JPS5946951B2 - ３−置換セフエム−４−カルボン酸−１−オキサイド類の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は一般式 （式中、Ｒ１はアミノ基またはアシルアミノ基、Ｒ２は
アルキル基、Ｘはハロゲンをそれぞれ意味する）で示さ
れる３，３−ジ置換セフアム一４−カルボン酸類または
そのカルボキシ基における誘導体を酸化して一般式（式
中、Ｒｌ，Ｒ２およびＸは前と同じ意味）で示される３
，３−ジ置換セフアム一４−カルボン酸−１−オキサイ
ド類またはそのカルポキシ基における付導体とし、つい
でこれを脱ハロゲン化水素反応に対して一般式（式中、
Ｒ１およびＲ２は前と同じ意味）で示される３一置換セ
フエム一４−カルボン酸１−オキサイド類またはそのカ
ルポキシ基における誘導体を得ることからなる３一置換
セフエム４−カルボン酸−１−オキサイド類の製造法に
関するものである。

この発明の反応はまず３，３−ジ置換セフアム一４−カ
ルボン酸類（１）またはそのカルボキシ基における誘導
体を酸化することにより行なわれる。

ここにおいて、３，３−ジ置換セフアム一４−カルボン
酸類とは前記一般式（１）で示され、さらに詳細にはＲ
１のアシルアミノ基におけるアシル基としては、脂肪族
アシル、芳香環を含むアシルまたは複素環を含むアシル
のすべてを意味する。ここにおいて脂肪族アシルとして
は飽和もしくは不飽和アルカノイルであつて側鎖を有し
あるいは環状になつていてもよく、例えばホルミル、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルバレリ
ル、イソバレリル、ピバロイル、アクリロイル、クロト
ノイル、２−メチルアクリロイル、シクロペンチルカル
ボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカ
ルボニル、サクシニルシクロペンチルアセチル シクロ
ヘキシルアセチル、シクロヘプチルアセチル、シクロヘ
キシルプロピオニル、シクロヘブチルブロピオニル、ジ
ヒドロベンゾイル、２，４，６−シクロヘプタトリエニ
ルアセチル、ジヒドロフエニルアセチル等が挙げられ、
またこれらの飽和もしくは不飽和アルカノイルは酸素原
子または硫黄原子で中断されていてもよく、この様な基
としては、例えばメトキシアセチル、メチルチオアセチ
ル、２−プロペニルチオアセチル、シクロヘキシルチオ
アセチル、シクロヘキシルオキシアセチル、ジヒドロフ
ェノキシアセチル、ジヒドロフエニルテオアセテル、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、ブトキシカルボニル、第３級ブトキシカルボ
ニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシ
ルオキシカルボニル、ジヒドロフエノキシカルボニル、
シクロヘプチルオキシカルボニル等が挙げられる。また
芳香環を含むアシルとしてはベンゾイル、トルオイル、
ナフトール、α−メチルナフトール、プタロール、テト
ラヒドロナフトール等のアロィル、ベンゼンスルホニル
、トシル等のアリールスルホニルおよびフエニルアセチ
ル、フエニルプロピオニル、フエニルプテリル、トリル
アセチル、キシリルアセテル、ナフチルアセチル、テト
ラヒドロナフチルアセチル等のアラルカノイルの両者を
含み、またこのアラルカノイルのアルキル部分の炭素原
子は酸素原子または硫黄原子で置き変えられていてもよ
く、この様な基としては例えばフエノキシアセチルフエ
ニルチオアセチル、ベンジルオキシカルボニル、キシリ
ルオキシカルボニル、ナフトキシカルボニル、フエノキ
シカルボニル、２−フエノキシプロピオニル、２−フエ
ノキシブチリル等が挙げられる。さらに複素環を含むア
シルとしては、酸素原子、硫黄原子、窒素原子その他の
ヘテロ原子を少なくとも１個もしくはそれ以上含む飽和
もしくは不飽和複素単環もしくは複素多環残基、例えば
チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ピラニル５，６−
ジヒトロー２Ｈ−ピラニル、イソベンゾフラニル、クロ
メニル、キサンテニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−ピロリ
ル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、
ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソインド
リル、インドリル、インタゾリル、キノリル、イソキノ
リル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾ
リル、ピロリジニル ピロリニル、イミダゾリジニル、
ピペリジニル、ピペラジニル、ジアゾリルトリアゾリル
、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラ
ゾリル、ベンズオキサゾリルベンズオキサジアゾリル、
ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリ
アゾリル、ベンズイミダゾリル、シドノニル等の複素環
を含む複素環カルボニルおよび前記複素環もしくは複素
環置換オキシもしくは複素環置換チオもしくは複素環置
換アミノもしくはＮ−アルキル複素環置換アミノ等の基
を置換分として有するアセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイ
ル、アクリロイル、クロトノィル、２−メチルアクリロ
イル等のアルカノイル、例えば１Ｈ（もしくは２Ｈ）−
テトラゾリルアセチル、チエニルアセチル、テエニルプ
ロピオニル、フリルアセチル、ピペラジニルアセチル、
ピロリジニルアセチル、ピロリジニルプロピオニル、チ
アジアゾリルアセチル、オキサジアゾリルアセテル、ベ
ンゾチアゾリルアセチル、オキサゾリルアセチル、ベン
ズオキサゾリルアセチル等が挙げられ、またこの複素環
を置換分として有するアルカノイルのアルキル部分の炭
素原子は酸素原子または硫黄原子で置きかえられていて
もよく、この様な基としては、例えばピリジルメトキシ
カルボニル、２−フリルオキシカルボニル、８−キノリ
ルオキシカルボニル等が挙げられる。さらにこれらの脂
肪族アシル、芳香環を含むアシルまたは複素環を含むア
シルはその任意の位置に適当な置換分を１個もしくはそ
れ以上有していてもよく、この様な置換分としては、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−プロペニ
ル、２−プロペニル、シクロプロピル、シクロペンチル
、シクロヘキシル、シクロヘプチル等のアルキル、フエ
ニル、キシリル、トリル等のアリール、ベンジル、フエ
ネチル等のアラルキル、アミノ、メルカプト、ニトロ、
アジド、クロル、フルオル、ブロム等のハロゲン、カル
ボキシ、スルホ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、モノ
（もしくはジ）メチルアミノ、モノ（もしくはジ）エチ
ルアミノ、モノ（もしくはジ）プロピルアミノ、モノ（
もしくはジ）イソプロピルアミノ等のモノ（もしくはジ
）アルキルアミノ基、モノ（もしくはジ）フエニルアミ
ノ、モノ（もしくはジ）トリルアミノ等のモノ（もしく
はジ）アリールアミノ、モノ（もしくはジ）ベンジルア
ミノ、モノ（もしくはジ）フエネチルァミノ等のモノ（
もしくはジ）アラルキルアミノ、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ等のアルコキシ
基、メチルチオ エチルテオ プロピルチオ インプロ
ピルテ））Ｓオ、ブチルチオ等のアルキルチオ基等が挙
げられ、さらにこの様な置換分を有する脂肪族アシル、
芳香族を含むアシルまたは複素環を含むアシルとしては
、例えばトリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエ
トキシカルボニル、１−シクロプロビルエトキシカルボ
ニル、クロロアセチル、２−クロロプロピオニル、トリ
フルオロアセチル、α−アミノフエニルアセチル、カル
バモイル、フエニルカルバモイル、α−ヒドロキシフエ
ニルアセチル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、
０−ブロモベンジルオキシカルボニル、０−ニトロベン
ジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−ヒドロキシフエニルアセチル、２−アミノ−２
−（５，６−ジヒトロー２Ｈ−ピラン一３−イル）アセ
チル、２−アミノ−２−（ｐ−ヒドロキシフエニノリア
セテル、２，６一ジメトキシベンゾイル、ｐ−アセトア
ミドベンゼンスルホニル、３−フエニル一５−メチル−
４−オキサゾリルカルボニル、３−（２−クロロフエニ
ル）−５−メチル−４−オキサゾリルカルボニル、３−
（２，６−ジクロロフエニル）−５−メナル一４−オキ
サゾリルカルボニル、３−（２−クロロ−６−フルオロ
フエニル）−５−メチル−４−オキサゾリルカルボニル
等が挙げられる。

またこの様なアシル基中に遊離のアミノ基、ヒドロキシ
基、メルカプト基、カルボキシ基、スルホ基等がある場
合には、この様なアミノ基、ヒドロキシ基、メルカプト
基、カルポキシ基、スルホ基等ば保護基で保護された場
合も本発明の範囲に含まれるものである。ここにおいて
アミノ基の保護基としては通常アミノ保護基として使用
しうるすべての基を含み、例えばトリクロロエトキシカ
ルボニル、トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオ
キシカルボニル、ｐ−トルエンスルホニル、ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル、０−ブロモベンジルオキシ
カルボニル Ｏ−ニトロフエニルスルフエニル）Ｓクロ
ロアセチル、トリフルオロアセチル、ホルミル、α−ピ
コリニル、ビニルオキシカルボニル、第３級ブトキシカ
ルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、３
，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−（フ
エニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、４−（４−メ
トキシフエニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、（ピ
リジン−１−オキサイド−２−イル）メトキシカルボニ
ル、２−ピリジルメトキシカルボニル、２−フリルオキ
シカルボニル、ジフエニルメトキシカルボニル、１，１
−ジメチルプロボキシカルボニル、イソプロポキシカル
ボニル、１−シクロプロピルエトキシカルボニル、２−
シアノ−１，１−ジメチルエトキシカルボニル、プタロ
ール、サクシニル、１−アダマンチルオキシカルボニル
、８−キノリルオキシカルボニル、インボルニルォキシ
カルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル等の
脱離しやすいアシル基が挙げられ、さらに、例えば、ト
リチル、２−ニトロフエニルテオ、２，４−ジニトロフ
エニルチオ、ベンジリデン、４−ニトロベンジリデン、
２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−ク
ロロベンジリデン、２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチ
レン、３ーヒドロキシ−４−ピリジルメチレン、１−メ
トキシカルボニル−２−プロピリデン、１−エトキシカ
ルボニル−２−プロピリテン、３−エトキシカルボニル
−２−ブチリデン、１−アセチル−２ープロピリデン、
ｌ−ベンゾイル一２−プロピリデン、１−｛Ｎ−（２−
メトキシフエニル）カルバモイル｝−２−プロピリデン
、１−｛Ｎ−（４−メトキシフエニル）カルバモイル｝
−２−プロピリテン、２−エトキシカルボニルシクロヘ
キシリテン、２−エトキシカルボニルシクロペンチリデ
ン、２−アセチルシクロヘキシリテン、３，３−ジメチ
ル−５−オキソシクロヘキシリデン等の脱離しやずい基
（これらのうち例えば１−メトキシカルボニル−２−プ
ロピリデンは１−メトキシカルボニル−１−プロペン−
２−イルと表わされることがあり、また例えば２−エト
キシカルボニルシクロヘキシリデンは２−エトキシカル
ボニル−１−シクロヘキセニルと表わされることもある
）、またジもしくばトリアルキルシリル等のアシル基以
外のアミノ基の保護基が挙げられ、またヒドロキシ基お
よびメルカブト基の保護基としては通常ヒドロキシ基お
よびメルカプト基の保護基として使用し得るすべての基
を含み、例えばホルミル、アセチル、ベンジルオキシカ
ルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−
ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキ
シカルボニル、４−（フエニルアゾ）ベンジルオキシカ
ルボニル、４−（４−メトキシフエニルアゾ）ベンジル
オキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニル、１，１
−ジメチルプロポキシカルボニル、インプロポキシカル
ボニル、ジフエニルメトキシカルボニル、２−ピリジル
メトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシ
カルボニル ２，２，２−トリブロモエトキシカルボニ
ル３−ヨードプロポキシカルボニル、２−フルフリルオ
キシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、
１−シクロプロピルエトキシカルボニル、３−キノリル
オキシカルボニル、トリフルオロアセチル等の脱離しや
すいアシル基のほか、ベンジル、トリチル、メトキシメ
チル、２−ニトロフエニルテオ、２，４−ジニトロフエ
ニルテオ等の基が挙げられ、さらにカルボキシ基の保護
基としては、通常のカルボキシ基の保護基として使用し
得るすべての基を含み、例えばそのエステル部分がメチ
ル、エテル、プロビル、イソプロピル、第３級ブチル、
ブチル、ベンジル、ジフエニルメチル、トリフエニルメ
チル、ｐ−ニトロベンジルｐ−メトキシベンジル、ベン
ゾイルメチル、アセチルメチル、ｐ−ニトロベンゾイル
メチル、ｐ−ブロモベンゾイルメチル、ｐ−メタンスル
ホニルペンゾールメチル、フタルイミドメチル トリク
ロロエチル、トリブロモエチル、１，１−ジメチル−２
−プロピニル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシ
メチル、ピバロイルオキシメチル、１，１−ジメチルプ
ロピル、１，１−ジメチル−２−プロペニル ３−メナ
ル一３−ブテニル サ）１クシンイミドメチル、１−シ
クロプロピルエチル３，５−ジ第３級ブチル−４−ヒド
ロキシベンジル、メチルスルフエニルメチル、フエニル
スルフエニルメチル、メチルチオメチル、フエニルチオ
メチル、ジメチルアミノメチル、ピリジン−１−オ゛キ
サイド一２−メチル、キノリン−１−オキサイド−２−
メチル、メチルスルフイニルメチル、ジ（ｐ−メトキシ
フエニル）メチル、２−シアノ−１，１−ジメチルエチ
ル等であるエステル、さらに特開昭４６−７０７３号公
報およびオランダ国公開公報第７１０５２５９号に記載
されている例えばジメチルジクロロシランの如きシリル
化合物またはドイツ国公開公報第２０６２９２５号に記
載されている例えば、４塩化チタンの如き非金属化合物
でカルボキシ基が保護されている場合等が例示される。

またＲ２のアルキル基としては例えば、メチル、エチル
、プロピル、インプロピル、ブチル等が挙げられる。

またＸのハロゲンとしては、塩素、臭素、沃素等が挙げ
られる。

また、３，３−ジ置換セフアム一４−カルボン酸類（１
）のカルボキシ基における誘導体としては、前記アシル
基中におけるカルボキシ基の保護基の所で例示された様
なシリル化合物または非金属化合物とカルボン酸との反
応によつて誘導される誘導体を含めて、例えば次の様な
カルポキシ基における誘導体を例示することができる。

（イ）エステル：ここにおいてエステルとしては活性エ
ステル及び非活性エステルのすべてを含み、例えば、エ
ステル部分が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、第３級ブチルシクロヘキシル、シクロヘブ
チル、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１，
１−ジメチル−２−プロペニル、３−ブテニル、１，１
−ジメチル−２−プロピニル等の飽和もしくは不飽和ア
ルキル、フエニル、キシリル、トリル、ナフチル等のア
リール、ベンジル、フエネチル等のアラルキル、また前
記飽和もしくは不飽和アルキルおよびアラルキルのアル
キル部分の炭素原子が硫黄原子、窒素原子、酸素原子ま
たはカルボニル等でおきかえられた、メトキシメチル、
エトキシメチル、メチルテオエチル、メチルテオメテル
、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノエチル、フエ
ノキシメチル、フエニルチオメチル、メチルスルフエニ
ルメチル、フエニルスルフエニルメチル、ベンゾイルメ
チル、トルオイルメチル等、さらにこれら上記の基が適
当な置換分、例えばシアノ、ニトロ、フルオル、クロル
、ブロム等のハロゲン、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ等のアルコキシ、アルカンスルホニル、フエニルアゾ
等を１個もしくはそれ以上有するクロロメチル、ブロモ
メチル、トリクロロエチル、シアノメチル、２−シアノ
−１，１−ジメチルエチル、ｐ−ニトロフエニル ２，
４，５−トリクロロフエニル、２，４，６−トリクロロ
フエニル、ペンタクロロフエニルｐ−メタンスルホニル
フエニル、４−（フエニルアゾ）フエニル、２，４−ジ
ニトロフエニルｐ−クロロベンジル、０−ニトロベンジ
ル、ｐメトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、３，４
，５−トリメトキシベンジル、ビス（ｐ−メトキシフエ
ニル）メチル ペンタクロロベンジル、トリクロロベン
ジル、３，５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシベンジ
ル、ｐ−ニトロフエニルチオメチル、ｐ−クロロフエニ
ルチオメチル、ｐ−ニトロベンゾイルメチル、ｐ一クロ
ロベンゾィルメチル等、その他置換もしくは非置換チオ
アルコール、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミド、Ｎ−ヒド
ロキシフタルイミド、テトラヒドロピラノール、１−シ
クロプロピルエタノール １−フエニル一３−メチル−
５−ピラゾロン、３−ヒドロキシピリジン、２−ヒドロ
キシメチルピリジン−１−オキサイド、１−ヒドロキシ
ピペリジン、１−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−ピリドン、
ジメチルヒドロキシルアミン、ジエチルヒドロキシルア
ミン、グリコ一ルアミド、８−ヒドロキシキノリン、オ
キシム２−ヒドロキシメチルキノリン−１−オキサイド
、メトキシアセチレン、エトキシアセチレン、第３級ブ
チルエナニルジメチルアミン、第３級ブチルエチニルジ
エチルアミン エチルエチニルジエチルアミン、２−エ
テル−５−（３−スルホフエニル）イソキサゾリウムヒ
ドロキサイド分子内塩、１，５，９，９，１０−ペンタ
クロル−９，１０−ジヒドロアントラセン、９，９，１
０−トリクロル−９，１０−ジヒドロアントラセン、１
，８，９，１０，１０−ペンタクロル一９，１０−ジヒ
ドロアントラセン等の９，１０，１０−トリハロゲノ一
９，１０−ジヒドロアントラセン誘導体等とのエステル
。

（ロ）アミド：ここにおいてアミドとしては、酸アミド
、Ｎ一置換酸アミド、Ｎ，Ｎ−ジ置換酸アミドのすべて
を含み、例えばＮ−メチル酸アミド、Ｎ−エチル酸アミ
ド等のＮ−アルキル酸アミド、Ｎ−フエニル酸アミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル酸アミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル酸アミド
、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル酸アミド等のＮ，Ｎ−ジアル
キル酸アミド、イミダゾール、４一置換イミダゾール等
との酸アミドが挙げられる。（ハ）酸無水物：ここにお
いて酸無水物としては、例えばジアルキル燐酸混合無水
物、ジベンジル燐酸混合無水物、ハロゲン化燐酸混合無
水物、ジアルキル亜燐酸混合無水物、亜硫酸混合無水物
、チオ硫酸混合無水物、硫酸混合無水物、アルキル炭酸
混合無水物、脂肪族カルボン酸（例えばピバリン酸、ペ
ンタン酸、インペンタン酸、２−エチルブタン酸、クロ
ロ酢酸、クロトン酸、吉草酸、プロピオン酸、３−クロ
ロ−２−ベンゼン酸、３−ブロモ−２−ブテン酸、フエ
ニル酢酸、フエノキシ酢酸、フラン酢酸、チオフエン酢
酸）混合無水物、芳香族カルボン酸（例えば、安息香醒
）混合無水物、対称型酸無水物等の酸無水物等が挙げら
れる。

（ニ）酸ハライド。

（ホ）酸アジド。

（へ）塩類等。

３，３−ジ置換セフアム一４−カルボン酸娯１）または
そのカルボキシ基における誘導体を酸化して３，３−ジ
置換セフアム一４−カルボン酸−１−オキサイド類（６
）またはそのカルボキシ基における誘導体に導く反応は
、チオ基をスルフイニル基に交換しうる酸化条件下で行
なわれる。

この酸化方法としては、例えばＣｌ，、Ｂｒ２等のハロ
ゲン、イソシアヌル酸クロライド、フエニルヨウドジク
ロラィド等のハロゲン化物、オゾン、過沃素酸、過硫酸
等の無機過酸、過安息香酸、メタクロル過安息香酸、過
義酸、過酢酸、クロル過酢酸、トリフルオル過酢酸等の
有機過酸もしくはそれらの塩類、過酸化水素、ウレア・
ハイドロジエンパーオキサイド等の酸化剤を使用する方
法が挙げられるが、これらに限定されるものではなく、
チオ基をスルフィニル基に変換する際に用いられるすべ
ての酸化方法が適用できる。この反応においては、周期
律表第族ｂまたは第族ｂに含まれる金属を分子中に含む
化合物、例えばタングステン酸、モリブデン酸、バナジ
ン酸およびこれらの酸のナトリウム、カリウム等のアル
カリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土
類金属塩、アンモニウム等との有機塩、その他五酸化バ
ナジウム等の存在下に反応を行なうと有利に進行する場
合が多い。反応は通常溶媒中で行なわれることが多い。
溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン
ベンゼン、ピリジン、水、テトラヒドロフラン、ジメチ
ルホルムアミド、ジオキサン、酢酸等のこの反応に悪影
響を与えない溶媒はすべて使用することができる。この
反応の温度は特に限定されないが、室温ないし冷却下で
行なわれることが多い。この発明の反応は、゛この様に
して得られた３，３−ジ置換セフアム一４−カルボン酸
−１−オキサイド類（Ｉ［）またはそのカルボキシ基に
おける誘導体をついで脱ハロゲン化水素反応に付すこと
により行なわれる。

この脱ハロゲン化水素反応は、例えば水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸リチウ
ム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金
属、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水
素アルカリ金属、カリウムエトキサィド、ナトリウムエ
トキサイド等のアルカリ金属アルコキサィド、酢酸ナト
リウム、酢酸カリウム、酸化銀、トリメチルアミン、ト
リエチルアミン、エチルジシクロヘキシルアミン、エチ
ルジイソプロピルアミン等のトリアルキルアミン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−フエニルモルホリン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルベンジルアミン、ピリジン、コリシン、キ
ノリン１，５−ジアザビシクロ〔４，３，０〕ノン−５
−エン、１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタ
ン、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデセン
ー７などの無機または有機塩基、トリトンＢ１テトラエ
チルアンモニウムクロリド、ベンジルトリメチルアンモ
ニウムメジトエイト等の有機４級塩のほか、塩基性また
は酸性のイオン交換樹脂、リチウムクロライド、リチウ
ムブロマイドＰ−トルエンスルホン酸、三弗化ホウ素、
硫酸等の有機または無機酸等の存在下に行なうことが好
ましい。この反応は通常溶媒中で行なわれ、使用される
溶媒は前述の酸化反応の際使用された溶媒と同種の溶媒
が使用されうる。またこの反応の反応温度は特に限定さ
れないが、通常加温もしくは加熱下に行なわれることが
多い。この発明のすべての反応において、反応中もしく
は反応の後処理中にカルボキシ基がその誘導体に変えら
れたりまたはカルボキシ基における誘導体が別の誘導体
もしくは遊離のカルボン酸に変る Ｃ場合もこの発明の
範囲に含まれる。

この発明の目的物質、３一置換セフエム一４−カルボン
酸−１−オキサイド類（財）またはそのカルボキシ基に
おける誘導体は抗菌活性を有し医薬として有用である。

次にこの発明を実施例により説明する。

実施例 １ （イ）３−ブロモ−３−メチルーJヨ黶i２−フエニルア
セトアミド）セフアム一４−カルボン酸の２，２，２−
トリクロロエチルエステル１．２１ｔをクロロホルム１
０ｍ１．１／Ｃ溶解し、−５〜−１０℃に冷却攪拌下こ
の溶液ＦｌＣ．ｍ−クロロ過安息香酸０．４４５９をク
ロロホルム５ｍｅに溶解した溶液を滴下し、同温度で１
時間撹拌する。

反応後、反応液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の
順に洗・浄し、乾燥する。乾燥後、溶媒を留去し、残渣
にエーテルを加えて結晶化し、得られた結晶をエタノー
ルから再結晶するとＭｐｌ５９−１６１℃の３−ブロモ
−３−メチルーJヨ黶i２−フエニルアセトアミド）セフ
アム一４−カルボン酸の２，２，２−トリクロロエチル
エステルの１−オキサイド１．１０ｔを得る。

赤外線吸収スペクトル（ヌジヨール） ３２２０，１７６８，１６８０ＣＴＩＬ−１上記と同様
にして次の化合物を得る。

虜）−（１） ３−ブロモ−３−メチルーJヨ黶i２−フ
エニルアセトアミド）セフアム一４−カルボン酸の２，
２，２−トリクロロエチルエステルの１−オキサイド０
．５６９をジメチルホルムアミド１０ｄに溶解し、この
溶液に酢酸ナトリウム０．１０ｆを加え、４０−４５℃
で１２時間加温する。

反応後、反応液を１００ｄの水に注ぎ、酢酸エチルで抽
出したのち、抽出液は水洗し乾燥する。乾燥後、溶媒を
留去し、残渣にエーテルを加えて結晶化し、得られる結
晶をエタノールから再結晶するとＭｐ２ｌ６℃（分解）
の３−メチルーJヨ黶i２−フエニルアセトアミド）−３
−セフエム一４−カルボン酸の２，２，２−トリクロロ
エチルエステルの１−オキサイド２８０〜を得る。赤外
線吸収スペクトル（ヌジヨール） ３２５５，１７６２，１７３５，１６９０ＣＩＩＬ−１
核磁気共鳴吸収スベクトル（Ｄ６−ジメチルスルホキシ
ド，τ）元素分析：Ｃｌ８Ｈｌ７Ｎ２Ｏ５ＳＣｌ３計算
値 Ｃ４５．Ｏ６，Ｈ３．５７，Ｎ５．８４実験値 Ｃ
４４．９８，Ｈ３．４ｌ，Ｎ５．８４ｊ）−（２） ３
−ブロモ−３−メチルーJヨ黶i２−フエニルアセトアミ
ド）セフアム一４−カルボン酸の２，２，２−トリクロ
ロエチルエステルの１オキサイド０．５６ｙをベンゼン
２０ｗ１！に溶解し、この溶液にピリジン０．０８Ｖを
加えて６時間加熱還流する。

反応後、反応液を５％塩酸、水の順に洗浄し、乾燥する
。乾燥後、溶媒を留去し、残渣にエーテルを加えて結晶
化し、得られる結晶をエタノーノ圀）ら再結晶するとＭ
ｐ２ｌ６℃（分解）の３−メチルーJヨ黶i２−フエニル
アセトアミド）３−セフエム一４−カルボン酸の２，２
，２−トリクロロエチルエステルの１−オキサイド２１
０ηを得る。同様にして次の化合物を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１はアミノ基またはアシルアミノ基、Ｒ＿
   ２はアルキル基、Ｘはハロゲンをそれぞれ意味する）で
   示される３，３−ジ置換セフアム−４−カルボン酸−１
   −オキサイド類またはそのカルボキシ基における誘導体
   を脱ハロゲン化水素反応に付して一般式▲数式、化学式
   、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は前と同じ意味）で示され
   る３−置換セフエム−４−カルボン酸−１−オキサイド
   類またはそのカルボキシ基における誘導体を得ることを
   特徴とする３−置換セフエム−４−カルボン酸−１−オ
   キサイド類の製造法。 ２ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１はアミノ基またはアシルアミノ基、Ｒ＿
   ２はアルキル基、Ｘはハロゲンをそれぞれ意味する）で
   示される３，３−ジ置換セフアム−４−カルボン酸類ま
   たはそのカルボキシ基における誘導体を酸化して一般式
   ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＸは前と同じ意味）で示
   される３，３−ジ置換セフアム−４−カルボン酸−１−
   オキサイド類またはそのカルボキシ基における誘導体と
   し、ついでこれを脱ハロゲン化水素反応に付して一般式
   ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は前と同じ意味）で示され
   る３−置換セフエム−４−カルボン酸−１−オキサイド
   類またはそのカルボキシ基における誘導体を得ることを
   特徴とする３−置換セフエム−４−カルボン酸−１−オ
   キサイド類の製造法。