CH618703A5

CH618703A5 -

Info

Publication number: CH618703A5
Application number: CH1086975A
Authority: CH
Inventors: Tetsuo Hiraoka; Yukio Sugimura
Original assignee: Sankyo Co
Priority date: 1974-08-22
Filing date: 1975-08-21
Publication date: 1980-08-15
Also published as: DK154890C; IE41654L; NL7509980A; HU171513B; JPS5530714B2; NL178877C; GB1486844A; IE41654B1; DE2534946C2; NL178877B; DK376375A; CA1065304A; US4017488A; DE2534946A1; SE426827B; JPS5126890A; DK154890B; FR2282429A1; SE7509339L; FR2282429B1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungèn der Formel:

(I)

worin R1 Wasserstoff, Cyano, eine Alkoxycarbonylgruppe,

eine Acylaminogruppe, eine Alkoxycarbonylaminogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkylthio-, Alkenylthio-, Alkinylthio-, Aryl-thio-, Aralkylthio-, Carbamoyl-, Alkylsulfonyl- oder Aminosul-fonylgruppe bedeutet, R2 Wasserstoff, Cyano, eine Alkoxycarbonylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkylthio-, Alkenylthio-, Alkinylthio-, Arylthio-, Aralkylthio-, Alkyloxy-, Alkenyloxy-, Alkinyloxy-, Aryloxy-, Aralkyloxy-, heterocyclische, Hetero-cyclyloxy-, Heterocyclylthio- oder Alkylsulfonylgruppe darstellt, R3 eine Niederalkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe bedeutet, R4 eine gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe darstellt und A Wasserstoff, Azido oder eine Gruppe der Formel -B-E bedeutet, wobei B Sauerstoff oder Schwefel darstellt und E eine Acylgruppe, eine Niederalkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl-, Thiocarbamoyl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet.

In der obigen Formel I ist R1 vorzugsweise Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl oder n-Butyl- oder eine Arylgruppe, z.B. Phenyl oder Naphthyl. In der obigen Formel I ist R2 vorzugsweise Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder tert.-Butyl, eine Arylgruppe, z.B. Phenyl oder Naphthyl, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methylthio, Äthylthio, n-Propylthio oder Isopropylthio, eine Alkinylthiogruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Propargylthio, eine Arylthiogruppe, z.B. Phenyl-thio, eine Azidoalkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Azidomethylthio oder Azidoäthylthio, eine Cyanoalkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, z.B. Cyanomethylthio oder Cyanoäthylthio, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, z.B. Methylsulf onyl oder Äthylsulfonyl, eine Heterocyclylthiogruppe mit 5 oder 6 Ringgliedern, die ein oder mehrere Schwefel-, Stickstoff- und/ oder Sauerstoffatome im Ring enthält und deren Ring durch eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, z.B. Imidazolylthio, Thiadiazolylthio, Triazo-lylthio, Thienylthio, Isoxazolylthio, Methylisoxazolylthio, Tetrazolylthio, Methyltetrazolylthio, Pyrimidinylthio oder Pyridylthio, eine Heterocyclyloxygruppe mit 5 oder 6 Ringgliedern, die ein oder mehrere Schwefel-, Stickstoff- und/oder Sauerstoffatome im Ring enthält und deren Ring durch eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, z.B. Isoxazolyloxy, Methylisoxazolyloxy, Imidazo-30 lyloxy, Thiadiazolyloxy, Triazolyloxy, Thienyloxy, Tetrazolyl-oxy, Methyltetrazolyloxy, Pyrimidinyloxy oder Pyridyloxy, eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die ein oder mehrere Schwefel-, Stickstoff- und/oder Sauerstoffatome im Ring enthält und deren Ring durch eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 35 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, z.B. Thienyl, Imidazolyl, Thiadiazolyl, Isoxazolyl, Methylisoxazolyl, Tetra-zolyl, Methyltetrazolyl, Pyrimidinyl oder Pyridyl, oder eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methylsulfonyl, Äthylsulfonyl oder n-Propylsulfonyl. In der 40 obigen Formel I ist R3 vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl oder n-Butyl. In der obigen Formel I ist R4 eine gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe, wie eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, z.B. Meth-45 oxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl oder n-Butoxycarbonyl, eine Halogenalkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, z.B. Dichloräthoxycarbonyl oder Trichloräthoxycarbonyl, eine Benzyloxycarbonylgruppe, die gegebenenfalls durch Halogen, Methoxy oder Nitro substi-so tuiert ist, z.B. Benzyloxycarbonyl, p-Chlorbenzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl oder p-Nitrobenzyloxycarbonyl, oder Diphenylmethoxycarbonyl, eine Trialkylsilyloxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen in jedem Alkylrest, z.B. Trimethylsilyloxycarbonyl oder TriäthylsÜyloxycarbonyl, eine 55 Dialkylhalogensilyloxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest, z.B. Dimethylchlorsilyloxycarbonyl oder Dimethylbromsilyloxycarbonyl, eine Phenacyloxycarbo-nylgruppe, die gegebenenfalls durch Halogen oder Methoxy substituiert ist, z.B. p-Chlorphenacyloxycarbonyl, p-Bromphe-60 nacyloxycarbonyl oder p-Methoxyphenacyloxycarbonyl, oder eine Acyloxycarbonylgruppe, z.B. Acetoxycarbonyl oder Ben-zoyloxycarbonyl, eine Halogenacylcarbonylgruppe, z.B. Chlor-acetoxycarbonyl oder Bromacetoxycarbonyl, eine Dihalogen-phosphinooxycarbonylgruppe, z.B. Dichlorphospinooxycarbo-65 nyl oder Dibromphosphinooxycarbonyl, eine Dialkylphosphi-nooxycarbonylgruppe, z.B. Dimethylphosphinoxycarbonyl, oder eine Aminocarbonylgruppe, z.B. 3-Oxo-2,3-dihydro-s-triazolo-[4,3-a]-pyridon-3-ylcarbonyl, oder Saccharylcarbonyl.

5

618 703

In der obigen Formel I ist E vorzugsweise eine Acylgruppe, z.B. Acetyl, Propionyl oder Benzoyl, eine Carbamoylgruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die durch eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, z.B. Tetrazolyl, 1-Methyltetrazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Thienyl, Thiadia-zolyl, Methylthiadiazolyl, Pyrimidinyl oder Pyridyl.

Es sind bereits verschiedene Verfahren zur Einführung einer Alkoxygruppe in die 7-Stellung des Cephemringes bekannt; von diesen Verfahren lässt sich die Alkoxylierung mit tert.-Butylhypochlorit und einem Lithiumalkylat am einfachsten ausführen und liefert die besten Ergebnisse [R. A. Firestone und B. G. Christensen, J. Org. Chem. 38,1436 (1973);

G. A. Koppel und R. E. Koehler, J. Amer. Chem. Soc. 95, 2403 (1973)]. Dieses Verfahren hat aber den Nachteil, dass es im Falle von Cephalosporinen, die gegen tert.-Butylhypochlo-rit empfindlich sind, weil sie in der Seitenkette ein Anionbil-dungszentrum haben, nicht anwendbar ist.

Ziel der Erfindung ist es somit, ein neues und allgemein anwendbares Verfahren zur Herstellung von 7 ß-Acylamino-7a-alkoxycephalosporinen der Formel-1, die als antibakterielle Mittel wertvoll sind, zur Verfügung zu stellen.

Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der Formel I hergestellt, indem man ein 7-Acylaminocephalosporin der Formel:

(ii)

worin R1, R2, R4 und A die obigen Bedeutungen haben, mit einem Halogenierungsmittel zu einem Iminohalogenid der Formel:

,1

.s.

(iii)

umsetzt, worin X ein Halogenatom darstellt, die Verbindung der Formel III mit einer Base zu einem Ketenimin der Formel:

r,

R

i

C=~-0=N

ch?a (iv)

umsetzt, die Verbindung der Formel IV mit einem Halogen zu einem a-Halogeniminohalogenid der Formel:

(V)

618703

6

umsetzt, worin X' ein Halogenatom darstellt, die Verbindung der Formel V mit einem Alkalimetallalkylat der Formel:

R3-OM

umsetzt, worin M ein Alkalimetall darstellt und R3 die obige Bedeutung hat, und danach die resultierende Verbindung entweder der Hydrolyse unterwirft oder mit einer Säure oder einer Halogensilylverbindung umsetzt und die resultierende Verbindung mit Wasser behandelt.

Die erfindungsgemäss erhältlichen 7a-Alkoxy-7ß-acylami-docephalosporinderivate der Formel I sind nützliche antibakterielle Mittel.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II können hergestellt werden, indem man Cephalosporinderivate mit einer freien Aminogruppe in der 7-Stellung des Cephalosporinsy-stems, z.B. Ester der 7-Aminocephalosporansäure, der 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure oder 7-Amino-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethylcephem-4-carbonsäure, mit einer Säure der Formel:

R1

R2'

worin R1 und R2 die obigen Bedeutungen haben, oder deren reaktionsfähigen Derivaten, z.B. Säurehalogeniden oder Säureanhydriden, in an sich bekannter Weise umsetzt. Es können auch durch Fermentierung erhaltene 7-Acylaminocephalospo-rine, z.B. Cephalosporin C, als Ausgangsmaterial verwendet werden. Die Acylaminogruppe in der 7-Stellung des Aus-gangscephalosporins kann in der a- oder ß-Konfiguration vorliegen.

Die erste Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens wird ausgeführt, indem man eine Verbindung der Formel II mit einem Halogenierungsmittel zu einem Iminohalogenidderivat der Formel III umsetzt. Diese Reaktion kann ausgeführt werden, indem man das Ausgangsmaterial der Formel II mit einem Halogenierungsmittel in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid, Dichloräthan, Benzol und dergleichen, umsetzt. Als Halogenierungsmittel werden vorzugsweise Phosphorhalogenide und halogenierte Schwefelverbindungen, insbesondere Phosphorpentachlorid, Phosphorpen-tabromid und Thionylchlorid, verwendet. Diese Reaktion kann bei einer Temperatur von —50 bis +40°C ausgeführt werden; gute Ergebnisse werden erhalten, wenn sie in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Chinolin, Pyridin, organische tertiäre Amine und dergleichen, ausgeführt wird. Wenn die in dieser Stufe erhaltenen Produkte gegen Wasser und schwaches Alkali beständig sind, können sie isoliert werden, indem eine Lösung des Produktes in einem organischen Lösungsmittel mit schwacher Alkalilösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel darauf abdestilliert wird, wobei die Produkte in praktisch reinem Zustand erhalten werden.

Wenn die in dieser Stufe erhaltenen Produkte gegen Wasser unbeständig sind, kann das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofu-ran, Äther oder Benzol, gelöst werden, worauf man das bei dieser Reaktion gebildete Aminsalz abfiltrieren und die in dem Filtrat enthaltenen Produkte ohne weitere Behandlung für die nächste Stufe verwenden kann.

Die zweite Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens wird ausgeführt, indem man eine in der ersten Stufe erhaltene

Verbindung der Formel III mit einer Base zu einem Keteni-minderivat der Formel IV umsetzt.

Als Basen werden vorzugsweise anorganische Basen, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxyd und Natriumhydroxyd, oder organische tertiäre Ämine, wie Trinie-deralkylamine, aromatische Amine oder stärkere Basen, wie Diazabicyclooctan und Diazabicyclononen, verwendet. Diese Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, Tetrahydrofuran, Äther oder Benzol, bei Temperaturen von —30°C bis Raumtemperatur 5 bis 60 Minuten lang ausgeführt werden. Die zu verwendende Menge Base ist nicht beschränkt, aber es genügt, eine äquimolare Menge oder einen geringen Überschuss zu verwenden. Die oben erhaltenen Produkte der Formel IV können gereinigt werden, indem man das Reaktionsgemisch mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel verdünnt, mit'Wasser wäscht, trocknet und das Lösungsmittel abdestilliert, worauf man erforderlichenfalls die Produkte durch übliche Chromatographie behandeln kann. Da aber viele der Produkte der Formel IV mit Ausnahme von bestimmten Verbindungen im allgemeinen gegen Wasser oder Säure unbeständig sind, wird das Reaktionsgemisch im allgemeinen als solches für die nächste Reaktionsstufe verwendet.

Diese dritte Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens kann ausgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel IV in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Äther, Toluol, Chloroform oder Methylenchlorid, mit einem Halogen umsetzt. Als Halogen werden Chlor, Brom und Jod bevorzugt. Die Reaktion verläuft bei einer Temperatur von —50 ° C bis Raumtemperatur in 5 bis 60 Minuten zu Ende. Vorzugsweise verwendet man eine äquimolare Menge Halogen oder einen geringen Überschuss.

Die in der dritten Stufe erhaltenen Verbindungen der Formel V können in gleicher Weise wie die Verbindungen der Formel III gereinigt werden, aber sie werden gewöhnlich ohne Isolierung und Reinigung für die nächste Stufe verwendet.

Die vierte Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens wird ausgeführt, indem man das a-Halogeniminohalogenid der Formel V mit einem Alkalimetallalkylat der Formel R3OM, worin R3 und M die obigen Bedeutungen haben, umsetzt, um einen Alkoxyrest in die 7a-Stellung des Cephalosporins einzuführen. Die Alkoxygruppeneinführungsreaktion kann ausgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel V in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Äther, Chloroform oder Toluol, bei einer Temperatur von—78 bis -15 ° C mit einem Alkalimetallalkylat behandelt. Die Reaktion ist unter diesen Bedingungen in 5 bis 60 Minuten beendet, wobei ein Alkoxyrest (R30) in die 7a-Stellung eingeführt wird.

Man kann die Alkalimetallalkylate der Formel R3OM in mehr als der doppelten äquivalenten Menge verwenden, wobei das Vorhandensein einer kleinen Menge des entsprechenden Alkohols (R3OH, worin R3 die obige Bedeutung hat) zu guten Ergebnissen führt. Die resultierende Verbindung wird danach entweder der Hydrolyse unterworfen oder mit einer Säure oder einer Halogensilylverbindung umgesetzt und die resultierende Verbindung mit Wasser behandelt.

Die Hydrolyse erfolgt in Gegenwart von Wasser, verläuft aber im allgemeinen glatt in Gegenwart einer Säure. Diese Reaktion kann gewöhnlich zu Ende geführt werden, indem man nach Beendigung der Umsetzung mit einem Alkalimetallalkylat Wasser oder Säure oder eine Lösung davon zu dem Reaktionsgemisch zusetzt und die Reaktion etwa bei Raumtemperatur mehrere Stunden lang ausführt, wobei 7a-Alkoxy-7ß-acylaminocephalosporinderivate erhalten werden. Als Säure können für diese Reaktion Mineralsäuren oder organische Säuren dienen. Vorzugsweise verwendet man Salzsäure, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure oder Trichloressigsäure.

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

fiO

65

Die Umsetzung mit Säure und Behandlung mit Wasser kann ausgeführt werden, indem man nach Beendigung der obigen Stufe eine Lewissäure, wie Aluminiumchlorid oder ein Komplex aus Bortrifluorid und Äther, zu dem Reaktionsgemisch zusetzt und bei Raumtemperatur umsetzt. In diesem Falle liefert das Vorhandensein eines tertiären Amins, wie Chinolin oder Triäthylamin, gute Ergebnisse.

Die Umsetzung mit einer Halogensilylverbindung und die Behandlung der resultierenden Verbindung mit Wasser können ausgeführt werden, indem man nach Beendigung der obigen Stufe ein Niederalkylsilylhalogenid, wie Trimethyl-chlorsilan oder Dimethyldichlorsilan, zu dem Reaktionsgemisch gibt und bei Raumtemperatur umsetzt, worauf man mit Wasser behandelt. In diesem Falle liefert das Vorhandensein von tertiären Aminen, wie Chinolin oder Triäthylamin, ebenfalls gute Ergebnisse.

Die nach dem obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I können isoliert werden, indem man das Reaktionsgemisch in Wasser giesst, mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert, den erhaltenen Extrakt mit Wasser wäscht, trocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Die Verbindungen können erforderlichenfalls durch übliche Chromatographie gereinigt werden.

Repräsentative Beispiele von Verbindungen der Formel I sind die folgenden:

7 ß-Propionamido-7 a-methoxy-3-methyl-

3-cephem-4-carbonsäure,

7 ß-Phenoxyacetamido-7 a-methoxy-3-methyl-

3-cephem-4-carbonsäure,

7 ß-Phenylthioacetamido-7 a-methoxy-3-acetoxy-

methyl-3-cephem-4-carbonsäure,

7 ß-(5-Amino-5-carboxyvaleramido)-7 a-methoxy-

3 -acetoxymethyl-3 -cephem-4-carbonsäure,

7 ß-(l,2,4-Triazol-4H-3-yl)-thioacetamido-7 a-methoxy-

3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

7 ß-(Imidazol-2-yl)-thioacetamido-7 a-methoxy-

3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

7 ß-(l,3,4-Tliiadiazol-2-yl)-thioacetamido-7 a-methoxy-

3-carbamoyloxy-3-cephem-4-carbonsäure,

7 ß-Propargylthioacetamido-7 a-methoxy-3-carba-

moyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

7 ß-Cyanomethylthioacetamido-7 a-methoxy-3-carba-

moyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

7ß-(5-Methyl-l,2,4-triazol-4H-3-yl)-thioacetamido-7a-

methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

7ß-(2-Pyridyl)-thioacetamido-7a-methoxy-3-carba-

moyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

7 ß-(2-Pyrimidyl)-thioacetamido-7 a-methoxy-3-carba-

moyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

7ß-(2-Thiazolinyl)-thioacetamido-7a-methoxy-

3-carbamoyloxymethyI-3-cephem-4-carbonsäure,

7 ß-(n-Propylthioacetamido)-7 a-methoxy-3-carba-

moyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

7 ß-Cyanomethylthioacetamido-7 a-methoxy-

3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

7 ß-(2-IhiidazoIyl)-thioacetamido-7 a-methoxy-

3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

7ß-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)-thioacetamido-7a-

methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-

thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

618703

7 ß-(2-Imidazolyl)-thioacetamido-7 a-methoxy-3 -(1 -methyl- lH-tetrazol-5 -yl) -thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

7 ß-Cyanomethylthioacetamido-7 a-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7 ß-Propargylthioacetamido-7 a-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und dergleichen. In Betracht kommen auch die obigen Cepha-losporinderivate, deren Carboxylgruppen durch einen Methyl-, p-Methoxybenzyl-, Bromphenacyl-, Benzhydryl-, Trimethylsi-lyl- oder 3-Oxo-2,3-dihydro-s-triazolo-[4,3-a]-pyridon-3-ylrest geschützt sind.

Insbesondere haben die folgenden Verbindungen hervorragende antibakterielle Wirkungen gegen ein breites Spektrum von Krankheitskeimen:

7 ß-(Imidazol-2-yl)-thioacetamido-7 a-methoxy-

3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-

3-cephem-4-carbonsäure,

7ß-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)-thioacetamido-

7a-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-

thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

7 ß-(3-Isoxazolyloxy)-acetamido-7 a-methoxy-

3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-

3-cephem-4-carbonsäure,

7 ß-Propargylthioacetamido-7 a-methoxy-3-(l-methyl-

lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3- cephem-4-carbonsäure,

7 ß-Cy anomethylthioacetamido-7a-methoxy-3 - ( 1 -methyl-

lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

7 ß-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thioacet-

amido-7 a-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-

5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

7 ß-(l ,2,4-Triazol-4H-3-yl)-thioacetamido-7 a-methoxy-

3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

7 ß-(Imidazol-2-yl)-thioacetamido-7 a-methoxy-3-

carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

7ß-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)-thioacetamido-7a-methoxy-

3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

H ß-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thioacetamido-7 a-

methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

7 ß-Propargylthioacetamido-7 a-methoxy-3-carba-

moyloxymethy]-3-cephem-4-carbonsäure,

7 ß-Cyanomethylthioacetamido-7 a-methoxy-3-carba-

moyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

7 ß-Cyanomethylthioacetamido-7 a-methoxy-

3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

7 ß-Azidomethylthioacetamido-7 a-methoxy-

3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

7 ß-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)-thioacetamido-7 a-methoxy-

3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

7 ß-Propargylthioacetamido-7 a-methoxy-

3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

7 ß-(Imidazol-2-yl)-thioacetamido-7 a-methoxy-

3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

7 ß-(3-Isoxazolyloxy)-acetamido-7 a-methoxy-

3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäureund

7 ß-(3-Isoxazolyl)-thioacetamido-7 a-methoxy-

3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure.

Die antimikrobiellen Wirkungen dieser Verbindungen sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

7

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

618703

Tabelle

Mindesthemmkonzentratìonen für verschiedene Mikroorganismen (mcg/ml)

Testverbindung

I*

A B

II

A

B

III IV A

V VI

7ß-(Imidazol-2-yl)-thioacetamido-7a-methoxy-3-

(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-

4-carbonsäure

7ß-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)-thioacetamido-7a-methoxy-3-

(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-

4-carbonsäure

7ß-(3-Isoxazolyloxy)-acetamido-7<x-methoxy-3-

( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5 -yl) -thiomethy l-3-cephem-4-

carbonsäure

7ß-Propargylthioacetamido-7a-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure

7ß-CyanomethyIthioacetamido-7a-methoxy-3-(l-methyI-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure

7ß-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thioacetamido-7a-

methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3

cephem-4-carbonsäure

7ß-(l,2,4-Triazol-4H-3-yl)-thioacetamido-7cc-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure

7ß-(Imidazol-2-yl)-thioacetamido-7a-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure

7ß-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)-thioacetamido-7a-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure

7 ß-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thioacetamido-7 a-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure

7ß-Propargylthioacetamido-7a-methoxy-3-carbamoyl-oxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure

7ß-Cyanomethylthioacetamido-7a-methoxy-3-carba-moyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure

7ß-Cyanomethylthioacetamido-7a-methoxy-3-acetoxy-methyl-3-cephem-4-carbonsäure

7ß-Azidomethylthioacetamido-7a-methoxy-3-acetoxy-methyl-3-cephem-4-carbonsäure

7ß-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)-thioacetamido-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure

7ß-Propargylthioacetamido-7a-methoxy-3-acetoxy-methyl-3-cephem-4-carbonsäure

7ß-(Imidazol-2-yl)-thioacetamido-7cx-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure

7ß-(3-Isoxazolyloxy)-acetamido-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure

7ß-(3-Isoxazolyl)-thioacetamido-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure

0,8 3,1 6,2 6,2 6,2 6,2 >200 12,5 3,1

0,4 0,8 1,5 1,5 1,5 1,5 >200 3,1 0,8

0,2 0,8 3,1 3,1 3,1 3,1

0,2 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8

1,5 6,2 =s0,l 0,8

0,8 1,5

0,2 0,8

0,4 0,8

>400 6,2 1,5

400 3,1 0,8 >200 1,5 0,2

0,4 1,5 12,5 12,5 6,2 12,5 400 3,1 1,5

6,2 12,5 12,5 6,2 >400 25 6,2

1,5 3,1 3,1 3,1

0,4 1,5 3,1 3,1 3,1 3,1

6,2 6,2 12,5 6,2

3,1 3,1 6,2 3,1

1,5 0,8 3,1 0,4

1,5 1,5 3,1 1,5

6,2 6,2 6,2 6,2

0,8 1,5 3,1 6,2 6,2 3,1

3,1 6,2 6,2 6,2

1,5 6,2 12,5 25 25 12,5

^0,1 0,8 6,2 6,2 12,5 6,2

0,2 0,8 3,1 6,2 6,2 3,1

>200 6,2 1,5

>400 6,2 1,5

>200 6,2 3,1

>400 6,2 1,5

>400 6,2 0,4

>400 6,2 0,8

>200 3,1 1,5

>400 6,2 3,1

>400 6,2 1,5

>400 25 6,2

>400 12,5 3,1

>400 3,1 1,5

9 618703

Tabelle (Fortsetzung)

Mindesthemmkonzentration für verschiedene Mikroorganismen (mcg/ml)

Testverbindung I* II III IV V VI

A B A B A B

7ß-Methylsulfonylacetamido-7a-methoxy-3-(l-methyl-

lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-earbonsäure 0,8 3,1 1,5 1,5 1,5 0,8 400 12,5 0,4

* IA:

Staphylococcus aureus 209p

IB:

Staphylococcus aureus

(CP- und PC-resistent)

IIA:

E. coli NMJ

IIB:

E. coli 609 (CER-resistent)

III:

Shigella flexneri Komagome

IVA:

Klebsiella neumoniae 806

IVB:

Klebsiella neumoniae 846 (CER-resistent)

V:

Proteus vulgaris

VI:

Salmonella enteritidis Gaertner

Wie oben gezeigt, haben die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen hervorragende antimikrobielle Wirkungen gegen ein breites Spektrum von pathogenen Mikroorganismen. Diese Verbindungen können oral oder parenteral verabreicht werden, z.B. in Form von Kapseln, Tabletten und Injektionslösungen, insbesondere durch Injektion. Die Dosierung hängt von dem Alter, der Krankheit und dem Gewicht des Patienten ab, aber eine übliche Dosierung beträgt 100 bis 3000 mg pro Tag und wird in 3 oder 4 Einzeldosen pro Tag verabreicht. Erforderlichenfalls können aber auch grössere Mengen verwendet werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

7 ß-Phenoxyacetamido-7 a-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäuremethylester

0,13 ml Chinolin wurden zu 180 mg Phosphorpentachlorid in 12 ml Chloroform gegeben. Nach mehreren Minuten wurden 200 mg 7-Phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäuremethylester zugesetzt, worauf das Gemisch eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mit 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt, worauf die gebildeten Kristalle abfiltriert wurden. Das Filtrat wurde mit 0,07 ml Triäthylamin versetzt und das Gemisch 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, auf -50"C abgekühlt, tropfenweise mit 0,026 ml (0,5 Millimol) Brom in 1 ml Tetrahydrofuran versetzt und 10 Minuten lang bei —50°C gerührt. Dann wurde das Gemisch auf —78°C abgekühlt, worauf eine methanolische Lösung von Lithiummethylat, die aus 45 mg metallischem Lithium und 3 ml Methanol hergestellt war, bei —78°C zugesetzt und das Gemisch bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang gerührt wurde. Dann wurden 0,4 ml Essigsäure zu dem Gemisch gegeben, um die Reaktion abzubrechen. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der in 5 ml Chloroform gelöst wurde. 0,1 ml Chinolin und 0,5 ml Trimethylchlorsilan wurden zu der Lösung gegeben, worauf das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt und ergab 7ß-Phenoxyacetamido-7a-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäüremethylester.

NMR-Spektrum (CDCb), ô (ppm):

2,17 (3H, Singulett)

3,17 (2H, Singulett)

3,55 (3H, Singulett)

3,83 (3H, Singulett)

4,59 (2H, Singulett)

5,06 (1H, Singulett)

6,8-7,5 (5H, Multiple«)

Beispiel 2

1 ß-Phenoxyacetamido-7 a-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester 0,13 ml Chinolin wurden zu 180 ml Phosphorpentachlorid in 12 ml Chloroform gegeben. Nach mehreren Minuten wurden 257 mg 7-Phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester zugesetzt, worauf das Gemisch eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt, worauf die gebildeten Kristalle abfiltriert wurden. Das Filtrat wurde mit 0,07 ml Triäthylamin versetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt und dann auf — 50°C abgekühlt. 0,026 ml (0,5 Millimol) Brom in 1 ml Tetrahydrofuran wurden zugesetzt. Nach 10-minütigem Rühren bei — 50°C wurde das Gemisch auf -78 °C abgekühlt und mit einer methanolischen Lösung von Lithiummethylat versetzt, die aus .45 mg metallischem Lithium und 3 ml Methanol hergestellt war. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt und dann mit 0,4 ml Essigsäure versetzt, um die Reaktion abzubrechen. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in 5 ml Chloroform gelöst und mit 0,1 ml Chinolin und 0,5 ml Trimethylchlorsilan versetzt, worauf das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt und ergab 7ß-Phenoxyacetamido-7a-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester.

25 '

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35

40

45

50

55

60

618703

10

IR-Spektrum, v^UaSxSlg (cm-1): 3300,1780,1735,1700.

Beispiel 3

7 ß-(a-Thienylacetamido)-7 a-methoxy-3 -acetoxy-methyl-3-cephem-4-carbonsäuremethylester 0,13 ml Chinolin wurden zu einer Lösung von 180 mg Phosphorpentachlorid in 12 ml Chloroform gegeben. Nach mehreren Minuten wurden 410 mg 7-(a-Thienylacetamido)-3-acet-oxymethyl-3-cephem-4-carbonsäuremethylester zugesetzt, worauf das Gemisch eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde. Der Rückstand wurde mit 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt, worauf die gebildeten Kristalle abfiltriert wurden. Das Filtrat wurde mit 0,14 ml Triäthylamin versetzt und das Gemisch 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann auf — 50°C abgekühlt.

Eine Lösung von 0,052 ml (1 Millimol) Brom in 2 ml Tetrahydrofuran wurde zugetropft und das Gemisch 10 Minuten lang bei —50°C gerührt und dann auf —78°C abgekühlt. Eine methanolische Lösung von Lithiummethylat, die aus 100 mg metallischem Lithium und 4 ml Methanol hergestellt war, wurde bei — 78°C zu dem Gemisch gegeben und das Gemisch bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang gerührt. Dann wurde 1 ml Essigsäure zugesetzt, um die Reaktion abzubrechen. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in 10 ml Chloroform gelöst und die Lösung mit 0,2 ml Chinolin und 1 ml Trimethylchlorsilan versetzt, worauf das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt und ergab 7ß-(a-Thienylacetamido)-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäuremethylester.

IR-Spektrum^^j^cm-1): 3300,1780,1740,1700.

NMR-Spektrum (CDCb), ô (ppm):

2,00 (3H, Singulett)

3,23 und 3,43 (2H, AB-Quartett, J = 18 Hz)

3,42 (3H, Singulett)

3,77 (3H, Singulett)

3,84 (2H, Singulett)

4,76 und 4,85 (2H, AB-Quartett, J = 14 Hz)

5,03 (1H, Singulett)

6,8-8,2 (3H und 1H, Multiple«)

Beispiel 4

7 ß-(a-Thienylacetamido)-7 a-methoxy-3-acetoxy-methyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester 0,13 ml Chinolin wurden zu einer Lösung von 180 mg Phosphorpentachlorid in 12 ml Chloroform gegeben. Nach mehreren Minuten wurden 281 mg 7-(a-Thienylacetamido)-3-acet-oxymethyl-3 -cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester zugesetzt, worauf das Gemisch eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde. 20 ml wasserfreies Tetrahydrofuran wurden zu dem Rückstand gegeben und die gebildeten Kristalle abfiltriert. Das Filtrat wurde mit 0,07 ml Triäthylamin versetzt und das Gemisch 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann auf — 50°Cabgekühlt. Die Lösung wurde tropfenweise mit einer Lösung von 0,026 ml (0,5 Millimol) Brom in 1 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die Lösung wurde 10

Minuten lang bei — 50°C gerührt und dann auf — 78°C abgekühlt. Die Lösung wurde mit einer methanolischen Lösung von Lithiummethylat, die aus 45 mg metallischem Lithium und 3 ml Methanol hergestellt war, versetzt und bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang gerührt, worauf 0,4 ml Essigsäure zugesetzt wurden, um die Reaktion abzubrechen. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in 5 ml Chloroform gelöst und mit 0,1 ml Chinolin und 0,5 ml Trimethylchlorsilan versetzt, worauf das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt und ergab 7 ß-(a-Thienylacetamido)-7 a-methoxy-3-acetoxyme-thyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydryIester.

m-Spektrum,vj^Slg(cm-1): 3300,1780,1740,1700.

NMR-Spektrum (CDCb), ô (ppm):

1.95 (3H, Singulett)

3,15 und 3,45 (2H, AB-Quartett, J = 18 Hz) 3,39 (3H, Singulett)

3,77 (2H, Singulett)

4,72 und 4,96 (2H, AB-Quartett, J = 14 Hz)

4.96 (1H, Singulett)

6,8-6,9 (3H, Multiple«)

7,20(1 IH)

Beispiel 5

7 ß-Methylthioacetamido-7 a-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäuremethylester 0,13 ml Chinolin wurden zu einer Lösung von 180 mg Phosphorpentachlorid in 12 ml Chloroform gegeben. Nach mehreren Minuten wurde die Lösung mit 158 mg 7-Methylthioacet-amido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäuremethylester versetzt, das Gemisch eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, worauf 20 ml wasserfreies Tetrahydrofuran zu dem Rückstand gegeben und die gebildeten Kristalle abfiltriert wurden. Das Filtrat wurde mit 0,07 ml Triäthylamin versetzt und das Gemisch 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann auf — 50°C abgekühlt. Eine Lösung von 0,026 ml (0,5 Millimol) Brom in 1 ml Tetrahydrofuran wurde zugetropft. Die Lösung wurde 10 Minuten lang bei — 50°C gerührt und dann auf — 78°C abgekühlt. Eine methanolische Lösung von Lithiummethylat, die aus 45 mg metallischem Lithium und 3 ml Methanol hergestellt worden war, wurde bei — 78°C zu der obigen Lösung gegeben und das Gemisch 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Dann wurde die Lösung mit 0,4 ml Essigsäure versetzt, um die Reaktion abzubrechen. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in 5 ml Chloroform gelöst und mit 0,1 ml Chinolin und 0,5 ml Trimethylchlorsilan versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt und ergab 7 ß-Methylthioacetamido-7 a-methoxy-3 -methyl-3-cephem-4-carbonsäuremethylester.

IR-Spektrum, vflÜSSlg (cm"1): 1780,1740,1705.

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IS

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Beispiel 6

7 ß-Phenylthioacetamido-7 a-methoxy-3-methyl-3 -cephem-4-carbonsäuremethylester 0,13 ml Chinolin wurden zu einer Lösung von 180 mg Phosphorpentachlorid in 12 ml Chloroform gegeben. Nach mehreren Minuten wurden 189 mg 7-Phenylthioacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäuremethylester zugesetzt, worauf das Gemisch eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel dann unter vermindertem Druck abdestilliert wurde. 20 ml wasserfreies Tetrahydrofuran wurden zu dem Rückstand gegeben und die gebildeten Kristalle abfiltriert. Das Filtrat wurde mit 0,07 ml Triäthylamin versetzt und die Lösung 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann auf — 50°C abgekühlt. Die obige Lösung wurde tropfenweise mit einer Lösung von 0,026 ml (0,5 Millimol) Brom in 1 ml Tetrahydrofuran versetzt, 10 Minuten lang bei — 50°C gerührt und dann auf — 78°C abgekühlt. Die Lösung wurde mit einer methanolischen Lösung von Lithiummethylat, die aus 45 mg metallischem Lithium und 3 ml Methanol hergestellt war, bei —78°C versetzt und bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang gerührt. Dann wurden 0,4 ml Essigsäure zugesetzt, um die Reaktion abzubrechen. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in 5 ml Chloroform gelöst und mit 0,1 ml Chinolin und 0,5 ml Trimethylchlorsilan versetzt, worauf das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei 7ß-Phenylthioacetamido-7a-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäuremethylester erhalten wurde.

IR-Spektrum, (cm-1): 1780,1740,1700.

Beispiel 7

7 ß-Cyanomethylthioacetamido-7 a-methoxy-3-acetoxy-

methyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester 0,13 ml Chinolin wurden zu einer Lösung von 180 mg Phosphorpentachlorid in 12 ml Chloroform gegeben. Nach mehreren Minuten wurden 275 mg 7-Cyanomethylthioacetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester zugesetzt, worauf das Gemisch eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde. 20 ml wasserfreies Tetrahydrofuran wurden zu dem Rückstand gegeben und die gebildeten Kristalle abfiltriert. Das Filtrat wurde mit 0,07 ml Triäthylamin versetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur gerührt und dann auf — 50°C abgekühlt. Die obige Lösung wurde tropfenweise mit einer Lösung von 0,026 ml (0,5 Mülimol) Brom in 1 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die Lösung wurde 10 Minuten lang bei -50°C gerührt und dann auf—78 °C abgekühlt. Eine methanolische Lösung von Lithiummethylat, die aus 45 mg metallischem Lithium und 3 ml Methanol hergestellt war, wurde bei —78°C zu der obigen Lösung gegeben und 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Dann wurden 0,4 ml Essigsäure zugesetzt, um die Reaktion abzubrechen. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in Chloroform gelöst und mit 0,1 ml Chinolin und 0,5 ml Trimethylchlorsilan versetzt, worauf das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt und ergab 7 ß-Cyanomethylthioacetamido-7 a-methoxy-3-acetoxy-methyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester.

NMR-Spektrum (CDCb), ô (ppm):

2,00 (3H, Singulett)

3,3-3,5 (2H, AB-Quartett, J = 18 Hz)

3,41 (2H, Singulett)

3,50 (2H, Singulett)

3,55 (3H, Singulett)

4,80 und 5,08 (AB-Quartett, J = 14 Hz)

5,10 (1H, Singulett)

6,99 (1H, Singulett)

7,39 (lOH)

Beispiel 8

7 ß-Phenylacetamido-7 a-methoxy-3-me thyl-3-cephem-4-carbonsäuremethylester 0,13 ml Chinolin wurden zu einer Lösung von 180 mg Phosphorpentachlorid in 12 ml Chloroform gegeben. Nach mehreren Minuten wurden 173 mg 7-Phenylacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäuremethylester zugesetzt, worauf das Gemisch eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde. 20 ml wasserfreies Tetrahydrofuran wurden zu dem Rückstand gegeben und die gebildeten Kristalle abfiltriert. Das Filtrat wurde mit 0,07 ml Triäthylamin versetzt und das Gemisch 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann auf — 25°C abgekühlt. Die Lösung wurde tropfenweise mit einer Lösung von 0,026 ml (0,5 Millimol) Brom in 1 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die Lösung wurde 10 Minuten lang bei —25°C gerührt und dann auf — 78°C abgekühlt. Eine methanolische Lösung von Lithiummethylat, die aus 45 mg metallischem Lithium und 3 ml Methanol hergestellt war, wurde bei — 78°C zu der obigen Lösung gegeben und das Gemisch bei der gleichen Temperatur gerührt. Dann wurden 0,4 ml Essigsäure zugesetzt, um die Reaktion abzubrechen. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in 5 ml Chloroform gelöst und mit 1 ml Trifluoressigsäure versetzt, worauf das Gemisch 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck destilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mit einer Phosphorsäurepufferlösung (pH = 8) versetzt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt und ergab 7ß-Phenylacetamido-7a-meth-oxy-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäuremethylester.

IR-Spektrum, v^"SxSlg (cm"1): 1780,1740,1700.

Beispiel 9

7 ß-Cyanomethylthioacetamido-7 a-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester 0,13 ml Chinolin wurden zu einer Lösung von 180 mg Phosphorpentachlorid in 12 ml Chloroform gegeben. Nach mehreren Minuten wurden 304 mg 7-Cyanomethylthioacetamido-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säurebenzhydrylester zugesetzt, worauf das Gemisch eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmit-

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12

tel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde. 20 ml wasserfreies Tetrahydrofuran wurden zu dem Rückstand gegeben und die gebildeten Kristalle abfiltriert. Das Filtrat wurde mit 0,07 ml Triäthylamin versetzt und das Gemisch 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann auf — 50°C abgekühlt. Die Lösung wurde tropfenweise mit einer Lösung von 0,026 ml (0,5 Millimol) Brom in 1 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die Lösung wurde 10 Minuten lang bei — 50°C gerührt und dann auf — 78°C abgekühlt. Eine methanolische Lösung von Lithiummethylat, die aus 45 mg metallischem Lithium und 3 ml Methanol hergestellt war, wurde bei — 78°C zu der obigen Lösung gegeben und das Gemisch bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang gerührt. Dann wurden 0,4 ml Essigsäure zugesetzt, um die Reaktion abzubrechen. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in 5 ml Chloroform gelöst und die Lösung mit 0,1 ml Chinolin und 0,5 ml Trimethylchlorsilan versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck s abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt und ergab 7ß-Cyanomethyl-thioacetamido-7a-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester.

io NMR-Spektrum (CDCb), ò (ppm):

3,44 (2H, Singulett)

3,49 (2H, Singulett)

3,55 (3H, Singulett)

3,60 (2H, Singulett)

15 3,82 (3H, Singulett)

4,25 und 4,48 (2H, AB-Quartett)

5,06 (1H, Singulett)

6,93 (1H, Singulett)

7,38 (10H)

B

Claims

618 703 2 PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivaten der Formel: R R 0r- ■c- i h C' I! o -nh f S ■ N (I) ch a 2 r worin R1 Wasserstoff, Cyano, eine Alkoxycarbonylgruppe, is cyclyloxy-, Heterocyclylthio- oder Alkylsulfonylgruppe dareine Acylaminogruppe, eine Alkoxycarbonylaminogruppe oder stellt, R3 eine Niederalkylgruppe oder eine gegebenenfalls eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, substituierte Aralkylgruppe bedeutet, R4 eine gegebenenfalls Aryl-, Aralkyl-, Alkylthio-, Alkenylthio-, Alkinylthio-, Aryl- geschützte Carboxylgruppe darstellt und A Wasserstoff, Azido thio-, Aralkylthio-, Carbamoyl-, Alkylsulfonyl- oder Aminosul- oder eine Gruppe der Formel -B-E bedeutet, wobei B Sauer-fonylgruppe bedeutet, R2 Wasserstoff, Cyano, eine Alkoxycar- 20 stoff oder Schwefel darstellt und E eine Acylgruppe, eine bonylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Niederalkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkylthio-, Alkenylthio-, Carbamoyl-, Thiocarbamoyl- oder heterocyclische Gruppe Alkinylthio-, Arylthio-, Aralkylthio-, Alkyloxy-, Alkenyloxy-, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 7 ß-Acylami-Alkinyloxy-, Aryloxy-, Aralkyloxy-, heterocyclische-, Hetero- nocephalosporin der Formel: R R ."CH C II 0 (ii) worin R1, R2, R4 und A die obigen Bedeutungen haben, mit einem Halogenierungsmittel zu einem Iminohalogenid der Formel:

,1 •

s.

R

:ch

R

C

i x

(iii)

umsetzt, worin X ein Halogenatom darstellt, die Verbindung der Formel HI mit einer Base zu einem Ketenimin der Formel:

r;

r'

c—c=n-

(iv)

Ns/-

or

-ch„a r

umsetzt, die Verbindung der Formel IV mit einem Halogen zu einem Halogeniminohalogenid der Formel:
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass R1 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe bedeutet, R2 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylthiogruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aryl-thiogruppe, eine Azidoalkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cyanoalkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, eine Heterocyclylthiogruppe mit 5 oder 6 Ringatomen oder eine Heterocyclyloxygruppe mit 5 oder 6 Ringatomen darstellt, R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R4 Carboxyl, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine Halogenalkoxycar-bonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine Benzyloxycarbonylgruppe, die gegebenenfalls durch Methoxy oder Nitro substituiert ist, Diphenylmethyloxycarbonyl, eine Trialkylsilyloxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest, eine Dialkylhalogensilyloxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest, eine Phen-acyloxycarbonylgruppe, die gegebenenfalls durch Halogen oder Nitro substituiert ist, eine Acyloxycarbonylgruppe, eine Halo-genacyloxycarbonylgruppe, eine Dihalogenphosphinooxycar-bonylgruppe, eine Dialkylphosphinooxycarbonylgruppe oder Aminocarbonyl darstellt und A Wasserstoff, Azido oder eine Gruppe der Formel -B-E bedeutet, worin B Sauerstoff oder Schwefel darstellt und E eine Acylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl-, Thiocarbamoyl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkalimetallalkylat Lithiummethylat verwendet.

3

618703

(v )

umsetzt, worin X1 ein Halogenatom darstellt, die Verbindung der Formel V mit einem Alkalimetallalkylat der Formel:

R3-OM

umsetzt, worin M ein Alkalimetall darstellt und R3 die obige Bedeutung hat, und die resultierende Verbindung danach der Hydrolyse unterwirft.
4. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivaten der in Anspruch 1 gegebenen und definierten Formel I,

dadurch gekennzeichnet, dass man nach den vier ersten Reaktionsstufen von Anspruch 1 verfährt und die resultierende Verbindung danach mit einer Säure umsetzt und die entstandene Verbindung hierauf mit Wasser behandelt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

dass R1 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe bedeutet, R2 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylthiogruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aryl-thiogruppe, eine Azidoalkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cyanoalkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4

Kohlenstoffatomen, eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, eine Heterocyclylthiogruppe mit 5 oder 6 Ringatomen oder eine Heterocyclyloxygruppe mit 5 oder 6 Ringato-ls men darstellt, R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R4 Carboxyl, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine Halogenalkoxycar-bonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine Benzyloxycarbonylgruppe, die gegebenenfalls durch Methoxy 20 oder Nitro substituiert ist, Diphenylmethyloxycarbonyl, eine Trialkylsilyloxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest, eine Dialkylhalogensilyloxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest, eine Phen-acyloxycarbongruppe, die gegebenenfalls durch Halogen oder 25 Nitro substituiert ist, eine Acyloxycarbonylgruppe, eine Halo-genacyloxycarbonylgruppe, eine Dihalogenphosphinooxycar-bonylgruppe, eine Dialkylphosphinooxycarbonylgruppe oder Aminocarbonyl darstellt und A Wasserstoff, Azido oder eine Gruppe der Formel -B-E bedeutet, worin B Sauerstoff oder 30 Schwefel darstellt und E eine Acylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenénifalls substituierte Carbamoyl-, Thiocarbamoyl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet.
6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekenn-35 zeichnet, dass man als Alkalimetallalkylat Lithiummethylat verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure Trifluoressigsäure verwendet.
8. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivaten 40 der in Anspruch 1 gegebenen und definierten Formel I,

dadurch gekennzeichnet, dass man nach den vier ersten Reaktionsstufen von Anspruch 1 verfährt und die resultierende Verbindung danach mit einer Halogensilylverbindung umsetzt und die entstandene Verbindung hierauf mit Wasser behandelt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe bedeutet, R2 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylthiogruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aryl-thiogruppe, eine Azidoalkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cyanoalkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4

55 Kohlenstoffatomen, eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, eine Heterocyclylthiogruppe mit 5 oder 6 Ringatomen oder eine Heterocyclyloxygruppe mit 5 oder 6 Ringatomen darstellt, R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R4 Carboxyl, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 60 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine Halogenalkoxycar-bonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine Benzyloxycarbonylgruppe, die gegebenenfalls durch Methoxy oder Nitro substituiert ist, Diphenylmethyloxycarbonyl, eine Trialkylsilyloxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen 65 in jedem Alkylrest, eine Dialkylhalogensilyloxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest, eine Phen-acyloxycarbonylgruppe, die gegebenenfalls durch Halogen oder Nitro substituiert ist, eine Acyloxycarbonylgruppe, eine Halo-

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genacyloxycarbonylgruppe, eine Dihalogenphosphinooxycar-bonylgruppe, eine Dialkylphosphinooxycarbonylgruppe oder Aminocarbonyl darstellt und A Wasserstoff, Azido oder eine Gruppe der Formel -B-E bedeutet, worin B Sauerstoff oder Schwefel darstellt und E eine Acylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl-, Thiocarbamoyl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet.
10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkalimetallalkylat Lithiummethylat verwendet.
11. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als Halogensilylverbindung ein Dialkyldiha-logensilan oder ein Trialkylhalogensilan verwendet.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man als Trialkylhalogensilan Trimethylchlorsilan verwendet.