DK154890B

DK154890B - Fremgangsmaade til fremstilling af 7beta-acylamino-7alfa-alkoxycephalosporiner

Info

Publication number: DK154890B
Application number: DK376375AA
Authority: DK
Inventors: Tetsuo Hiraoka; Yukio Sugimura
Original assignee: Sankyo Co
Priority date: 1974-08-22
Filing date: 1975-08-21
Publication date: 1989-01-02
Also published as: DK154890C; IE41654L; CH618703A5; NL7509980A; HU171513B; JPS5530714B2; NL178877C; GB1486844A; IE41654B1; DE2534946C2; NL178877B; DK376375A; CA1065304A; US4017488A; DE2534946A1; SE426827B; JPS5126890A; FR2282429A1; SE7509339L; FR2282429B1

Description

DK 154890 B

Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af 7p-acyl-amino-7a-alkoxycephalosporiner med den i krav l’s indledning angivne almene formel (i), der er nyttige som antibakterielle midler.

I hele denne beskrivelse navngives cephalosporinderivater som derivater af "cepham", som har strukturen: “ ^I Ίτ 2

DK 154890 B

[J. Amer. Chem. Soc., 84, 3400 (1962)], og de tilsvarende umættede forbindelser betegnes som "cephemer", og umættethedens stilling angives ved.et tal, f.eks. 3-cephem.

Det er kendt, at indførelsen af en alkoxygruppe i 7a-stilling af forskellige cephalosporinderivater giver forbindelser med udmærket antibakteriel aktivitet, og der kendes forskellige fremgangsmåder til indførelse af 7a-alkoxygrupper. Af disse kendte fremgangsmåder er alkoxylering med t-butylhypochlorit og et li-thiumalkoxid sandsynligvis den simpleste at udføre og giver de bedste udbytter [R. A, Firestone and B. G. Christensen, J. Org. Chem., J8, 1436 (1973); G. A. Koppel and R. E. Koehler, J. Amer. Chem. Soc., 22, 2403 (1973)]. Imidlertid har denne fremgangsmåde den ulempe, at den ikke kan anvendes, hvis det cephalosporin-derivat, der anvendes som udgangsmateriale, er følsomt for t-butylhypochlorit, d.v.s. hvis det har et center for aniondannelse i sin sidekæde.

Der er nu ifølge opfindelsen fundet en fremgangsmåde til indførelse af en alkoxygruppe i 7a-stilling af forskellige cephalosporinderivater, hvormed man undgår denne ulempe, og som er alment anvendelig på mange cephalosporinderivater.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l‘s kendetegnende del anførte.

2 I formlerne i krav 1 betyder R fortrinsvis: en arylgruppe, f.eks. en phenyl- eller naphthylgruppe; en alkylthiogruppe med 1-4 carbon-atomer, f.eks. en methylthio-, ethylthio-, n-propylthio- eller isopropylthiogruppe; en alkynylthiogruppe med 2-4 carbonatomer, f.eks. en propargylthiogruppe; en arylthiogruppe, f.eks. en phenyl-thiogruppe; en azidoalkylthiogruppe med 1-4 carbonatomer, f.eks. en azidomethylthio- eller azidoethylthiogruppe; en cyanalkylthiogruppe med 1-4 carbonatomer i alkyldelen, f.eks. en cyanmethylthio-eller cyanethylthiogruppe; en alkylsulfonylgruppe med 1-4 carbonatomer, f.eks. en methylsulfonyl-, ethylsulfonyl- eller n-propyl-sulfonylgruppe; en 5- leddet heterocyclylthiogruppe med et eller flere svovl- og/eller nitrogen- og/eller oxygen- 3

DK 154890 B

atomer i ringen, f.eks. en imidazolylthio-, thiadiazolylthio-, triazolylthio-, thenylthio-, isoxazolylthio- eller tetrazolyl-thiogruppe, eller en 5-leddet heterocyclisk gruppe med et eller flere svovl- og/eller nitrogen- og/eller oxygenatomer i ringen, f.eks. en thienyl-, imidazolyl-, thiadiazolyl-, isoxazolyl- eller tetrazolylgruppe.

3 R betyder en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, f.eks. en methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl- eller n-butylgruppe, hvoraf methylgruppen er mest foretrukken.

betyder en eventuelt beskyttet carboxyl gruppe; og når R^ betyder en beskyttet carboxylgruppe, er den fortrinsvis: en alkoxycarbonyl-gruppe med 1-4 carbonatomer i alkyldelen, f.eks. en methoxycarbo-nyl-, ethoxycarbonyl-, n-propoxycarbonyl- eller n-butoxycarbonyl-gruppe; en halogenalkoxycarbonylgruppe med 1-4 carbonatomer i alkyldelen, f.eks. en dichlorethoxycarbonyl- eller trichlorethoxy-carbonylgruppe; en benzyloxycarbonylgruppe, som eventuelt har en eller flere halogen-, methoxy- eller nitrosubstituenter, f.eks. en benzyloxycarbonyl-, p-chlorbenzyloxycarbonyl-, p-methoxybenxyloxy-carbonyl- eller p-nitrobenzyloxycarbonylgruppe; en diphenylmethyl-oxycarbonylgruppe; en trialkylsily1oxycarbonylgruppe med 1-4 carbonatomer i hver alkyldel, f.eks. en trimethylsilyloxycarbonyl- eller triethylsilyloxycarbonylgruppe; en dialkylhalogensilyloxycarbonyl-gruppe med 1-4 carbonatomer i hver alkyldel, f.eks. en dimethyl-chlorsilyloxycarbonyl- eller dimethylbromsilyloxycarbonylgruppe; en phenacyloxycarbonylgruppe, som eventuelt har en eller flere halogen-, methoxy- eller nitrosubstituenter, f.eks. phenacyloxy-carbonyl selv eller en p-chlorphenacyloxycarbonyl-, p-bromphen-acyloxycarbonyl- eller p-methoxyphenacyloxycarbonylgruppe; en acyloxycarbonylgruppe, f.eks. en acetoxycarbonyl- eller benzoyl-oxycarbonylgruppe; en halogenacyloxycarbonylgruppe, f.eks. en chloracetoxycarbonyl- eller bromacetoxycarbonylgruppej en dihalogen-phosphinoxycarbonylgruppe, f.eks. en dichlorphosphinoxycarbonyl-eller dibromphosphinoxycarbonylgruppe; en dialkylphosphinoxy-carbonylgruppe, f.eks. en dimethylphosphinoxycarbonylgruppe; eller en aminocarbonyl- eller imidocarbonylgruppe, f.eks. en 3-oxo-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-a]pyridon-3-ylcarbonylgruppe eller en o-benzosulfimidocarbonylgruppe.

4

DK 154890 B

Når A er en acyloxygruppe, er acylgruppen f.eks. en acetyl-, pro-pionyl- eller benzoylgruppe. E betyder fortrinsvis en 5-leddet heterocyclisk gruppe, som eventuelt er substitueret med en eller flere alkylgrupper med 1-3 carbonatomer, f.eks. en tetrazolyl-, 1-methyltetrazolyl-, isoxazolyl-, imidazolyl-, thiazolyl-, tria-zolyl-, thienyl-, thiadiazolyl- eller methylthiadiazolylgruppe.

Udgangsmaterialerne for fremgangsmåden ifølge opfindelsen, d.v.s.

7-acylaminocephalosporinerne, kan fremstilles ved omsætning af cephalosporinderivater med en fri aminogruppe i 7-stilling, f.eks. estere af 7-aminocephalosporansyre, 7-aminodeacetoxycephalosporan-syre eller 7-amino-3“(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre, med en carboxylsyre med formlen: r2-ch2-cooh 2 hvori R har den i krav l's indledning angivne betydning, eller med et reaktivt derivat af denne syre, f.eks. syrehalogenidet eller syreanhydridet, på i sig selv kendt måde. Det er også muligt som udgangsmateriale at anvende 7-acylaminocephalosporiner opnået direkte ved gæring, f.eks. cephalosporin C. Acylaminogruppen i 7-stilling på cephalosporinudgangsmaterialet (II) kan være i a-eller β-konfiguration.

Det første trin (a) af fremgangsmåden ifølge opfindelsen består i omsætning af 7-acylaminoce.phalosporinen (.II) med et halogenerings-middel til dannelse af iminohalogenidet (III). Denne reaktion udføres fortrinsvis i et inert opløsningsmiddel, såsom chloroform, methylenchlorid, dichlorethan eller benzen. Halogeneringsmidlet er fortrinsvis et phosphorhalogenid, især phosphorpentachlorid eller phosphorpentabromid, eller en halogeneret svovlforbindelse, især thionylchlorid. Reaktionen udføres bedst ved en temperatur inden for området fra -50 til +40°C, og de bedste resultater opnås, når reaktionen udføres i nærvær af et syrebindende middel, f.eks. quinolin, pyridin eller en anden organisk tertiær amin.

5 DK 154890 B

Produkterne af trin (a) kan, når de er stabile overfor vand og svage alkalier, isoleres ved vaskning af produktet i et organisk opløsningsmiddel med en svag alkaliopløsning og vand, tørring over natriumsulfat og afdestillation af opløsningsmidlet; denne procedure resulterer i et produkt, som er praktisk taget rent. Alternativt, og især når produktet er ustabilt overfor vand, afdestilleres opløsningsmidlet fra reaktionsblandingen under formindsket tryk; remanensen opløses i et inert opløsningsmiddel, såsom tetra-hydrofuran, diethylether eller benzen; og aminsaltet fra denne reaktion frafiltreres, de i filtratet indeholdte produkter anvendes i det næste trin af fremgangsmåden uden yderligere rensning.

I trin (b) af fremgangsmåden ifølge opfindelsen behandles det i trin (a) opnåede iminohalogenid (III) med en base til dannelse af en ketenimin (IV). Basen er fortrinsvis en uorganisk base,(såsom kaliumcarbonat, natriumcarbonat, kaliumhydroxid eller natriumhydroxid) en organisk tertiær amin (såsom en lavere trialkylamin), en aromatisk amin eller en stærkere base (såsom diazabicyclononen). Reaktionen udføres fortrinsvis i et inert opløsningsmiddel, såsom chloroform, tetrahydrofuran, diethylether eller benzen, ved en temperatur fra -30°C til stuetemperatur og almindeligvis i et tidsrum på fra 5-60 minutter. Der er ingen særlig grænse for den mængde base, som anvendes, selv om det foretrækkes at anvende en ækvimolær mængde base eller et svagt overskud.

Den opnåede ketenimin (IV) kan renses ved fortynding af reaktionsblandingen med et med vand ublandbart organisk opløsningsmiddel, vaskning med vand, tørring og afdestillation af opløsningsmidlet; om nødvendigt kan produkterne derpå behandles ved en konventionel chromatografisk metode. Da imidlertid mange af keteniminerne med formlen (IV), med undtagelse af nogle få specifikke forbindelser, er ustabile over for vand eller syrer, foretrækkes det normalt at anvende reaktionsblandingen direkte i det næste trin af fremgangsmåden.

Det tredje trin af fremgangsmåden, trin (c), består i omsætning af keteniminen (IV) med et halogen, almindeligvis i et inert opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, diethylether, toluen, chloroform eller methylenchlorid. De foretrukne halogener er chlor, brom og iod. Reaktionen kan fuldføres ved enhver temperatur i om-

6 DK 154890 B

rådet fra -50°C til stuetemperatur, almindeligvis i et tidsrum på fra 5 til 60 minutter. Halogenet anvendes fortrinsvis i en ækvimolær mængde eller i svagt overskud.

De således opnåede a-halogeniminohalogenider med formlen (V) kan renses på samme måde som iminohalogeniderne (III), men det foretrækkes normalt at anvende dem direkte i det næste trin uden nogen mellemliggende isolering og rensning.

Det fjerde trin af fremgangsmåden ifølge opfindelsen, trin (d), udføres ved at omsætte a-halogeniminohalogenidet (V) med et alkali- 3 metalalkoxid med formlen R OM til indførelse af en alkoxygruppe i 7a-stilling på cephalosporin-derivatet. Dette opnås fortrinsvis ved ‘behandling af α-halogeniminohalogenidet (V) med alkalimetalalkoxidet i et inert opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, diethylether, chloroform eller toluen, ved en temperatur i området fra -78 til -15°C. Reaktionen er normalt fuldført i løbet af 5-60 minutter, ved hvilket tidspunkt en alkoxygruppe (R^O) er blevet indført i 7a-stilling. Alkalimetalalkoxidet ROM anvendes fortrinsvis i en mængde på over to ækvivalenter, og tilstedefærelsen af en lille mængde af den tilsvarende alkohol (R^OH) giver særligt gode resultater.

Den i trin (d) fremstillede forbindelse bliver derpå enten hydrolyseret eller underkastet reaktion med en syre eller en halogensubstitueret silan og derpå behandlet med vand.

Hydrolysen, trin (ef)> vil foregå i nærvær af vand, men vil blive hjulpet ved tilstedeværelsen af en syre. Hydrolysen kan sædvanligvis gennemføres ved tilsætning af vand eller en syre eller en opløsning deraf til reaktionsblandingen efter fuldførelse af reaktionen med alkalimetalalkoxidet; hydrolysen udføres derpå, almindeligvis ved stuetemperatur, i flere timer, og giver det ønskede 7β-acylamino-7a-alkoxycephalosporinderivat. Den syre, som anvendes ved reaktionen, kan være en mineralsyre, fortrinsvis saltsyre eller svovlsyre, eller en organisk syre, fortrinsvis trifluoreddikesyre eller trichloreddikesyre.

Alternativt kan produktet af trin (d) først omsættes med en syre, trin (e), efterfulgt af behandling med vand, trin (f). Syren kan være en Lewis-syre, såsom aluminiumchlorid eller et bortrifluorid/

7 DK 154890 B

ether-kompleks, og reaktionen udføres fortrinsvis ved stuetemperatur. Tilstedeværelsen af en tertiær amin, såsom quinolin eller triethylamin, giver særlig gode resultater.

Som et yderligere alternativ kan produktet af trin (d) omsættes med en halogensubstitueret silan, trin (e), efterfulgt af behandling med vand, trin (f). Den halogensubstituerede silan er fortrinsvis en alkylhalogensilan, såsom trimethylchlorsilan eller dime-thyldichlorsilan. Silanen sættes fortrinsvis til reaktionsblandingen fra trin (d) og får lov at reagere ved stuetemperatur. Bagefter behandles reaktionsproduktet med vand. Tilstedeværelsen af en tertiær amin, såsom quinolin eller triethylamin, giver også særlig gode resultater i dette tilfælde.

Den ved den ovenstående fremgangsmåde opnåede 7p-acylamino-7a-alkoxycephalosporin med formlen (I) kan isoleres ved at hælde reaktionsblandingen i vand, ekstrahere med et organisk opløsningsmiddel, vaske dette ekstrakt med vand, tørre ekstrakten og afdestillere opløsningsmidlet. Forbindelsen kan om nødvendigt renses yderligere ved en konventionel chromatografisk proces.

Repræsentative eksempler på forbindelser med formlen (I), som kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er følgende: 1. 3-Aceto.xymethyl~7 |3 -azidomethylthioacetamido-7a-:methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre.

2. 3-Acetoxymethyl-7 β-(5-amino-5-carboxyvaleramido)-7 ormethoxy 3-cephem-4-carboxylsyre.

3. 3-Acetoxymethyl-7 p-cyanomethylthioacetamido-7o!-iaethoxy-3-cephem-4-carboxylsyre.

4. Benzhydryl-3-acetoxymethyl-7 P-cyanomethylthioacetamido-7a-methoxy-3-cephem-4-carboxylat.

5. 3-Acetoxymethyl-7 β-(isoxazol-3-yl)oxyacetamido-7 o-methoxy- 3-cephem-4-carboxylsyre.

6. 3-Acetoxymethyl-7 β-(isoxazol-3-yl)thioacetamido-7 a-methoxy- 3-cephem-4-carboxylsyre.

7. 3-Acetoxymethyl-7 ct-methoxy- 7 p-propargylthioacetamido-3-cephem-4-carboxylsyre.

8

DK 154890 B

9. Methyl-3-acetoxymethyl-7a-methoxy-7 β-α-thienylacetamido- 3- cephem-4-carboxylat.

10. Methyl-7cr-methoxy-3-methyl-7 0-methylthioacetamido-3-cephem- 4- carboxylat.

11. Benzhydryl 7a-methoxy-3-methyl-7p-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carboxylat.

12. Methyl-7o>-methoxy-3-methyl-7 p-phenoxyacetamido-3-cephem- 4-carboxy1at.

13. Methyl-7a-methoxy-3-methyl-7p-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylat.

14. Methyl-7a-methoxy-3-methyl-7 Ø-phenylthioacetamido-3-cephem- 4-carboxylat.

15. 7 0-Cyanomethylthioacetamido-7oi-methoxy-3- (1-methyl-lH-tetraz o1-5-y1)thiomethy1-3-cephem-4-carboxy1syre.

16. Benzhydryl-7 p-cyanomethylthioacetamido-7a-methoxy-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethy1-3-cephem-4-carboxylat.

17. 7a-Methoxy-7 p-methylsulphonylacetamido-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre.

18. 7a-Methoxy-3-( l-methyl-lB-tetrazol-5-yl )thiomethyl-7[3-propargylthioacetamido-3-cephem-4-carboxylsyre.

Forbindelserne i henhold til formel (I) er anvendelige som antibiotika, og de følgende forbindelser har i særdeleshed en udmærket antibakteriel virkning over for en lang række patogene mikroorganismer: 1. 3-Acetoxymethyl-7|3-azidomethylthioacetamido-7a-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre.

3. 3-Acetoxymethyl-7p-cyanomethylthioacetamido-7a-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre..

5. 3-Acetoxymethyl-70-(isoxazol-3-yl)oxyacetamido-7a-methoxy- 3-cephem-4-carboxylsyre.

6. 3-Acetoxymethyl-7|3- (isoxazol-3-yl) thioacetamido-7a-methoxy- 3-cephem-4-carboxylsyre.

9

DK 154890 B

7. 3-Acetoxymethyl-7a-methoxy-70-propargylthioacetamido- 3-cephem-4-carboxylsyre.

15. 70-Cyanomethylthioacetamido-7a-methoxy-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre.

17 - 7a-methoxy-7 0-methylsulphonylacetamido“3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre.

18. 7a-Methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7|3- pr opar gy 1 thioacetamido-7os-methoxy-3-cephem-4-carboxyl syre.

Foruden de syrer, som er nævnt i de ovenstående lister, dannes også nyttige forbindelser, når carboxygrupperne beskyttes med sådanne grupper som: methyl, p-methoxybenzyl, bromphenacyl, benzhydryl, trimethylsilyl eller 3-oxo-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3- a]pyridon-3-yl.

De antimikrobielle aktiviteter af visse af disse forbindelser angivet som deres minimale inhiberende koncentrationer (^ug/ml), er anført i den følgende tabel, hvori forbindelserne er identificeret ved de numre, som er anvendt i de ovenstående lister,

TABEL

Forbin- Mikroorganisme delse__________

nr. IA IB IIA I IB 1 III IVA TVB T~V VI

1 0,4 0,8 6,2 6,2 6,2 6,2 >200 3,1 1,5 3 <0,2 o,8 1,5 1,5 3,1 1,5 >400 6,2 0,8 5 0,1 0,8 6,2 6,2 12,5 6,2 >400 12,5 3,1 6 0,2 0,8 3,1 6,2 6,2 3,1 >400 3,1 1,5 7 0,8 3,1 3,1 6,2 6,2 6,2 >400 6,2 1,5 15 0,2 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 >200 1,5 0,2 17 0,8 3,1 1,5 1,5 1,5 0,8 400 L2,5 0,4 18 0,2 0,8 3,1 3,1 3,1 3,1 400 3,1 0,8

10 DK 154890 B

De mikroorganismer, overfor hvilke cephalosporinderivaterne blev prøvet, er i den ovenstående tabel identificeret ved de følgende koder: IA = Staphylococcus aureus 209p IB = Staphylococcus aureus (CP og PC resistent)

IIA = E. coli NIHJ

IIB = E. coli 609 (CER resistent) III = Shigella flexneri Komagome IVA = Klebsiella pneumoniae 806 IVB = Klebsiella pneumoniae 846 (CER resistent) V = Proteus vulgaris VI = Salmonella enteritidis Gaertner

Som det ses af tabellen har forbindelserne (I), som fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, udmærket antimikrobiel aktivitet overfor et bredt område af pathogene mikroorganismer.

Disse forbindelser kan indgives oralt eller parenteralt, f.eks. i form af kapsler, tabletter eller injektioner, fortrinsvis ved injektion. Doseringen afhænger af patientens alder, sygdom og legemsvægt, men det foretrækkes sædvanligvis at indgive fra 100 til 3000 mg/dag i opdelte doser, 3 eller 4 gange om dagen; om nødvendigt kan der imidlertid anvendes mere end denne mængde.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de følgende eksempler. · .

EKSEMPEL 1

Methyl-7a-methoxy-3-methyl-7p-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carboxylat (forbindelse 12)______ 0,13 ml quinolin sattes til 180 mg phosphorpentachlorid i 12 ml chloroform, og efter flere minutter sattes 200 mg methyl-3-methyl- 7-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carboxylat til blandingen, og denne omrørtes ved stuetemperatur i 1 time. Opløsningsmidlet blev af-destilleret under formindsket tryk, der sattes 20 ml vandfrit te-trahydrofuran til remanensen, og de udfældede krystaller blev frafiltreret.

11

DK 154890 B

Der sattes 0,07 ml triethylamin til filtratet, og blandingen blev derpå omrørt ved stuetemperatur i 10 minutter, hvorefter daa blev afkølet til -50°C, og der dråbevis tilsattes 1 ml tetrahydrofuran indeholdende 0,026 ml brom (0,5 millimol); blandingen blev yderligere omrørt ved -50°C i 10 minutter. Derefter blev blandingen afkølet til -78°C, og medens denne temperatur opretholdtes, tilsattes en methanolopløsning af lithiummethoxid (fremstillet ud fra 45 mg metallisk lithium og 3 ml methanol), og blandingen blev omrørt i 30 minutter. 0,4 ml eddikesyre sattes til blandingen for at afslutte reaktionen.

Reaktionsblandingen blev derpå hældt ud i vand og ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret, og opløsningsmidlet blev afdestilleret under formindsket tryk, til opnåelse af en remanens, som blev opløst i 5 ml chloroform. Der sattes 0,1 ml quinolin og 0,5 ml trimethylchlorsilan til opløsningen, og blandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev derpå hældt ud i vand og ekstraheret med chloroform. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret, og opløsningsmidlet blev afdestilleret under formindsket tryk. Remanensen blev renset ved silocagelchromatografi til opnåelse af det ønskede methyl-7a-methoxy-3-methyl-7p-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carboxylat MR spektrum (CDCl^) ζppm: 2.17 (3H, singlet), .

3.17 (2H, singlet), 3,55 (3H, singlet), 3,83 (3H, singlet), 4,59 (2H, singlet), 5,06 (IH, singlet), 6,8-7,5 (5H, multiplet).

EKSEMPEL 2

Benziiydryl -7a-methoxy-3-methyl-7p-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carboxylat (forbindelse li)________________________ ml quinolin sattes til 180 mg phosphorpentachlorid i 12 ml chloroform. Efter nogle minutter tilsattes 257 mg benzhydryl-3- 12

DK 154890 B

methyl-7-phenoxyacetamido-3--cephem-4-carboxylat, og blandingen blev omrørt i 1 time ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet blev derpå afdestilleret under formindsket tryk, der sattes 20 ml vandfrit tetrahydrofuran til remanensen, og de udfældede krystaller blev frafiltreret.

Der sattes 0,07 ml triethylamin til filtratet, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 10 minutter og derpå afkølet til -50°C. Derpå sattes 1 ml tetrahydrofuran indeholdende 0,026 ml brom (0,5 millimol) til blandingen. Blandingen blev omrørt ved -50°C i 10 minutter og derpå afkølet til -78°C. Medens denne temperatur opretholdtes tilsattes en methanolisk opløsning af lithium-methoxid (fremstillet ud fra 45 mg metallisk lithium og 3 ml methanol). Blandingen blev derpå omrørt ved -78°C i 30 minutter, hvorefter der tilsattes 0,4 ml eddikesyre for at afslutte reaktionen.

Reaktionsblandingen blev hældt ud i vand og derpå ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret, og opløsningsmidlet afdestilleret under formindsket tryk. Den opnåede remanens blev opløst i 5 ml chloroform, og der tilsattes 0,1 ml quinolin og 0,5 ml trimethylchlorsilan. Blandingen blev derpå omrørt natten over ved stuetemperatur, hvorefter den blev hældt ud i vand og ekstraheret med chloroform. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret, og opløsningsmidlet blev afdestilleret under formindsket tryk. Den opnåede remanens blev renset ved silicagel-chromatografi til opnåelse af benzhydryl-7a-methoxy-3-methyl-7p-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carboxylat.

IR spektrum (væske), .) οπΤ^: 3.300, 1780, 1735» 1700.

» QlcLX

EKSEMPEL 3

Methyl-3-acetoxymethyl-7a-methoxy-7 β- α-thienylacetamido-3-cephem- 4-carboxylat (forbindelse 9)_ 0,13 ml quinolin sattes til 12 ml af en chloroformopløsning indeholdende 180 mg phosphorpentachlorid. Efter nogle minutter sattes 410 mg methyl-3-acetoxymethyl-7-a-thienylacetamido-3-cephem-4-carboxylat til opløsningen, og blandingen blev omrørt ved stuetem- 13

DK 154890 B

peratur i 1 time. Derpå "blev opløsningsmidlet af destilleret under formindsket tryk, og der sattes 40 ml vandfrit tetrahydrofuran til remanensen; de udfældede krystaller blev frafiltreret.

Til filtratet sattes 0,14 ml triethylamin, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 10 minutter og derpå afkølet til -50°C. Der sattes dråbevis 2 ml af en tetrahydrofuranopløsning af 0,052 ml brom (l millimol) til blandingen, og den omrørtes ved -50°C i 10 minutter. Blandingen blev derpå afkølet til -78°C, og der tilsattes en methanolisk opløsning af lithiummethoxid (frem-stillet ud fra 100 mg metallisk lithium og 4 ml methanol), medens temperaturen holdtes ved -78°C. Blandingen blev omrørt ved den samme temperatur i 30 minutter. Reaktionen blev derpå afsluttet ved tilsætning af 1 ml eddikesyre.

Reaktionsblandingen blev hældt ud i vand og ekstraheret med ethyl-acetat. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret, og opløsningsmidlet blev afdestilleret under formindsket tryk. Den opnåede remanens blev opløst i 10 ml chloroform, og der sattes 0,2 ml qui-nolin og 1 ml trimethylchlorsilan til opløsningen, hvorefter blandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev derpå hældt ud i vand og ekstraheret' med chloroform. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret, og opløsningsmidlet blev afdestilleret under formindsket tryk. Remanensen blev renset ved silicagelchromatografi til opnåelse af methyl-3-acetoxymethyl-7a-methoxy-7β-a-thienylacetamido-3-cephem-4-carboxylat.

IR spektrum ("Nujol”-® ) \> max cm"1: 3300, 1780, 1740, 1700.

MR spektrum (CDCl^) fi ppm: 2,00 (3H, singlet), 3,23 og 3,43 (2H, AB kvartet, J = 18Hz), 3,42 (3H, singlet), 3,77 (3H, singlet), 3,84 (2H, singlet), 4,76 og 4,85 (2H, AB kvartet, J = 14Hz), 5,03 (IH, singlet), 6,8-8,2 (3H og IH, multiplet).

EKSEMPEL 4 14

DK 154890 B

Benzhydryl-3-acetoxymethyl-7a-methoxy-7p-a:--thienylacetainido-3-cephem-4-carboxylat (forbindelse 8) _ 0,13 ml quinolin sattes til 12 ml af en chloroformopløsning indeholdende 180 mg phosphorpentachlorid. Efter nogle minutter sattes 281 mg benzhydryl-3-acetoxymethyl-7-a-thienylacetamido-3-cephem- 4-carboxylat til opløsningen, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time; opløsningsmidlet blev derpå afdestilleret under formindsket tryk. Der sattes' 20 ml vandfrit tetrahydrofuran til remanensen, og de udfældede krystaller blev frafiltreret.

Filtratet tilsattes 0,07 ml triethylamin, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 10 minutter og derpå afkølet til -50°C. Der sattes dråbevis 1 ml af en tetrahydrof uranopløsning indeholdende 0,026 ml brom (0,5 millimol) til opløsningen, og denne blev omrørt ved -50°C i 10 minutter og derpå afkølet til -78°C. Medens opløsningens temperatur holdtes ved -78°C, tilsattes en methanolisk opløsning af lithiummethoxid (fremstillet ud fra 45 mg metallisk lithium og 3 ml methanol), og opløsningen blev omrørt i 30 minutter; derefter tilsattes 0,4 ml eddikesyre· til afslutning af reaktionen.

Reaktionsblandingen blev derpå hældt ud i vand og ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret, og opløsningsmidlet afdestilleret under -formindsket tryk. Den opnåede remanens blev opløst i 5 ml chloroform, der tilsattes 0,1 ml qui-nolin og 0,5 ml trimethylchlorsilan, og blandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev derpå hældt ud i vand og ekstraheret méd chloroform. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret, og opløsningsmidlet blev afdestilleret under formindsket tryk. Remanensen blev renset ved silicagelchroma-tografi til opnåelse af benzhydryl-3-acetoxymethyl-7a-methoxy-7p-a-thienylacetamido-3-cephem-4-carboxylat.

IR spektrum (væske) \) cm-·*": 3300, 1780, 1740, 1700.

^ IuaA

NMR spektrum (CDCl^) (f ppm: 15

DK 154890 B

1.95 (3H, singlet), 3,15 og 3,45 (2H, AB kvartet, J = 18Hz), 3,39 (3H, singlet), 3,77 (2H, singlet), 4,72 og 4,9β (2H, AB kvartet, J = 14Hz), 4.96 (IH, singlet), 6,8-6,9 (3H, multiplet), 7,20 (11H).

EKSEMPEL 5

Methvl-7a-methoxv-5-methyl-76-methvlthioacetamido-5-cet>hem-4-carboxylat (forbindelse 10) 0,13 ml quinolin sattes til 12 ml af en chloroformopløsning indeholdende 180 mg phosphorpentachlorid. Efter nogle minutter sattes 158 mg methyl-3-methyl-7-methylthioacetamido-3-cephem-4-carboxylat til opløsningen, og blandingen blev omrørt i 1 time ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet blev derpå afdestilleret under formindsket tryk, der sattes 20 ml vandfrit tetrahydrofuran til remanensen, og de udfældede krystaller blev frafiltreret.

0,07 ml triethylamin sattes til filtratet, og blandingen blev omrørt i 10 minutter ved stuetemperatur og derpå afkølet til -50°C. Derpå sattes dråbevis 1 ml af en tetrahydrof uranopløsning indeholdende 0,026 ml brom (0,5 mmol) til den afkølede reaktionsblanding. Opløsningen blev omrørt ved -50°C i 10 minutter og derpå afkølet til -78°C. Medens temperaturen holdtes ved -78°C sattes en metha-nolisk opløsning af lithiummethoxid (fremstillet ud fra 45 mg metallisk lithium og 3 ml methanol) til opløsningen, og blandingen blev omrørt ved den samme temperatur i 30 minutter. Reaktionen blev standset ved tilsætning af 0,4 ml eddikesyre.

Reaktionsblandingen blev derpå hældt ud i vand og extraheret med ethylacetat. Extrakten blev vasket med vand og tørret, og opløsningsmidlet blev afdestilleret under formindsket tryk. Remanensen blev opløst i 5 ml chloroform, og der tilsattes 0,1 ml quinolin og 0,5 ml trimethylchlorsilan. Blandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur, hvorefter den blev hældt ud i vand og extraheret med ethylacetat. Extrakten blev vasket med vand og tørret, 16

DK 154890 B

og opløsningsmidlet blev afdestilleret under formindsket tryk. Remanensen blev renset ved silicagelchromatografi til opnåelse af methyl-7a-methoxy-3-methyl-7p-methylthioacetamido-3-cephem-4- carboxylat.

IR spektrum (væske)^max cm-1: 1780, 1740, 1705.

EKSEMPEL 6

Methvl-7a-methoxv-3-methvl-73-nhenylthioacetamido-3-cephem-4-carboxylat (forbindelse 14.) 0,13 ml quinolin sattes til 12 ml af en chloroformopløsning indeholdende 180 mg phosphorpentachlorid, og efter nogle minutter tilsattes 189 mg methyl-3-methyl-7-phenylthioacetamido-3-cephem-4-carboxylat. Blandingen blev omrørt i 1 time ved stuetemperatur, hvorefter opløsningsmidlet blev afdestilleret under formindsket tryk. Der sattes 20 ml vandfrit tetrahydrofuran til remanensen, og de udfældede krystaller blev derpå frafiltreret.

0,07 ml triethylamin sattes til filtratet og opløsningen blev omrørt ved stuetemperatur i 10 minutter og derpå afkølet til -50°C.

1 ml af en tetrahydrofuranopløsning indeholdende 0,026 ml brom (0,5 mmol) sattes dråbevis til opløsningen, som derpå omrørtes ved -50°C i 10 minutter. Derefter blev blandingen afkølet til -78°C og holdt ved denne temperatur, medens der tilsattes en methanolisk opløsning af lithiummethoxid (fremstillet ud fra 45 mg metallisk lithium og 3 ml methanol); derefter omrørtes blandingen ved den samme temperatur i 30 minutter. Reaktionen blev afsluttet ved tilsætning af 0,4 ml eddikesyre.

Reaktionsblandingen blev derpå hældt ud i vand og extraheret med ethylacetat. Extrakten blev vasket med vand og tørret, og opløsningsmidlet blev afdestilleret under formindsket tryk. Remanensen blev opløst i 5 ml chloroform, og der tilsattes 0,1 ml quinolin og 0,5 ml trimethylchlorsilan. Blandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur og derpå hældt ud i vand og extraheret med chloroform. Chloroformextrakten blev vasket med vand og tør-

17 DK 154890 B

ret, og opløsningsmidlet blev afdestilleret under formindsket tryk. Den opnåede remanens blev renset ved silicagelchromatografi til opnåelse af methyl-7a-methoxy-3-methyl-7P-phenylthioacetamido-3-cephem-4-carboxylat.

IR spektrum (væske)^ max cm"'1: 1780, 1740, 1700.

EKSEMPEL 7

Benzhvdrvl-5-acetoxvmethvl-7B-cvanmethvlthioacetamido-7a-methoxv- 3-cephem-4-carboxvlat (forbindelse 4) 0,13 ml quinolin sattes til 12 ml af en chloroformopløsning indeholdende 180 mg phosphorpentachlorid, og efter nogle minutter blev dette efterfulgt af 275 mg benzhydryl-3-acetoxymethyl-7-cyanmethylthioacetamido-3“Cephem-4-carboxylat og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time. Opløsningsmidlet blev derpå afdestilleret under formindsket tryk, der sattes 20 ml vandfrit tetrahydrofuran til remanensen, og de udfældede krystaller blev frafiltreret.

0,07 ml triethylamin sattes til filtratet, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur og derpå afkølet til -50°C. Til reaktionsblandingen sattes dråbevis 1 ml af en tetrahydrofuranopløsning indeholdende 0,026 ml brom (0,5 mmol). Blandingen blev omrørt ved -50°C i 10 minutter og derpå afkølet til -78°C og holdt ved denne temperatur, medens der tilsattes en methanolisk opløsning af li-thiummethoxid (fremstillet ud fra 45 mg metallisk lithium og 3 ml methanol). Blandingen blev omrørt ved -78°C i 30 minutter, og reaktionen blev derpå standset ved tilsætning af 0,4 ml eddikesyre.

Reaktionsblandingen blev hældt ud i vand og extraheret med ethyl-acetat. Extrakten blev vasket med vand og tørret, og opløsningsmidlet blev afdestilleret under formindsket tryk. Remanensen blev opløst i chloroform, og der tilsattes 0,1 ml quinolin og 0,5 ml trimethylchlorsilan, hvorefter blandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev hældt ud i vand og extraheret med ethylacetat. Extrakten blev vasket med vand og

, DK 154890 B

18 tørret, og opløsningsmidlet blev afdestilleret under formindsket tryk. Remanensen blev renset ved silicagelchromatografi til opnåelse af benzhydryl-3-acetoxymethyl-73-cyanmethylthioacetamido-7a-methoxy-3-cephem-4-carboxylat.

MR spektrum (CDCl^) <fppm: 2,00 ( 3H, singlet); 3,3 - 3,3 (2H, AB kvartet, J = 18Hz); 3,41 (2H, singlet); 3,50 (2H, singlet); 3,55 (5H, singlet); 4,80 og 5,08 (AB, kvartet, J = 14Hz); 5,10 (IH, singlet); 6,99 (IH, singlet); 7,39 (10 H).

EKSEMPEL 8

Methyl-7a-methoxv-5-methyl-7B-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylat (forbindelse 13.) 0,13 ml quinolin sattes til 12 ml af en chloroformopløsning indeholdende 180 mg phosphorpentachlorid. Efter nogle minutter tilsattes 173 mg methyl-3-methyl-7-phenylacetamido-3-cephem-4-car-boxylat, og blandingen blev omrørt i 1 time ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet blev derpå afdestilleret under formindsket tryk, der sattes 20 ml vandfrit tetrahydrofuran til remanensen, og de udfældede krystaller blev frafiltreret.

0,07 ml triethylamin sattes til filtratet, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 10 minutter og derpå afkølet til -25°C. Der sattes dråbevis 1 ml af en tetrahydrofuranopløsning indeholdende 0,026 ml brom (0,5 mmol) til opløsningen, og denne blev omrørt ved -25°C i 10 minutter og derpå afkølet til -78°C. Medens temperaturen holdtes ved -78°C sattes en methanolisk opløsning af lithiummethoxid (fremstillet ud fra 25 mg metallisk lithium og 3 ml methanol) til opløsningen, og blandingen blev omrørt. Reaktionen blev standset ved tilsætning af 0,4 ml eddikesyre.

19

DK 154890 B

Reaktionsblandingen blev derpå hældt ud i vand og extraheret med ethylacetat. Extrakten blev vasket med vand og tørret, og opløsningsmidlet blev afdestilleret under formindsket tryk. Den opnåede remanens blev opløst i 5 ml chloroform, og der tilsattes 1 ml trifluoreddikesyre. Blandingen blev derpå omrørt ved stuetemperatur i 20 minutter, hvorefter opløsningsmidlet blev afdestilleret under formindsket tryk. En phosphor syrepuf feropløsning (pH 8) sattes til remanensen, og blandingen blev extraheret med ethylacetat. Extrakten blev vasket med vand og tørret, og opløsningsmidlet blev afdestilleret under formindsket tryk. Remanensen blev renset ved silicagelchromatografi til opnåelse af methyl-7a-methoxy-3-methyl-7P-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylat.

IR spektrum (væske)ymax cm-1: 1780, 1740, 1700.

EKSEMPEL 9

Benzhvdrvl-7B-cvanmethvlthioacetamido-7a-methoxv-5-(l-methyl-lH-tetrazol-5-vl)thiomethvl-3-cephem-4-carboxylat (forbindelse 16) 0,13 ml quinolin sattes til 12 ml af en chloroformopløsning indeholdende 180 mg phosphorpentachlorid. Efter nogle minutter tilsattes 304 mg benzhydryl-7-cyanmethylthioacetamido-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time. Opløsningsmidlet blev derpå afdestilleret under formindsket tryk, der sattes 20 ml vandfrit tetrahydrofuran til remanensen, og de udfældede krystaller blev frafiltreret.

0,07 ml triethylamin sattes til filtratet, og blandingen blev omrørt i 10 minutter ved stuetemperatur, hvorefter den blev afkølet til -50°C. Der sattes dråbevis 1 ml af en tetrahydrofuran-opløsning indeholdende 0,026 ml brom (0,5 mmol) til opløsningen. Opløsningen blev omrørt ved -50°C i 10 minutter og derpå afkølet til -78°C, ved hvilken temperatur den holdtes, medens der tilsattes en methanolisk opløsning af lithiummethoxid (fremstillet ud fra 45 mg metallisk lithium og 3 ml methanol), og blandingen blev omrørt i 30 minutter. Reaktionen blev standset ved tilsætning af 0,4 ml eddikesyre.

20 DK 154890 B

Reaktionsblandingen blev derpå hældt ud i vand og extraheret med ethylacetat. Extrakten blev vasket med vand og tørret, og opløsningsmidlet blev afdestilleret under formindsket tryk. Remanensen blev opløst i 5 ml chloroform, og der tilsattes 0,1 ml quinolin og 0,5 ml trimethylchlorsilan. Blandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur, hvorefter den blev hældt ud i vand og extraheret med chloroform. Extrakten blev vasket med vand og tørret, og opløsningsmidlet blev afdestilleret under formindsket tryk. Remanensen blev renset ved silicagelchromatografi til opnåelse af benzhydryl-7p-cyanmethylthioacetamido-7a-methoxy-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat.

MR spektrum (CDCl^) flppm: 3,44 (2H, singlet); 3,49 (2H, singlet); 3,55 (3H, singlet); 3,60 (2H, singlet); 3,82 (3H, singlet); 4,25 og 4,48 (2H, AB kvartet); 5,06 ' (IH, singlet); 6,93 (IH, singlet); 7,38 (10 H).

Supplerende eksempler EKSEMPEL 10 §§2zhydrylester_af_forbindelsen_l

Benzhydryl-3-acetoxymethyl-7 p-azidomethylthioacetamido-7oCr methoxy-3-cephem-4-carboxylat kan fremstilles ved den samme procedure som i eksempel 7.

IR spektrum^ cm 1 (Nujol) 3300, 2110, 1780, 1735, 1680 UV spektrum! nm (EtOH) 247, 165 (skulder) 21

DK 154890 B

NMR spektrum (CDCl^) S ppm: 1,99 (3H, singlet) 3,3-3,5 (2H, kvartet) 3,40 (2H, singlet) 3,52 (3H, singlet) 4,37 (2H, singlet) 4,80-5,05 (2H, kvartet) 5,08 (IH, singlet) 6.98 (IH, singlet) 7,35 (10H, singlet) EKSEMPEL 11

Benzhydrylester^af_forbindelsen_2

Benzhydry1-3-acetoxymethy1-7 a-methoxy-7β-propargy1thioacetamido- 3-cephem-4-carboxylat kan fremstilles ved den samme procedure som i eksempel 7.

IR spektrums cm 1 (CHC10) max j 3300, 1780, 1735, 1695 UV spektrumx^^ nm (EtOH) 250, 265 (skulder) NMR spektrum (CDCl^) ^ ppm: 1.98 (3H, singlet) 2,30 (IH, triplet) 3,30-3,5 (6H, multiplet) 4,7-5,0 (2H, kvartet) 5,00 (IH, singlet) 6,84 (IH, singlet) 7,22 (10H, singlet) EKSEMPEL 12 „forbinde lsen_5

Benzhydryl-3-acetoxymethyl-78-(isoxazol-3-yl)oxyacetamido-7a-

DK 154890 B

22 procedure som i eksempel 1.

IR spektrum^max cm ^ (Nujol) 3280, 1780, 1730, 1720 (skulder) 1700 (skulder) UV Spektrum^ nm (MeOH) 264 (fc= 6400) NMR spektrum (CDCl^) 6 PPm 2,00 (3H, singlet) 3,06-3,70 (2H, dublet) 3,47 (3H, singlet) 5,11 (2H, singlet) 4,70-5,24 (2H, dublet) 5.10 (IH, singlet) 6.10 (IH, dublet) 6,97 (IH, singlet) 7,33-7,15 (HH, multiplet) 8,18 (IH, dublet) EKSEMPEL 13

BenzhydrYlester_af_forbindelsen_6

Benzhydryl-3-acetoxymethyl-7p-(isoxazol-3-yl)thioacetamido-7a-methoxy-3-cephem-4-carboxylat kan fremstilles ved den samme procedure som i eksempel 6.

IR spektrums cm 1 (Nujol)

ITlclX

3240, 1778, 1720, 1700 UV spektrum·? nm (MeOH) 264 (£= 7000)

AulelX

NMR spektrum (CDCl^) 5 ppm 1,98 (3H, singlet) 3,00-3,63 (2H, dublet) 3,50 (3H, singlet) 23

DK 154890 B

3,52 (2H, singlet) 4,70-5,22 (2H, dublet) 5,06 (IH, singlet) 6,32 (IH, dublet) 7,03 (IH, singlet) 6,95-7,37 (11H, multiplet) 8,35 (IH, multiplet) EKSEMPEL 14

BenzhydrYlester_af_forbindelsen_17

Benzhydryl-7a-methoxy-7 P-methylsulfonylacetamido-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat kan fremstilles ved den samme procedure som i eksempel 9.

NMR (CDC13) § ppm 3,03 (3H, singlet) 3,50 (5H, dublet) 3,75 (3H, singlet) 4.02 (2H, singlet) 4,25 (2H, kvartet) 5.02 (IH, singlet) 6,86 (IH, singlet) 7,35 (10H, singlet) EKSEMPEL 15

Forbindelse 18

Ifølge proceduren fra eksempel 9, men idet 7-cyanmethylthio-acetamido-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem- 4-carboxylsyre erstattes med 3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7~propargylthioacetamido-3-cephem-4-carboxylsyre, fremstilles 7 ormethoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7β-propargylthioacetamido-3-cephem-4-carboxylsyre.

24

DK 154890 B

NMR spektrum (DMSO-dg) £ ppm (3,20 (IH, triplet) (.3,5 (9H) 3,90 (3H, singlet) 4.2- 4,3 (2H, kvartet) 5,05 (IH, singlet) EKSEMPEL 16 Forbindelse 3 3- Acetoxymethy1-73-cyanmethy1thioacetamido-7a-methoxy-3-cephem- 4- carboxylsyre fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

NMR spektrum (CD^COCD^) £ ppm = 2,07 (3H, singlet), omkring 3,5 (2H), 3,50 (3H, singlet), 3,58 (2H, singlet), 3,73 (2H, singlet), 4,83 og 5,07 (2H, AB kvartet, J=13 Hz), 5,11 (IH, singlet).

EKSEMPEL 17 Forbindelse 15 7 P-cyanmethylthioacetamido-7 os-methoxy-3- (1-methyl-lH-tetrazol- 5- yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

NMR spektrum (CD3COCD3) § ppm = 3,50 (3H, singlet), 3,60 (2H, singlet) omkring 3,5-3,7 (2H, kvartet), 3,70 (2H, singlet), 3,98 (3H, singlet), 4.3- 4,6 (2H, kvartet), 5,10 (IH, singlet).

Claims

1. Fremgangsmåde til fremstilling af 7P-acylamino-7<X-alkoxy~ cephalosporiner med den almene formel 3 OFT S ft) ,R2-CH2—C NH—j-{ X 0 cf"Nvr ch2a r4 2 hvori R betyder aryl, eventuelt substitueret alkylthio med 1-4 carbonatomer, alkynylthio med 2-4 carbonatomer, arvlthio, aryl-oxy, en 5-leddet heterocyclisk gruppe, en 5-leddet heterocyclyl- 3 thiogruppe eller alkylsulfonyl med 1-4 carbonatomer, R bety- A der alkyl med 1-4 carbonatomer, R' betyder eventuelt beskyttet carboxyl, og Ά betyder hydrogen, en acyloxygruppe eller en gruppe med formlen -S-E, hvor E betyder en eventuelt substitueret 5-leddet heterocyclisk gruppe, kendetegnet ved, at man (a) omsætter en 7-acvlaminocephalosporin med formlen (II): R2-CHrC-NH-|-|^5χ Γη) O // Nx^~CH2A

0 R4 2 4 hvori R , R og A har den ovennævnte betydning, med et halogene-ringsmiddel til dannelse af et iminohalogenid med formlen (III): DK 154390 B CH^——I—X ^ OW X X>~n^‘CH2A R4 2 4 hvori X betyder et halogenatom og R , R og A har den ovennævnte betydning, (b) omsætter iminohalogenidet (III) med en base til dannelse af ketenimin med formlen (IV): H c 0») \;=C:=:N-|- R2 L.Nv^-ch2a o 2 4 hvori R , R og A har den ovennævnte betydning, (c) omsætter keteniminen (IV) med et halogen til dannelse af et 0(-halogeniminohalogenid med formlen (V): /S\ (V) /C--C=N----- ] R41· , . Λ____κι /^lCH A X X' /A !NiX^ ' 2 ° i / r4 2 4 DK 154890 B hvori X' betyder et halogenatom og R , R* og A har den ovennævnte betydning, (d) omsætter o(-halogeniminohalogenidet (V) med mindst 2 ækvivalenter af et alkalimetalkoxid med formlen: r3om 3 hvori M betyder et alkalimetal og R har den ovennævnte betydning, og enten (e) omsætter produktet fra trin (d) med en syre eller med en halogensubstitueret silan, og (f) behandler den resulterende forbindelse med vand, eller (e') hydrolyserer produktet fra trin (d).

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der som udgangsmateriale anvendes en 7-acylaminocephalosporin-forbindelse med formlen (II), hvori R betyder aryl, alkylthio med 1-4 carbonatomer, ålkynvlthio med 2-4 carbonatomer, aryl-thio, azidoalkylthio med 1-4 carbonatomer, cyanalkylthio med 1-4 carbonatomer i alkyldelen, alkylsulfonyl med 1-4 carbonatomer, en 5-leddet heterocyclisk gruppe eller en 5-leddet hete- 4 rocyclylthiogruppe, og R betyder carboxyl, alkoxycarbonyl med 1-4 carbonatomer i alkyldelen, halogenalkoxycarbonyl med 1-4 carbonatomer i alkyldelen, benzyloxycarbonyl, som eventuelt har en eller flere halogen-, methoxy- eller nitrosubstituenter, di-phenylmethoxycarbonyl, trialkylsilyloxycarbonyl med 1-4 carbonatomer i hver alkyldel, dialkylhalogensilyloxycarbonyl med 1-4 carbonatomer i hver alkyldel, phenacyloxycarbonyl, som eventuelt har en eller flere halogen-, methoxy- eller nitrosubstituenter, acyloxycarbonyl, halogenacyloxycarbonyl, dihalogenphosphinoxycar-bonyl, dialkylphosphinoxycarbonyl eller aminocarbonyl.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at produktet af trin (d) omsættes med en halogensubstitueret silan, og den resulterende forbindelse behandles med vand.

28 DK 154890 B

4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at den halogensubstituerede silan. er en dialkyldihalogensilan eller trialkylhalogensilan.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at trialkylhalogensilanen er trimethylchlorsilan.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at produktet af trin (d) omsættes med en syre, og den resulterende forbindelse behandles med vand.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at syren er trifluoreddikesyre.

8. Fremgangsmåde ifølge ethvert af de foregående krav, kendetegnet ved, at alkalimetalalkoxidet er lithiummethoxid.