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Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von antibakteriell wirksamen 3-Cephemderivaten der allgemeinen Formel
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R1 R4 für Wasserstoff oder eine der folgenden Gruppen steht :
Carboxy, geschütztes Carboxy, Ester-, Säureamid-, Säureanhydrid-, Säurehalogenid-, Säureazid- und Carboxysalzgruppe.
3-Cephemderivate sind als Verbindungen mit vorteilhafter antibakterieller Wirkung gegen gram-positive und gram-negative Bakterien bekannt. Es ist anerkannt, dass deren Wirkung stärker ist als diejenige der meisten antibakteriellen Verbindungen, und dass sie keine unerwünschten Kontraindikationen bei der Verabreichung an Menschen zeigen, wie dies bei den leichter zugänglichen antibakteriellen Verbindungen, wie den Penicillinen, der Fall ist. Die bekannten Verfahren zur Herstellung dieser Cephemderivate sind jedoch im allgemeinen, vom technischen Standpunkt aus betrachtet, sehr unzureichend, da die erzielbare Ausbeute an diesen Produkten sehr niedrig ist und sehr komplexe Isolierungs- und Reinigungsverfu. hren erforderlich sind.
Die Gesamtherstellungsverfahren sind deshalb aussergewöhnlich unbefriedigend und kostspielig, was dazu führte, dass diese Verbindungen wirtschaftlich nicht mit den technisch leicht zugänglichen antibakteriellen Verbindungen von geringerer physiologischer Aktivität konkurrieren können.
Es war zuerst beabsichtigt, die Cephem-Derivate aus Cephalosporin C herzustellen. Die Verwendung dieses Ausgangsproduktes wurde jedoch als ausserordentlich unbefriedigend angesehen, da es sehr schwer zugänglich und dessen Herstellung teuer ist. Es wurde später berichtet, dass Cephemderivate aus den leichter zugänglicheren und wirtschaftlich vorteilhafter erhältlichen Penam-Verbindungen hergestellt werden könnten. Die berichteten Verfahren liefern jedoch im allgemeinen niedrige Ausbeuten und ein allgemein unreines Produkt, und es war deshalb nicht möglich, nach diesen Verfahren Produkte herzustellen, die mit
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den Estern dieser Säure durch Umlagerung des entsprechenden 6-Amino- (oderAcylamino)-2, 2-dimethyl- penam-3-carbonsäure-1-oxyd oder den Estern davon ist bekannt.
Beispielsweise ist es bekannt, Cephemderivate vom Typ der 7-Amino- (oder Acylamino)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure oder deren Ester unter sauren Bedingungen herzustellen (südafrikanische PatentschriftNr. 67-1260, belg. Patentsohriften Nr.. 747382, Nr. 745845, brit. Patentschriften Nr. 1, 204, 394, Nr. 1, 204,972 und USA-Patentschrift Nr. 3,275, 626), oder in Gegenwart eines sauren Katalysators herzustellen (belg. Patentschrift Nr. 747118 und franz. Patentschrift Nr. 2.020. 209), oder in Gegenwart eines Umlagerungskatalysators wie einer Base und einem Silylhalogenid herzustellen (belg. Patentschrift Nr. 763104), oder unter Verwendung eines aus einer stickstoffhaltigen Base und einer Säure gebildeten Salzes herzustellen (belg. Patentschrift Nr. 747119).
Es ist auch bekannt, 7- (2-
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zufriedenstellend, und es besteht deshalb ein echter Bedarf an einem verbesserten Verfahren zur Herstellung von Cephemderivaten, gemäss welchem die gewünschten Produkte in höheren Ausbeuten und in guter Reinheit erhalten werden können, und an dem nicht das Erfordernis besteht, schwierig zugängliche spezielle Reaktionskomponenten zu verwenden.
Eine der Schwierigkeitenbei der Herstellung von Cephemderivaten aus Penamderivaten gemäss den Verfahren des Standes der Technik besteht darin, dass es schwierig ist, hohe Ausbeuten an den Oxyden der Penamderivate zu erhalten, die notwendige Ausgangskomponenten für die Umlagerungs-Reaktionen des Standes der Technik sind. Es ist deshalb ausserordentlich wünschenswert, ein Verfahren zur Herstellung solcher Oxyde von Penamderivaten in hohen Ausbeuten und guter Reinheit zu finden, wobei dann die genannten Oxyde den Umlagerungs-Reaktionen unterworfen werden können, um hohe Ausbeuten an den gewünschten nützlichen Cephemderivaten zu erhalten.
Es ist natürlich allgemein bekannt, dass Penamderivate, wie die Penicilline, sehr nützliche antibakterielle Wirksamkeiten besitzen. Eine Schwierigkeit bei der Herstellung der Penamderivate für diesen Zweck liegt jedoch darin, dass sie bis zu einer relativ hohen Reinheit gereinigt werden müssen, und dass die Reini-
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gungsverfahren ziemlich umständlich sind. Obwohl eine Vielzahl von Reinigungsverfahren gemäss dem Stand der Technik bekannt ist, hat es sich doch erwiesen, dass keines dieser Verfahren vollständig zufriedenstellend ist, und es wird weiterhin in beträchtlichem Ausmass nach abgeänderten Verfahren gesucht, für die ein beträchtliches Bedürfnis besteht.
Es wäre deshalb ausserordentlich wünschenswert, wenn ein Verfahren gefunden werden könnte, gemäss dem Penamderivate in ihrem unreinen Zustand in andere leichter isolierbar Produkte übergeführt werden könnten, die dann unmittelbar dem Körper verabreicht werden könnten, wobei sie als solche als antibakteriell wirksame Verbindungen verwendet werden könnten, oder wobei sie in eine verwertbare Form von Penamderivaten zurückverwandelt werden.
Die Penam-Nomenklatur für die Penicilline ist von Sheehan, Henery-Logan und Johnson in J. Am. Chem.
Soc., 75 [1953], S. 3293, Fussnote2, beschrieben, und sie wurde für die Cephalosporine von Morin, Jackson, Flynn und Roeske in J. Am. Chem. Soc., 84 [1962], S. 3400 angenommen. Gemäss diesem System der Nomenklatur bezeichnen"Penam"und"Cepham"jeweils die folgenden gesättigten Ringsysteme :
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Penam Cepham Die Bezeichnungen"Penem"und"Cephem"definieren die gleichen Ringsysteme mit einer Doppelbindung.
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in einer Ausbeute von 16 bis 77, 7% hergestellt werden, während nach dem erfindungsgemässen Verfahren die am nächsten verwandte Verbindung, nämlich Methyl-7- (2-phenoxyacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carb- oxylat aus Methyl-6- (2-phenoxyacetamido)-2, 2-dimethyl-penam-3-carboxylat-l-oxyd in 82, 6%iger Ausbeu- te erhalten wird (s. Beispiel 14). Wenn gemäss der genannten DDR-Patentschrift azeotrope Destillation angewendet wird, beträgt die Ausbeute sogar weniger als 62%. Wie aus den Beispielen 3 bis 8 dieser Patentschrift hervorgeht, wird jedoch die azeotrope Destillation nicht industriell angewendet.
Im Gegensatz dazu eignet sich das erfindungsgemässe Verfahren sehr wohl für industrielle Anwendung, wobei wesentlich höhere Ausbeuten erzielt werden.
Gemäss der deutschen Offenlegungsschrift 2001136 kann 2, 2, 2-Trichloräthyl-7- (2-phenylacetamido)-3- - methyl-3-cephem-4-carboxylat aus 2,2, 2-Trichloräthyl-6- (2-phenylacetamido) - 2, 2-dimethylpenam-3- -carboxylat-l-oxyd in einer Ausbeute von 37,7 bis 96, 6% hergestellt werden. Es sei jedoch darauf hingewiesen, dass die 96, 6%ige Ausbeute gemäss Beispiel 68 dieser deutschenOffenlegungsschriftsichauf die rohe Verbindung mit einem Fp. von 1560C bezieht (der Fp. der reinen Verbindung beträgt 160 bis 162 C, wie aus den Beispielen 66 und 67 der deutschen Offenlegungsschrift sowie dem Beispiel 15 der Erfindung hervorgeht). Daher beträgt die tatsächliche Ausbeute des Verfahrens nach der deutschen Offenlegungsschrift 79, 2 bis 80,9% nach Reinigung, wie aus den Beispielen 66 und 67 ersichtlich ist.
Somit ist die Ausbeute von etwa 80% gemäss derdeutschenOffenlegungsschriftdie obere Grenze, während gemäss der Erfindung die gleiehe Verbindung aus dem gleichen Ausgangsmaterial in 85, 4%iger Ausbeute hergestellt werden kann, s. Beispiel 15.
Weiterhin kann ein Verfahren unter Verwendung des Monopyridiniumdichlormethanphosphat-Katalysa- tors, wie dies in den Beispielen 66 bis 68 der genannten deutschen Offenlegungsschrift der Fall ist, mitwelchem eine ziemlich hohe Ausbeute erzielt werden kann, nicht industriell angewendet werden, da es ziemlich umständlich ist, diesen Katalysator zu synthetisieren, wie in Beispiel 66 der deutschen Offenlegungsschrift gezeigt wird.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist somit auch gegenüber dieser deutschen Offenlegungsschrift sowohl hinsichtlich Ausbeute als auch industrieller Anwendung überlegen.
Weiterhin werden gemäss den bekannten Verfahren die als Ausgangsverbindungen verwendeten Sulfoxydverbindungen lediglich in geringen Ausbeuten erhalten, während gemäss der Erfindung diese Sulfoxydverbindungen in sehr hohen Ausbeuten erhalten werden können.
Schliesslich sind die erfindungsgemäss eingesetzten Ausgangsverbindungen, d. h. die Halogenpenam- und Halogencephamverbindungen, neu. Auch das erfindungsgemässe Verfahren selbst ist neu.
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Das erfindungsgemässe Verfahren besteht somit darin, dass ein halogeniertes Penamderivat der Formel
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worin X für ein Halogenatom steht, IL für eine der folgenden Gruppen steht :
Carboxy, geschütztes Carboxy, Ester-, Säureamid-, Säureanhydrid-, Säurehalogenid-, Säureazid- und Carboxysalzgruppe, und R die obige Bedeutung hat, oder ein halogenierten Cephamderivat der Formel
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worin X, R1 und R die obige Bedeutung haben, oder ein Gemisch dieser Verbindungen mit einem Dehydrohalogenierungsmittel umgesetzt wird.
Geeignete substituierte Aminogruppen sind acylsubstituierte Aminogruppen oder Aminogruppen, die in anderer Weise durch eine Schutzgruppe substituiert sind. Geeignete Acyl-Substitutionsgruppen sind unter anderem aliphatische Acylradikale und Acylradikale, die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthalten. Zu den geeigneten aliphatischen Acylradikalen gehören gesättigte oder ungesättigte Alkanoylradi- kale, die verzweigt sein und einen cyclischen Ring enthalten können, wie aliphatische Acylradikale, z. B.
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Alkanoyl-Radikale,Kohlenstoffatom im Alkylteil von diesen Aralkanoyl-Radikalen kann durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt sein, wie bei Phenoxyacetyl, Benzyloxycarbonyl, Xylyloxycarbonyl, Naphthoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, 2-Phenoxypropionyl, 2-Phenoxybutyryl usw.
Der heterocyclische Ring eines solchen Acylradi- kals kann gesättigt oder ungesättigt, monocyclisch oder polycyclisch sein, und er kann mindestens ein Heteroatom, wie Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff oder ein ähnliches Atom enthalten, insbesondere Thiophen, Benzothiophen, Furan, Pyran, Isobenzofuran, Cromen, Xanthen, 2H-Pyrrol, 3H-Pyrrol, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyridazin, Isoindol, Indol, Indazol, Chinolin, Isochinolin, Isoxazol, Oxadiazol, Pyrrolidin, Pyrrolin, Imidazolidin, Piperidin, Piperazin, Diazot, Triazol, Oxazol, Thiazol, Thiadiazol, Tetrazol, Benzoxazol, Benzoxadiazol, Benzothiazol, Benzothiadiazol, Benzotriazol, Benzimid-
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mehr KohlenstoffatomedesAlkylteiles dieser Alkanoyle, enthaltend einen heterocyclischen Ring.
können durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt sein, wie Pyridylmethoxycarbonyl, 2-Furyloxycarbonyl, 8-Chino- lyloxycarbonyl usw. Ausserdem können die aliphatischen Acylradikale und die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthaltenden Acylradikale geeignete Substituenten aufweisen wie Alkyl (z.
B. Methyl,
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Beispiele für solche Acylradikale sind : Trichloräthoxycarbonyl Tribromäthoxycarbonyl 1-Cyclopropyläthoxycarbonyl Chloracetyl 2-Chlorpropionyl Trifluoracetyl Phenylglycyl p-Aminophenylacetyl p-Nitrobenzyloxycarbonyl 0- Brombenzyloxycarbonyl o-Nitrobenzyloxycarbonyl p-Methoxybenzyloxycarbonyl 3, 4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl p-Hydroxyphenylacetyl 2, 6-Dimethoxybenzoyl 3-Phenyl-5-methyl-4-oxazolylcarbonyl
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usw.
WenndasAcylradikal eine funktionelle Gruppe wie eine Amino-, Hydroxy-, Mercapto-, Carboxy-Gruppe usw. enthält, kann die funktionelle Gruppe durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt sein.
Geeignete Schutzgruppen für die Aminogruppe sind die üblichen Schutzgruppen, beispielsweise Acylgruppen, die leicht abgespalten werden können, wie Trichloräthoxycarbonyl, Tribromäthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Toluolsulfonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, o-Brombenzyloxycarbonyl, o-Nitrophenyl-
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Butoxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3, 4-Di-nyl, 1,1-Dimethylpropoxyonrbonyl, Isopropoxycarbonyl, 1-Cyclopropyl-äthoxycarbonyl, Phthaloyl, Succinyl, 1-Adamantyloxycarbonyl, 8-Chinolyloxycarbonyl oder andere Gruppen, die leicht abgespalten werden können, wie
Trityl
2-Nitrophenylthio 2,
4- Dinitrophenylthio
2-Hydroxybenzyliden 2-Hydroxy-5-chlorbenzyliden
2-Hydroxy-1-naphthylmethylen 3-Hydroxy-4-pyridylmethylen 1-Methoxycarbonyl-2-propyliden 1-Äthoxycarbonyl-2-propyliden 3-Äthoxycarbonyl-2-butyliden 1-Acetyl-2-propyliden
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[N- (2-Methoxyphenyl)-earbamoyU-2-propyliden2-Äthoxycarbonyleyelohexyliden
2-Äthoxycarbonylcyclopentyliden
2-Acetylcyclohexyliden
3, 3-Dimethyl-5-oxocyclohexyliden (von diesen seien 1-Methoxycarbonyl-2-propyliden-und 2-Äthoxycarbonyloyclohexyliden-Radikale beispielsweise genannt als 1-Methoxyoarbonyl-1-propen-2-yl- und 2-Äthoxycarbonyl-1-cyclohexenyl-Radikale), Mo- 110- oder Disilyl usw.
Geeignete Schutzgruppen für die Hydroxy-oder Mercapto-Gruppen sind die üblichen Schutzgruppen für Hydroxy- oder Mercapto-Gruppen, wie Acylradikale, die leicht abgespalten werden kon-
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Benzyl, Trityl, Methoxymethyl, 2-Nitrophenylthio, 2, 4-Dinitrophenylthio usw. Die Schutzgruppen für das Carboxyradikal können solche übliche Schutzgruppen sein, wie sie zum Schutz von Carboxyradikalen einge- setzt werden, wie eine Estergruppe, z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, tert. Butyl-, Butyl-, Ben-
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p-Methoxybenzyl-, Benzoyimethyl-, Acetylme-bindungen stammen, wie Dimethyldichlorsilan usw.
(vgl. japanische Patentschrift Nr.7073/1971 und niederländischeOffenlegungsschrift7105259), undnichtmetallischeVerbindungenamCarboxyradikal,dievonsol- chen nicht metallischen Verbindungen, wie dem Titantetrachlorid usw., abgeleitet sind, welche in der deutschen Offenlegungsschrift 2062925 veröffentlicht wurden. Als Aminoschutzgruppe, die nicht einAcylradikal ist, die in der substituiertenAminogruppe für R1 genannt ist, kommen die gleichen in Frage, die als Schutzgruppen für die Aminogruppe im Acylradikal beispielsweise genannt wurden.
In der obigen Formel (I) kann R für Wasserstoff, eine Carboxygruppe oder eine geschützte Carboxygruppe stehen, wobei die Schutzgruppe eine Silylgruppe oder eine nicht-metallische Gruppe sein kann, z. B. solche, die oben als verwendbare Schutzgruppen für die Carboxygruppe erwähnt wurden. R kann auch die folgenden Bedeutungen haben :
1. eine Estergruppe : ein gesättigter oder ungesättigter Alkyl- (z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopro- pyl-, Butyl-, tert. Butyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Vinyl-, 1-Propenyl-, 2-Propenyl-, 3-Butenyl-usw.)ester, Aryl- (z. B. Phenyl-, Xylyl-, Tolyl-, Naphthyl-usw.)-ester, Aralkyl- (z.
B. Benzyl-, Phenäthylusw.)-ester oder ein Ester, bei dem eines der Kohlenstoffatome des Alkylteiles ersetzt ist durch ein Stick-
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oder Sauerstoffatom oder durch ein Carbonylradikal, wie ein Methoxymethylester,N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, Tetrahydrofuran, 1-Cyclopropyläthanol, 1-Phenyl-S-methyl- - 5-pyrazolon, 3-Hydroxypyridin, 2-Hydroxymethylpyridin-1-oxyd, 1-Hydroxy-2- (lH)-pyridin, Dimethyl-
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re, Isopentansäure, 2-Äthylbutansäure, Chloressigsäure, Crotonsäure, Valeriansäure, Propionsäure, 3- - Chlor-2-pentansäure, 3-Brom-2-butensäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Furanessigsäure ; Thiophenessigsäure usw.), einer aromatischen Carbonsäure (z.
B. Benzoesäure usw.), oder ein symmetrisches Säureanhydrid ;
4. eine Säurehalogenidgruppe ;
5. eine Säureazidgruppe ;
6. eine Carboxysalzgruppe.
Zur Herstellung des erfindungsgemäss eingesetzten neuen Ausgangsmaterials wird zunächst ein Penam der allgemeinen Formel
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worin und R die obige Bedeutung haben, zum entsprechenden oxydierten Penamderivat der Formel
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oxydiert, worin RundR die obigen Bedeutungen haben.
Wenn die Ausgangsverbindung für diese Oxydationsreaktion eine freie Aminogruppe im Molekül enthält, war es nach den bekannten Verfahren des Standes der Technik erforderlich, diese Aminogruppe mit einer geeigneten Schutzgruppe zu schützen. Andernfalls würde die Oxydreaktion schlechte Ausbeuten ergeben. Bei-
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2-dimethylpenam-3-carbonsäureS. 4388).
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass diese Schwierigkeiten vermieden werden können, und
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Penamderivaten, die bisher als nichtoxydierbar angesehen wurden, wenn die Oxydationsreaktion in Gegenwart einer Verbindung eines Metalls der Gruppe Vb oder VIb des Periodischen Systems der Elemente als Reaktionskatalysator durchgeführt wird. Geeignete Verbindungen, die derartige katalytische Eigenschaften für die Oxydationsreaktion besitzen, sind beispielsweise Wolframsäure, Molybdänsäure, Vanadinsäure usw. oder deren Salze mit Alkalimetallen (z. B. Natrium, Kalium usw.), Erdalkalimetallen (z. B. Kalzium, Magnesium usw.) oder deren Ammoniumsalze oder Salze mit organischen Säuren oder Vanadiumpentoxyd.
Geeignete Oxydationsmittel, die in diesem Verfahren eingesetzt werden können, sind unter anderem die Persäuren, z. B. Hydrogenperoxyd, Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure, Percarbonsäure, Perjod- säure usw., oder deren Salze, oder die Hydropersäuren, usw.
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem wässerigen Medium oder in einem hydrophilen organischen Lösungsmittel durchgeführt, wie Essigsäure, einem niederen Alkohol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Aceton, Dichlormethan usw., bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur oder darunter.
Das oxydierte Penamderivat wird dann mit einemHalogenierungsmittel, das befähigt ist, mindestens ein Halogenion zu liefern, u. zw. in Gegenwart einer stickstoffhaltigen Base zu Verbindungen der Formel (II) bzw. (III) umgesetzt. Geeignete derartige Halogenierungsmittel sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure usw.
Geeignete stickstoffhaltige Basen, die in dieser Reaktion verwendet werden können, sind beispielsweise Pyridin, Picolin, Collidin, Chinolin, Trimethylamin, Triäthylamin, Äthyldicyclohexylamin, Äthyldiisopropylamin, Ammoniak, Anilin, N-Methylanilin, N, N-Dimethylanilin, N, N-Diäthylanilin, N-Phenylmorpholin, N, N- Dimethylbenzylamin usw.
Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittelmedium durchgeführt, wie Acetonitril, Tetrahydrofuran, Trichloräthan, Benzol, Dioxan, Dichloräthan, Tetrachloräthylen, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd usw. Naturgemäss können auch andere organische Lösungsmittel verwendet werden, die gegenüber der Reaktion inert sind.
In manchen Fällen kann es zweckmässig sein, die Reaktion in Gegenwart einer quaternären Ammoniumverbindung oder einem Alkalimetallsalz (z. B. Natrium-, Kalium-, Lithium-usw.) der erwähnten Halogenwasserstoffsäure durchzuführen.
Es ist auch möglich, ein Halogenierungsmittel zu verwenden, das befähigt ist, ein Halogenion in Form eines Salzes mit der stickstoffhaltigen Base zu erzeugen.
Die stickstoffhaltige Base sollte mindestens in stöchiometrischer Menge, bezogen auf das Halogenierungsmittel, eingesetzt werden, und insbesondere in einer Menge von etwa 1 bis 10 Mol Base pro Mol Halogenierungsmittel und bevorzugt in einer Menge von 3,0 bis 8,0 Mol Base pro Mol Halogenierungsmittel, um
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gute Ausbeuten zu erzielen.
DasHalogenierungsmittel muss mindestens in einer solchen Menge anwesend sein, als ausreicht, um die Halogenierung von einer der Methylgruppen sicherzustellen, die im heteroeyelischen Ring in a-Stellung zum Schwefelatom stehen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
Beispiel 1 : a) 466mg 2,2,2-Trichloräthyl-6-(2-phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat wurden zu 2 ml Essigsäure gegeben und 377 mg Natriumpercarbonat wurden zugefügt, wobei mit einem Eisbad gekühlt wurde. Das Gemisch wurde 30 min gerührt, und dann wurden 40 mg Natriumwolframatdihydrat, 1 ml Essigsäure und 1 ml Wasser zugefügt. Das Gemisch wurde 3 h gerührt.
Dann wurden 50 ml Wasser zugegeben. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 400 mg rohe Kristalle von 2,2,2-Trichloräthyl-6-(2-phenylacetamido) -2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxyd,Fp.165bis167 C,erhaltenwurden. b) 0, 96 g 2,2,2-Trichloräthyl-6-(2-phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxyd wurden in 15 ml1, 1, 2-Trichloräthan gelöst und 0, 32 g Pyridin und 0, 12 g Pyridinhydrochlorid wurden zugefügt. Das Gemisch wurde 3 h auf 1000C erwärmt, abgekühlt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann konzentriert.
Der Rückstand wurde über Silikagel chromatographiert, wobei mit Chloroform eluiert wurde. Das Eluat wurde konzentriert, wobei als Rückstand 0, 09 g Kristalle von 2,2,2-Trichloräthyl-6-(2-phenylacetamido)- -2-methyl-2-chlormethylpenam-3-carboxylat, Fp.104 bis 105 C, erhalten wurden. c) Ein Gemisch von 0, 50 g 2,2,2-Trichloräthyl-6-(2-phenylacetamido)-2-methyl-2-chlormethylpenam-
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3-carboxylatAbkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann unter vermindertem
Druck konzentriert. Der Rückstand wurde über Silikagel ehromatographiert und mit Chloroform eluiert. Das Eluat wurde konzentriert, und der Rückstand wurde aus Äther kristallisiert, wobei 0, 12 g Kristalle von 2,2,2-Trichloräthyl-7-(2-phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, Fp.161 bis 162 C, erhalten wurden.
Beispiel 2 : Ein Gemisch aus 210 mg Methyl-7- (2-phenoxyacetamido)-3-methyl-3-bromcepham-4- - carboxylat in 5 ml Acetonitril und 100 mg wasserfreiem Natriumacetat wurde 6 1/2 h lang am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Äther und Methanol umkristallisiert, wobei 40 mg Methyl-7- (2-phenoxyacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, Fp.124 bis 125 C, in Form von Kristallen, erhalten wurden.
Beispiel3 :EinGemischaus0,25gMethyl-7-(2-phenoxyacetamido)-3-methyl-3-jodcepham-4-carboxylat in 10 ml trockenem Acetonitril und 45 mg Natriumacetat wurde 4 h am Rückfluss erhitzt und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser gemischt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit einer wässerigen Natriumthiosulfatlösung und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde über Silikagel chromatographiert und mit Chloroform eluiert, wobei 50 mg Methyl-7-(2-phenoxyacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, Fp.124 bis 125 C, in Form von Kristallen, erhalten wurden.
Beispiel 4 : Eine Lösung von 860 mg 7- (2-Phenoxyacetamido)-3-methyl-3-bromcepham-4-carbonsäure in 20 ml trockenem Dichloräthan wurde auf-40 bis -50 C abgekühlt und Pyridin und 4, 7 g 10% ige Di- chlormethanlösung von Thionylchlorid wurden zugefügt. Das Gemisch wurde 1 h bei-40 bis-50 C und dann über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde in Eiswasser eingegossen und 30 min gerührt. Die Dichloräthanschicht wurde mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert, und die wässerige Schicht wurde mit Phosphorsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mitWasser gewaschen, getrocknet, mit Kohlepulver behandelt und dann konzentriert, wobei 80 g 7- (2-Phenoxyacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, Fp.172 bis 175 C, in Form von Kristallen erhalten werden.
Beispiel5 :EinGemischaus0,54g2,2,2-Trichloräthyl-6-(2-phenylacetamido)-2-methyl-2-brom- mefhylponam-3-carboxylat, 5 ml Chloroform und 0, 16 g Pyridin wurde 2 1/2 h am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde aus Äther umkristallisiert, wobei 0, 34 g 2,2,2-Trichloräthyl-7- (2-phenylacetamido)-3- - methyl-3-cephem-4-carboxylat, Fp. 161 bis 162oC, in Form von Kristallen erhalten wurden.
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6 : EinGemischausO, 43g2, 2, 2-Trichloräthyl-6- [N- (2, 2, 2-trlchloraihoxycarbonyl)-phe-nem Pyridin und 10 ml trockenem Chloroform wurde 4 1/2 h am Rückfluss erhitzt. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann konzentriert.
Der Rückstand wurde aus Äther umkristallisiert, wobei 0, 23 g 2,2,2-Trichloräthyl-7- [N-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)-phenylglycyl]-
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amino-3-methyl-3-cephem-4-earboxylat,- brommethylpenam-3-carboxy1at, 10 ml Chloroform und 170 mg Pyridin wurde 10 h am Rückfluss erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser, verdünnter Phosphorsäure und Wasser nacheinander gewaschen, getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde über Silikagel chromatographiert und eluiert, wobei ein Öl erhalten wurde. Dieses wurde aus einem Gemisch aus Aceton und Petrol- äther kristallisiert, wobei 2,2,-Trichloräthyl-7-(2-phenoxyacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, Fp. 111 bis 11SOC, erhalten wurde.
Beispiel 8 : 429 mg 6-(2-Phenoxyacetamido)-2-methyl-2-brommethylpenam-3-carbonsäure wurden in 10 ml trockenem Benzol suspendiert, und dazu wurden 400 mg Pyridin und 5 ml Trimethylsilylchlorid gegeben. Das Gemisch wurde 1 1/2 h lang bei Zimmertemperatur gerührt, und dann wurden 400 mg Pyridin zu- gefügt. Das Gemisch wurde 3 h am Rückfluss erhitzt, mit 30 ml Äthylacetat vermischt, mit verdünnter Phosphorsäure und anschliessend mit einer wässerigen gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und dann konzentriert. Eine geringe Menge Äthylacetat wurde zum Rückstand gegeben, und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, wobei 250 mg 7- (2-Phenoxyacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, Fp. 170, 5 bis 172C, in Form von Kristallen erhalten wurden.
Bei spiel 9 : Das gleiche Endprodukt, wie gemäss Beispiel 1, 2,2,2-Trichloräthyl-7- (2-phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, Fp. 161 bis 162 C, wurde in ähnlicher Weise, wie gemäss Beispiel 1, erhalten, wobei 2, 2, 2-Trichloräthyl-6- (2-phenylacetamido)-2-methyl-2-chlormethylpenam-3-carb- oxylat und Picolin, Dimethylanilin oder Chinolin an Stelle von Pyridin verwendet wurden.
Beispiel 10 : Eine Lösung von 0, 5 g 1-(Cyolopropyläthyl-6-(2-phenylacetamido)-2-methyl-2-brom- methylpenam-3-carboxylatundO, 20 g Pyridin in 12 ml Benzol wurde 3 h am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Benzolschicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand
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26thylpenam-3-carboxylat wurden in 12 ml Benzol gelöst, und dazu wurden 0, 24 g Pyridin gegeben. Das Gemisch wurde 2 h am Rückfluss erhitzt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Zum Rückstand wurde Äther gegeben, und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, wobei 0, 41 g 2, 2, 2-Trichloräthyl-7-[2-(thiophen-2-yl)-acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, Fp.151 bis 152 C, in Form von Kristallen erhalten wurden.
Beispiel 12 : 0, 12 g 4-Hydroxy-3,5-di- (tert.)-butylbenzyl-6- (2-phenylacetamido)-2-methyl-2- - brommethylpenam-3-carboxylat wurden in 2 ml Benzol gelöst und hiezu wurden 0, 032 g Pyridin gegeben.
Das Gemisch wurde 2 h am Rückfluss erhitzt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei als Rückstand 0, 074 g 4-Hydroxy-3, 5-di- (tert.)-butylbenzyl-7- (2-phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat in Form von Pulver erhalten wurden.
IR-Spektrum : 1780,1730, 1665 ein-
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13 :189 C. b) 2,2,2-Trichloräthyl-7-[2-(1H-tetrazol-1-yl)-acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, Fp.165 bis 1670C. c) 2,2,2-Trichloräthyl-7-(2-acetoxy-2-phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat,
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: 343no-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
IR-Spektrum (Nujol) : 3300,1780, 1730,1685 cm t. f) 7- (2-Phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, Fp. 190 bis 1940C (Zers.). g) Methylthiomethyl-7-(2-phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat,
IR-Spektrum (Nujol) : 3250, 1770,1720, 1660 cm-l. h) 2-Pyridylmethyl-7- (2-phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat,
IR-Spektrum (Nujol) :
3250,1770, 1720,1650 cm-l. i) 2,2, 2-Trichloräthyl-7- [N- (1,1-dimethylpropoxycarbonyl)-phenylglycyl]-amino-3-methyl-3-cephem- - 4-carboxylat,
IR-Spektrum (Nujol) : 3430,1785, 1695 cm-l.
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j) 2, 2, 2-Trichloräthyl-7- [N- (1-cyclopropyläthoxycarbonyl)-phenylglycyl]-amino-3-methyl-3-cephem- - 4-carboxylat, Fp. 111 bis 11200. k) 7- [N- (1-Cyclopropyläthoxycarbonyl)-phenylglycyl]-amino-3-methyl-3-cephem-4-earbonsäure, FpJ. 65 bis 170 C.
1) p-Nitrobenzyl-7- (2-phenylacetamido)-3-methyl-S-cephem-4-carboxylat, Fp. 191 bis 1930C.
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p) tert. Butyl-7- (2-phenylacetamido) -3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, Fp. 120 bis 12300. q) 2,2,2-Trichloräthyl-7-[2-(sydnon-3-yl)-acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, Fp. 116 bis 199 C.
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Eine Mischung aus 46 g Methyl-6- (2-phenoxyacetamido)-2, 2-dimethylpenam-3-carboxylat und 20, 2 g Benzothiazol-2-thiol in 700 ml trockenem Toluol wurde 3 h lang am Rückfluss gehalten und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, worauf das Filtrat stehen gelassen wurde.
Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Äther gewaschen und dann getrocknet,
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42- acetatwurden in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und zu der gerührten Lösung wurden tropfenweise 16 g einer Tetrachlorkohlenstofflösung, die 10% G/G Brom enthielt, unter Kühlen in einem Eisbad zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 6 h bei der gleichen Temperatur gerührt und dann der Niederschlag durch Filtrieren abgeschieden. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingeengt.
Das erhaltene Öl, das hauptsächlich Methyl-7- (2-phenoxyacetamido)-3-methyl-3-bromcepham- - 4-carboxylat enthielt, wurde in 400 ml Dichloräthan gelöst und zur Mischung wurden 5 g Pyridin zugesetzt, worauf die Mischung 2 h lang am Rückfluss erhitzt wurde. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit 5%iger Phosphorsäure und dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. der Rückstand wurde aus einer Mischung aus Äther und Methanol kristallisiert, wobei 6, 38 g Methyl-7- (2-
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wurden (Ausbeute 90, 6%), Gesamtausbeute 82, 6%.
Beispiel 15 : Herstellung von 2,2,2-Trichloräthyl-7- (2-phhenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-
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carboxylat aus 2, 2, 2-Trichloräthyl-6- (2-phenylacetamido) - 2, 2- dimethylpenam- 3-- carboxylat
Eine Mischung aus 48 g 2,2,2-Trichloräthyl-6- (2-phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat- - 1-oxydund17 g Benzothiazol-2-thiol in 1500 ml trockenem Toluol wurde 5 h lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und dem Rückstand wurde Äther zugesetzt.
Durch Filtration wurden Kristalle gesammelt, welche mit Äther gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert wurden, wobei 59, 8 g2,2,2-Trichloräthyl-4-(benzothiazol-2-yl)-dithio-3- (2-phenylacetami- do)-α-isopropenyl-2-oxoazetidin-2-acetat, Fp.140 bis 141 C, in Form von Kristallen erhalten wurden (Ausbeute 95, 1%).
20 g 2, 2, 2-Trichloräthyl-4- (benzothiazol-2-yl) -dithio- 3- (2-phenylacetamido) -a-isopropenyl-2-oxo- azetidin-1-acetat wurden in 400 ml Dichloräthan gelöst und zu der gerührten Lösung wurden 2 g Acetamid unter Kühlen in einem Eisbad zugesetzt. 28 g Tetrachlorkohlenstofflösung, die 10% G/G Brom enthielt, wurden tropfenweise zu der Lösung zugesetzt und die Mischung 25 min lang gerührt.
Der Niederschlagwurde durch Filtration abgetrennt und zum Filtrat, das hauptsächlich 2, 2, 2-Trichlor- äthyl-6- (2-phenylacetamido)-2-methyl-2-brommethylpenam-3-carboxylat enthielt, 5 g Pyridin zugesetzt.
Die Mischung wurde 80 min lang am Rückfluss erhitzt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit 5%iger Phosphorsäure und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Äther kristallisiert, wobei 13, 2 g 2,2,2-Trichloräthyl-7-(2-phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4- - carboxylat, Fp. 161 bis 162 C, in Form von Kristallen erhalten wurden (Ausbeute 89, 8%). Gesamtausbeu- te 85, 4%.
Es können viele Änderungen und Modifikationen des vorstehend beschriebenen Verfahrens und Produktes durchgeführt werden, ohne vom Gedanken der Erfindung abzuweichen. Wenn beispielsweise für die verschie-
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denen Reaktionen Verbindungen eingesetzt werden, in denen die Symbole R3 oder R4 für Carboxygruppen oder Carboxyderivat-Gruppen stehen, ist es möglich, dass diese Gruppen vorübergehend oder vollständig in
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oder Carboxyderivat- Radikalen umgewandeltübergeführt, die dann durch Behandlung mit Wasser wieder in die Gruppe -COOH zurückverwandelt werden kann. Es ist dementsprechend wohlverstanden, dass die Erfindung nicht diesbezüglich beschränkt sein soll.
PATENT ANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von 3-Cephemderivaten der allgemeinen Formel
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worin R eine gegebenenfalls durch eine Acylgruppe oder Schutzgruppe substituierte Aminogruppe darstellt und R4 für Wasserstoff oder eine der folgenden Gruppen steht : Carboxy, geschütztes Carboxy, Ester-, Säu-
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worin X für ein Halogenatom steht, Rg für eine der folgenden Gruppen steht :
Carboxy, geschütztes Carboxy, Ester-, Säureamid-, Säureanhydrid-, Säurehalogenid-, Säureazid- und Carboxysalzgruppe, und R1 die obige Bedeutung hat, oder ein halogeniertes Cephamderivat der Formel
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worin X, R1 und R3 die obige Bedeutung haben, oder ein Gemisch dieser Verbindungen mit einem Dehydrohalogenierungsmittel umgesetzt wird.