AT329756B - Verfahren zur herstellung von neuen halogenierten penam- oder cephamderivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen halogenierten penam- oder cephamderivaten

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AT329756B
AT329756B AT560974*7A AT560974A AT329756B AT 329756 B AT329756 B AT 329756B AT 560974 A AT560974 A AT 560974A AT 329756 B AT329756 B AT 329756B
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Yoshihisa Saito
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Masashi Hashimoto
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Fujisawa Pharmaceutical Co
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    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen halogenierten Penamderivaten der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 oder neuen halogenierten Cephamderivaten der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 worin X Halogen, Ri eine gegebenenfalls durch Acyl substituierte Aminogruppe   undRg eineCarboxy-,   geschützte   Carboxy-,     Ester-, Säureamid-,   Säureanhydrid-, Säurehalogenid-,   Säureazid- oder Carboxysalz-   gruppe bedeuten und von Mischungen der Verbindungen (1) und (II) mit antibakterieller Wirksamkeit. 



   Die Penam-Nomenklatur für die Penicilline ist beschrieben von Sheehan, Henery-Logan und Johnson in J. Am. Chem. Soc., Bd. 75 [1953], S. 3293, Fussnote 2, und sie wurde für die Cephalosporine angenommen von Morin, Jackson,   FlynnundRoeskeinJ. Am. Chem. Soc.,   Bd. 84   [1962],   S. 3400. Gemäss diesem System der Nomenklatur bezeichnen"Penam"und"Cepham"jeweils die folgenden gesättigten Ringsysteme : 
 EMI1.3 
 
Geeignete Acyl-Substitutionsgruppen für Rt sind   u.   a. aliphatische Acylradikale und Acylradikale, die i einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthalten. Zu den geeigneten aliphatischen Acylradikalen ge- hören gesättigte oder ungesättigte Alkanoylradikale, die verzweigt sein und einen   cyclische   Ring enthalten können, wie aliphatische Acylradikale, z. B.

   Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Iso- valeryl, Pivaloyl, Acryloyl, Crotonoyl, 2-Methylacryloyl, Cyclopentylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl, Cy- cloheptylcarbonyl, Cyclohexylacetyl, Cycloheptylacetyl, Cyclohexylpropionyl, Cycloheptylpropionyl, Dihy-   I drobenzoyl, 2, 4, 6- Cycloheptatrienylacetyl,   Dihydrophenylacetyl usw.,   und die gesättigten oder ungesättig-     tenAlkanoyl-Radikale,   die Sauerstoff oder Schwefel enthalten, z. B. Methoxyacetyl, Methylthioacetyl, 2-Pro- 
 EMI1.4 
    B. Ben-(z. B.   Phenylacetyl-, Phenylpropionyl-, Phenylbutyryl-, Tolylacetyl-, Xylylacetyl-, Naphthylacetyl-, Tetra-   hydronaphthylacetyl-usw.)-Gruppen.   



     Das Kohlenstoffatom imAlkylteil   von   diesenAralkanoyl-Radikalen   kann durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom ersetzt sein, wie bei Phenoxyacetyl, Benzyloxycarbonyl, Xylyloxycarbonyl, Naphthoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, 2-Phenoxypropionyl, 2-Phenoxybutyryl usw.

   Der heterocyclische Ring eines solchen Acylradikals kann gesättigt oder ungesättigt, monocyclisch oder polycyclisch sein, und er kann mindestens ein Heteroatom wie Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff oder ein ähnliches Atom enthalten, insbesondere Thiophen, Benzothiophen, Furan, Pyran, Isobenzofuran, Cromen, Xanthen, 2H-Pyrrol, SH-Pyrrol, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyridazin, Isoindol, Indol, Indazol, Chinolin, Isochinolin, Isoxazol, Oxadiazol, Pyrrolidin, Pyrrolin, Imidazolidin, Piperidin, Piperadin, Diazol, Triazol, Oxazol, Thiazol, Thiadiazol, Tetrazol, Benzoxazol, Benzoxadiazol, Benzothiazol, Benzothiadiazol, Benzotriazol, Benzimidazol usw. 



   Beispiele für Acylradikale dieser Art, die einen derartigen heterocyclischen Ring enthalten, sind 1H (oder   2H)-Tetrazolylacetyl,   Thienylacetyl, Thienylpropionyl, Furylacetyl, Piperazinylacetyl, Pyrrolidinyl- 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 enthaltend) Brom, Fluorin   usw.).   



   Beispiele für   solcheAcylradlkale sind : Trichloräthoxycarbonyl, Tribromä. thoxycarbonyl, 1-Cyclopropyl-   äthoxycarbonyl, Chloracetyl, 2-Chlorpropionyl, Trifluoracetyl, Phenylglycyl, p-Aminophenylacetyl, p-Ni- trobenzyloxycarbonyl,   0- Brombenzyloxycarbonyl, 0- Nitrobenzyloxycarbonyl, p- Methoxybenzyloxycarbonyl,   
 EMI2.2 
 
4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, p-Hydroxyphenylacetyl, 2, 6-Dimethoxybenzoyl, 3-Phenyl-5-methyl-4-oxazolylcarbonyl,   3- (2- Chlor-6-fluorphenyl) -5-methyl-4-oxazolylcarbonyl   usw. 
 EMI2.3 
 

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    gruppen für die AminogruppeRg   kann auch die folgenden Bedeutungen haben : (1) eine Estergruppe : ein gesättigter oder ungesättigter Alkyl-   (z. B.   Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopro-   pyl-, Butyl-, tert.

   Butyl-,   Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Vinyl-,   1-Propenyl-, 2-Propenyl-, 3-Butenyl-usw.)   ester, Aryl-   (z. B.   Phenyl-, Xylyl-, Tolyl-,   Naphthyl-usw.) ester, Aralkyl- (z. B.   Benzyl-, Phenäthyl-, usw.) ester oder ein Ester, bei dem eines der Kohlenstoffatome des Alkylteils ersetzt ist durch ein Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom oder durch ein Carbonylradikal wie ein Methoxymethylester, Äthoxymethylester, Methylthioäthylester, Methylthiomethylester,   Dimethylaminoäthylester,     Diäthylamlnoäthyl-   ester, Phenoxymethylester, Phenylthiomethylester, Methylsulfenylmethylester, Phenylsulfenylmethylester, Benzoylmethylester, Toluolmethylester   usw.,   oder ein Ester, der einen oder mehrere geeignete Substituenten enthält   (z. B.

   Halogen,   Alkoxy, Alkansulfonyl, Phenylazo usw.), beispielsweise Chlormethylester, Brommethylester, Trichloräthylester, Cyanomethylester,   p-Nitrophenylester,     2, 4, 5-Trichlorphenylester,     2, 4, 6-Trichlorphenylester,   Pentachlorphenylester, p-Methansulfonylphenylester, 4-Phenylazophenylester, 
 EMI3.1 
    4-Dinitrophenylester, p-Cblorbenzylester, o-Nitrobenzylester, p-Methoxybenzylester,thylchinolin-1-oxyd,   Oxim, Methoxyacetylen, Äthoxyacetylen,   tert. Bu < yläthynyldimethylamin, tert.

   Butyl-   äthynyldiäthylamin, Äthyläthynyldiäthylamin, einem inneren Salz von   2-Äthyl-5-   (3-sulfophenyl) isoxazolium- 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 oder 
 EMI3.4 
 worin   li   und   Rg   die obige Bedeutung haben und   R   Aryl, Phenyl- (nied.)-alkyl, eine gegebenenfalls durch   nied.-Alkyl   substituierte heterocyclische Gruppe mit mindestens einem Heteroatom oder Acyl darstellt, mit 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 einem Halogenierungsmittel, insbesondere Halogenen, Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid, Schwefelhalogenid, Schwefeldihalogenid, N-Halogensuccinimid,   Pyridiniumhydrobrom1dperbrom1d,     N-Halogenlsocyanur-   säure, Phenyljoddichlorid oder einer   Sulfenylhalogenidverbindung   umgesetzt wird. 



   Zur Herstellung der Ausgangsmaterialien wird zunächst ein Penam der allgemeinen Formel 
 EMI4.1 
 worin   Pi   und   Rg   die obige Bedeutung haben, zum entsprechenden oxydierten Penamderivat der Formel (VI) oxydiert : 
 EMI4.2 
 
 EMI4.3 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
B.geführt. 



   Selbstverständlich kann irgendein inertes Lösungsmittel angewendet werden. Es ist besonders bevor- zugt, die Reaktion in Gegenwart eines Säureamid,   z. B. Acetamid, durchzufuhren.   Falls gewünscht, kann die Reaktion auch in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt werden. Die relativen Mengen und die Selek-   t tivität Eir   die halogenierten Verbindungen (1) oder (II) hängen vom jeweiligen Oxoazetidinderivat oder bis-Oxo- azetidinderivat, das verwendet wird, ab. Die Umlagerungsreaktion von der Verbindung der Formel   (t)   in die
Verbindung der Formel   (ll)   tritt in der Regel ein, wenn die Verbindung der Formel (I) bei Zimmertempera- tur für einen längeren Zeitraum stehen gelassen wird.

   Die Reaktion wird jedoch durch mildes Erwärmen in
Gegenwart eines Lösungsmittels beschleunigt, wie Acetonitril, Tetrahydrofuran, tert. Butanol, Isopropanol, Benzol, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd,   Pyridin usw., oder irgendeinem andern für das Re-   aktionssystem inerten Lösungsmittel. 



   Die Gegenwart eines Katalysators,   z. B.   einer Lewis-Säure oder einer Lewis-Base kann die Reaktion weiter beschleunigen. 



   Die erhaltenen halogenierten Produkte sind nützliche Verbindungen, da sie eine bemerkenswerte antibakterielle Wirksamkeit besitzen. Sie sind auch nützlich als Zwischenprodukte zur Herstellung von neuen
Cephemderivaten. 



   Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. 



   Beispiel 1 : a) 500mg Natriumwolframatdihydrat wurden zu einer Lösung von 31,5 g 2,2,2-Trichlor- äthyl-6-(2-phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat in   150 ml Essigsäure   gegeben, und zu der Mischung wurden tropfenweise 9,1 ml 30%iges Wasserstoffperoxyd gegeben,wobei in   einemEisbad gekiihltwur-   de. Das Gemisch wurde   1,   5 h lang gerührt. Dann wurde Wasser zugefügt.

   Der Niederschlag wurde durch Fil- tration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei   33,   2   g 2, 2, 2-Trichloräthyl-6- (2-phenyr     acetamido)-2, 2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxyd,   Fp.   165, 5   bis 168, 50C, in Form von Kristallen er- halten wurden. b) Ein Gemisch aus 0, 48 g 2,2,2-Trichloräthyl-6-(2-phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxy- lat-1-oxyd und 0, 17 g Benzothiazol-2-thiol in 15 ml trockenem Toluol wurde 5 h am Rückfluss erhitzt. Das
Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert ; zum Rückstand wurde Äther gegeben.

   Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Äther gewaschen und aus Acetonitril um- kristallisiert, wobei   0,   57   g 2,2,2-Trichloräthyl-4-(benzothiazol-2-yl)-dithio-3-(2-phenylacetamido)-&alpha;-iso-     propenyl-2-oxoazetidin-l-acetat,   Fp. 140 bis 141 C, in Form von Kristallen erhalten wurden. c)   1,     20g 2, 2, 2- Trichloräthyl-4- (benzothiazol-2-yl)-dithio-3- (2-phenylacetamido)-Q !-isopropenyl-2-     oxoazetidin-1-acetat   wurden in 20 ml Chloroform gelöst, und zur gerührten Lösung wurden 0, 36 g Acetamid gegeben, wobei in einem Eisbad gekühlt wurde. 1,92 g Tetrachlorkohlenstofflösung, die 10 Gew.-% Brom enthielt, wurde tropfenweise zu der Lösung gegeben und das Gemisch wurde 1 h gerührt.

   Der Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt und das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. 



   Der Rückstand wurde in Äther gelost und die Ätherlösung wurde filtriert und dann konzentriert. Der Nieder- schlag wurde durch Filtration gesammelt und als Äther umkristallisiert, wobei 0, 89 g 2, 2, 2-Trichlor- äthyl-6-(2-phenylacetamido)-2-methyl-2-brommethylpenam-3-carboxylat, Fp. 90 bis 93 C, in Form von
Kristallen erhalten wurden. 



   Infrarotspektrum   (Nujol) :  
3320,1790, 1767,1658   cm-i     Beispiel 2 : 2, 06 g4- (Benzothiazol-2-yl)-dithio-3- (2-phenoxyacetamido)-Q !-isopropenyl-2-oxoazeti-      din-l-essigsäure   wurden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und zur gerührten Lösung wurden tropfenweise
3,   2 g Tetrachlorkohlenstofftösung   gegeben, die 10   Gew.-%   Brom enthielt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h gerührt und der Niederschlag dann durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck 
 EMI5.1 
 wurde eine geringe Menge Äthylacetat gegeben und dann wurde der Niederschlag durch Filtration gesammelt, wobei   1,   6 g 6-(2-Phenoxyacetamido)-2-methyl-2-brommethylpenam-3-carbonsäure, Fp. 164,5 bis 165, 5 C. in Form von Kristallen erhalten wurden. 



   Infrarotspektrum   (Nujol) :  
1790,1745,   1650 cri     Beispiel 3 :   4-   (5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-dithio-3-(2-phenoxyacetamido)-&alpha;-isopropenyl-2-     oxoazetidin-l-essigsäure   wurde in gleicher Weise, wie im Beispiel 2 beschrieben, umgesetzt, wobei 6- (2-   Phenoxyaoetamido)-2-methyl-2-brommethylpenam-3-carbonsäure,   Fp. 164, 5 bis 165,   5 C,   in Form von Kristallen erhalten wurde. 



     Beispiel 4 :   Ein Gemisch aus 2, 0 g 2, 2, 2-Trichloräthyl-4-(benzothiazol-2-yl)-dithio-3-[N-(2, 2,2-   trichloräthoxycarbonyl)-phenylglycyl]-amino-&alpha;-isopropenyl-2-oxoazetidin-1-acetat, 0,408 g   Acetamid und 37 ml absolutem Chloroform wurde auf eine Temperatur unter   40C   abgekühlt, worauf tropfenweise 3,93 g 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 
 EMI6.2 
 

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 weise zu dieser Lösung gegeben, und es wurde 30 min bei dieser Temperatur gerührt. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde aus Äther umkristallisiert, wobei 0, 71 g   2, 2, 2-torr-     chloräthyl-6- (2-phenylacetamido)-2-methyl-2-chlormethylpenam-3-carboxylat,   Fp. 103 bis 1050C, in Form farbloser Kristalle erhalten wurden. 



    Beispiel 11 : 1, 0 g2, 2, 2-Trichloräthyl-4- (benzothiazol-2-yl)-dithio-3- (2-phenylacetamido)-o !-iso-      propenyl-2-oxoazetidin-l-acetat   wurde in 0, 1 g Acetamid gelöst, und zur Lösung wurde tropfenweise bei-10 bis -150C eine Lösung von 0, 17 g Schwefelmonochlorid in 5 ml Dichloräthan gegeben. Das Gemisch wurde 80 min bei dieser Temperatur gerührt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde aus Äther kristallisiert, und die Kristalle wurden dann aus   Äther umkristallisiert,   wobei 480 mg   2, 2, 2-Trichloräthyl-6- (2-phenylaoetamido)-2-methyl-2-chlormethylpenam-3-carboxylat,   Fp. 103 bis   1050C,   in Form von farblosen Kristallen erhalten wurden. 



     Beispiel 12 :   Ein Gemisch aus   0,     64 g Thionylchlorid   und 3 ml Methylenchlorid wurde bei-10 bis   ' :'150C   tropfenweise zu einer Lösung von   5, 05 g 2, 2, 2-Trichloräthyl-4- (benzothiazol-2-yl) -dithio-3- (2 - phe-     nylacetamido) -a-isopropenyl-2-oxoazetidin-1-acetat   und 0, 5 g Acetamid in 25 ml absoluten Methylenchlorid gegeben, und das Gemisch wurde 3 h bei   00C   gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat nacheinander mit Wasser, einer   wässerigenNatriumbicarbonatlösung   und Wasser gewaschen, getrocknet und   konzentriert. Der Rückstand   wurde aus einer geringen Menge Äther umkristallisiert, wobei 2, 41 g 2, 2, 2-Tri- 
 EMI7.1 
 von Kristallen erhalten wurden. 



    Beispiel 13: 0,76 g 1-cyclopropyläthyl-4-(benzothiazol-2-yl)-dithio-3-(2-phenylacetamido)-&alpha;-iso-     propenyl-2-oxoazetidin-1-acetat   wurden in 15 ml Chloroform gelöst, und 0, 22 g Acetamid wurden zu dieser Lösung gegeben. 2, 4g Tetrachlorkohlenstofflösung, die 10   Gew.-%   Brom enthielt, wurden tropfenweise un-   terKühlen   zu der gerührten Lösung gegeben, und das Gemisch wurde dann 15 min gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung und anschliessend mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und die Lösung filtriert und konzentriert, wobei 0,76 g 1-Cyclopropyläthyl-6-(2-phenylacetamido)-2-methyl-2-brommethylpenam-3-carboxylat als Öl erhalten wurden. 



   Infrarotspektrum (Flüssigkeitsfilm)
3500,1780, 1730,1660   cm1     Beispiel 14 :   Methyl-6- (2-Phenoxyacetamido)-2-methyl-2-brommethylpenam-3-carboxylat, welches auch das Endprodukt von Beispiel 6 war, wurde in ähnlicher Weise, wie im Beispiel 6 beschrieben, erhalten,   wobei jedoch jeweils an Stelle von Methyl-4- (benzothiazol-2-yl)-dithio-3- (2-phenoxyacetamido)-o !-iso-     propenyl-2-oxoazetidin-1-acetat   die folgenden Ausgangsverbindungen eingesetzt wurden : 
 EMI7.2 
 geben, die 10   Gew.-%   Brom enthielt. Das Gemisch wurde bei dieser Temperatur 1 h gerührt, und der Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt.

   Das Filtrat wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumbi-   carbonatlosung   und dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei als Rückstand 0, 85 g 2,2,2-Trichloräthyl-6-[2-(thiophen-2-yl)-acetamido]-2-methyl-2-brommethylpenam-3carboxylat als Öl erhalten wurden. 



   Infrarotspektrum (Flüssigkeitsfilm)
3250,1780, 1760,1655   cm-1  
Beispiel 16: 0,202 g Tetrachlorkohlenstofflösung, die   10 Gew.-% Brom enthielt, wurden tropfen-   weise zu einer Lösung von 0,164 g 4-Hydroxy-3,5-di-(tert)-butylbenzoyl-4-(benzothiazol-2-yl)-dithio-3- (2-   phenylacetamido)-&alpha;-isopropenyl-2-oxoazetidin-1-acetat   und 0, 0135 g Acetamid in 10 ml Methylenchlorid unter Kühlung mit einem Eisbad gegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei der gleichen Temperatur gerührt und der Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit absolutem Äther behandelt und   die Ätherlösung filtriert.

   Das   Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand getrocknet, wobei 0, 12 g   4-Hydroxy-3, 5-di (tert)-butylbenzyl-6- (2-phenylacetamido)-2-methyl-2-brommethylpenam- 3-carboxylat   in Form farbloser Kristalle erhalten wurden. 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 



  Infrarotspektrum
1786,1744, 1660   cm1   
 EMI8.1 
    17 : 320mg Pyridiniumhydrobromidperbromid10 ml l, 2-Dimethoxyäthan   gegeben. Das Gemisch wurde 5 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst, und die Äthylacetatschicht wurde nacheinander   mit Wasser, einer verdünnten wässerigen Phosphorsäurelösung, einer Natriumcarbo-     naüosung   und Wasser gewaschen und anschliessend getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde über
Silicagel chromatographiert, wobei mit Chloroform eluiert wurde. Das Eluat wurde konzentriert, wobei   360   mg   Methyl-7- (2-phenoxyacetamido)-3-methyl-3-bromcepham-4-carboxylat   als amorphes Material er- halten wurden. 



   Infrarotspektrum (Tetrachlorkohlenstoff)
3450,1794, 1745,1703   cm1     Beispiel 18 : 2, 0g Methyl-4- (benzothiazol-2-yl)-dithio-3- (2-phenoxyacetamido)-c!-isopropenyl-2-      oxoacetidin-1-acetat   wurden in 60 ml trockenem Dioxan gelöst, und 0, 51 g Jod wurden zugefügt. Das Ge- misch wurde 42 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der 
Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und   dieÄthylacetatlösung filtriert.   Das Filtrat wurde mit einer   wässe-   rigen Natriumthiosulfatlösung und anschliessend mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde dadurch gereinigt, dass er über Silicagel chromatographiert wurde, wobei mit Chloroform eluiert wurde.

   Dabei wurden 1, 70 g   Methyl-7- (2-phenoxyacetamido)-3-methyl-3-jod-   cepham-4-carboxylat als Öl erhalten. 



   Infrarotspektrum
1780,1740, 1693   cm1     Beispiel 19:123 mg Methyl-4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-dithio-3-(2-phenoxyacetarmido)-&alpha;-     isopropenyl-2-oxoazetidin-1-acetat   wurden in 5 ml absolutem Benzol gelöst, und dazu wurden 40 mg Pyri- din und 80 mg Pyridiniumhydrobromidperbromid gegeben. Das Gemisch wurde 4 h unter leichtem Erwärmen gerührt, mit Wasser und dann mit einer 5% igen wässerigen Natriumcarbonatlösung gewaschen. Dann wur- de über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde über
Silicagel chromatographiert, wobei mit Chloroform eluiert wurde. Das Eluat wurde konzentriert, wobei
70   mg Methyl-7- (2-phenoxyacetamido)-3-methyl-3-bromcepham-4-carboxylat als   amorphes Material erhalten wurden. 



   Mittels Infrarotspektrum und N. M. R. Spektrum wurde festgestellt, dass dieses Endprodukt identisch mit dem Endprodukt von Beispiel 17 ist. 



   Analoge Endprodukte wurden jeweils in gleicher Weise, wie im Beispiel 19 beschrieben, erhalten, wobei jeweils die folgenden Verbindungen an   Stelle von Methyl-4- (5-methyl-l, 3, 4-thiadiazol-2-yl)-dithio-3- (2-     phenoxyacetamido)-&alpha;-isopropenyl-2-oxoazetidin-1-acetat   als Ausgangsprodukt verwendet wurden. 
 EMI8.2 
 
 EMI8.3 
 
<tb> 
<tb> Verbindungen <SEP> RI <SEP> Eigenschaft
<tb> a <SEP> Benzylthio- <SEP> Öl <SEP> 
<tb> b <SEP> Phenylthio- <SEP> Öl <SEP> 
<tb> e <SEP> Thiazol-2-ylthlo-Öl
<tb> d <SEP> Benzoxazol <SEP> Öl
<tb> e <SEP> Chinolin-2-ylthio- <SEP> Öl <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
 EMI9.1 
 wurde 40 min am Rückfluss erhitzt.

   Das Reaktionsgemisch wurde in gleicher Weise, wie im Beispiel 19 beschrieben, behandelt, wobei 130 mg   Methyl-7- (2-phenoxyacetamido)-3-bromcepham-4-carboxylat   als amorphes Material erhalten wurden. Durch Infrarotspektrum und   N. M. R. Spektrum   wurde festgestellt, dass dieses Endprodukt identisch mit dem nach Beispiel 17 erhaltenen Produkt ist. 
 EMI9.2 
 
21 : 1, 03 g4- (Benzothiazol-2-yl)-dithio-3- (2-phenoxyacetamido)-o ;-isopropenyl-2-oxo-Gemisch wurde 6 h bei der gleichen Temperatur gerührt und dann filtriert. Das Lösungsmittel des Filtrats wurde abdestilliert und der Rückstand in Äthylacetat gelöst.

   Die Äthylacetatlösung wurde mit Wasser gewa- schen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 0,8 g   7- (2-Phen-   oxyacetamido)-3-methyl-3-bromcepham-4-carbonsäure als amorphes Material erhalten wurden. 



   Infrarotspektrum (Chloroform)
3400, 1780, 1739,1690   cm-1  
Beispiel 22: 800 mg Tetrachlorkohlenstofflösung, die 10   Gew.-%   Brom enthielt, wurden unter Kühlung mit einem Eisbad tropfenweise zu einem Gemisch aus 530 mg   Methyl-4- (benzothiazol-2-yl) -dithio-3-     (2-phenoxyacetamido)-o'-isopropenyl-2-oxoazetidin-l-acetat,   120 mg Acetamid und 5 ml Tetrahydrofuran ge- geben. Das Gemisch wurde dann 1 h filtriert, und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert.

   Der Rückstand wurde   inÄthylacetat   gelöst und die   Äthylaoetatlosung   nacheinander mit Wasser, einer Natriumbi-   carbonatlosung   und Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei 430 mg   Methyl-6- (2-phenoxy-   acetamido)-2-methyl-6-2-brommethylpenam-3-carboxylat als amorphes Material erhalten wurden. 



   Infrarotspektrum
3350,1785, 1748,1690   cm-1  
Beispiel 23 : Die in der nachfolgenden Tabelle in der rechten Spalte genannten Verbindungen wurden jeweils gemäss den vorstehenden Beispielen aus den in der linken Spalte genannten Ausgangsprodukten hergestellt. 
 EMI9.3 
 
<tb> 
<tb> 



  Ausgangsprodukt <SEP> Endprodukt
<tb> 2,2,2-Trichloräthyl-4-(benzo- <SEP> 2,2,2-Trichloräthyl-6-[2- <SEP> (sydthiazol-2-yl)-dithio-3- <SEP> [2-non-3-yl)-acetamido]-2- <SEP> 
<tb> syd/non-3-yl)-acetamido]-&alpha;- <SEP> methyl-2-brommethylpenam-3isopropenyl-2-oxoazetidin-l- <SEP> carboxylat. <SEP> 
<tb> acetat. <SEP> Infrarotspektrum <SEP> (Nujol) <SEP> 
<tb> 3300,1780, <SEP> 1750,1700,
<tb> 1640 <SEP> om*'
<tb> 2,2,2-Trichloräthyl-4-(benzo- <SEP> 2,2,2-Trichloräthyl-7-(2thiazol-2-yl)-dithio-3- <SEP> (2- <SEP> cyanoacetamido)-3-methyl-3cyanoacetamido)-&alpha;-isopropenyl- <SEP> bromcepham-4-carboxylat.
<tb> 



  2-oxoazetidin-l-acetat <SEP> Infrarotspektrum <SEP> (Flüssigkeitsfilm)
<tb> 3350,1780, <SEP> 1760,1680 <SEP> cm'
<tb> 2,2,2-Trichloräthyl-4-(benzo- <SEP> 2,2,2-Trichloräthyl-6-[2- <SEP> (pthiazol-2-yl)-dithio-3- <SEP> [2-hydroxyphenyl)-2- <SEP> (1-cyclo- <SEP> 
<tb> (p-hydroxyphenyl)-2-(1-cyclo- <SEP> propyläthoxy)-carbonylamino]-2propyläthoxy) <SEP> -carbonylamino- <SEP> methyl-2-brommethylpenam-3acetamido]-a-isopropenyl-2- <SEP> carboxylat. <SEP> 
<tb> oxoazetidin-1-acetat <SEP> Infrarotspektrum <SEP> (Nujol)
<tb> 3300,1785, <SEP> 1765,1675 <SEP> cm
<tb> 2, <SEP> 2,2-Trichloräthyl-4-(benzo- <SEP> 2,2,2-Trichloräthyl-6- <SEP> (2thiazol-2-yl)-dithio-3- <SEP> (2-cyanoacetamido)-2-methyl-2- <SEP> 
<tb> oyanoacetamido)-&alpha;-isopropenyl- <SEP> brommethylpenam-3-carboxylat.
<tb> 



  2-oxoacetidin-1-acetat <SEP> Infrarotspektrum <SEP> (Flüssigkeitsfilm)
<tb> 3300,1780, <SEP> 2250,1765,
<tb> 1690 <SEP> cm
<tb>

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen halogenierten Penamderivaten der allgemeinen Formel EMI10.1 oder neuen halogenierten Cephamderivaten der allgemeinen Formel EMI10.2 worin X Halogen, l eine gegebenenfalls durch Acyl substituierte Aminogruppe und Eg eine Carboxy-, geschütze Carboxy-, Ester-, Säureamid-, Säureanhydrid-, Säurehalogenid-, Säureazld- oder Carboxysalzgruppe bedeuten, und von Mischungen der Verbindungen (1) und (Il), dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel EMI10.3 oder EMI10.4 worin Ri und Rg die obige Bedeutung haben und R2 Aryl, Phenyl-(nied.)-alkyl, eine gegebenenfalls durch nied.-Alkyl substituierte heterocyclische Gruppe mit mindestens einem Heteroatom oder Acyl darstellt,
    mit einem Halogenierungsmittel, insbesondere Halogenen, Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid, Schwefelhalogenid, Schwefeldihalogenid, N-Halogensuccinimid, Pyridiniumhydrobromidperbromid, N-Halogenisocyanursäure, Phenyljodidchlorid oder einer Sulfenylhalogenidverbindung, umgesetzt wird.
    2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen halogenierten Penamderivaten der allgemeinen Formel (1), worin X, B und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekenn- EMI10.5
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