DE2534946A1 - Verfahren zur herstellung von 7beta-acylamino-7alpha-alkoxycephaloporinen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 7beta-acylamino-7alpha-alkoxycephaloporinenInfo
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Description
Erfindungsgemäß wird ein 7ß-Acylamino-7a-akoxycephalosporin dadurch hergestellt, daß man ein 7-Acylaminocephalosporin
mit einem Halogenierungsmittel unter Bildung eines Iminohalogenids
umsetzt, daß man die letztere Verbindung mit einer Base unter Bildung eines Ketenimins umsetzt, daß man die
letztere Verbindung mit einem Halogen unter Bildung eines a-Halogeniminohalogenids umsetzt, daß man die letztere Verbindung
mit einem Alkalimetallalkoxyd umsetzt und anschließend entweder die erhaltene Verbindung der Hydrolyse unterwirft
oder die erhaltene Verbindung mit einer Säure oder einer Halogensilylverbindung umsetzt, wonach die erhaltene
Verbindung mit Wasser behandelt wird.
Die 7ß-Acylamino-7a-alkoxycephalosporine sind als antibakterielle
Mittel wertvoll.
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
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R das Wasserstoffatom, eine Cyanogruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe,
eine Acylaminogruppe, eine Alkoxycarbonylaminogruppe, eine jeweils gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe,
Alkenylgruppe, Alkinylgruppe, Arylgruppe, Aralkylgruppe, Alkylthiogruppe, Alkenylthiogruppe, Alkinylthiogruppe,
Arylthiogruppe, Aralkylthiogruppe, Carbamoylgruppe, Alkylsulfonylgruppe
oder Aminosulfonylgruppe bedeutet,
R Wasserstoff, eine Cyanogruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, Alkenylgruppe,
Alkinylgruppe, Arylgruppe, Aralkylgruppe, Alkylthiogruppe, Alkenylthiogruppe, Alkinylthiogruppe, Arylthiogruppe,
Aralkylthiogruppe, Alkyloxygruppe, Alkenyloxygruppe, Alkinyloxygruppe, Aryloxygruppe, Aralkyloxygruppe,
heterocyclische Gruppe, heterocyclische Oxygruppe, heterocyclische
Thiogruppe oder Alkylsulfonylgruppe bedeutet,
R eine Niedrigalkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte
Aralkylgruppe bedeutet,
4
R eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe
R eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe
bedeutet,
A Wasserstoff, Azido oder die Formel -B-E bedeutet, worin B Sauerstoff oder Schwefel darstellt und E eine Acyl-,
Niedrigalkyl- oder gegebenenfalls substituierte Carbamoyl-,
Thiocarbamoyl- oder heterocyclische Gruppe darstellt.
In der vorstehenden Formel I bedeuten R vorzugsweise Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B.
Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl oder n-Butyl oder eine
Arylgruppe, z.B. Phenyl oder Naphthyl; R vorzugsweise Wasserstoff,
eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
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z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl
oder tert.-Butyl, eine Arylgruppe, z.B. Phenyl oder Naphthyl, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methylthio,
Äthylthio, n-Propylthio oder Isopropylthio, eine Alkinylthiogruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Propargylthio,
eine Arylthiogruppe, z.B. Phenylthio, eine Azidoalkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Azidomethylthio
oder Azidoäthylthio, eine Cyanalkylthiogruppe mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, z.B. Cyanomethylthio
oder Cyanoäthylthio, eine Alkylsulfony!gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
z.B. Methylsulfonyl oder Äthylsulfonyl, eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Thiogruppe, die eines
oder mehrere, ausgewählt unter dem Schwefel-, Stickstoff- und Sauerstoff-Atom, im Ring enthält, welcher durch eine niedere
Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert
sein kann, z.B. Imidazolylthio, Thiadiazolylthio, Triazolylthio, Thienylthio, Isoxazolylthio, Methylisoxazolylthio, Tetrazolylthio,
Methyltetrazolylthio, Pyrimidinylthio oder Pyridylthio,
eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Oxygruppe, die eines oder mehrere, ausgewählt unter den Schwefel-, Stickstoff- und/oder
Sauerstoff-Atomen, im Ring enthält, der durch eine niedere
Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein
kann, z.B. Isoxazolyloxy, Methylisoxazolyloxy, Imidazolyloxy,
Thiadiazolyloxy, Triazolyloxy, Thienyloxy, Tetrazolyloxy, Methyltetrazolyloxy, Pyrimidinyloxy oder Pyridyloxy, eine
5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die eines oder mehrere, ausgewählt unter den Schwefel-, Stickstoff- und/oder
Sauerstoff-Atomen,im Ring enthält, der durch eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein
kann, z.B. Thienyl, Imidazolyl, Thiadiazolyl, Isoxazolyl, Methylisoxazolyl, Tetrazolyl, Methyltetrazolyl, Pyrimidinyl
oder ein Pyridyl, und eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff
atomen, z.B. Methylsulfonyl, Äthylsulfonyl oder n-Propylsulfonyl;
R vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl oder
4
n-Butyl; R bedeutet eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe, wie eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, z.B. Methoxycarbonyl, Äthoxy-
n-Butyl; R bedeutet eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe, wie eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, z.B. Methoxycarbonyl, Äthoxy-
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carbonyl, n-Prpppxycarbonyl oder n-Butoxycarbonyl, eine
Halogenalkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
im Alkylteil, z.B. Dichloräthoxycarbonyl oder Trichloräthoxycarbonylj
eine;Benzyloxycarbonylgruppe, die gegebenenfalls
durch Halogen, Methoxy oder Nitro substituiert sein kann, z.B. Benzyloxycarbonyl, p-Chlorbenzyloxycarbonyl,
p-Methoxybenzyloxycarbonyl oder p-Nitrobenzyloxycarbonyljeine
Diphenylmethyloxycarbonygruppe, eine Trialkylsilyloxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, z.B.
Trimethylsilyloxycarbonyl oder Triäthylsilyloxycarbonyl, eine Dialkylhalogenosilyloxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
in jedem Alkylteil, z.B. Dimethylchlorsilyloxycarbonyl oder Dimethylbromsilyloxycarbonyl, eine Phenacyloxycarbonylgruppe,
die gegebenenfalls durch Halogen oder Methoxy substituiert sein kann, z.B. p-Chlorphenacyloxycarbonyl,
p-Bromphenacyloxycarbonyl, p-Methoxyphenacyloxycarbonyl,oder
ein Acyloxycarbonyl, z.B. Acetoxycarbonyl oder
Benzoyloxycarbonyl, eine Halogenacylcarbonylgruppe, z.B.
Chloracetoxycarbonyl öder Bromacetoxycarbonyl, eine Dihalogenphosphinooxycarbonylgruppe,
z.B. Dichlorphosphinooxycarbonyl oder Dibromphosphinooxycarbonyl, eine Dialkylphosphinoxycarbonylgruppe,
z.B. Dimethylphosphinoxycarbonyl, oder eine Arairtöcarbonylgruppe, z.B. 3-Oxo-2,3-dihydro-striazolo[4,3—a]pyridort-3-ylcarbonyl,
oder Saccharylcarbonyl. E ist vorzugsweise eine Acylgruppe, z.B. Acetyl, Propionyl
oder Benzoyl, eine Carbamoylgruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die durch eine Niedrigalkylgruppe
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, z.B. Tetrazolyl, 1-Methyltetrazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl,
Thiazolyl, Triazolyl, Thienyl, Thiadiazolyl, Methylthiadiazolyl, Pyrimidinyl oder Pyridyl.
Es sind bislang mehrere Verfahren zur Einführung einer AIkoxygruppe
in 7-Stellung des Cephemrings bekannt, von denen die Alkoxylierung mit tert.-Butyl-hypochlorit und Lithiumalkoxyd
am einfachsten durchzuführen ist und die besten Ergebnisse liefert [H.A. Firestone■und B.G. Christensen,
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"J.Org.Chetn.", 3_8, 1436 (1973); G.A. Koppel und R.E.Koehler,
"J.Amer.Chem.Soc", 95_, 2403 (1973)]. Jedoch besitzt dieses
Verfahren den Nachteil, daß es nicht auf Cephalosporine anwendbar ist, die gegenüber tert.-Butyl-hypochlorit empfindlich
sind, nämlich ein Anion-Bildungszentrum in der Seitenkette
aufweisen.
Es ist somit Ziel der Erfindung, ein neues und allgemein anwendbares Verfahren zur Herstellung der 7ß-Acylamino-7α-alkoxycephalosporine
der Formel I anzugeben, die als antibakterielle Mittel wertvoll sind.
Erfindungsgemäß kann die Verbindung der Formel I dadurch hergestellt
werden, daß man ein 7-Acylaminocephalosporin der Formel
-NH
12 4
worin R , R , R und A die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Halogenierungsmittel umsetzt, um ein Iminohalogenid der Formel
worin R , R , R und A die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Halogenierungsmittel umsetzt, um ein Iminohalogenid der Formel
R R'
— C-N
12 zu erhalten, worin X ein Halogenatom darstellt und R , R ,
4
R und A die vorstehenden Bedeutungen haben, man letztere Verbindung mit einer Base umsetzt, um ein Ketenimin der Formel
R und A die vorstehenden Bedeutungen haben, man letztere Verbindung mit einer Base umsetzt, um ein Ketenimin der Formel
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C=C=N
C.
zu erhalten, worin R , R , R und A die vorstehende Bedeutung haben, man die letztere Verbindung mit einem Halogen
umsetzt, um ein a-Halogeniminohalogenid der Formel
zu erhalten, worin R , R , R und A die vorstehende Bedeutung haben und X1 ein Halogenatom bedeutet, man letztere
Verbindung mit einem Alkalimetallalkoxyd der Formel
R3 OM
worin M ein Alkalimetall bedeutet und R die vorstehende
Bedeutung hat, umsetzt und anschließend entweder die erhaltene Verbindung der Hydrolyse unterwirft
oder die erhaltene Verbindung mit einer Säure oder einer HalogensiIyIverbindung umsetzt, wonach die erhaltene Verbindung
mit Wasser behandelt wird.
Die erfindungsgemäß erhaltenen 7a-Alkoxy-7ß-acylamidocephalosporin-Verbindungen
der Formel I sind wertvolle antibakterielle Mittel.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können dadurch hergestellt werden, daß man die Verbindungen mit einem freien
Aminorest in 7-Stellung der Cephalosporinverbindung, z.B.
Ester von 7-Aminocephalosporansäure, 7-Aminodeacetoxycephalosporansäure,
7-Amino-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl )-tniomethylcephem-4-carbonsäure
mit einer Carbonsäure der Formel
609810/0931
R1
.CH-COOH
1 2
worin R und R die vorstehende Bedeutung haben, oder ihren reaktiven Derivaten, z.B. dem Säurehalogenid oder dem Säureanhydrid, in bekannter Weise umsetzt. Es können auch 7-Acylaminocephalosporine, die durch Fermentattion erhalten werden, wie Cephalosporin C, als Ausgangsmaterial verwendet werden. Der Acylaminorest in 7-Stellung des Ausgangs-Cephalosporins kann in der α- oder ß-Konfiguration vorliegen.
worin R und R die vorstehende Bedeutung haben, oder ihren reaktiven Derivaten, z.B. dem Säurehalogenid oder dem Säureanhydrid, in bekannter Weise umsetzt. Es können auch 7-Acylaminocephalosporine, die durch Fermentattion erhalten werden, wie Cephalosporin C, als Ausgangsmaterial verwendet werden. Der Acylaminorest in 7-Stellung des Ausgangs-Cephalosporins kann in der α- oder ß-Konfiguration vorliegen.
Die erste Stufe der Erfindung wird durchgeführt, indem man
die Verbindungen der Formel II mit Halogenierungsmitteln unter Bildung der Imxnohalogenidderivate III umsetzt. Die Reaktion
kann durch Umsetzung des Ausgangsmaterials II mit einem Halogenierungsmittel in einem inerten Lösungsmittel,
wie Chloroform, Methylenchlorid, Dichloräthan, Benzol und
ähnliches, durchgeführt werden. Als Halogenierungsmittel •können vorzugsweise Phosphorhalogenide und halogenierte
Schwefelverbindungen verwendet werden, besonders bevorzugt Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid und Thionylchlorid.
Die Reaktion kann bei einer Temperatur von -50 bis 40 C durchgeführt werden, und es werden gute Ergebnisse erhalten,
wenn sie in Gegenwart eines säurebindenden Reagens durchgeführt wird, wobei im allgemeinen Chinolin, Pyridin, organische
tertiäre Amine und ähnliches verwendet werden. Um die in dieser Stufe erhaltenen Produkte zu isolieren, werden in
den Fällen, in denen die Produkte gegenüber Wasser und schwachem Alkali beständig sind, die Produkte in einem organischen
Lösungsmittel mit einer schwachen Alkalilösung und mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet,
und das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei die praktisch reinen Produkte erhalten werden.
Wenn die in dieser Stufe erhaltenen Verbindungen gegenüber Wasser instabil sind, wird das Lösungsmittel aus der Reaktionsmischung
unter vermindertem Druck abdestilliert, und der
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Rückstand wird in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran,
Äther oder Benzol, gelöst, und das durch diese Reaktion gebildete Aminsalζ wird abfiltriert, und die im
Filtrat enthaltenen Produkte können ohne weiteres in der nächsten Stufe verwendet werden.
Die zweite Stufe der Erfindung erfolgt unter Behandlung der Verbindungen der Formel III, die in der vorstehenden Stufe
erhalten wurden, mit einer Base zur Bildung von Keteniminderivaten IV.
Als Basen können vorzugsweise anorganische Basen, wie Kaliumcarbonat,
Natriumcarbonat, Kaliumhydroxyd und Natriumhydroxyd, und organische tertiäre Amine, wie Tri-niedrigalkylamine,
aromatische Amine, und stärkere Basen, wie Diazabicyclooctan und Diazabicyciononen, verwendet werden. Diese Reaktion kann
in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, Tetrahydrofuran, Äther oder Benzol, bei einer Temperatur von -30 C bis
Raumtemperatur während 5 bis 60 Minuten durchgeführt werden. Die Menge der verwendeten Base unterliegt keinen Beschränkungen,
jedoch reicht es aus, eine molare Menge oder einen kleinen Überschuß darüber zu verwenden. Die vorstehend erhaltenen
Verbindungen der Formel IV können durch Verdünnung des Reakti'onsgemisches mit einem mit Wasser nicht mischbaren
organischen Lösungsmittel, Waschen mit Wasser, Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels und gegebenenfalls übliche
chromatogfaphische Behandlung des Produktes gereinigt werden.
Da jedoch viele der Verbindungen der Formel IV im allgemeinengegenüber
Wasser oder Säuren, abgesehen von besonderen Verbindungen, instabil sind, wird die Reaktionsmischung als
solche in der nächsten Reaktion eingesetzt.
Die dritte Stufe der Erfindung kann durch Umsetzung der Verbindungen
IV mit einem Halogen in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Äther, Toluol, Chloroform oder Methylenchlorid,
durchgeführt werden. Das bevorzugte Halogen ist Chlor, Brom und Jod. Die Reaktion ist bei einer Temperatur
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von -50°C bis Raumtemperatur in 5 bis 60 Minuten beendet. Das Halogen wird vorzugsweise in einer molaren Gewichtsmenge
oder in einem geringen Überschuß darüber verwendet.
Die vorstehend erhaltenen Verbindungen V können in derselben Weise wie die Verbindungen III gereinigt werden, jedoch werden
sie im allgemeinen in der nächsten Stufe ohne Isolierung und Reinigung eingesetzt.
Die vierte Stufe der Erfindung erfolgt unter Umsetzung des a-Halogen-imino-halogenids der Formel V mit einem Alkalimetallalkoxyd
der Formel R OM, worin R und M die vorstehende Bedeutung haben, um einen Alkoxyrest in 7a-Stellung
des Cephalosporins einzuführen. Die Alkoxy-einführende Reaktion kann durch Behandlung der Verbindungen V mit dem Alkalialkoxyd
in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Äther, Chloroform oder Toluol, bei einer Temperatur von -78 C
*w -15°C durchgeführt werden. Die Reaktion ist in 5 bis 60 Minuten
beendet, wobei ein Alkoxyrest (R 0) in 7<x-Stellung eingeführt wird.
Die Alkalimetallalkoxyde R OM werden in mehr als die doppelt
äquivalente Menge verwendet, und die Gegenwart einer kleinen
3 3
Menge des entsprechenden Alkohols (R OH, worin R dieselbe
Bedeutung wie vorstehend hat) führt zu guten Ergebnissen. Die erhaltene Verbindung wird anschließend der Hydrolyse
unterworfen oder der Reaktion mit einer Säure oder einer Halogens!lylverbindung und Behandlung der erhaltenen Verbindung
mit Wasser.
Die Hydrolyse erfolgt in Gegenwart von Wasser, jedoch läuft sie im allgemeinen in Gegenwart einer Säure glatt ab. Diese
Reaktion kann im allgemeinen durch Zugabe von Wasser oder Säure oder ihrer Lösung zu der Reaktionsmischung nach Beendigung
der Reaktion mit dem Alkalimetallalkoxyd und Durchführung der Reaktion bei etwa Raumtemperatur während einiger
Stunden unter Bildung der 7a-Alkoxy-7ß-acylaminocephalosporinverbindungen
beendet werden. Als Säure kann bei der Reaktion
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253
eine Mineralsäure oder organische Säure verwendet werden. Es werden vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Trifluoressigsäure und Trichloressigsäure verwendet.
Die Reaktion mit Säure und Behandlung mit Wasser kann durchgeführt
werden,,indem man eine Lewis-Saure, wie Aluminiumchlorid
oder Bortrifluorid-Äther-Komplex, der aus der vorstehenden
Stufe erhaltenen Reaktionsmischung zugibt und der Reaktion bei Raumtemperatur unterwirft. .In diesem Fall ergibt
die Gegenwart eines tertiären Amins, wie Chinolin und Triäthylamin, gute Ergebnisse.
Die Reaktion einer Halogensilylverbindung und die Behandlung
der erhaltenen Verbindung ^nit Wasser kann durchgeführt
werden, indem man ein Niedrigalkyl-silyl-halogenid, wie
Trimethylchlorsilan, Dimethyldichlorsilan, der Reaktionsmischung aus der vorstehenden Stufe zugibt und bei Raumtemperatur
die Umsetzung bewirkt und mit Wasser behandelt. In diesem Fall führt die Gegenwart eines tertiären Amins,
wie Chinolin oder Triäthylamin, ebenfalls zu guten Ergebnissen.
Die nach dem vorstehenden Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I können durch Gießen der Reaktionsmischung in
Wasser, Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, Waschen dieses Extraktes mit Wasser, Trocknen und Destillation
des Lösungsmittels erhalten werden. Die Verbindungen können gegebenenfalls in üblicher Weise chromatographisch gereinigt
werden.
Als typische Beispiele für die Verbindungen der Formel I seien genannt:
60S810/093 1
7ß-Propionamido-7«-methoxy-3-methyl-3-cephem-4~carbonsäure,
7ß-f5h-enoxyacetamido-7a-methoxy-3-methyl-3-cepheiii-4-carbonsäure,
: 7ß-Pb.enylthioacetamido-7cc-mettioxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7ß-(5-Amino-5-
carboxyvaleramido)-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4~carbonsäure,
7ß-(1,2,4-T3?iazol-4-H-3-yl)thioacetainido-
7a-methoxy-3-carbamoyloxymethyl~3-cephem-4-carbonsäure,7ß-(imidazol-2-yl)thioacetamido-7a-met]ioxy-3-carbamoyloxymeth.yl-3-cephem-4-carbonsäure,
7ß-(1535
^~Thiadiazol-2-yl)thioacetamido-7a-metlioxy-3-carbamoyloxy-3-cephem-4-carbonsäure,
7ß-Proparg,ylthioacetamido-7ainetlioxy-3-carbamoyloxyinethyl-3-cephein-4-carbonsäure,
7ß-CyanomethylthioacetamIdo-7a-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7ß-(5-Methy1-1,2,4-
triazol-4H-3-yl)thioacetaiaido-7o£-methoxy-'3-carbaiaoyIoxymethyl-3-cepliem-4·-
carbonsäure, 7ß-(2-Pyridyl)thio-
acetamido-7a-methoxy-3-carbaraoyloxyniethyl-3-cephem-4~
carbonsäure, 7ß-(2-Pyrimidyl)thioacetamido-7a-methoxy-
3-carbamoyloxymethyl-3-ceph.ein-zl— carbonsäure, 7ß-
(2-Thiazolinyl)thioacetamido-7«-iüetlioxy-3-carbainoyloxymethyl-3-cephem-ii—carbonsäure,
· 7ß-(n-Propylthioacetamido)-7a-3isthoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7ß-Cyanomethylthioacetamido-7a-iaethoxy-
3-acetoxyIIiethyl-3-cephem-z^-carbonsäure, 7P-(2-imi-
dazolyl)thioacetamido-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-ceph.em-4-carbonsäure,
7ß~0,3,z*~Th.iadiazolyl-2-yl)thio-
B09Ö1OAO93 1
acetamido^a-methoxy^-CI-methyl-IH-tetrazal^-y-i thro —
methyl-3^cephem-4-carbonsäure, 7ß-(2-imidazolyl)th.io-
acetamido-7a-methoxy-3-(/l-Diethyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
. 7ß~cyanomethylthioacetamido-7a-methoxy-3-(1-iQethyl-1H-tetrazol-5-yl)'fchiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7ß-p^opargylthio-
acetamido-7a-nieth.oxy-3-Ci-niethyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-zl—carbonsäure
und ähnliche. Es können auch die vorstehenden Cephalosporinderivate genannt werden, deren Carboxylreste durch einen
M2thyl·, p-Methoxybenzyl·, Bromx-phenacyl-, Benzhydryl-, Trimethylsilyl-,
3-°xo-2,3-dihydro-s-triazoloC4■,3-a3-pyridon-3-yl-Rest
geschützt sind.
Insbesondere weisen die folgenden Verbindungen ausgezeichete Aktivitäten gegenüber einem breiten Spektrum von Krankheitskeimen
auf: 7ß-(liaiäLazol-2-yl)thioacetamido-7ocmethoxy-3-C
1 -methyl-IH-tetrazol-5-yl) thioinethyl-3-cephem-4-carbonsäure,·
7ß-(1,3,^-Thiadiazol-2-yl)thioacet-
amido-7a-niethoxy-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4~carbonsäure,
7ß-(3-1SOXaZoIyIoXy)acetamido-
7a-methoxy-3-(1-iaethyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4—carbonsäure,
7ß-Ecopargylthioacetam.ido-7a-
methoxy-3-(1-niethyl-1H-tetrazol-5-yl)'th.iomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
. 7ß-cyanoinethylthioacetainido-7«-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)th.iomethyl-3-cepheEi-zl—
carbo.nsäure, 7ß-(3-Methyl-1,3,4- thiadiazol-2-yl)thio-
acetamido-7a-methoxy-3-(1-niethyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,.
. 7ß-(1,2,4-Triazol-4-rI-3-yl)thioacetamido-7oi-methoxy-3-carbamoyloxyinethyl-3-cephein-4-carbonsäure,
7ß-(Iinidazol-2-yl)thioacetamido-7^-
609810/0 931 .
- 13- 2534948
methoxy-3-carbamoyloxymeth.yl-3-cepliem-il~carbonsäure, ■
7Ρ-(Ί»3ϊΖ|— Thiadiazol-2-yl)thioacetamido~7a-niethoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-zi~carbonsäure,
7ß-(5-
Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thioacetamido-7a-ittethoxy-3-carbamoyloxymetliyl-3-cepliein-4--carbon
säure, 7ß-
Propargylthioacetamido-7α-πlethoxy-3-caΓbamoyloxymethyl-3-cepiiem-4-carbonsäure,
7ß-Cyanömetliyltliioacetamiao-
7oc-mettioxy-3-carbamoyloxyiiiethyl-3-cepheni-^-carbonsäure,
7ß-Cyanomethylthioacetamido-7a-metlioxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7ß-Azidomethylthio-
acetamido-7a-methoxy-3-acetoxymeth.yl-3-ceplleIE-^-carbonsäure,
7ß-(1,3J4-Thiadiazol-2-yl)thioacetamido-7a-methoxy-3-acetoxymetb.yl-3-cepheni-ii—carbonsäure,
7ß-Pi'oPa-rgyl-
tb.ioacetaIIlido-7α-πlethoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure^
7ß-(lmidazol-2-yl)thioacetamido-7«-
methox^-3-acetoxymethyl-3-cephem-il~carbonsäure, 7ß-
(3-lsoxazolyloxy)acetamido-7«-methoxy-3-acetoxymethyl-
3-CePhBDi-^-carbonsäure, " . 7ß-(3-Isoxazolyl)thio-
acetamido-7a-inethoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-zl—
carbonsäure.
Die antimikrobiellen Aktivitäten dieser Verbindungen seien
in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:
60 9 810/0931
Minimale Inhibierungskonzentrationen von verschiedenen Mikroorganismen mcg/ml
Getestete Verbindungen
II
A .
III
IV
o' 7ß~(l.midazol-2-yl)thioacetamido-
to 7a-Eiethoxy-3- (1-methyl-lH-tetrazol-
oo 5-yl) thipraethyl'-3-ce-Dhem-4--carbon-
—* säure
0.8 3.1 6.2 6.2 6.2 6.2 >200 12.5
7ß-(1* 3 ν 4-Thiadiazol-2-yl)thioacetamido-7a-rnethoxy~3-(1-methyl-111-t
etrazol-5-yl) thiomethyl-3-ceT)hem--4-carbonsäure
7ß-(3-isoxazolyloxy)acet£imido~7oL-
methoxy-3-(1-raethyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3~cephem-4~carbon-
saure
0.4 0.8 1.5 1.5 1.5 1.5 >200 0.2 0.8 3.1 3.1 3.1 3.1 >400
3.1 0.8
6.2 1.5
7ß~Eropargylthioacetamido~7a~metho:zy~
3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
0.2 0.8 3.1 3.1 3.1 3.1 400 3.1 0.8
7ß--cyanomethylthioacetamiao-7a~
methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl~3-cephem-4-carbo
nsaure
0.2 0.8 0.8 0.8 0.8 0.3 >200
1.5 0.2
7ß_ (5~Methyl~l v 3,4--thiadiazol-2-yl)thioacetamido-7cc-methoxy-3"
(1-methyl-lH»tetrazol~5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
. ..
0.4 1.5 12.5 12.5 6.2 12.5 400 3.1 1.5
7ß-(1y 2„4-Triazol-4H-3-yl)thio-J2'
acetamido^a-methoxy-S-carbamoyloxy-
^ methyl-3-cephem-4-carbonsäure
1.5 6.2 6.2 12.5 12.5 6.2 >400 25
6.2
^* 7ß-(lmidazol-2-yl)thioacetamido~7a-
^ methoxy-3~carbamoyloxymethyl~3~
"I ceOhem-4-carbonsäure
40.1 0.8 1.5 · 3.1 3.1 3.1 >200 6.2 1.5
7ß-(1,3,4-Thiadiazol-2»yl)thioacetanido-7a-methoxy-3~carbamoyl-
oxymethyl-3--cephem-4-carbonsäure
0.4 1.5 3.1 3.1 3.1 3.1 >400 6.2 1.5
7ß^(5-Methyl-l,3 >^-thiadiazol
yl)thioacetsjnido-7a-raetho3cy-3
carbarnoyloxynietViyl-3"Cephem--4-carbonsäure
0.8 3-1 6.2 6.2 12.5 6.2 >200 6.2 3.1
7ß~Propar£ylthioacetamido-'-7amethoxy-3™carbamoyloxynaethyl-3-ce"ohem~4-carbon
säure
0.8 1.5 3.1 3.1 6.2 3.1 >400 6.2 1.5
7ß-Cyanomethylthioacetamido--7o:-
ine thoxy-3-c arb araoyloxym© thyl-3-cet>hem-4~carbon
säure
0.8 1.5 1.5 0.8 3.1 0.4 >400 6.2 0.4
7ß-Cyanomethylthioacetamido-7ametho:xy~3-3cetoxymethyl~3-cephem-
4-carbonsäure
0.2 0.8 1.5 1.5 3.1 1.5 >400 6.2 0.8
ο
as 7ß-Azidomethylthioacetamido-7a-
-1 m erthoxy-3-acetoxymethyl-3"Cephem-
° 4—carbonsäure
0.4 0.8 6.2 6.2 6.2 6.2 >200 3.1 1.5
7ß-(1,3,4-Thiadiazol~2-yl)thioir.ethyl-3-ccphem-4-carbonsäure
0.8 1.5 3.1 6.2 6.2 3.1 >400 6.2 3.1
7ß-propargylthioacetainidO"-7anetho:<y-3-£cetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
0.8 3.1 3.1 6.2 6.2 6.2 >400 6.2 1.5
7ß~(imidazol~2~yl)thioacetamido-7oc~
methoxy-3-aceto3cymethyl-3-cspliem-4-carbonsäure
1.5 6.2 12.5 25
25
12.5 >400 25 6.2
7ß-(3-lsoxazolyloxy)acetamido-7amethoxy~3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
<Ό.1 0.3 6.2 6.2 12.5 6.2 >400 12.5 3.1
0.2 0.8 3.1 6.2 6.2 3.1 >400 3.1 1.5
7ß„(3_isoxazolyl)thioacetamido-7cc~
methoxy-3-acetoxyraethyl-3-cephem~
1X1 4-carbon säure
ο
ο
te .
_» 7ß-Methylsulfonylacetaraido-7a-raethoxy-
o 3-(i~methyl-lH»tetrazol-5~yl)thio- 0.8 3.1 1.5 1.5 1.5 -0.S 400 12.5 0.4
"^ methyl-3-cepliem-A~carbonsäure . . ·
* I A I B
Staphylococcus aureus 209p Staphylococcus aureus (CP- und PC-resistent)
II A II B III
IV A IV B
IV A IV B
V
VI
VI
E, coli NIHJ
E. coli 609 (CER-resistejit)
KIebsiella neumonias 806
KIebsiella neumoniae 846 (CER-resistent)
Salmonella enteritidis Gaertner
Wie aus dem Vorstehenden hervorgeht, besitzen die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen ausgezeichnete antimikrobxelle
Aktivitäten gegenüber vielen pathogenen Mikroorganismen. Dieser
Verbindungen können oral oder parenteral, z.B. in Form von Kapseln, Tabletten und Injektionen, besonders bevorzugt
als Injektion, verabreicht werden. Die Dosiseinheit hängt vom Alter, der Erkrankung und dem Gewicht der Patienten ab,
jedoch liegt eine allgemeine Dosiseinheit im Bereich von 100 bis 3000 mg/Tag, drei- oder viermal am Tag verabreicht.
Es kann jedoch mehr als die vorstehend angegebene Menge verwendet werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie einzuschränken.
Me thyl-7ß-phenoxyacetamido-7g-methoxy-3-methy1-3-cephem-4-carboxylat
Zu 180 mg Phosphorpentachlorid in 12 ml Chloroform wurden 0,13 ml Chinolin gefügt. Nach einigen Minuten wurden 200 mg
6098 10/093 1
253A946
Methyl^-phenoxyacetamido-S-methyl-S-cephem^-carboxylat zugegeben,
und die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abdestilliert, dem Rückstand wurden 20 ml wasserfreies Tetrahydrofuran zugegeben, und die gebildeten Kristalle
wurden abfiltriert. Dem Filtrat wurden 0,07 ml Triethylamin zugegeben, und die Mischung wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt und auf -50°C abgekühlt, wonach 1 ml Tetrahydrofuran, enthaltend 0,026 ml Brom (0,5 mMol), unter Rühren
bei -50°C innerhalb 10 Minuten zugetropft wurde. Anschließend wurde die Mischung auf -78 C gekühlt, und eine methanolische
Lösung von Lithiummethylat aus 45 mg Lithiummetall und 3 ml Methanol wurde bei -78 C zugegeben und bei dieser
Temperatur 30 Minuten gerührt. Anschließend wurden 0,4 ml Essigsäure der Mischung zugegeben, um die Reaktion zu beenden.
Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen
und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei ein Rückstand erhalten
wurde, der in 5 ml Chloroform gelöst wurde. Der Lösung wurden 0,1 ml Chinolin und 0,5 ml Trimethylchlorsilan zugegeben,
und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und
mit Chloroform extrahiert- Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem
Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Siliciumdioxydgel-Chromatographie gereinigt, wobei Methyl-7ß-phenoxyacetamido-7a-methoxy-3-methy1-3-cephem-4-carboxylat
erhalten wurde.
BübÖ10/0931
2534948
- .20 -
. , JMR-Spektrum- (GDCl,) δ ppm
■-■ ' / 2,17 (3^VSingulett)
3,17 (2Η·, Singulett) ■ 3,55 (5H, Singulett)
3,83''(3H-, Singulett) 4,59 (2H1 Singulett)
5,06 (1H, Singulett) 6,8 - 7,5 (5H, Multiplett)
Benzhydryl,-7ß-phenoxy acetamido- 7 g-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat
Zu 180 ml Phosphorpentachlorid in 12 ml Chloroform wurden
0,13 ml Chinolin: gefügt. Nach einigen Minuten wurden 257 mg
Benzhydryl-^-phenoxyacetamido-S-methyl-S-cephem-'l-carboxylat
zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck destilliert. Es wurden 20 ml wasserfreies
Tetrahydrofuran dem Rückstand zugegeben, und die gebildeten Kristalle wurden äbfiltriert. Dem Filtrat wurden
0,07 ml Triäthylamin zugegeben, und die Mischung wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann auf -50°C
gekühlt, wonach 1 ml Tetrahydrofuran, enthaltend 0,026 ml Brom (0,5 mMol), zugegeben wurde. Nach dem Rühren bei -50 C
während 10 Minuten wurde die Mischung auf -78°C gekühlt, und es wurde eine methanolische Lxthiummethoxydlosung aus
45 mg metallischem Lithium und 3 ml Methanol zugegeben. Die Mischung wurde bei derselben Temperatur 30 Minuten gerührt,
und dann wurden 0,4 ml Essigsäure zum Abklingen der Reaktion zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser
gegossen, und die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter
vermindertem Druck destilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in 5 ml Chloroform gelöst, und es wurden 0,1 ml
6UÜ8 10/0931 ■
Chlnolin und 0,5 ml Trimethylchlorsilan zugegeben, und die
Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform
extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck
destilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Siliciumdioxydgel-Chromatographie
gereinigt, wobei Benzhydryl-7ß-phenoxyacetamido-7a-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat
erhalten wurde.
flüssig 1
IR-Spektrum V max : 3300, 1780, 1735, 1700 cm
Methyl-7ß-(a-thienylacetamido)-7g-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat
Zu 12 ml einer Chloroformlösung, enthaltend 180 mg Phosphorpentachlorid,
wurden 0,13 ml Chinolin zugegeben. Nach einigen Minuten wurden 410 mg Methyl-7-(a-thienylacetamido)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat
zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, und das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. 40 ml wasserfreies Tetrahydrofuran wurden dem Rückstand zugegeben,
und die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert. Dem Filtrat wurden 0,14 ml Triäthylamin zugegeben, und die Mischung
wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten gerührt und dann auf -50°C gekühlt. Es wurden 2 ml einer Tetrahydrofuranlösung
von 0,052 ml (1 mMol) Brom tropfenweise zugegeben, und es wurde 10 Minuten bei -50°C gerührt und dann auf -78°C gekühlt.
Eine methanolische Lithiummethylatlösung aus 100 mg
metallischem Lithium und 4 ml Methanol wurde der Mischung bei -78 C zugegeben, und es wurde bei derselben Temperatur
30 Minuten gerührt. Anschließend wurde 1 ml Essigsäure zum Abklingen der Reaktion zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde
in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, und das
Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck destilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in 10 ml Chloroform und 0,2 ml
6 0.9810/0931
Chinolin gelost, und es wurde 1 ml Trimethylchlorsilan der
Lösung zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur Ober Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser
gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und dann unter vermindertem
Druck destilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Siliciumdioxydgel-Chromatographie gereinigt, wobei
Me thyl-7ß-(α-thienylacetamido)-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat
erhalten wurde.
IR-Spektrum u. J^jo1 cm"1: 3300, 1780, 1740, 1700
NMR-Spektrum (CDCl,) b ppm:
2,00 (3H, Singulett) 3,23 und 3.4-3 (2H, AB Quartett, J = 18Hz)
3,42 (3H, Singulett) . 3,77 (5H1 Singulett)
3,84 (2H, Singulett) 4,76 und 4,85 (2H, A3 Quartett, J = 14Hz)
5,03 (1H, Singulett) 6,8 - 8,2 (3H und IH, Multiplett)
Benzhydryl-7ß-(g-thienylacetamido)-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat
Zu 12 ml einer Chloroformlösung, enthaltend 180 mg Phosphorpentachlorid,
wurden 0,13 ml Chinolin zugegeben. Nach einigen Minuten wurden 281 mg Benzhydryl-^-Ca-thienylacetamidoJ-S-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat
zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert.
Es wurden 20 ml, wasserfreies Tetrahydrofuran zu dem Rückstand gefügt, und die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert. Dem
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Filtrat wurden 0,07 ml Triäthylamin zugegeben, und die Mischung wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann
auf —50 C abgekühlt. 1 ml einer Tetrahydrofuranlösung, enthaltend
0,02 6 ml (O,5 mMol) Brom wurde der Lösung tropfenweise zugegeben. Die Lösung wurde 10 Minuten bei -50°C gerührt
und dann auf -78°C gekühlt. Eine methanolische Lithiummethylatlösung
aus 45 mg metallischem Lithium und 3 ml Methanol wurde bei -78°C der Lösung zugegeben, und es wurde bei derselben
Temperatur während 30 Minuten gerührt, wonach 0,4 ml Essigsäure zugegeben wurden, um die Reaktion zu beenden. Die Reaktionsmischung
wurde in Wasser gegossen, und es wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen,
getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in 5 ml Chloroform gelöst, und
es wurden 0,1 ml Chinolin und 0,5 ml Trimethylchlorsilan zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht
gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen,
getrocknet,und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde
durch Siliciumdioxydgel-Chromatographie gereinigt, wobei Benzhydryl-7ß-(a-thienylacetamido)-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat
erhalten wurde.
IR-Spektrum ν ^ssig cm"1: 5300, 1780, 1740, 1700
NMR-Spektrum (CDCl^) δ ppm
1.95 (3H, Singulett)
5,15 und 3,45 (2H, AB Quartett, J = 18Hz)
3,39 (3H, Singulett) 3,77 (2H, Singulett) 4,72 und 4,96 (2H, AB Quarttet,J = 14Hs)
4.96 (1H, Singulett)
6,8 - 6,9 (3H, Multiplett) 7,20 (11 H)
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Methyl-7ß^metfty
4-carboxylaj:
Zu 12 ml einer Chloroformlösung, enthaltend 180 mg Phosphorpentachloirid,
wurden 0,13 ml Chinolin gefügt. Nach einigen
Minuten wurden 158 mg Methyl-T-methyl-thioacetamido-S-methyl-3-cephem-4-cärboxylat
der Lösung zugegeben, und die Mischung wurde bei Baumtemperatur 1 Stunde gerührt, und das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wonach 20 ml wasserfreies Tetrahydrofuran dem Rückstand zugegeben
wurden und die gebildeten Kristalle abfiltriert wurden. Das Filtrat wurde mit 0,07 ml Triäthylamin versetzt, und die Mischung
wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und auf -50°C abgekühlt. Es wurde 1 ml einer Tetrahydrofuranlösung,
enthaltend 0,026 ml (0,5 mMol) Brom tropfenweise zugegeben. Die Lösung wurde 10 Minuten bei -50 C gerührt und dann auf
-78°C gekühlt. Eine methanolische Lithiummethylatlösung aus
45 mg metallischem Lithium und 3 ml Methanol wurde bei -78 C der vorstehenden Lösung zugegeben, und es wurde bei derselben
Temperatur 30 Minuten gerührt. Anschließend wurden 0,4 ml Essigsäure der Lösung zur Beendigung der Reaktion zugegeben.
Die Reaktionsraischung wurde in Wasser gegossen und mit Äthylacetat
extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet und destilliert. Der erhaltene
Rückstand wurde in 5 ml Chloroform gelöst, und es wurden 0,1 ml Chinolin und 0,5 ml Trimethylchlorsilan zugegeben.
Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und mit Äthylacetat
extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert. Der
Rückstand wurde durch Siliciumdioxydgel-Chromatographie gereinigt, wobei 7ß-Methylthioacetamido-7a-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat
erhalten wurde.
IR-Spektrum u»flussi9: 1780, 1740, 1705 cm"1
max
609810/0931
4-carboxylat
Zu 12 ml einer Chloroformlösung, enthaltend 180 mg Phosphorpentachlorid,
wurden 0,13 ml Chinolin gefügt. Nach einigen Minuten wurden 189 mg Methyl-V-phenylthioacetamido-S-methyl-3-cephem-4-carboxylat
zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, und das Lösungsmittel wurde
dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurden 20 ml wasserfreies Tetrahydrofuran zugegeben, und die gebildeten
Kristalle wurden abfiltriert. Dem Filtrat wurden 0,07 ml Triäthylamin zugegeben, und die Lösung wurde bei
Raumtemperatur 10 Minuten gerührt und dann auf -50°C gekühlt. Es wurde 1 ml einer Tetrahydrofuranlosung, enthaltend
0,026 ml (0,5 mMol) Brom, tropfenweise der vorstehenden Lösung zugegeben, und es wurde 10 Minuten bei -50 C gerührt
und dann auf -73 C abgekühlt. Eine methanolische Lithiumtnethyl
at lösung aus 45 mg Lithiummetall und 3 ml Methanol wurde bei -78°C der Lösung zugegeben, und es wurde 30 Minuten
bei derselben Temperatur gerührt. Anschließend wurden 0,4 ml Essigsäure zur Beendigung der Reaktion zugegeben.
Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen,
getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in 5 ml Chloroform
gelöst, und es wurden 0,1 ml Chinolin und 0,5 ml Trimethylchlorsilan
zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser
gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Siliciumdioxydgel-Chromatogrpahie gereinigt,
wobei Methyl-7ß-phenylthioacetamido-7a-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat
erhalten wurde.
IR-Spektrum v/flussi9: 1780, 1740, 1700 cm"1
max
6G981Q/Ü931
Benzhydryl-Vß-cyanomethylthioacetamido-7g-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat
Zu 12 ml einer Chloroformlösung, enthaltend 180 mg Phosphorpentachlorid,
wurden 0,13 ml Chinolin zugegeben. Nach einigen Minuten wurden 2 75 mg Benzhydryl-7-cyanomethylthioacetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat
zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, und das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck destilliert. Es wurden 20 ml wasserfreies Tetrahydrofuran dem Rückstand zugegeben,
und die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert. Dem Filtrat wurden 0,07 ml Triäthylamin zugegeben, und die
Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt und dann auf -50°C abgekühlt. 1 ml einer Tetrahydrofuran^sung, enthaltend
0,026 ml (0,5 mMol) Brom, wurde tropfenweise der vorstehenden Lösung zugegeben. Die Lösung wurde bei -50 C 10 Minuten gerührt
und dann auf -78°C gekühlt. Eine methanolische Lithiummethylatlösung
aus 45 mg metallischem Lithium und 3ml CH-,OHwurde
bei -78 C der Lösung zugegeben, und es wurde 30 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Anschließend wurden 0,4 ml Essigsäure
zur Beendigung der Reaktion zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert. Der erhaltene Rückstand
wurde in Chloroform gelöst, und es wurden 0,1 ml Chinolin und 0,5 ml Trimethylchlorsilan zugegeben, und die Mischung wurde
bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der
Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand
wurde durch Siliciumdioxydgel-Chromatographie gereinigt, wobei Benzhydryl-7ß-cyanomethylthioacetamido-7oc-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat
erhalten wurde.
6Q98T0/0931
KMR-Spektrum (CDGl5) δ ppm:
2,00 (3Η, Singulett) 3,3 -3,5 (2H, AB Quartett, J = 18Hz)
3,41 (2H, Singulett) 3,50 (2H, Singulett) 3,55 (3H, Singulett)
4,80 und 5,08 (AB Quartett,J = 14Hz) 5,10 (1H, Singulett)
6,99 (1H, Singulett) 7,39 (10 H)
Methyl-7ß-phenyl acetamido- 7g-methoxy-3-methyl-3-ceph em-4-carboxylat
Zu 12 ml einer Chloroformlösung, enthaltend 180 mg Phosphorpentachlorid,
wurden 0,13 ml Chinolin zugegeben. Nach einigen Minuten wurden 173 mg Methyl-7-phenylacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat
zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, und das Lösungsmittel wurde
unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurden 20 ml wasserfreies Tetrahydrofuran dem Rückstand zugegeben, und
die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert. Dem Filtrat wurden 0,07 ml Triäthylamin zugegeben, und die Mischung wurde
bei Raumtemperatur 10 Minuten gerührt und dann auf -25°C gekühlt. 1 ml Tetrahydrofuranlosung, enthaltemd 0,026 ml
(0,5 mMol) Brom, wurde tropfenweise der Lösung zugegeben. Die Lösung wurde bei -25°C 10 Minuten gerührt und dann auf
-78°C gekühlt. Eine methanolische Lithiummethylatlösung aus
45 mg Lithiummetall und 3 ml Methanol wurde der Lösung bei -78 C zugegeben, und es wurde bei derselben Temperatur gerührt.
Anschließend wurden 0,4 ml Essigsäure zur Beendigung der Reaktion zugegeben- Die Reaktionsmischung wurde in Wasser
gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem
6Ü9B10/UB31
Druck destilliert;: Der erhaltene Rückstand wurde in 5 ml
Chloroform."^elSst^o utod-·' 1, ml^TriflAior essigsäure wurde zugegeben,: ttwd-: die Mischung., wurde bei Raumtemperatur. 2O Minuten
gerühr ti., Die. Mischung: wurde· unter vermindertem Druck
destilliert. -Dem, erhaltenen Rückstand wurde eine. Phosphorsäure- Pufferlösung·. (pH 8j zugegeben, und es wurde mit Äthylacetat extrahiert; "Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen,
getrocknet;end, das Lösungsmittel wurde unter vermindertem
Druck destrlldert.iier erhaltene Rückstand wurde durch SiliciumdiOxydgel-ChromatOgraphie/gereinigt,
wobei Methyl-7ßphenylacetaani'do-7a—meth:oxy^3-methyl—3-cephem-4-carboxylat
erhalten wurde. :" >: :
IR-Spektrum V flussig. 17QQ 174O 17oo ^-1
max
Benzhydryl-Tß-cyanomethylthioacetamido-Vg-methoxy-S-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat
Zu 12 ml einer Chloroformlösung, enthaltend 180 mg Phosphorpentachlorid,
wurden 0,13 ml Chinolin zugegeben. Nach einigen Minuten wurden 304 mg Benzhydryl^-V-cyanomethylthioacetamido-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thioraethyl-3-cephem-4-carboxylat
zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck
abdestilliert. Dem Rückstand wurden 20 ml wasserfreies Tetrahydrofuran
zugegeben, und die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert. Dem Filtrat wurden 0,07 ml Triäthylamin zugegeben,
und die Mischung wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann auf -50°C gekühlt. Es wurde 1 ml Tetrahydrofuranlösung,
enthaltend 0,026 ml (0,5 mMol) Brom, tropfenweise zu der Lösung zugegeben. Die Lösung wurde 10 Minuten bei
-50 C gerührt und dann auf -78°C gekühlt. Eine methanolische Lithiummethylatlösung aus 45 mg Lithiummetall und 3 ml Methanol
wurde der vorstehenden Lösung bei -78°C zugegeben, und die Mischung wurde bei derselben Temperatur 30 Minuten
gerührt. Anschließend wurden 0,4 ml Essigsäure zur Beendigung der Reaktion zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde in
δ ü 9 8 1 -0 / L) 9 3 1
Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in 5 ml Chloroform gelöst, und es wurden 0,1 ml Chinolin
und 0,5 ml Trimethylchlorsilan der Lösung zugegeben, und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung
wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet,
und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Siliciumdioxydgel-Chromatographie
gereinigt, wobei Benzhydryl-7ß-cyanomethylthioacetamido-7oc*-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl
)-thioroethyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CDCl3) 6 ppm:
3,44 (2H, Singulett)
3,4-9 (2H, Singulett)
3,55 (3H, Singulett)
3,60 (2H, Singulett)
3,82 (3H, Singulett)
4,25 und 4,4-8 (2H, AB Quartett)
5,06 (1H, Singulett)
6,93 (1H, Singulett)
7,38 (10 H)
10/0931
Claims (8)
- Pa tentansprücheR das Wasserstoffatom, die Cyanogruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe," eine Acylaminogruppe, eine Alkoxycarbonylaminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, Alkeny!gruppe, Alkinylgruppe, Arylgruppe, Aralkylgruppe, Alkylthiogruppe, Alkenylthiogruppe, Alkinylthiogruppe, Arylthiogruppe, Aralkylthiogruppe, Carbamoylgruppe, Alkylsulfonylgruppe oder Aminosulfonylgruppe bedeutet,R Wasserstoff, die Cyanogruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, Alkenylgruppe, Alkinylgruppe, Arylgruppe, Aralkylgruppe, Alkylthiogruppe, Alkenylthiogruppe, Alkinylthiogruppe, Arylthiogruppe, Aralkylthiogruppe, Alkyloxygruppe, Alkeny1-oxygruppe, Alkinyloxygruppe, Aryloxygruppe, Aralkyloxygruppe, heterocyclische Gruppe, heterocyclische Oxygruppe, heterocyclische Thiogruppe oder Alkylsulfonylgruppe darstellt,R eine Niedrigalkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe darstellt,4
R eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppedarstellt,A Wasserstoff, den Azidorest oder die Formel -OB-E darstellt, worin B Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und E eine Acyl—, Niedrigalkyl- oder gegebenenfalls sub-Bü9b10/ü931stituierte Carbamoyl-, Thiocarbamoyl- oder heterocyclische Gruppe darstellt,dadurch gekennzeichnet, daß man ein Vß-Acylaminocephalosporin der Formel- C - HH-il 012 4
worin R , R , R und A die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Halogenierungsmxttel umsetzt, um ein Iminohalogenid der Formel12 4 worin X ein Halogenatom darstellt und R , R , R und A die vorstehende Bedeutung haben, zu erhalten, man die erhaltene Verbindung mit einer Base umsetzt, um ein Ketenimin der FormelR'= C = N12 4
worin R , R , R und A die vorstehende Bedeutung haben, zu erhalten, man die erhaltene Verbindung mit einem Halogen umsetzt, um ein Halogen-iminohalogenid der Formelb'U9ö1Q/(ib31E112 4zu erhalten, worin R , R , R und A die vorstehende Bedeutung haben und X' ein Halogenatom darstellt, man die erhaltene Verbindung mit einem Alkalimetallalkoxyd der FormelR3 OMworin M ein Alkalimetall darstellt und R die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt und anschließend entweder die erhaltene Verbindung der Hydrolyse unterwirft oder die erhaltene Verbindung mit einer Säure oder einer HalogensiIy!verbindung umsetzt, wonach die erhaltene Verbindung mit Wasser behandelt wird. - 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff-2 atomen oder eine Arylgruppe darstellt; R Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe rait I bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylthiogruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Arylthiogruppe. eine Azidoalkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cyanoalkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Thiogruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Oxygruppe darstellt, R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dar-4
stellt, R eine Carboxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Halogenalkoxycarbonylgruppe mit 1 bis" 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Benzyloxycarbonylgruppe, die gegebenenfalls mit Methoxy oder Nitro substituiert sein kann,60 98 10/093 1eine Diphenylmethyloxycarbonylgruppe, eine Trialkylsilyloxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, eine Dialkylhalogensilyloxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, eine Phenacyloxycarbonylgruppe, die gegebenenfalls durch Halogen oder Nitro substituiert sein kann, eine Acyloxycarbonylgruppe, eine Halogenacyloxycarbonylgruppe, eine Dihalogenphosphinooxycarbonylgruppe, eine Dialkylphosphinooxycarbonylgruppe oder eine Aminocarbonylgruppe darstellt und A für das Wasserstoffatom, die Azidogruppe oder die Formel —B—E— steht, worin B ein Sauerstoff- oder Schwefel-Atom darstellt und E Acyl, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl-, Thiocarbamoyl- oder heterocyclische Gruppe darstellt. - 3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogen-iminohalogenid mit dem Alkalimetallalkoxyd umgesetzt wird und die erhaltene Verbindung mit einer Halogensilylverbindung umgesetzt wird, wonach die erhaltene Verbindung mit Wasser behandelt wird.
- 4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalimetallalkoxyd Lithiummethylat ist.
- 5. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Halogensilylverbindung ein Dialkyldihalogensilan oder ein Trialkylhalogensilan ist.
- 6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Trialkylhalogensilan Trimethylchlorsilan ist.
- 7. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogen-iminohalogenid mit dem Alkalimetallalkoxyd umgesetzt wird und die erhaltene Verbindung mit einer Säure um-• gesetzt wird, wonach die erhaltene Verbindung mit Wasser behandelt wird.
- 8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Säure Trifluoressigsäure ist. 609810/ (1931
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