-phenylmethoxycarbonyl, trialkylsilyloxycarbonyl med 1-4 carbonatomer i hver alkyldel, dialkylhalogensilyloxycarbonyl med 1-4 carbonatomer i hver alkyldel, phenacyloxycarbonyl, som eventuelt har en eller flere halogen-, methoxy- eller nitrosubstituenter, acyloxycarbonyl, halogenacyloxycarbonyl, dihalogenphosphinoxycar-bonyl, dialkylphosphinoxycarbonyl eller aminocarbonyl.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at produktet af trin (d) omsættes med en halogensubstitueret silan, og den resulterende forbindelse behandles med vand.
28 DK 154890 B
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at den halogensubstituerede silan. er en dialkyldihalogensilan eller trialkylhalogensilan.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at trialkylhalogensilanen er trimethylchlorsilan.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at produktet af trin (d) omsættes med en syre, og den resulterende forbindelse behandles med vand.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at syren er trifluoreddikesyre.
8. Fremgangsmåde ifølge ethvert af de foregående krav, kendetegnet ved, at alkalimetalalkoxidet er lithiummethoxid.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9649574A JPS5530714B2 (da) | 1974-08-22 | 1974-08-22 | |
| JP9649574 | 1974-08-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK376375A DK376375A (da) | 1976-02-23 |
| DK154890B true DK154890B (da) | 1989-01-02 |
| DK154890C DK154890C (da) | 1989-05-29 |
Family
ID=14166657
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK376375A DK154890C (da) | 1974-08-22 | 1975-08-21 | Fremgangsmaade til fremstilling af 7beta-acylamino-7alfa-alkoxycephalosporiner |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4017488A (da) |
| JP (1) | JPS5530714B2 (da) |
| CA (1) | CA1065304A (da) |
| CH (1) | CH618703A5 (da) |
| DE (1) | DE2534946C2 (da) |
| DK (1) | DK154890C (da) |
| FR (1) | FR2282429A1 (da) |
| GB (1) | GB1486844A (da) |
| HU (1) | HU171513B (da) |
| IE (1) | IE41654B1 (da) |
| NL (1) | NL178877C (da) |
| SE (1) | SE426827B (da) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4182868A (en) * | 1974-10-29 | 1980-01-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 7-Methoxycephalosporin derivatives |
| GB1583543A (en) * | 1976-06-26 | 1981-01-28 | Beecham Group Ltd | 7-ketenimino-cephalosporins and their use as intermediates |
| US4165429A (en) * | 1976-06-28 | 1979-08-21 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | 7α-METHOXY-CEPHALOSPORANIC ACID DERIVATIVES |
| CH648317A5 (de) * | 1977-06-10 | 1985-03-15 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | 7alpha-methoxy-7betha-(1,3-dithietan-2- carboxamido)cephalosporansaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung. |
| US4122260A (en) * | 1977-10-04 | 1978-10-24 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| EP0018497B1 (de) * | 1979-04-06 | 1982-04-28 | Bayer Ag | Azolyloxy-essigsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Herbizide |
| JPS57169488A (en) * | 1981-04-13 | 1982-10-19 | Meiji Seika Kaisha Ltd | Cephem compound and its preparation |
| US7700581B2 (en) * | 2007-01-31 | 2010-04-20 | Guangzhou Baiyunshan Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin compounds comprising a C3 thio-methyl moiety substituted with N-containing heterocyclic group, and a C7 thiourea acetamido group, their preparations and uses thereof |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2258221C2 (de) * | 1971-11-29 | 1981-10-08 | Merck & Co., Inc., 07065 Rahway, N.J. | Verfahren zur Herstellung von Penicillinen und Cepholosporinen mit einem weiteren Substituenten in 6- bzw. 7-Stellung |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3867379A (en) * | 1971-02-25 | 1975-02-18 | Squibb & Sons Inc | 7-substituted cephalosporanic acid and derivatives thereof |
| US3843641A (en) * | 1971-11-29 | 1974-10-22 | Merck & Co Inc | Process for preparing penicillin and cephalosporin compounds |
-
1974
- 1974-08-22 JP JP9649574A patent/JPS5530714B2/ja not_active Expired
-
1975
- 1975-07-29 US US05/600,083 patent/US4017488A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-08-05 DE DE2534946A patent/DE2534946C2/de not_active Expired
- 1975-08-13 GB GB33786/75A patent/GB1486844A/en not_active Expired
- 1975-08-18 CA CA233,673A patent/CA1065304A/en not_active Expired
- 1975-08-18 IE IE1817/75A patent/IE41654B1/en unknown
- 1975-08-21 SE SE7509339A patent/SE426827B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-08-21 CH CH1086975A patent/CH618703A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-08-21 DK DK376375A patent/DK154890C/da active
- 1975-08-22 NL NLAANVRAGE7509980,A patent/NL178877C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-08-22 FR FR7526013A patent/FR2282429A1/fr active Granted
- 1975-08-22 HU HU75SA00002935A patent/HU171513B/hu unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2258221C2 (de) * | 1971-11-29 | 1981-10-08 | Merck & Co., Inc., 07065 Rahway, N.J. | Verfahren zur Herstellung von Penicillinen und Cepholosporinen mit einem weiteren Substituenten in 6- bzw. 7-Stellung |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4017488A (en) | 1977-04-12 |
| CH618703A5 (da) | 1980-08-15 |
| DE2534946A1 (de) | 1976-03-04 |
| JPS5530714B2 (da) | 1980-08-13 |
| NL178877C (nl) | 1986-06-02 |
| FR2282429B1 (da) | 1978-09-22 |
| DK376375A (da) | 1976-02-23 |
| IE41654L (en) | 1976-02-22 |
| DE2534946C2 (de) | 1983-06-16 |
| GB1486844A (en) | 1977-09-28 |
| SE7509339L (sv) | 1976-02-23 |
| NL7509980A (nl) | 1976-02-24 |
| CA1065304A (en) | 1979-10-30 |
| HU171513B (hu) | 1978-01-28 |
| JPS5126890A (da) | 1976-03-05 |
| NL178877B (nl) | 1986-01-02 |
| FR2282429A1 (fr) | 1976-03-19 |
| DK154890C (da) | 1989-05-29 |
| SE426827B (sv) | 1983-02-14 |
| IE41654B1 (en) | 1980-02-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1272713A (en) | Carboxyalkenamidocephalosporins | |
| KR830000606B1 (ko) | 세팔로스포린 항생제의 제조방법 | |
| US5183929A (en) | Method for production of T-butyl 3-oxobutyrates and their use | |
| SE438854B (sv) | 3-metylensmorsyraderivat till anvendning sasom mellanprodukt vid syntesen av 3-cefemforeningar | |
| BG98723A (en) | Cephalosporines | |
| US3960845A (en) | Process for preparing 7β-acylamino-7α-alkoxycephalosporins or 6β-acylamino-6α-alkoxypenicillins | |
| DK154890B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 7beta-acylamino-7alfa-alkoxycephalosporiner | |
| JPS6124396B2 (da) | ||
| SU799665A3 (ru) | Способ получени 7-замещенныхАМиНОАцЕТАМидО-1-ОКСАдЕТиАцЕфАл-ОСпОРиНОВ | |
| KR790000903B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조법 | |
| US3931170A (en) | 3-Heterothio derivatives of (carbamoylthioacetyl)cephalosporins | |
| JPS59152385A (ja) | ヒドロキサム酸系セフアロスポリン誘導体 | |
| US3994889A (en) | 3-Heterothio derivatives of (α-thiocarbonylaminol)-7α-methoxy-cephalosporins | |
| JP2567799B2 (ja) | カルボキシアルケン酸及びその誘導体 | |
| PL85224B1 (da) | ||
| US3878203A (en) | Method for the preparation of cephalosporin derivatives | |
| FI58641C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom antibakteriella aemnen anvaendbara penicilliner | |
| US4729992A (en) | Cephalosporin esters, their production and use | |
| NO743991L (da) | ||
| CA1072541A (en) | PROCESS FOR PREPARING 7.beta.-ACYLAMINO-7-ALKOXYCEPHALOSPORINS OR 6.beta.-ACYLAMINO-6-ALKOXYPENICILLINS | |
| US3950330A (en) | 3-Alkylthio and 3-heterothio derivatives of [[(thioalkoxy)thiocarbonyl]oxy]acetyl cephalosporins | |
| CA1140555A (en) | Process for the manufacture of sulfonic acid esters of 2-(2-oxoazetidin-1-yl)-hydroxycrotonic acid compounds | |
| US3989696A (en) | 3-Heterothio[(oxyalkyl)thioacetyl]cephalosporin derivatives | |
| US4173703A (en) | Preparation of carbamates | |
| KR910008351B1 (ko) | 카르복시알켄아미도세팔로스포린 에스테르의 제조방법 |