DE2619243A1 - Neue 3-acyloxymethyl-cephem-verbindung und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description
1 ■ i ·'.'■<· ■·
Takeda Chemical Industries, Ltd. Osaka, Japan
Neue S-Acyloxymethyl-cephem-Verbindungen und Verfahren
zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 3-Acyloxymethyl-cephem-Verbindungen
und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel (I)
609847/0997
χ* 2613243
Cl J
CCOH
worin Fl1 für Wasserstoff oder einen Acylrest steht, X ein
zweiwertiger Rest ist, der aus einer gegebenenfalls substituierten Kohlenstoffkette mit 2 oder 3 C-Atomen und einer endständigen
Carbonyl- oder SuIfony!gruppe besteht und Z einen
organischen Säurerest bedeutet oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Verfahren zu deren Herstellung.
Bisher waren Cephalosporinderivate mit einem 3-Hydroxymethylrest
nur durch enzymatische Abspaltung der 3-Acety!gruppe aus
den 3-Acetoxymethylcephalosporinen oder durch Abtrennung desselben
aus dem bei der Cephalosporin-C-Fermentation anfallenden Nebenprodukt herstellbar. Seit kurzem ist
es möglich, 73-(D-S-Amino-S-carboxyvaleramido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(Deacety!cephalosporin C, DCPC) mit hohem Gehalt durch Fermentation herzustellen-(US-PS 3 926 726,
iiature New Biology, 246, 154 (1973) ) und zusammen mit dem
Cephalosporin C hat diese Substanz die Aufmerksamkeit als Ausgangsmaterial für Cephalosporinverbindungen, die möglicherweise
eine höhere antibiotische Wirkung aufweisen, erweckt.
Bisher wurde jedoch angenommen, daß die Acylierung der 3-Hydroxymethylgruppe
der 3-Hydroxymethy!verbindung (Cephalosporadesinsäure)
schwierig sei. So berichtet z.B. Heyningen (Van Heyningen: J.Med.Chem. , 8, 22 (1965), Advan.Drug.Res., 4, 28
(1968) ) daß die O-Acylierung der Cephalosporadesinsäure nur
unter Verwendung eines großen Überschusses an Aroylchlorid (Ausbeute 32 - 57 %) möglich ist und daß bei Verwendung von
Keten, aliphatischen Säurechloriden oder Essigsäureanhydrid weder die O-Acylierung durchgeführt noch eine Laktonisierung
eingeleitet werden kann. Kukolja (J.Med.Chem., JL3, HU (I97o))
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bexichtet übex ein umständliches Vexfahren zur Hexstellung
von O-Acyloxymethylcephalospoxinen, welches in einex O-Acyliexung
einex 3-Hydxoxymethyl-2-cephem-Vexbindung besteht, die dann zux 3-cephem-Vexbindung isomexisiext wild. In dex
US-PS 3 532 694 und dex JA-Patentvexöffentlichung 33o8o/1975
ist ein Vexfahxen geoffenbaxt, bei dem zux Vexhindexung dex Laktonisiexungsxeaktion die 4-Caiboxylgiuppe dex Cephalospoxadesinsäuxe
-zuexst z.B. duxch Vexestexung geschützt und
dann die O-Acyliexung duxchgefühxt wild. In dex offengelegten
japanischen Patentanmeldung 42792/72 wixd ein Vexfahxen beschxieben,
bei dem die Cephalospoxade-^sinsäuxe mit Azolid
O-acyliext wixd. Diese Vexfahxen sind jedoch industxiell nicht
vexwextbax, da sie entwedex gelinge Ausbeuten exbxingen und/
odex umständliche und zeitxaubende Axbeitsgänge und/odex kostspielige
Chemikalien exfoidexn. So kann z.B. die Veiestexung
dex Cephalospoiadesinsäuie nicht nach einem hexkömmlichen Vexestexungsvexfahxen
duxchgefühxt wexden, in welchem die Umgxuppiexung dex Doppelbindung odex die Laktonisiexung voxhexxscht.
Obgleich es möglich ist, bestimmte Gxuppen wie z.B. Methyl, Äthyl, Diphenylmethyl odex Benzyl mittels Diazovexbindungen
wie z.B. Diazomethan, Diazoäthan, Diphenyldiazomethan, odex Pheny!diazomethan einzufühlen, ist es nach dex 3-Acyliexung
schwiexig, die Vexbindung zu entestexn, ohne unexwünschte Nebenxeaktionen wie z.B. die Spaltung des ß-Lactamiinges odex
eine Vexlagexung dex Doppelbindung zu vexuxsachen.
Andexseits bewixkt die Substitution dex 3-Acetoxymethylgxuppe
einex Cephalospoxinvexbindung mit einem rtucleophilen Reagens
einen gleichzeitigen Abbau des Ausgangs-, Zwischen- und Endpxoduktes und eine Vexlängexung dex Reaktionsdauex, woduxch
gexingexe Ausbeuten exzielt weiden (A.B.Tayloi, J.Chem. Soc,
7o2o (1965) ). Es wuxde dahex nach einem Dexivat gesucht, das eine Gxuppe aufweist, die ieichtex als die Acetoxygxuppe zu
substituiexen ist.
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Umfangxeiche Axbeiten zux Lösung dieses Pxoblems fühxten zu
dex Eikenntnis, daß die Vexwendung dex nachstehend angefühlten
Veibindungen dex Foxmel (IV) als Acylieiungsmittel die
O-Acyliexung dex Cephalospoiadesinsäuxe mit gxoßex Ausbeute
exmöglicht und daß das so hexgestellte, O-acyliexte Cephalospoxin
sehx leicht mit einex nucleophilen Vexbindung substituiext
wexden kann.
Beispiele füx die oben angefühlten Vexbindungen dex Foxmel (I)
sind jene Vexbindungen, in welchen R -Wassexstoff, Phenylacetyl,
Phenoxyacetyl, 5-Amino-5-caiboxyvalexyl bedeutet, wobei die Amino- und/odex Caiboxylgxuppen dex Vexbindungen gegebenenfalls
geschützt sind, odex Gxuppen in den Stellungen 6 odex 7 von
Penicillin- odex Cephalospoxindexivaten. So kann z.B. die füx
R stehende Acylgxuppe eine aliphatische Acylgxuppe wie z.B. Foxmyl, Acetyl, Pxopionyl, Butyxyl, Isobutyxyl, Valexyl, Isovalexyl,
Cyclopentylcaxbonyl, Cyclohexylcaxbonyl, Cycloheptylcaxbonyl, Cyclopentylacetyl, Cyclohexadxenylacetyl, etc.; eine
axomatische Acylgxuppe wie z.B. Benzoyl, p-Nitxobenzoyl,
Toluoyl, Naphthoyl, eine monosubstituiexte aliphatische Acyl-gxuppe
wie 2-Thienylacetyl, Cyanoacetyl, Acetoacetyl, 4-Chloi-3-oxobutyxyl,
4-Biom-3-oxobutyxyl, Chloiacetyl, Biomacetyl,
4-Methylthio-3-oxobutyxyl, 4-Caibamoylmethylthio-3-oxobutyxyl,
a-Phenoxypiopionyl, a-Phenoxybutyxyl, Tetxazolylthioacetyl,
Tetxazolylacetyl, p-Nitxophenylacetyl, Txifluoxmethylthioacetyl,
Txifluoxmethylsulfinylacetyl, Txifluoimethylsulfonylacetyl,
Cyanomethylthioacetyl, Thiadiazolylthioacetyl, p-Nitxophenylacetyl, (2-Pyxidyloxy)-acetyl, (2-0xo-4-thiazolin-4-yl)-acetyl,
(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)acetyl, (2-Thioxo-4-thiazolin-4-yl)acetyl,
4-Pyxidylthioacetyl, (3-Sydnon)acetyl,
1-Pyxazolylacetyl, 2-Fuiylacetyl, (2-0xo-3-methylpyxidazinyl)-thioacetyl,
(2-Aminomethylphenyl)acetyl, (2-Aminomethylcyclohexenyl)acetyl, etc., eine disubstituiexte aliphatische
Acylgxuppe wie oc-Caxboxyphenylacetyl, Mandelyl, a-Sulfophenyl-
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acetyl, α-Sulfο-(p-aminophenyl)acetyl, Phenylglycyl, {4-Hydroxyphenyl)glycyl,
(4-Methylthiophenyl)glycyl, (4-Methoxyphenyl)glycyl,
(4-Methansulfinylphenyl)glycyl, (3-Methansulfonamidophenyl)glycyl,
1-Cyclohexenylglycyl, Thienylglycyl, Furylglycyl,
Cyclohexadienylglycyl, (3,4-Dihydroxyphenyl) glycyl,
usw.; 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolylcaxbonyl; 3-^,o-Dichlorpheny^-D-methyl-^-isoxazolylcarbonyl
od.dgl. sein. Die oben angeführten Acylgruppen sind nur als Beispiele erwähnt, es
können auch andere im erfindungsgemäSen Verfahren eingesetzt werden, vorzugsweise werden Acylgruppen der Formel (A)
CHCO- (ä)
verwendet, in welcher R eine Gruppe wie z.B. Acetyl, Halogenacetyl,
Phenyl, p-Hydroxyphenyl, Thienyl, 2-Imino-4-thiazolin~ 4-yl, 2-0xo-4-thiazolin-4-yl, Tetrazolyl, Phenoxy, 3-Amino-3-carboxypropyl
und R z.B. Wasserstoff, Sulfo, Amino oder Hydroxy bedeuten.
Die funktionellen Gruppen in diesen Acylgruppen, wie z.B. die Amino- und/oder Carboxylgruppe, können durch herkömmliche
Schutzgruppen geschützt sqin. Als geeignete Schutzgruppen für die Aminogruppen sind aromatische Acylgruppen wie z.B. Phthaloyl,
Benzoyl, p-Nitrobenzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, p-tert-Butylbenzoyl,
p-tert-Butylbenzolsulfonyl, Phenylacetyl, Benzolsulfonyl,
Phenoxyacetyl, Toluolsulfonyl, Chlorbenzoyl u.dgl., aliphatische Acylgruppen wie z.B. Acetyl, Valeryl, Capryl, n-Decanoyl,
Acryloyl, Pivaloyl, Camphorsulf onyl, Methan sulfonyl,
Chloracetyl, veresterte Carboxylgruppen wie z.B. tert-Butoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Isobornyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl,
Trichloräthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, ß-Methylsulfonyläthoxycarbonyl
u.dgl., Carbamoylgruppen wie z.B.
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Methylcarbamoyls Phenylcarbamoyl, IJaphthylcarbamoyl u.dgl.,
die entsprechenden Thiocarbamoy!gruppen, 2-Methoxycarbonyl-1-methy!vinyl
u.dgl. zu nennen. Als Schutzgruppen für die Carboxylgruppen der für R stehenden Acyle und der 4-Carboxylgruppe
des Cephem-Ringes seien Methyl, Äthyl, tert-Butyl,
tert-Amyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Benzhydryl,
1-Indanyl, Phenacyl, Phenyl, p-Mitrophenyl, Methoxymethyl,
Äthoxymethyl, Benzyloxymethyl, Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl,
ß-MethyIsulfonylathy1, Methylthiomethyl, Trityl, ß,ß,ß-Trichloräthyl,
Silylgruppen wie z.B. Trimethylsilyl, Dimethylsilyl u.dgl. genannt. Die Carboxylgruppen werden jedoch vorzugsweise
in Form anorganischer oder organischer Salze mit Alkalimetallen wie Lithium, Natrium, Kalium u.dgl. mit Erdalkalimetallen
wie Calcium, Magnesium oder verschiedenen Aminen wie z.B. Dicyclohexylamin, Triäthylamin, Tributylamin, Di-nbutylamin,
Di-n-Propylamin u.dgl. eingesetzt.
Die zweiwertige Gruppe X steht für einen Kohlenwasserstoffrest, der eine endständige Carbonyl- oder SuIfonylgruppe aufweist
und gewöhnlich einen fünf- oder sechsgliedrigen Ring mit 0 Z
-C-N- bilden kann und der an einem Ende eine ungesättigte Bindung wie eine Doppelbindung oder Sauerstoff und/oder Schwefel
aufweist oder von diesen unterbrochen sein kann. Die Kohlenwassexstoffkette
kann außerdem geeignete Substituenten aufweisen. Beispiele für derartige Substituenten sind Alkylgruppen
wie Methyl, Äthyl, Propyl od.dgl., Aralkylgruppen wie z.B.
Benzyl, Phenäthyl, u.dgl., und Arylgruppen wie Phenyl, Tolyl,
u.dgl. Wenn zwei oder mehr Substituenten vorliegen, können sie mit der Kohlenwasserstoffkette eine cyclische Struktur bilden.
Für Z sind niedere.Alkoxycarbonylgruppen wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Acylgruppen wie z.B. Acetyl, Propionyl, Benzoyl,
Chloracetyl, andere organische Säurereste wie z.B. Sulfonylderivate wie Phenylsulfonyl, Tosyl, Mesyl u.dgl., Carbamoylgruppen,
Phosphorderivate wie z.B. Diäthy!phosphor-, Dimethyl-
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phosphon-, Diäthylphosphin-, Dimethylphosphin-Gxuppe u.dgl.
zu nennen.
Die Verbindungen dex Formel (I) können hexgestellt werden,
indem eine Vexbindunq dex Foxmel
CH)
Cf J
COOH
woxin R Wassexstoff odex eine Acylgxuppe bedeutet, mit einex
Verbindung dex allgemeinen Foxmel
NZ / (IV J
woxin die Symbole die oben angefühlte Bedeutung haben, umgesetzt wild.
Beispiele füx Vexbindungen dex Foxmel (IV) sind: N-Carboäthoxyphthalimid, N-Carbomethoxyphthalimid, 4-Nitxo-N-caxboäthoxyphthalimid,
3-Nitio-N-caxboäthoxyphthalimid, N-Caxboäthoxysuccinimid,
N-Caxbomethoxysuccinimid, N-Tosylphthalimid,
N-Methylsulfonylphthalimid, N-Benzolsulfonylphthalimid,
N-Acetylphthalimid, N-Chloxacetylphthalimid, N-Acetylsuccinimid,
N-Caiboäthoxysacchaxin, N-Acetylsacchaxin, N-Benzoylsacchaxin, N-Caxboäthoxymaleimid, N-Carboäthoxyglutarimid,
N-Caxboäthoxy-(p-chloxphenyl)succinimid, N-Caxboäthoxyisatin, N-Caxbomethoxyisatin, N-Acety!isatin, N-(Methylcaxbamoyl)isatin,
N-(Phenylcaxbamoyl) isatin, N-(ß-Methyl-
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sulf onyläthoxycarbonyl)-isatin, N-(Diäthy!phosphor)succinimid,
N-(Dimethy!phosphor)succinimid, N-(Dimethy!phosphin)succinimid,
N-(Diäthylphosphin)phthalimid u.dgl.
Im allgemeinen wird die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung (IV) in Gegenwart eines geeigneten inerten
Lösungsmittels vorgenommen. Als Beispiele für herkömmliche, erfindungsgemäß einzusetzende Lösungsmittel seien Dichlormethan,
Chloroform, Dichloräthan, Äthyl-acetat, Acetonitril, Aceton,
Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethy!acetamid, Dioxan,
Äther und Mischungen aus derartigen Lösungsmitteln genannt. Die erfindungsgemäße Umsetzung ist eine stöchiometrische
Reaktion, d.h. daß die Verbindungen der Formel (II) bzw. (IV) in äquimolaren Mengenverhältnissen umgesetzt werden können,
obgleich ein Überschuß der Verbindung (IV) die Umsetzung beschleunigt, die Zersetzung an Verbindung (IV) ausgleicht oder
sonst von Vorteil ist. Im allgemeinen wird die Reaktion bei Raumtemperatur oder unter Kühlung vorgenommen, (z.B. auf
- 10 bis -4O0C) vorzugsweise bei 0 - 3O0C. Die Reaktion geht
normalerweise innerhalb eines kurzen Zeitraumes vor sich, sie hängt jedoch etwas von der Temperatur ab, daher wird sie, um
sie zu Ende zu führen, gewöhnlich innerhalb eines Zeitraumes von 0,5 bis 15 Stunden vorgenommen, Nötigenfalls kann dem
Reaktionssystem ein Amin wie z.B. Triäthylamin zugegeben
werden. Wenn die Ausgangsverbindung der Formel (II) ein Alkalimetallsalz
ist, kann durch Zugabe eines Äquivalents Triäthylaminchlorid od.dgl. vor Durchführung der Reaktion ein Salzaustausch
vorgenommen werden.
Wenn die Ausgangsverbindung der Formel (II) eine freie, ungeschützte
Aminogruppe enthält, wird diese Aminogruppe mit der gleichen Acylgruppe unter den gleichen Reaktionsbedingungen
gleichzeitig mit der Acylierung der 3-Hydroxy!gruppe acyliert.
Die Schutzgruppe für die Aminogruppe in der Acylgruppe umfaßt
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also, außer den oben angeführten Gruppen, die Acy !gruppen,
die bei der Umsetzung mit der Verbindung der Formel (IV) entstanden sind. Die N-acylierte Verbindung (I) oder (II), worin
1 3
R oder R eine Acylgruppe darstellt, kann gegebenenfalls in die entsprechende Verbindung, in welcher R Wasserstoff bedeutet,
durch Abspaltung der N-Acylgruppe nach an sich bekannten Verfahren umgewandelt werden. In diesen Fällen unter-
3 1
scheidet sich nur die Bedeutung von R von jener von R .
Die entstandene Verbindung der Formel (I) weist nicht nur antibiotische Wirkung auf, sie kann auch mit einer nucleophilen
Verbindung reagieren, um den Rest der nucleophilen Verbindung in die 3-Methy!gruppe des Cephalosporins einzuführen,
so daß die Verbindung der Formel (III)
E1NH
ClII 3
erhalten wird, in welcher R den Rest einer nucleophilen Verbindung
bedeutet und die anderen Symbole die oben angeführte Bedeutung besitzen.
Als in der erfindungsgemäßen Reaktion einzusetzende nucleophile Verbindungen können alle jene verwendet werden, welche die
3-Acetoxygruppen der Cephalosporine ersetzen können. Diese Umsetzung
geht außerdem viel rascher vor sich als die Umsetzung der 3-Acetoxyverbindung, mit dem zusätzlichen Vorteil, daß
eine Substituentengruppe, welche mit der 3-Acetoxyverbindung,
die weniger aktiv ist, umgesetzt werden kann, nur mit geringer Ausbeute eingebracht werden kann.
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Als Beispiele für solche nucieophile Verbindungen sind stickstoffhaltige
heterocyclische Thiole zu nennen, die ein oder mehrere Stickstoffatome enthalten, das (die) gegebenenfalls
in Form eines Oxids vorliegt (vorliegen) und/oder außer dem Stickstoffatom noch Sauerstoff und/oder Schwefel enthalten
und gegebenenfalls nuclear substituiert sind. Als Beispiele für stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppen einer derartigen
Thiolverbindung sind Pyridyl, N-Oxidpyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl,
N-Oxidpyridazinyl, Pyrazolyl, Diazolyl, Thiazolyl,
1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl,
1,2,5-Thiadiazolyl, 1,2^3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl,
1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl,
IH-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl u.dgl. zu nennen. Als
Substituenten für solche stickstoffhaltige heterocyclische Gruppen sind einwertige Gruppen wie Hydroxy, Mercapto, Amino,
Carboxyl, Carbamoyl, niederes Alkyl (z.B. Methyl, Äthyl, Trifluormethyl,
Propyl, Isopropyl, Butyl oder Isobutyl) , niedere Alkoxygruppen(z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy oder
Butoxy) , Halogene (wie z.B. Chlor oder Brom) und verschiedene,
■durch -ni-edere Alkylengruppen, -3-, -N- odex· andere mehrwertige'
Gruppen gebundene Substituentengruppen zu nennen. Wenn derartige mehrwertige Gruppen niedere Alkylengruppen sind, können
die Substituenten z.B. Hydroxy, Mercapto, Amino, Morpholino, Carboxyl, Sulfo, Carbamoyl, Alkoxycarbonyl, niederes Alkylcarbamoyl,
Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Acyloxy,. Morphblinocarbonyl u.dgl. sein. Wenn eine solche mehrwertige Gruppe
-S- oder -N- bedeutet, können die Substituenten niedere Alkyle oder niedere Alkylengruppen, welche die vorstehend genannten
Substituenten aufweisen, sein. Wenn die mehrwertige Gruppe -M-bedeutet, können Substituenten wie Carboxyl, Alkoxycarbonyl,
Acyl, Carbamoyl oder niederes Alkylcarbamoyl direkt gebunden sein. Insbesondere sind als Beispiele substituierte Alkylgruppen
wie Carboxymethyl, Carbamoy!methyl, N-niederes Alkylcarbamoylmethyl
(z.B. N,N-Dimethylcarbamoy!methyl),Hydroxy-
- Io -
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niedexes-alkyl (z.B. Hydxoxymethyl oder 2-Hydroxyäthyl),
Acyloxy-niedexes-alkyl (z.B. Acetoxymethyl odex 2-Acetoxyäthyl),
Alkoxycaxbony!methyl (z.B. Methoxycaxbony!methyl, Hexyloxycaxbonylmethyl
odex Octyloxycaxbony!methyl), Methylthiomethyl,
Methylsulfonylmethyl, N-niedexes-Alkylamino-niedexes-alkyl
(z.B. Ν,Ν-Dimethylaminomethyl, Ν,Ν-Dimethylaminoäthyl odex
Ν,Ν,Ν-Tximethylammoniumäthyl), Moxpholinomethyl, substituiexte
Aminogiuppen wie z.B. niedexes Alkylamino (z.B. Methylamino),
SuIfo-niedexes-alkylamino (z,B. 2-Sulfoäthy!amino), Hydxoxyniedexes-alkylamino
(z.B. Hydxoxyäthylamino), niedexes Alkylamino-niedexes-aIky!amino
(z.B. 2-Dimethylaminoäthylamino odex 2-Tiimethylammoniumäthylamino), Acylamino (z.B. Acetylamino),
2-Dimethylaminoacetylamino, 2-Tximethylammoniumacetylamino
odex niedexes Alkoxycaxbonylamino (z.B. Methoxycaxbony!amino)
u.dgl., substituiexte Thio(Mexcapto)-gxuppen wie z.B. Methylthio,
2-Hydioxyäthylthio, 2-Acyloxyäthylthio (z.B. 2-Acetoxyäthylthio,
2-Phenylacetoxyäthylthio odex 2-Capioyloxyäthylthio),
Caxboxymethylthio, Alkoxycaxbonylmethylthio (z.B. Methoxycaxbonylthio odex Hexyloxycaibonylmethylthio), Caxbamoylmethylthio,
N-niedeies-Alkylcaibamoylmethylthio (z.B. N,N-Dimethylcaxbamoylmeth'ylthio)
, Acetylmethylthio, N-niedexes Alkylaminoniedexes Alkylthio (z.B. 2-N,N-Dimethylaminoäthylthio odex
2-N,N,N-Tximethylammoniumäthylthio), Moxpholinocaxbonylmethylthio,
2-Sulfoäthylthio u.dgl. zu nennen. Insbesondeie seien
vexschiedene hetexocyclische Thiole wie Tetxazolthiol, Methyltetxazolthiol,
Phenyltetxazolthiol, (2-N,N-Dimethylaminoäthyl)-tetxazolthiol,
Methylthiadiazolthiol, Hydxoxyäthylthiothiadiazolthiol,
Methylthiothiadiazolthiol, Thiadiazolthiol, Caxbamoylaminothiadiazolthiol, Caxbamoylmethylthiothiadiazolthiol,
Thiazolthiol, Methylthiazolthiol, Caxboxymethylthiazolthiol,
Txiazolthiol^.Dimethyltxiazolthiol, Pyxazolthiol,
Äthoxycaxbonylmethyltxiazolthiol, Imidazolthiol, Methyloxadiazolthiol,
Pyxidinthiol, Pyximidinthiol, Methylpyxidazinthiol, Txiazinthiol u.dgl. exwähnt. Außexdem können stickstoffhaltige
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, 609847/0997
heterocyclische Verbindungenwie aliphatische oder aromatische
Thiole, wie 2.B. Methanthiol, Athanthiol oder Thiophenol,
Thioharnstoff und seine Derivate wie z.B. N-Methylthioharnstöff
oder N-Methyl-N'-Pyridy!thioharnstoff, Thioamidderivate
wie Thiosemicarbazid, Thioacetamid oder Thiobenzamid, Natriumthiosulfat,
Natriumsulfit, Kaliumthiocyanat oder Natriumazid,
Pyridin und Pyridinderivate wie z.B. Chinolin, Picolin, Nikotinsäure, Nikotin sä ureamid, Isonikotinsäureamid, Isonikotinsäurehydrazid,
m-Brompyridin, Pyridinsulfonsäure, Pyridin-mcarbinol(3-Hydroxymethylpyridin),
Pyridinaldehyd, Chinolin oder Isochinolin u.dgl. eingesetzt werden. Es können auch
andere stickstoffhaltige heterocyclische Verbindungen wie z.B.
Pyrazin, Pyrazinamid, (2-Carbamoylpyrazin), Pyridazin,
Pyrimidin, Imidazol, 1-Methylimidazol, Pyrazol u.dgl. verwendet
werden. Weiters besteht die Möglichkeit, ein Kohlenstoff nucleophiles Reagens einzusetzen, gegenüber welchemdie
3 Stellung bekanntlich hitzebeständig ist. Als Beispiele für derartige Kohlenstoff nucleophile Reagenzien seien Cyanide,
Pyrrol, substituiertes Pyrrol, Indol, Acetylen, aktive Methylenverbindungen,
wie z.B. Acetylaceton, Acetessigester, Malonsäureester, Cyclohexan-l,3-dion, Triacetylmethan oder Enaminverbindungen
zu nennen. Bei dieser Umsetzung können auch Alkohole wie z.B. Methanol, Äthanol oder Propanol eingesetzt
werden.
Die Substitutionsreaktion zwischen einer derartigen nucleophilen Verbindung und einer Verbindung der Formel (I) wird gewöhnlich
in einem Lösungsmittel vorgenommen. Am häufigsten wird zu diesem Zweck Wasser verwendet, obgleich eine Mischung aus
Wasser und einem inerten hydrophilen Lösungsmittel wie z.B. Aceton, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid,
Methanol, Äthanol, Dimethylsulfoxid od.dgl. ebenso eingesetzt .
werden kann. Die Reaktion kann auch in einem nichtwässerigen System durchgeführt werden. Obgleich die Verbindung der
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Formel (I) in freier Form vorliegen kann, ist es besser, sie
in Form eines Alkalimetallsalzes wie z.B. des Natrium- oder Kaliumsalzes od.dgl. oder eines organischen Aminsalzes wie
z.B. des Triäthylamin- oder Trimethylaminsalzes od.dgl. einzusetzen.
Auch die nucleophile Verbindung wird in der Reaktion in freier Form oder in Form eines Alkalimetallsalzes oder
organischen Aminsalzes eingesetzt. Bei der Umsetzung wird nicht weniger als ein Äquivalent der nucleophilen Verbindung,
bezogen auf die Verbindung der Formel (I), eingesetzt. Obgleich dies von der Art der nucleophilen Verbindung und der
Verbindung der Formel (I) abhängt', wird die Reaktion im allgemeinen
unter schwach sauren bis schwach alkalischen Bedingungen durchgeführt, wenn ein wässeriges Lösungsmittel verwendet
wird. Die Reaktionstemperatur hängt weitgehend von der Beschaffenheit der Verbindung der Formel (I) ab, und kann
nicht allgemein festgelegt werden, sie liegt jedoch vorzugsweise innerhalb eines Bereiches von 10 - 700C. Die Verbindung
der Formel (III) kann auch direkt hergestellt werden, wenn das nucleophile Reagens gleichzeitig im Reaktionssystem der
Verbindungen der Formeln (II) und (IV) vorliegt. Auch die Reaktionsdauer kann nicht allgemein festgelegt werden und
hängt von der Reaktionstemperatur, dem pH-Wert, der Art der
nucleophilen Verbindung und anderen Faktoren ab. Ganz grob gesprochen geht sie jedoch bei einer Temperatur von 600C
innerhalb von 30 min bis 2 Stunden vor sich. Die Reaktion kann auch in Gegenwart eines anorganischen Salzes wie z.B. dem
Chlorid, Bromid, Iodid, Thiocyanid oder Nitrat von Lithium,
Natrium, Kalium, Ammonium usw., durchgeführt werden. Bei Durchführung der nucleophilen Substitutionsreaktion bei so niedrigen
Temperaturen und in nichtwässeriger Phase wird jedenfalls die Zersetzung der Verbindung der Formel (I) vermieden und es
kann eine Verbindung erhalten werden, deren Herstellung in wässeriger Phase nicht möglich ist. Wenn die Verbindung der
Formel (I) so aktiv ist, daß sie bei Raumtemperatur leicht mit
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lit
einem nucieophiien P-eskti on spartner substituiert werden kann,
wie es z.B. bei Isatinderivaten der Fall ist, braucht sie
nicht isoliert zu werden und die Verbindung der Formel (III) kann direkt hergestellt werden, indem die Umsetzung der Verbindung
(II) mit der Verbindung (IV) in Gegenwart einer nucieophiien Verbindung vorgenommen wird.
Die Verbindung der Formel (I), in welcher R eine Acylgruppe
bedeutet, kann in die entsprechende Verbindung, worin R 'Wasserstoff bedeutet, durch Abspaltung der 7-Acylgruppe nach
an sich bekannten Verfahren (wie sie z.B. in der japanischen Patentveröffentlichung 13862/1966 und 4oS99/197o, in der offengelegten
japanischen Patentanmeldung 34387/1972, 95292/1975 und 96591/1975, Inder japanischen Patentveröffentlichung
35O79/1975 oder US-PS 3 632 578 beschrieben sind) übergeführt werden.
In diese Verbindung kann eine Verbindung eingebracht werden, wie sie vorstehend als Beispiel für R als Substituent der
6 oder 7 Stellung von Penicillin- oder Cephalosporinverbindungen erwähnt wurde, indem diese Verbindung vorher nach einem
bekannten Verfahren aktiviert wird. So kann z.B. eine Verbindung, in welcher R 4-Halogen-3-oxobutyryl bedeutet, hergestellt
v/erden, indem man mit einem 4-Halogen-3-oxobutyrylhalogenid umsetzt, die dann ihrerseits mit Thioharnstoff zu
7-/"2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)acetamido_7 umgesetzt wird. Obgleich dies in gewissem Ausmaß vom Substituenten in der
3-Stellung abhängt, weisen diese Verbindungen durchwegs ausgezeichnete
antibiotische Wirkung auf. So besitzt z.B. eine Verbindung
mit l-Methyltetrazol-5-ylthiomethyl in der 3-Stellung
die fünffache Wirkung von Cefazolin.
Die Erfindung wird anhand der nachstehenden Ausführungsbeispiele näher erläutert. Die Beispiele sind keineswegs ein-
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schränkend, innexhalb des Schutzumfangs der Erfindung und ohne vom Exfindungsgedanken abzuweichen sind Änderungen und Modifizierungen
möglich. Die in der Beschreibung verwendeten Abkürzungen g, mg, ml, cm, Hz, DMSO, arom. und zers. bedeuten
jeweils Gramm, Milligramm, Milliliter, Centimeter, Hertz, Dimethyls-"lufoxid, aromatisch und zersetzt. Die mit "Amberlite"
bezeichneten Harze werden von Rohm 2, Haas in den USA vertrieben, "Celite" und "Sephadex" von der Johns-Manville Sales Corporation
bzw. Pharmacia A.B. Alle Temperaturen sind unkorrigiert und die Prozent bedeuten Gewichtsprozent, wenn nicht anders angeführt.
Die angeführten kernmagnetischen Resonanzspektren wurden unter Verwendung eines Varian-Modell RA 100 (100 MHz) bzw. T60
(60 MHz)Spektrometers" mit Tetramethylsilan als interner
Referenz gemessen, alle 6 V.'erte sind in FpM angegeben. Die
Symbole.s, d, t, q, m und J bedeuten jeweils Singlett, Doublett,
Triplett, Quartett, Multiplett und Kupplungskonstante.
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In N,N-Dimethylformamid (80 ml) werden 20 g (Reinheit 90 %)
Deacety!cephalosporin C-Natriummonohydrat suspendiert, dann
werden 8 ml konz. Salzsäure zugegeben und die Suspension wird 15 min. unter Eiskühlung gerührt. Diese Lösung wird mit
80 ml N,N-Dimethyl£ormamid versetzt, dann werden 40 g
N-Caxboäthoxyphthalimid und 40 ml Triethylamin zugegeben. Das
Gemisch wird bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Während des Rührens unter Eiskühlung-wird darauf das Reaktionsgemisch
in 2,0 1 (0,42 %) Salzsäure gegossen und dann mit 380 g Natriumchlorid versetzt. Nach 30 min. Rühren wird
der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung gespült und bei vermindertem
Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Das Produkt wird in 1,2 1 Äthylacetat suspendiert und bei Raumtemperatur
30 min. gerührt. Dann wird die unlösliche Fraktion abfiltriert und unter Rühren werden vorsichtig 500 ml Toluol zugegeben.
Das Gemisch wird bei vermindertem Druck auf 500 ml eingeengt und der Niederschlag abfiltriert, mit Toluol gewaschen und
bei vermindertem Druck getrocknet. Nach diesem Verfahren wird 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-//~2-(N-carboäthoxycarbarnoyl)benzoyloxy_7methyl-3-cephem-4-carbonsäure
(31 g) erhalten.
IR(KBr): cm"1 1771, 1715
δ 1 f 1?(3H,t,J=7Hz,OCH2CH5), l,2-2,4-(6H,m-
-:-), 3,56(2H,ABq,J=18Hz,2-CH2), 4fO5(2H,q,J=7Hz,
^), 4/74(lH,t,J=7Hz, CO-CH-), 5;O7(lH,d,J=5Hz,
6-H), 5,08(2H,ABq,J=IJHz, N
3-CH2O-), 5r65(lH,q,J=5 & 8Hz,7-H), 7,36-7.94-(8H,m/
arom-H), 8f80(lH,d, J=8Hz,7-rCOHH-) , 11;O8(1H,-COMH-CO-)
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In kaltem Wasser (100 ml) wild 7ß-(D-5-Phthalimido-5-caxboxyvaleiamido)-3-//~2-(N-carboäthoxycaxbamoyl)
-benzoyloxy7me"thyl~3-cephem-4-caxbonsäuxe
(16,5 g) suspendiext, dann wixd 5-Mexcapto-l-methyl-lH-tetxazol (4,2 g) zugegeben.
Daxauf wexden untex Eiskühlung und Rühxen 6,0 g Natriumbicaxbonat in kleinen Mengen zugesetzt. Die entstandene klaxe
Lösung wixd mit einex weitexen kleinen Menge Natxiumbicaxbonat
vexsetzt und nach Einstellen des pH-Wextes auf 5,0 wexden 30 g Natriumchlorid zugegeben. Das Gemisch wild 1,5 Stunden
lang auf 600C exhitzt. Dann wixd es mit 100 ml Wassex vexsetzt
und untex Rühxen wixd dex pH-Wert mit vexdünntex SaIzsäuxe
auf 1,5 eingestellt. Dex entstandene Niedexschlag wird abfiltxiext, mit einex gesättigten, wässexigen Natriumchloridlösung
gewaschen und bei vexmindextem Druck über Phosphoxpentoxid
getrocknet. Nach diesem Verfahxen wixd 7ß-(D-5-PhthaIimi
do-5-caxb oxyvalexamido)-3-(1-methy1-IH-1etxa ζ öl-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-caxbonsäuxe
(13,0 g) exhalten.
IE(KBr): cm"1 3325, 1780, 1730, 1715, 1650, 154-5
: δ 1,4-0-1,76(2H,m), 2,0-2,4(4H,in) , 3f64(2H,
ABq, J=19Hz, 2-CH2), 3,93 (3H5S9-NCH5) , 4-,30(2H,ABq,
J=15Hz,3-CH2), 4f73(lH,t,J=8Hz,-CH-), 5,0ΐ(ΐΗ,ά,
N J=5Hz,6-H), 5r62(lH,dd,J=5 & 9Hz,7-H), 7,85(4H,s,
arom-H), 8f80(lH,d,J=9Hz,-C0M)
In Ν,Ν-Dimethylformamid (0,4 1) wixd Deacetylcephalospoxin C
natxiummonohydxat (Reinheit 90 %·, 100 g) suspendiext, dann
wexden 0,04 1 konz. Salzsäure zugegeben und die Suspension
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wird 30 niin. lang gerührt.Dieses Reaktionsgemisch wird nacheinander
mit N,N-Dimethy !formamid (0s3 1), N-Carboäthoxyphthalimid
(200 g) und Triethylamin (0,2 1) versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Dann
wird es in eine eingekühlte Mischung von 1,5 1 Äthylacetat, 120 ml konz. Salzsäure und 2,01 14 /oigem, wässerigem Natriumchlorid
gegossen und 20 min. gerührt. Die Äthylacetatschicht wird entfernt und die wässerige Schicht mit Äthylacetat extrahiert.
Die Äthylacetatextrakte werden zusammengegeben und. mit 14 /oigem, wässerigem Natriumchlorid gewaschen. Diese
Äthylacetat lösung wird vorsichtig mit einer 4,75 °£Lgen
wässerigen Natriunibicarbonatlösung (10 1) versetzt und 15 min
gerührt. Die wässerige Schicht wird entnommen, dann wird unter Zugabe von 300 g Natriumchlorid und unter Rühren ein Gemisch
aus 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol (32 g), Natriumbicarbonat
(17 g) und Wasser (0,12 1) zugegeben. Darauf wird der pH-Wert der Mischung mit einer kleinen Menge Natriumbicarbonat auf
4,7 eingestellt und es wird bei 600C 1,5 Stunden lang gerührt.
Nach Ablauf dieses Zeitraumes wird das Äthylacetat bei vermindertemDruck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Nach Zugabe
von 2,5 1 Wasser wird der pH-Wert des Gemisches mit verdünnter Salzsäure auf 1,5 eingestellt und der entstandene
Rückstand wird abfiltriert, mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und bei vermindertem Druck
über Phosphorpentoxid getrocknet. Nach diesem Verfahren erhält man 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethy1-3-cephem-4-carbonsäure
(139 g). Die IR- und NMl-Spektren ergeben eine gute Übereinstimmung
dieses Produktes mit dem nach Beispiel 2 erhaltenen.
In N,N-Dimethylformamid (40 ml) wird 7ß-(2-Thienylacetamido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Natriumsalz
(3,8 g) gelöst, dann wird nach Zugabe von N-Carboäthoxysaccharin
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(4,0 g) und Triethylamin (2 ml) die Lösung bei Raumtemperatur
4 Stunden lang gerührt. Darauf wird das Reaktionsgemisch in 100 ml Wasser gegossen und mit 40 ml Äthylacetat gewaschen.
Die wässerige Schicht wird mit verdünnter Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt und mit einer gesättigten,
wässerigen Natriumchloridlösung extrahiert. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Dann wird
durch Zugabe von Äther (l Mol) 7ß-(2-Thienylacetamido)-3-/"2-(N-carboäthoxysulfamoyl)benzoyloxy_7"methyl-3-cephem-4-carbonsäure
in kristalliner Form erhalten (Ausbeute 3,8 g).
IE(KBr): cm"1 1790, 1748, 1698, 16^2
: δ 1;0-1,2(9H, 111,-COOCH2CH5 & (CH,CHg)2O),
5CH2)20), 3,63(2H,broad, 2-CH2), 3,75
(2H,s,-CH2COKH-), 4,01(2H,q,-COOCH2CH3), 5fO7(lH,d,
J=5Hz,6-H), 5r13(2H,ABq,J=13Hz,3-CH2), 5r7O(lH,dd,
J=5 & 8Hz,7-H), 6,89 & 7r28(3H, (TJ^ ), 7,6-8,1
)\ 9fO7(lH,d,J=8Hz,-CONH-)
Die in Beispiel 4 beschriebene Umsetzung wird wiederholt, je doch unter Verwendung von Tß-Phenylacetamido-S-hydroxymethyl
3-cephem-4-carbonsäure-Natriumsalz (3,7 g) anstatt 7ß-(2-Thienylacetamido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Natriumsalz.
Man erhält 7ß-Phenylacetamido-3-//"2-(N-carboäthoxysulfamoy1)benzoyloxy_7methyl-3-cephem-4-carbonsäure-Äther
(1 Mol) in kristalliner Form. Ausbeute 4,0 g.
- 19 -
.609847/0997
IE(KBr): cm"1 179*, 1750, 1701, I650
3S!ME(d6-DMSO): 6 1,0-1 f 2(9H,m, -COOCH2CH3 &
• 3,35(*H,q,(CH3CH2)20), 3f52(2H,-CH2CO-),3,62(2H,
broad, 2-CH2), 4-f01(2H,q, -COOCH2CH5), 5;O5(lH,d,
J=5Hz,6-H), 5f17(2H,ABq,J=13Hz,3-CH2), 5r69(lH,dd,
J=5 & 8Hz,7-H), 7,22(5H, Q-), 7r6-8.l(4H,m,
0
"~ ), 9,05(IH,d,J=8Hz,-CONH)
Analyse:
berechnet (%): C, 53f17; H, 5T21; N, 6,20; S, 9f46
gefunden (%): C, 53f2O; H, 5,3*; N, 6f23; S, 9f65
In 50 ml Wasser wird 7ß-Phenylacetamido-3-,/~2- (N-carboäthoxysulfamoyl)benzoyloxy_7niethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(3,0 g) zusammen mit 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol (1,0 g) suspendiert.
Der pH-Wert dieser Mischung wird mit Natriumbicarbonat
auf 5,5 eingestellt und die entstandene Lösung wird 50 min. auf 6O0C erhitzt. Dann wird ihr pH-Wert mit verdünnter Phosphorsäure
auf 2,0 eingestellt und die wird mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit einer gesättigten,
wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Darauf wird nach Zugabe von Äther der Niederschlag
abfiltriert. Nach diesem Verfahren wird 7ß-Phenylacetamido-3-(1-methyl-IH-tetrazoI-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(1,8 g) erhaltene—
IE(ZBr): cm"1 3270, 1785, 1733, 1662, 1628, 1542
MMECd6-DMSO): δ 3,55C2H,s,^CH2-), 3r60(2H,broad, 2-3t92(3H,s,-N-CH3),
4T26(2H,broad, 3-CH2-), 5f00(lH,
d,J=5Hz,6-E), 5r6O(lH,q,J=5 &.8Hz,7-H), 7,23(5H,s),
8T98(lH,d,J=8Hz,-C0NH)
- 2o 609847/0997
In N,N-Dimethy !formamid (40 ml) wird 73-(2-Thienylacetamido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-caxb.onsäuxe-Natxiumsalz
(3,8 g) gelöst und daxauf werden N-Tosy!phthalimid (4,0 g) und Triäthylamin
(2,0 ml) zugegeben. Das Gemisch wixd bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt, dann in 100 ml Wasser gegossen
und mit Äthylacetat gewaschen. Der pH-Wert dex was sexigen
Schicht wird mit verdünnt ex Phosphorsäure auf 2,0 eingestellt und die Schicht wird mit Äthylacetat extrahiert. Der
Extrakt wird getrocknet und darauf mit einer Lösung aus Natrium-2-äthylhexanoat in Isopropylalkohol versetzt. Nach
diesem Verfahren wird 7Q- (2-Thienylacetamido)-3->/"2- (N-tosylcarbamoyl)benzoyloxy_7methy1-3-cephem-4-carbonsäure-Natriumsalz
(4,0 g) erhalten.
IE(KBr): cm"1 1769, 1695, 1620
6 2f27(3H,s, -CH5), 3 f48(2H, br ο ad, 2-2
3 T74-(2H, s,CH2CONH), 4-f97(lH,d,6-H) , 5f00(2H,ABq,J=
13Hz,3-CH2), 5T58(lH,q,J«5 &8Hz,7-H), 6,8-7,9(11H,
m), 9r02(lH,d,J=8Hz,7-C0NH)
In Ν,Ν-Dimethy!formamid (10 ml) wird 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-hydroxymethy1-3-cephem-4-carbonsäure-Natriumsalz
(1,3 g) gelöst und darauf mit N-Carboathoxysaccharin (0,8 g) und Triäthylamin (0,4 ml) versetzt. Das
Gemisch 'wird bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt, dann
in 50 ml Wasser gegossen und mit Äthylacetat gewaschen. Die wässerige Schicht wird mit verdünnter Phosphorsäure auf einen
pH-Wert von 2,0 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingeengt und mit Äther
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versetzt. Nach diesem Verfahren wird 7ß~(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-/~2-(N-carboäthoxysulfamoy1)benzoylox^7
methyl-3-cephem-4-carbonsäure (1,4 g) in Pulverform erhalten.
MK(d6-EMS0): δ 1T10(3H,t,CH2CH5), lf3-2,4(6H}m,-(CH2)5~),
3f60(2H,broad,2-CH2), 4f01(2H,q,CH2CH5), 4f73(lH,t,
J=7Hz,-CH-), 5,O3(lH,d,J=5Hz,6-H), 5,15(2H,ABq,J=IJHz,
N
3-CH2), 5T65(lH,q,J=5 &8Hz,7-H), 7,4-8rl(8H,m),
3-CH2), 5T65(lH,q,J=5 &8Hz,7-H), 7,4-8rl(8H,m),
8f75(lH,d,J=8Hz,-C0NH-)
Beispiel 9
Beispiel 9
In Wasser (8 ml) wird 7ß-(D-S-Phthalimido-S-carboxyvaleramido)-3-//~2-(N-carboäthoxysulfamoyl)benzoyloxy
7methyl-3-cephem-4-carbonsäure (0,8 g) eingebracht und dann durch Zugabe
von Natriumbicarbonat gelöst. Dann wird 5-Mercapto-lmethyl-lH-tetrazol
(0,15 g) zugegeben und der pH-Wert durch Zugabe einer weiteren Menge Natriumbicarbonat auf 5,3 einge- *~
stellt. Das Gemisch wird auf einem Wasserbad 50 min. bei 60 C erhitzt, nach Ablauf dieses Zeitraumes wird der pH-Wert
mit verdünnter Phosphorsäure auf 2,0 eingestellt und es wird mit 20 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet
und eingeengt und der Rückstand mit Äther versetzt. Nach diesem Verfahren erhält man 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(0,6 g). Das NMR-Spektrum ergibt eine gute Übereinstimmung dieses Produktes mit dem nach Beispiel 2
erhaltenen.
In einem Gemisch aus N,N-Dimethylformamid (16 ml) und Wasser
(4 ml) wird 7ß-(D-5-Benzamido-5-carboxyvaleramido)-3-hydroxy-
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methyl-S-cephem^-carbonsäure-Dinatriumsalz (2,6 g) gelöst
und dann mit N-Tosy!phthalimid (2,3 g) und Triethylamin
(0,7 g) versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, darauf in Wasser gegossen, mit Äthylacetat
gewaschen, mit verdünnter Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Nach
demTrocknen wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand
durch Waschen-.mit Äther in ein Pulver übergeführt. Nach
diesem Verfahren wird 7ß-(D-5-Benzamido-5-carboxyvaleramido)-3-,/~2-(N-tosylcarbamoyl)
benzoy loxy _7methyl-3-cephem-4-carbonsäure (3,5 g) erhalten.
IR(KBr): cm"1 1780, 1725
δ 1,5-2 5(6H,m,-(CH?),-),2,1j
^ -CH-5
3r48(2H,ABq,J=18Hz,2-CH2)„4t36(lH,broad,
), 5f01(lH,d,J=5Hz,6-H),
,J=5 &8Hz,7-H), 7t2-8J0(l3H,m, arom-H),
815l(lH,d,J=8Hz,-C0m-), 8f79(lH,d,J=8Hz,-CONH-)
Unter Zugabe von Natriumbicarbonat wird 7ß-(D-5-Benzamido-5-carboxyvaleramido)
-3-,/~2- (N-tosylcarbamoyl) -benzoyloxy_7
methyl-S-cephem-^carbonsäure (1,6 g) in Wasser (20 ml) gelöst
und darauf mit einer weiteren Menge Natriumbicarbonat
versetzt, um den pH-Wert der Lösung auf 5,2 einzustellen. Die Lösung wird darauf 50 min. auf 60 C erhitzt und nach Abkühlen
wird die Mischung mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung (40 ml) verdünnt und mit verdünnter Salzsäure
auf einen pH-Wert von 1,5 eingestellt. Der entstandene feste Niederschlag wird abfiltriert, mit einer gesättigten, wässerigen
Natriumchloridlösung gewaschen und in einem Gemisch aus ÄthylaGetat und Tetrahydrofuran (40 ml, 2: 1) und Wasser (10 ml)
- 23
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gelöst. Nach Abtrennung wird die organische Schicht getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand
wird durch taschen mit Äther in Pulverform übergeführt. Nach diesem Verfahren wird 7ß-(D-S-Benzamido-S-carboxyvaleramido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiometh-yl-3-cephem-4-carbonsäure
(1,1 g) erhalten.
IR(KBr): cm"1 334-0, 1783, 1730, 164-5, 1535
5 lr50-2t0(4H,m), 2f 05-2,4-5(2H5Bi) , 3f7O(2H,
broad), 3f93(3H,s), 4τ15-4-,55(3Η,πι) , 5r10(lH,d,J=5Hz),
5,66(lH,q,J=5 & 9Hz), 7,32-7t97(5H,m), 8;43(lH,d,
J=8Hz), 8773(lH,d,J=9Hz)
In Ν,Ν-Dimethylformamid (30 ml) wird Iß-(2-Thienylacetamido)-S-hydroxymethyl-S-cephem^-carbonsäure-Matriumsalz
(3,8 g) gelöst und darauf mit N-Carboäthoxysuccinimid (2,5 g) und Triäthylamin (1,5 ml) versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur
20 Stunden lang gerührt, dann inEiswasser gegossen und mit 50 ml Äthylacetat gewaschen. Die wässerige Schicht
wird mit verdünnter Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt,mit Äthylacetat extrahiert und getrocknet. Danach
wird eine Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in Isopropylalkohol
zugegeben. Man erhält einen Niederschlag von 7ß- (2-Thieny!.acetamido) -3-/~3- (N-carboäthoxycarbamoyl) propionyloxy_/methy1-3-cephem-4-carbonsäure-Natriumsalz
(32 g).
2O): δ l,33(3H,t ,CH3-) , 2,80(4-H, broad, - (CH2) 2~) , 3f4-4-('2H5ABq,
J=ISHz,2-CH2), 3r81(2H,s,-CH2CO-) , 4-,25(2H,
q,-CH2-), 5f07(lH,d,J=5Hz,6-H), 5f70(lH,d,J=5Hz,7-H),
7 T 0-7,4-(3H, π )
- 24 -
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In.-Acetonitril (10 ml) wird 7ß-(D-S-Phthalimido-ö-carboxyvalexamido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Ditriäthylaminsalz
(705 mg) gelöst und dann mit Triethylamin (202 mg), 5-Mercapto-1-methyl-lH-tetrazol (232 mg) und N-Carboäthoxyisatin
(438 mg) versetzt. Die Reaktion wixd bei Raumtemperatur
innerhalb von 3 Stunden durchgeführt, Nach Ablauf dieses Zeitraumes wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert.
Der Rückstand wird in Wasser - Äthylacetat gelöst, auf einen pH-Wert von,2,0 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert.
Die Äthylacetatlösung wird mit Wasser gewaschen, mit Wasser versetzt und mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung
auf einen pH-Wert von 5,0 eingestellt. Nach Abtrennung wird die wässerige Lösung konzentriert und der Rückstand der
Säulenchromatographie an Amberlite XAD-2 unterworfen. Darauf wird mit einem Gemisch aus Wasser-Methanol eluiert und das
Eluat gefriergetrocknet. Nach diesem Verfahren werden 73-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yI)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Mononatriumsalz
(512 mg) erhalten.
'IE(KBr): cm"1 1768, 1710, 1665, 1610, 1535
KMR(D2O): 6 lf30-2f60(6H,m), 3,3^(2H,ABq,J=20Hz,2-CH2),
3 r 99(3H, s,N-CH3), 4f 10(2H,AEq, J=I^-Hz,3-CH2), 4
broad), 4-r97(lH,d,J=5Hz,6-H) , 5,53(lH,d, J=5Hz,7-H) ,
7,86(4-H,s,arom-H)
In DMF (10 ml) wird 7ß-Phenylacetamido-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Triäthylaminsalz
(900 mg) gelöst und dann mit Triethylamin (0,4 ml) und N-Carboäthoxyisatin (876mg) versetzt.
Das Gemisch wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und
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nach Ablauf dieses Zeitraumes wird das DMF bei vermindertem Druck abdestilliert.
Nach Zugaben von Wasser und Äthylacetat wird der Rückstand auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt. Die wässerige Schicht wird
eninommen, mit einer wässerigen Matriumbicarbonat lösung auf
einen pH-V/er t von 4,0 eingestellt und der Säulenchromatographie
an Dowex 1x2 (AcO") unterworfen, die entstandene wässerige
Lösung wird gefriergetrocknet. Nach diesem Verfahren wird N-^ß-Phenylacetamido-S-cephem-S-ylmethylJtriäthylammonium^-
carboxylat (620 mg) erhalten.
IR(KBr): cm"1 1775, 1665, 1615, 15^5, etc.
HME(D2O): δ lr29(9H,t, J=6Hz) , 2,65-4-, 25(12H,m) ,
broad), 5,08(lH,d,J=5H2,6-H), 5f62(lHd,j=5Hz,7-H),~
7,25(5H,s,aroia-H)
In Dimethylformamid (4,0 ml) wird Deacety!cephalosporin C-Natriuramonohydrat
(Reinheit 90 %, 826 mg) suspendiert und darauf
unter Eiskühlung mit 0,33 ml konz. Salzsäure versetzt. Der entstandenen klaren Lösung wird DRIF (8,0 ml) zusammen mit
Triethylamin (2,1 ml) und 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol
(464 mg) zugegeben. Darauf wird bei Raumtemperatur allmählich N-Carboäthoxyisatin (1,752 g) zugegeben, die Reaktion wird
innerhalb von 4 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt. Nach beendeter Umsetzung wird das DMF bei vermindertem Druck abdestilliert.
Nach Zugabe von Wasser und Äthylacetat wird der Rückstand auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt. Die Äthylacetatschicht
wird abgetrennt, mit Wasser verdünnt und mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-V/ert von
7,0 eingestellt. Nach dem Abtrennen wird die wässerige Lösung konzentriert und der Säulenchromatographie an Amberlite
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XAD-2 unterworfen. Hierauf wird mit einem Lösungsmittelgemisch aus 'Wasser und Methanol eluiert und das Eluat gefriergetrocknet.
Nach diesem Verfahren wird !&-/_ D-5- (2-Äthoxycarbonylamino)-phenylglyoxamido-5-carboxyvaleramido
7-3-(l-methyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-S-cephem^-carbonsäure-Dinatriumsalz
(1,051 g) erhalten.
IE(KBr): cm"1 1765, 17*5, 1665, 16*5, 1607, 1590, I53O
HHS(D2O): δ lf20(3H,t,J=8Hz), 1,40-2,15(4H,m), 2,20-2,60
(2H,m), 3f45(2H,ABq,J=18Hz,2-CH2),"3,88(3H5S5H-CH3),
3t75-4f5O(5H,m), 5,04(lH,d,J=5Hz,6-H), 5f56(lH,d,
J=5Hz,7-H), 7f05-8t05(4H,m,arom-H)
1) Ein Gemisch aus Dichlor^methan (300 ml), Triäthylamin (27 ml)
und Dimethylanilin (100 ml) wird vorher auf 100C gekühlt und
dann mit 7-^f~D-5-(Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-(1-methy 1-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(50 g) versetzt und gelöst. Nach Zugabe von 36 ml Dichlordimethylsilan
steigt die Innentemperatur auf 27 C, das Gemisch wird bei dieser Temperatur 30 min. gerührt und nach Ablauf dieses Zeitraumes
auf eine Innentemperatur von -35°C gekühlt. Dann werden 32,4 g Phosphorpentachlorid zugegeben. Hierauf wird das Gemisch bei
-25°C 40 min. gerührt und bei -35°C mit 20 g Thioacetamid versetzt.
Das Gemisch wird dann bei -20 bis -250C 40 Minuten lang
gerührt, dann werden bei -300C 200 ml Methanol vorsichtig zugetropft.
Darauf wird bei der gleichen Temperatur Schwefelmonochlorid
(17 ml) vorsichtig zugetropft. Das Gemisch wird anschließend 20 min.-_ gerührt und nach Ablauf dieses Zeitraumes
mit 200 ml Wasser versetzt. Darauf wird es mit einer 40 J&igen,
wässerigen Kaliumcarbonatlösung auf einen pH-Wert von 3,2
eingestellt und 60 min. gerührt. Die entstandenen Kristalle
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werden abfiltxiert und mit Wasser und Aceton gewaschen. Die so
erhaltenen Rohkristalle werden in 230 ml 10 ?oiger Salzsäure
suspendiert und bei 3O0C 1 Stunde lang gerührt. Dann werden
die unlöslichen Substanzen abfiltriert, nach Kühlung auf 5 - 100C wird der pH-Wert des Filtrates mit Kaliumcarbonat auf
3,3 eingestellt und es wird 1 Stunde lang gerührt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser und Aceton
gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet. Nach diesem Verfahren wird 7-Amino-3-(l-methyltetrazol-5-yl)thiomethy1-3-cephem-4-carbonsäure
(17,0 g) erhalten.
IE(EBr): 1795cm"1
ISMR(in B2O+ NaHCO5): δ 3,61 & 3.98(ABq,J=18Hz,2-CH2),
4r21(s,tetrazole -CH5), 5T21(d,J=4.5 Hz,6-H), 5f60
(d,J=4-.5Hz,7-H)
2) Chlorgas (2,8 g) wird 100 min. durch eine Lösung von Diketen
(3,3 g) in Methylenchlorid (160 ml) unter Kühlung und Rühren geleitet, um die Innentemperatur auf -25 bis -350C zu halten. Nach
Ablauf dieses Zeitraumes wird die Mischung bei dieser Temperatur weitere 30 Minuten lang gerührt.Gesondert werden
7-Amino-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(10,0 g) und Dibutylamin (7,9 g) in Methylenchlorid (60 ml) gelöst und die Lösung wird auf -100C gekühlt. Dieser
Lösung wird das oben angeführte Reaktionsgemisch innerhalb von 30 min. unter Kühlung und Rühren zugetropft, um die Temperatur
der Lösung auf -10 bis -200C zu halten. Darauf wird das Gemisch
bei dieser Temperatur weitere 40 min. gerührt.
Durch Dünnschichtchromatographie des Reaktionsgemisches wird 73-(4-Chlor-3-oxobutyrylamido)-3-(l-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
ermittelt. Im Reaktionsgemisch werden dann 4,64 g Thioharnstoff gelöst und die Innentemperatur
wird allmählich auf 17 - 190C ansteigen gelassen. Bei dieser
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Temperatur wird das Gemisch gerührt und es setzen sich Kristalle ab. Diese werden abgesaugt, mit 30 ml Methylenchlorid
gewaschen und getrocknet. Nach diesem Verfahren wird 2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)acetamido-3-(l-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten (Schmelzpunkt 176 18O0C, Zers.)
IR(KBr) rcnf1 1762, 1662
δ 3,'39(s,CH2CC) 3,55 & 3T77(ABq,J=ISHz,2-CH0),
3f9O(§,tetrazole 1-CH-), 4r21 & 4,36(ABq, J=UHzJ
3-CH2), 5Lg3(d,J^5Hz,6-H), 5,66(dd,J=9 & 5Hz,7~H),
6T23(s,thiazoline 5-H), 6,2-7,l(m,MIX2), 8.85(d?J=9Hz5
COIiH)
In Acetonitril (14 ml) wird Tß-Phenylacetamido-S-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Triäthylaminsalz
(900 mg) gelöst und dann mit Triethylamin (200 mg) 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazoi
(464 mg) und N-(Methylcarbamoyl)isatin . (916 mg) versetzt. Das
Gemisch wird über Nacht bei 30°C gerührt, dann wird das Lösungsmittel
abdestilliert und der Rückstand durch Zugabe von Wasser und Äthylacetat gelöst. Nach dem Abtrennen wird die wässerige
Schicht einmal mit Äthylacetat gewaschen und mit Salzsäure angesäuert. Dann wird das Gemisch nach Zugabe von Äthylacetat
30 min. gerührt. Nach dem Abtrennen wird die organische Schicht mit einex was seiigen Natxiumchloridlösung gewaschen. Anschließend
wird sie mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die wässerige Schicht wird mittels Säulenchromatographie
an-Sephadex LH-20 gereinigt. Die an der gewünschten Verbindung reichen Fraktionen werden vereinigt,
konzentriert, mit Phosphorsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen wird der Extrakt konzentriert und
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der Rückstand mit Äther versetzt. Nach diesem Verfahren wird
Tß-Phenvlacerarrddo-S-Cl-methyl-lH-tetrazol-S-ylJthiomethyl-S-cephem-4-carbonsäure
erhalten. Das NMR-Spektrum dieses Produktes ergibt eine gute Übereinstimmung mit der nach Beispiel 5
hergestellten Verbindung.
In Dichlormethan (100 ml) wird Triäthylamin-TS-phenylacetamido-S-hydroxymethyl-S-cephem-^carboxylat
(4,5 g) gelöst und dann mit Triäthylamin (1,4 ml) und N-Carboäthoxysaccharin (3,0 g)
versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestiliiert und der Rückstand mit Wasser und Äthylacetat
gerührt. Nach dem Abtrennen wird die wässerige Schicht mit Phosphorsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Nach
dem Trocknen wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Äther versetzt. Nach diesem Verfahren werden 6,0 g
Kristalle erhalten. Das IR-Spektrum dieses Produktes ergibt eine gute Übereinstimmung mit dem nach Beispiel 4 hergestellten
Produkt.
In Ν,Ν-Dimethylformamid (40 ml) wird Dinairium-7B-//~D-5-(p-tbutylbenzamido)-5-carboxyvaleramido_7-3-hydroxymethy1-3-cephem-4-carboxylat
(5,2 g) gelöst, dann werden unter Eiskühlung N-Carboäthoxysaccharin (3,2 g) und Triäthylamin (1,6 ml) zugegeben.
Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt, dann in Eiswasser gegossen und zweimal mit Äthylacetat
gewaschen. Die wässerige Schicht wird auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische
Schicht wird zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Zugabe von Äther wird die
Lösung irit Eis gekühlt und der entstandene Niederschlag
- 3o -
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abfiltriert. Nach diesem Verfahren wird 7ß-/~D-5-(p-tert. Butylbenzamido)-5-caxboxyvalexamido_7-3-,/~2- (N-caxboäthoxysulfamoyl)benzoyloxy_7-methyl-3-cephem-4-carbonsäuxe
(5,3 g) exhalten.
HMBCd6-DMSO): δ lt09(3H,t,-CH2CH3), lf5-2t5(6H,m), 3,61(2H,
broad,2-CH2), 3r99(2H,q,-CH2CH3), 4,35(IH,broad,-CH-),
4,99 & 5,32 (2H,ABq,J=13Hz,3-CH2), 5rO5(lH,d,J=5Hz,6-H),
5t66(lH,dd,J=5 &8,7-H), 7t3-8Tl(8H,m), 8f42(lH,
d,-COWH-), 8778(lH,d,-COWH-)
In Dichloxmethan (120 ml) wixd 7fi- (D-5-Phthalimides-5-caxboxyvalexamido)-3-</~2-(N-caiboäthoxycaibamoyl)-benzoyloxy_7methyl-3-cephem-4-caxbonsäure
(I4,5;g) suspendiert, dann wird die Suspension bei einex Temperatur von nicht mehr als 100C durch
Zugabe von Triethylamin (12 ml) gelöst. Nach Versetzen mit Ν,Ν-Dimethylanilin (20 ml) und Dimethyldichlox^-silan (8,9 ml)
wird die Mischung bei 20 - 25°C 30 min. gerührt, auf -300C
gekühlt und mit Phosphorpentachlorid (9,85 g) versetzt. Die Reaktion wird bei -25 C 30 min. lang fortgesetzt, dann werden
bei einer Temperatur von nicht mehr als -20°C 50 ml Methanol zugetropft. Die Reaktion wird dann bei einer Temperatur von
-15 bis -100C weitere 20 min. fortgesetzt. Nach Zugabe von
100 ml Eiswasser wird die Mischung 5 min. gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgetrennt und die wässerige Schicht entnommen,
mit Dichloxmethan gewaschen und mit einer 40 /oigen, wässerigen Kaliumcaxbonatlösung auf einen pH-Wext von 3,5
eingestellt. Dex Niedexschlag wild abfiltriert, dann mit Wasser, 50 /oigem Wasser-Methanol und Aceton gewaschen. Nach
diesem Verfahren wird 7ß-Amino-3-//"2- (N-carboäthoxycarbamoyl)-benzoyloxy_7methy1-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten.
- 31 -
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IE(ICBr): cm"1 1780,
+ NaGD): δ 1,?0(3Η,ΐ,CH2CH3), 3 f54-(2H,ABq, J=18Hz,
2-CH2), 4f25(2H,q,-CH2CH3), 7,4-8p2(4H,m, arom-H)
1) In Dimethylfoxrnamid (20 ml) wird Natrium 75-(text.butoxycarbonylJarcino-S-hydroxyrnethyl-S-cephem-^carboxylat
(3,20 g) gelöst und dann mit IJ-Carboäthoxysaccharin (3,20 g) und Triäthylamin
(2,0 ml) versetzt. Die Lösung wird eine Stunde lang bei Raumtempexatux gerührt und nach Zugabe von Triäthylamin
(2,0 ml) eine weitere Stunde lang gerührt. Dann wird die Lösung in i 1 Toluol gegossen und der entstandene Niederschlag
abfiltriert, mit Toluol gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene Pulver wird in 30 ml Wasser gelöst. Nach Zugabe von
Äthylacetat (200 ml) wird de Lösung mit verdünnter Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 4,0 eingestellt. Nach dem Abtrennen
wird die Äthylacetatlösung mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und 30 ml des Konzentrates
werden mit 100 ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Tetrachlorkohlenstoff
gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet. Nach diesem Verfahren wird 7ß-(tert.Butoxycarbonyl)amino-3-/~2-(N-carboäthoxysulfamoyl)benzoyloxy_7methyl-3-cephem-4-caxbonsäuxe
(2,50 g) exhalten.
IE(EBr): cm"1 3400 - 32^0, 1790, 1733
-DMSO): δ lf 12 (3H1^J=THz9-CH2CH,,), 1,42(9^3,-0(0^^),
3f62(2H,broad,2-CH2)s 4,0J(2H9O9J=THz1-CH2CB3), 5,05
(ΙΗ,ά,J=5Ez,6-E)9 5,lB(2H,ABn,-Je13Hs,3-CE2), 5
q,J=5 & 8Hz,7-H)5 7,57-8,il(4H,2H,arom-H)
693847/0317
2) 73-(tert.Butoxycarbonyl)amino-3-//~2- (N-carboäthoxysulfamoyl)
benzoyloxy _7methyl-3-cephem-4-carbonsäure (2,2 g) wird in einer eisgekühlten Lösung von Trifluoressigsäure (20 ml) gelöst
und die Mischung 20 min gerührt. Hierauf wird die Trifluoressigsäure
unter vermindertem Druck abdestilliert und ein viskoser Rückstand wird erhalten. Dieser Rückstand wird durch
Zugabe von 50 ml Äther in den festen Zustand übergeführt. Der Feststoff wird zerrieben, abfiltriert, mit Äther gewaschen und
über Phosphorpentoxid getrocknet. Nach diesem Verfahren wird 7ß-Amino-3-//~2-(N-carboäthoxysulfamoyl)-benzoyloxy 7methyl-3- ■
cephem-4-carbonsäure (1,55 g) erhalten.
IR(KBr): cm"1 3250, 1771, 173O
HME(Cl6-EMSO): δ lfll(3H,t,J=7Hz, -CH2CH5) , 3,66(2H,broad,
2-CH2), 4t00(2H,q,J=7Hz,-CH2CH5), 4,94(2H7ABq,J=14Hz,
3-CH2), 5t02(lH,d,J=5Hz,6-H), 5T26(lH,d,J=5Hz,7-H),
7,55-8 j 13 ΟΗ,πι, ar om-H)
In Wasser (2 ml) mit einem Gehalt von 5-Mercapto-lH-l,2,3-triazol-Natriumsalz
(120 mg) und Natriumhydroxid (40 mg) wird unter Eiskühlung 7ß-Amino-3-//~2- (N-carboäthoxycarbamoyl)-benzoyloxy_7methyl-3-ceph"em-4-carbonsäure
(450 mg) gelöst und das Gemisch wird mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 5,5 eingestellt und gerührt, dann wird eine weitere Stunde
bei 6O0C gerührt. Diese Lösung wird mit 5 ml Methanol versetzt
und das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Der pH-Wert des
gekühlten Gemisches wird mit verdünnter Salzsäure unter Rühren auf 3,9 eingestellt, das entstandene Gemisch wird eine weitere
Stunde lang unter"Eiskühlung gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser und Methanol gewaschen und dann über
Phosphorpentoxid getrocknet. Nach diesem Verfahren wird 7ß-Amino-3-(IH-1,2,3-triazol-5-yl)thiomethy1-3-cephem-4-carbonsäure
(193 rng) erhalten.
- 33 -
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IR(KBx): cm"1 1800, 1525
Beispiel 23
Beispiel 23
Während eine Lösung von Diketen (O5IO ml) in Dichlormethan
{1 ml) bei -50 bis -40 C gerührt wird, wird eine Lösung von 1,OM Brom in Dichlormethan (1,40 ml) innerhalb von 5 min zugetropft
und 20 min gerührt. Gesondert wird 73-Amino-3-/~2-(N-caxboäthoxysulfamoyl)benzoyloxy_/methy1-3-cephem-4-carbonsaure
(475 mg) in Dichlormethan (3 ml) suspendiert und auf -400C
gekühlt, hierauf folgt die Zugabe von Triäthylamin (0,42 ml) in Dichlormethan (3 ml). Diese Lösung wird dem oben angeführten
Reaktiorsgemisch bei -40 bis-30 C zugegeben. Nach 10 min
Rühren wird das Gemisch weitere 30 min bei Eiskühlung gerührt. Dann wird das Dichlormethan unter vermindertem Druck abdestilliert.
Der Rückstand wird unter heftigem Rühren mit 5 ml 10 /oiger Phosphorsäure, 10 ml Wasser, 2 ml Tetrahydrofuran und
10 ml Äthylacetat versetzt. Die organische Schicht wird mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet.
Das Lösungsmittel wird abdestilliert und 20 ml Äther werden zugegeben. Nach diesem Verfahren wird 7ß-(4-Brom-3-oxobutylamido)
3-/~2-(N-carboäthoxysulfamoyl)benzoyloxy /methyl-3-cephem-4-caxbonsäure
(0,5 g) erhalten.
NME(d6-EHS0): δ 1f1(3H,t,-CH2CH3), 3f63(4H,broad,-2
2-CH2), 4f02(2H,q,-CH2CH3), 4,39(2H1S1BrCH2-), 5,05
(lH,d,J=5Hz,6-H), 5r17(2H,ABq,J=13Hz,3-CH2)., 5f?0
(lH,dd,J=5 & 8Hz,7-H)1 7f6-8Tl(4H,m, g_Q ),
9T06(lH,d,J=8Hz,-C0Mi-) ^
C.
7ß-(Thienylacetamido) -3-/~2-(N-carboäthoxysulfamoyl)-benzoyloxy
7methyl-3-cephem-4-carbonsäuxeätherat (619 mg), Natriumazid
- 34 -
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26192Λ3
(100 mg) und Natxiumbicaibonat (84 mg) weiden in 10 ml Phosphatpuff
ex lösung mit einem pH-Wert von 6,4 gelöst 'und das
Gemisch wild 1 Stunde lang bei 600C gexühxt. Nach Abkühlung
wird das R.eaktionsgemisch mit Phosphoxsäuxe angesäuext und mit
Äthylacetat extxahiext. Die Athylacetatschicht wird getrocknet
und untex vexmindeitem Dxuck eingeengt. Dex Rückstand wird mit
Äther zerrieben. Nach diesem Verfahren wird 73-(Thienylacetamido)-S-azidomethyl-S-cephem^-carbonsaure
erhalten.
IR(KBr): cm"1 2110
Beispiel 25
Beispiel 25
7J3-Pheny la cetamido-3-hydroxymethy 1-3-cephem-4-carbons äure-Tiiäthylaminsalz
(450 mg) wird in Dichlormethan (5 ml) gelöst und dann mit N-Carboäthoxy-4-nitrophthalimid (330 mg) und
Triethylamin (0,14 ml) versetzt. Die Mischung wird über !'Jacht
bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert
und der Rückstand mit Äthylacetat (20 ml) und Wasser (20 ml) versetzt. Nach dem Abtrennen wird die wässerige
Schicht mit Äthylacetat gewaschen, durch Ansäuern auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert.
Hierauf wird die Athylacetatschicht getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther versetzt und das entstandene
Pulver abfiltriert. Nach diesem Verfahren wird 7ß-Phenylacetamido-3-/~2-(N-Äthoxycaibamoyl)-4(oder5)-nitxobenzoyloxy
J-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (420 mg) erhalten.
IE(KBr): cm"1 1776, 1735
-OMSO): δ lf17(3H,t,CH2CH3),3T57(2H,s,-CH2CO-),
3765(2H,broad,2-CH2), 4-,06(2H,(1,-CH2CH5) , 5,01 &
5t35(2H,ABq,-J=13Hz,3-CH2), 5 t13(lH,d, J=5Hz,6-H) ,
5t73(lH,dd,J=5 & 8Hz,7-H), 7,3O(5H,s, -Q ), 8fl -
Z ) 9tO9(lH,d,-COMH-)
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In.Acetonitril (10 ml) wird 7ß-{D-5-(p-Toluolsulfonamido) -5-carboxyvaleramido]-3-hydroxymeth7l-3-cephem-4-carbonsäure-Ditriäthylaminsalz
(729 mg) gelöst und dann mit Triethylamin (202 mg), 5-Mexcapto-l-methyl-lH-tetrazol (232 mg) und
N-Carboäthoxyisatin (438 mg) versetzt. Die Lösung wird bei
Raumtemperatur 3 Stunden lang reagieren gelassen und nach Ablauf dieses Zeitraumes wird das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Wässer-Äthylacetat gelöst, auf einen pH-Viert von 2,0 eingestellt und mit Äthylacetat
extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und nach Zugabe von Wasser mit Natriumbicarbonat auf
einen pH-Wert von 5,0 eingestellt. Dann wird die wässerige Lösung eingeengt und der Rückstand der Säulenchromatographie
an Amberlite XAD-2 unterworfen. Dann wird mit einem Gemisch aus Wasser-Methanol eluiert, das Eluat gesammeltund eingeengt. Das
Konzentrat wird angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt wird getrocknet und eingeengt.
Nach diesem Verfahren wird 7ß-[D-5-(p-Toluolsulfonamido)-5-caxboxyvaleramidoj-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten.
IE(KBr): cm"1 3275, "1780, 1727, 1635, 1535
HMRCd6-DMSO): 6 l^-l^e^H.m), 2,0-2,3(2H1Hi), 2
S5-CH3), 377K2H,broad,2-CH2), 3,95(3^5
4-,28(2H, broad), 5fO6(lH,d,J=5Hz,6-H), 5,
J=5r0 & 9,0Hz,7-H), 7|47C4H,mi-^~), 7t91(lH,d,
J=9,0Hz), 8t68(lH,d,J=9f0Hz)
- 36 -
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In einem Gemisth aus Wasser- (50 ml) und Tetrahydfoffuran; (-30 ml),
wird 7ß-(D-5-Phttiallmdo-5-carbon
äthoxycärbamöyf)benzoylöx:7_7methyl-3-cephem-4-caxrbons-äure
(7,23 g) zusammen mit- -2-Carbamoyimethylthi-o-S-mexcaplt-o"·-1,3,4-. :
thiadiazol (2,28 g) und Natriumbicarbonat (2,20 g>
gelöst. Die. Lösung wird auf eiiien pH-Wert von 5,8 eingestellt und bei 6O0C
!Stunde iäiig umgesetzt? Mach Abkühlung wird die: Lösung .auf
einen pH-Wert von 5i9 eingestellt, zweimal "mit Äthylacetat gewaschen und dann mit verdünnter Salzsäure -auf einen pH-Wert von
2,0 eingestellt. Darin wird si-e dreimal mit einem Lcsungsmittelgemisch
aus" Äthylacetat und Tetrahydrofuran (2 :-M)- extrahiert;
und die organische Schicht wird mit einer gesättigten, wässerigen
Natriürnchloridlösung gewaschen und über Afegnesiumsulfat getrocknet. Darauf wird das Lösungsmittel abdesti-l'liert und- der
RücKstahii mit Äthyläcetät behandelt. Das entstandene? Pulver :i;.
wird" ab'fi'ltrreri;, mit Äthylacetat gevjasaheri' und- getrocknet.
Nach diesem Verfahren wird 7ß^ (D^S-Phthälimido-S^caifbOxyvaierj-.r
amido)-3- (2-carbamoylme-chylthio-l,3,4-thiadiazol-5-yl) thio-
(5,70 g):
IE(KBr): cm"1 34-30, 35^0, 1776, 1717r 1680, Ϊ535'
Mffi(d6-DMS0): δ 1^0-2.40(6H5Hi), 3i57(2H,br),
4r32(2H,ABq,J=12Hz), 4/70(lH}t,J=8Hz)', 5"/OClH,d
J=5Hz)r 5r55(lH,dd,J=5 & 8Hz), 7,20(IH,broad),
(IH,broad), 7,86(4H,s), δΛ
In Wasser (100 ml) wird 73-(D-5-Phthalimido-5'-carboxyväMeramido)-3-/"2-(N-carboäthoxycarbamoyl)benzoyloxy_7methyl-3-cephem-4-carbonsäure
(3,62 g) zusammen mit 2-(2-Hydroxyäthylthio)-5-mercapto-l,3,4-thiadiazol (1,45 g) und Natriumbicarbonat (1,1 g)
- 37 -
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gelöst. Die Lösung wird auf einen pH-Wert von 5,5 eingestellt
und 50 min bei 6O0C umgesetzt. Die wässerige Lösung wird'zwei-""
mal mit Äthyläcetat gewaschen, mit verdünnter Salzsäure: aufC-Ί,Ι
einen pH-V/ert von" 2,0 eingestellt und; dreimal raitr einem-Gemisch
aus Äthylacetat und Tetrahydrofuran (4 : 1) extrahiert. Darauf wird die organische Schicht mit einer gesättigten, wässerigen
riatriumchlcridlösung gewaschen^ über Magnesiumsulfat, getrocknet,
abfiltriert und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Mach diesem Verfahren wird 7ß-(D-S-Phthalimido-S-carboxyvaleramido)-3-/~2-(2-hydroxyäthylthio)-l,3J4-thiadiazol-5-yiy-thi-omethy4r-L::
S-cephem-^-carbonsäure (3,15 .g) erhalten.
IE(KBr): cm*1 3325, 1?8Ö, 1715, 1645,1530" - -''- - :':: -^ — r-anc-
:,. 01,30-2,40(6H5IIi) , 3,2Ο-3,δθ(6Η,ώ) ,
ABq5J=ISHz), 476
7ß- (2-
oxy /methyl-S-cephem-^carböhsä-ure (619 mg-)7 wird ^"in Wasser vl όπα:-
( 5 ml) zusammen mit Nätriumbicarbonat (170 mg},;-:Kaliumiodid t-,-(400
mg) und Pyridin (210 mg) gelöst. Die Lösung.wird auf. einen
pH-Wert von 6,5 eingestellt und dann bei 600C 1,5 Stunden Tang1"*
gerührt. Nach Abkühlung wird das Reaictionsgemischr d'er SSulen^K
Chromatographie an Amberrllte XAD-2 uriterwoifen,. Dian ,«iid zuerst
mit Wasser und anschließend mit einem Gemisch aus Wasser und Methanol eluiert. Die das gewünschte Produkt enthärtenden
Fraktionen werden vereinigt, konzentriert und lyophilisLert. . ,
Nach diesem Verfahren erhält man 7ß- (2-Thieny!acetamido) -3-'""'
{pyridiniummethyl)-3-cephem^4-:carboxylat (220 mg) r L , _
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IE(KBr): cm"1 1763, 1698, 1617
O): δ 3,17 & 3,67(2H,ABq, J=ITHz^-CE2), 3t38(2H,s,
-CH2CO-), 5f19(lH,d,J=5Hz,6-H), 5f41 & 5,67(2H,ABq,
J=l4Hz,3-CH2), 5i75(lH,d,J=5Hz,7-H), 7,01 & 7,28
3H, $Π^ ), 8,15 & 8^62 & 9tC4(5H, Q )
7ß-Amino-3-/~2-(N-carboäthoxycarbamoyl)benzoyloxy_7methyl-3-cephem-4-carbonsäuie
(450 mg) wird in Ν,Ν-Dimethylfoimamid
(5 ml) suspendiert und darauf mit O-Carboxymandelsäureanhydrid
(267 g) versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden lang gerührt und in ein Lösungsgemisch aus Wasser (20 ml) und Äthylacetat (20 ml)
eingegossen. Wach dem Abtrennen wird die Äthylacetataschicht
mit Wasser gewaschen und dann mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung
extrahiert. Die wässerige Schicht wird mittels Säulenchxoniatographie an Sephadex LH-20 gereinigt. Die Hauptfraktion
wird gesammelt und lyophilisiert. Nach diesem Verfahren
erhält man 7ß-Mandelamido-3-/"2-(N-carboäthoxycarbamoyl)benzoyloxy_7methyl-3-cephem-4-carboxylat
(180 mg).
IE(KBr): cm*1 1770, I5O5
MIE(d5-OMS0) : δ 1,17(3H,t,-CH2CIi7,), 3T4-7(2H,2-CH2) , 4-,08
(2H,g.,-CH2CH5), 4,9-5,4-OH,*), 5,59(lH,dd,7-H), 7,2-8f0(9H,m)
73-Amino-3-/~2-(N-Carboäthoxysulfamoyl)benzoyloxy_7methyl-3-cephem-4-carbonsäure
(970 -mg) wird in Dichlormethan (20 ml) suspendiert und dann unter Eiskühlung mit Triäthylamin (0,84 ml)
und D(-)-a-Sulfophenylacetylchlorid (560 mg) versetzt. Das
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Gemisch v;ixd 30 min gexühxt, mit Txiäthylamin (0,2 ml) vexsetzt
und weitexe 30 min gexühxt. Das Lösangsmittel wixd abdestilliext
und dex Rückstand mit Äthex (60 ml) zexxieben. Das so exhaltene
Pulvex wird abfiltxiext, mit Äther ge;vaschen und übex Phosphorpentoxid
getxocknet. Das Pulvex wird in Wasser (3 ml) gelöst,
dann wird untex Eiskühlung dex pH-Wert mit IN-Salzsäure auf
1,0 eingestellt und eine gesättigte, wässerige Natriumchloridlösung (12 ml) wird zugegeben. Dex entstandene Niederschlag
wird zexxieben, abfiltriert, mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene
Pulver wird in Tetrahydrofuran (40 ml) gelöst und die unlöslichen Substanzen werden abfiltriext. Das Filtxat wixd zu einem
Brei eingeengt. Dex Bxei wird mit Äther (40 ml) zerrieben und der entstandene Niederschlag abfiltxiext und über Phosphorpentoxid
getrocknet. Nach diesem Verfahren wird 7ß-(D-a-Sulfophenylacetamido)-3-/
2-(N-caxboäthoxysulfamoyl)benzoyloxy /
methyl-3-cephem-4-carbonsäure (822 mg) erhalten. IE(KBr): cm"1 1780(Sh), 17*5, 1680
MMECd6-BMSO): δ 1,11(3H,t,J=SHz-CH3), 3,60(2H,broad,2-CH2),
4f03(2H,q,J=8Hz,-CH2CH3), 5{ 07(lH,s,-CH-), 5,09
SOx 3
(lH,d,J=4r5Hz,6-H), 5,18(2H,ABq,J=13Hz,3-CH2), 5,78
(lH,q,J=4t5 & 8Hz,7-H), 7,6-8,15(9H,m,arom-H)
In Aceton (1 ml) wird 7ß- (4-Brom-3-oxo-butylamido)-3-//"2- (N-carboäthoxysulfamoyl)benzoyloxy_7methy1-3-cephem-4-carbonsäure
(319 mg) gelöst und dann unter Eiskühlung mit Wasser (1 ml) und Thioharnstoff (42 mg) versetzt. Dann werden Natriumbicarbonat
(42 mg) und Wasser (1 ml) zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 5 Stunden lang umgesetzt und nach Ablauf dieses
Zeitraumes mit Eis gekühlt. Die entstandenen Kristalle werden
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abfiltriert, mit Wasser und Äther gewaschen und getrocknet. Nach diesem Verfahren wird 7ß-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)
acetamido-3-/"2-(N-carboäthoxysulfamoyl)-benzoyloxy 7methyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten.
HMECd6-DMBO): δ 1,10(JH,t,CH2CH3), 3f38(2H,s,-CH2COM),
3,58(2H,broad,2-CH2), 4f01(2H,q,CH2CH3), 5f0?(lH,d,
J=5Hz,6-H), 5f17(2H,ABq,J=13Hz,3-CH2), 5,7O(lH,dd,
J=5 & 8Hz,7-H), 6Y23(lH,s,thiazolin-H)
In 50 /ägem, wässerigem Aceton (12 ml) wird 7B- (D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-/"2-(N-carboäthoxycarbamoyl)benzoyloxy_7
methyl-3-cephem-4-carbonsäure (723 mg) gelöst und dann mit Indol (0,35 g) und Natriumbicarbonat (0,17 g) versetzt. Das
Gemisch wird bei 6O0C 1 Stunde lang gerührt. Nach Abkühlung
wird der Großteil des Acetons unter vermindertem Druck abdestilliert. Dann werden eine 5 %ige, wässerige Phosphorsäurelösung
(15 ml) und Äthylacetat (30 ml) zugegeben. Die Äthylacetatschicht wird mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung
gewaschen,getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther versetzt und das entstandenen Pulver abfiltriert.
Dieses Pulver wird in Wasser suspendiert und durch Zugabe von Natriumbicarbonat (0,17 g) gelöst. Die Lösung wird der Säulenchromatographie
an Sephadex LH-20 unterworfen und mit Wasser eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen
werden vereinigt und lyophilisiert. Nach diesem Verfahren wird
7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-(3-indolyl)methyl-3-cephem-4-carbonsäure-Dinatriumsalz
(0,24 g) erhalten.
IE(KBr) : cm"1 1758, 1702, 1600
: δ 1.68 & 2T26(6H,-(CH2)3-), 2,4-5 & 2?82(2H,ABq,
J=18Hz,2-CH2), 3,61 & 3,86(2H,ABq,J=15Hz,3-CH2), 4,6-
-4,9(2H5-CH- & 6-H), 5,46(lH,d,J=5Hz,7-H), 7f0-7;8
(10H'
- 41 - °
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In 50 /üigem, wässerigem Aceton (8 ml) wixd 73-Thienylacetamido-3-/
2-(W-caxboäthoxysulfamoyl)benzoyloxy /methyl-3-cephem-4-caibonsäuxe-Äthexat
(619 mg) zusammen mit Acetylaceton (0.5 g) und Natxiumbicaxbonat (0,17 g) gelöst. Die Mischung wird bei
oO C eine Stunde lang gerührt. Nach Abkühlung wird der Gr o3-teil
des Acetons unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Äthylacetat (20 ml) und verdünnter Phosphorsäure
versetzt. Die Äthylacetatschicht wird mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Dex Rückstand wixd mit Äther versetzt und das entstandene Pulver abfiltriert, in
V/asser suspendiert und durch Zugabe von Natriumbicarbonat gelöst.
Die Lösung wird der Säulenchromatographie an Sephadex LH-20 unterworfen und mit Wasser eluiert. Die gewünschten
Fraktionen werden vereinigt und lyophilisiert. Das Produkt
wird in Wasser gelöst, mit verdünnter Phosphorsäure angesäuert und mit Athylacetat (20 ml) extrahiert. Die Äthylacetatschicht
wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet and bei vermindertem Druck eingeengt. Dex Rückstand wild mit Äther
vexsetzt und zerrieben. Das entstandene Pulver wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Nach diesem Verfahren erhält
man 7ß-Thienylacetamido-3-(2-acetyl-3-oxo)butyl-3-cephem-4-carbonsäure.
IR(KBr): cm"1 1765, 1718
: δ 2,13 & 2f18(6H,s, (COCEL)2) , 2,6-3Tl(2H,m,
, 3,31 & 3t56(2H,ABcL,2-CH2>., 3,
4 t 14(IH,-CH-), 5,Ol(lH,d,J=5HzT6-H),
& 8Hz,7-H), 6r92 & 7,3O(3H, HL >>
9r04(lH,d, J=8Hz,-COlTH-)
- 42 -
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1) Natxium 7ß-(text.butoxycaxbonyl)amino-3-hydxoxymethy1-3-cephem-4-caxboxylat
(1,60 g) wild in N,N-Dimethylfoxmamid (8 ml) gelöst und dann untex Rühxen und Eiskühlung mit
Txiäthylamin (2 ml)r und N-Caxboäthoxyphthalimid (1,65 g) vexsetzt.
Nach einstündigem Rühxen bei Raumtempeiatui wild die
Lösung in Toluol (300 ml) gegossen und mit n-Hexan (200 ml) vexsetzt. Dex entstandene Niedexschlag wild abfiltxieit, mit
Toluol gewaschen und getxocknet. Das so exhaltene Pulvex wild in Wassei (50 ml) untex Eiskühlung gelöst und mit Äthylacetat
(50 ml) vexsetzt. Daxauf wild duxch Zugabe von veidünntex
Phosphoxsäuxe dex pH-Wext auf 4,0 eingestellt. Nach dex Abtxennung
wild die Äthylacetatschicht mit Wassex gewaschen und
mit Wassex (10 ml) vexsetzt. Dann wild dex pH-Wext dex Mischung
duxch Zugabe von Natxiumbicaxbonat auf 6,8 eingestellt.
Die wässexige Schicht wixd mit Äthylacetat gewaschen und mit .Äthylacetat (50 ml) vexsetzt. Das Gemisch wild bei einem pH-Wext
von 4,0 ähnlich wie voxstehend beschxieben behandelt.
Nach dex Abtxennung wild die Äthylacetatschicht mit Wassex gewaschen,
übex wasseifieiem Natxiumsulfat getxocknet und eingeengt.
Dex Rückstand wixd untex Rühxen mit Äthex (70 ml) vexsetzt
und die entstandenen unlöslichen Substanzen weiden abfiltxiext. Das Filtxat wixd auf 3 ml untex vexmindeitem Dxuck
eingeengt und mit Tetxachloxkohlenstoff (50 ml) vexsetzt. Dex entstandene Niedexschlag wild abfiltiiext, mit Tetxachloxkohlenstoff
gewaschen und übex Phosphoxpentoxid getxocknet. Nach diesem Vexfahxen wild 7ß-(text.Butoxycaxbonyl)-amino-3-//~2-(N-caxboäthoxycaxbamoyl)
benzoy loxy _7methy l-3-cephem-4-caxbonsäuxe (1,04 g) exhalten.
- 43 -
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ΊΊ
IR(ZBr)J cm~x 1775S 1716
IHiR(G6-BIISO); δ 1 ? 18(3H5-; , J=SHs 5-CH2CPL,), 1,44(9H, ss C(CH )7),
3,6l(2H.A3qs J=ISH^,2-CK2), 4107(2H, qs J=SHs,-CH2CH-.)}
5,08(lH,d,J=4,5,6-H), 5,10(2E:.ABqsJ=13Hz,5-CH2),
5,44(IH,q,J=4,5 & SHs57-H), 7r30-7,96(4H,m3arom-H)
2) 73- (tert.Butoxycarbonyl)amino-3-/~2- (M-carboäthoxycarbair.oyl)-benzoyIoxy_7methyI-3-cephem-4-carbonsaure
(275 mg) wird in Trifluoxessigsäure (2 ml) unter Eiskühlung gelöst und das Gemisch
wird 20 Minuten lang gerührt. Die Lösung wird eingeengt und der Rückstand ir.it 20 ml Äther versetzt. Der entstandene Niederschlag
wird zerrieben, abfiltriert, mit Äther gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet. Nach diesem Verfahren wird
7ß-Amino-3-//"2- (N-carboäthoxycarbamoyl) benzoyloxy 7methyl-3-cephem-4-carbonsäure
(195mg) erhalten. Das NMR-Spektrum ergibt eine gute Übereinstimmung dieses Produktes mit dem nach Beispiel
20 erhaltenen.
1) In N,!!-Dimethylformamid (8 ml) wird Natrium 7ß- (tert.Butoxycarbonyl)amino-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylat
(1,60 g) gelöst und dann unter Eiskühlung rät Triethylamin (3 ml) und
N-Tosy!phthalimid (1,80 g) versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde
lang gerührt und dann in 300 ml Toluol gegossen. Darauf wird n-Hexan (200 ml) zugegeben und dex entstandene Niederschlag
abfiltriert, mit Toluol gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene Pulver wird in Wasser (50 ml) gelöst. Die Lösung wird
mit Essigsäure auf einen pH-V/ert von 3,7 eingestellt und mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung (50 ml) versetzt.
Der entstandene Niederschlag wird abfiltxiert und mit '.Yasser gewaschen. Der so entstandene Kuchen wird einer Lösung
von Äthylacetat (30 ml) und '.'/assex (10 ml) zugegeben. Nach
60384 7/
Abtrennung wird die Äthylacetat schicht mit VJasser gewaschen
und mit Wasser (10 ml) versetzt. Darauf wird der pH-Wert mit Natriumbicarbonat auf 6,8 eingestellt. Nach Abtrennung wird die
wässerige Schicht mit Äthylacetat gewaschen und mit Äthylacetat (20 ml) versetzt. Das Gemisch wird mit verdünnter Phosphorsäure
versetzt, um den pH-V.'ext auf 4,0 einzustellen. Mach Abtrennung
wird die Äthylacetatschicht mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand
wird unter Rühren mit Äther versetzt und die entstandenen unlöslichen Substanzen werden abfiltriert. Das Filtrat wird unter
vermindertem Druck eingeengt und mit Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und über
Phosphorpentoxid getrocknet. Nach diesem Verfahren wird 7ß-(tert.Butoxycarbonyl)amino-3-/~2-(N-tosylcarbareoyl)benzoyloxy_7
methyl-S-cephem-^-carbonsäure (1,21 g) erhalten.
IE(KBr): cm"1 1788, 1715
KMKCd6-DMSO): δ 1,44(9H, s, -C(CH3)?) , 2,4-2(3H, s,-CH^) , 3,48
(2H,ABq, J=ISHz^-CH2), 4,93(2H,ABq, J=IJHz,3-CH2) ,
5.04(lH,d,J=5Hz,6-H), 5,48(lH,q,J=5 & 8Hz,7-H),
7,40-7,93(8H,m,arom-H)
2) 7ß- (tert.Butoxycarbonyl) amino-3-,/~2- (N-tosy lcaxbamoyl) benzoyloxy_7methyl-3-cephem-4-carbonsäure
(631 mg) wird unter Eiskühlung in Trifluoressigsäure (2 ml) gelöst. Die Lösung
wird 20 min gerührt und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther (20 ml) versetzt und der entstandene
Feststoff zerrieben. Das so erhaltene Pulver wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet. Nach
diesem Verfahren wird 7ß-Amino-3-//"2-(N-tosylcarbamoyl) benzoyloxy
7raethyl-3-cephem-4-carbonsäure (480 mg) erhalten.
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Kfc. 26192A3
IE(KBr): cm"1 1782, 1715, 1680
HHE(E2O + NaHCO3): S 2,5 ,
2-CH2), 4,56(2H1ABq1 J=12Hz,3-CH2), 4,86(1H1(I1 J=5Hz,
6-H), 5T16(lH1d1J=5Ez,7-H)1 7,41-8,02(8H,m,arom-H)
73-Araino-3-/"2-(KT-carboäthoxy sulf amoy l)benz oy !oxy _7«sethy 1-3-cephem-4-carbonsäure
(457 mg) wird in einer Lösung aus Dichlormethan (5 ml) und H,N-Dimethy!formamid (1,0 ml) suspendiert,
diesem Gemisch wird innerhalb von 20 min eine Lösung von (iH-Tetrazol-l-ylJacetyl-chlorid (161 mg) in Tetrahydrofuran
(2 ml) zugegeben, dann wird 2 Stunden lang gerührt. Darauf wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert
und der entstandene viskose Rückstand wird seit Äthylacetat (50 ml) und V/asser (20 ml) versetzt und gerührt. Nach
Abtrennung wird die Äthylacetatschicht mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Dem
auf 5 ml eingeengten Konzentrat wird Chloroform (50 ml) züge- "
geben und der entstandene Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wird auf 5 ml eingeengt und mit Äther (50 ml) versetzt.
Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und über Phosphor pentoxid getrocknet. Mach diesem Verfahren wird 7J3-(1H-Tetrazol
l-yl)acetamido-3->/~2-(N-carboäthoxysulf amoy l)benzoyloxy_7
methyl-3-cephem-4-carbonsäure (216 mg) erhalten. IE(KBr): cm"1 1782, I745
: δ lT13(3H,t,J=7Hz, -CH2CH3) , 3,70(2H,broad,
, 4f05(2H,q,J=7Hz,-CH2CH5), 5f15(lH,cL,J=*f
6-H), 5,22(2B,ABq,J=13r5Hz,3-CH2), 5?40(2H,s,-2
5,78(lH,q,J=4,5 & 8H2, 7-H), 7T64-8T14(4H,m,arom-H),
9.35(lH,s,tetrazole-H), 9,49(lH,d,J=SHz,7-CG1H-)
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In Wasser ( 5 ml) wexden 75- (2-Imino-4-thiazolin-4-yl)acetamido-3-//~2-(M-caxboäthoxysulfamoyl)benzoyloxy_7niethyl-3-cephem-4-caxbonsäuxe
(313 mg), 5-Mexcapto-l-//~2-(M,N-dimethylamino)äthyl
7-lH-tetxazol (113 mg) und Natiiumbicaxbonat
(42 mg) gelöst und die entstandene Lösung wild 60 min auf
550C exhitzt. Dex pH-;Vext dex Reaktionslösung wixd auf 5,8
eingestellt and mittels Säulenchxomatogxaphie an Amberlite XAD-2 gereinigt. Die am gewünschten Produkt reichen'Fraktionen
werden vereinigt und lyophilisiert. Nach diesem Verfahren wird 7ß-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)acetamido-3-{l-//"2-(N,N-dimethylamino)äthyl_7-lH-tetrazol-5-ylJthiomethyl-3-cephem-4-carbonsaure
erhalten.
IE(KBr): cm"1 1765
OTIR(D2O):^ 3f06(6H,s,-U(CH3)2), 3.5-4-t8(10H,m) , 5f12(lH,d,
J=5Hz,6-H), 5r65(lH,d,J=5Hz,7-H), 6r62(lH,s, thiazoline)
7ß- (D-a-Sulf ophenylacetamido) -3-,/"2- (N-caxboäthoxysulfamoyl)
benzoyloxy_7methyl-3-cephem-4-caibonsäuxe (341 mg) wixd in
Wassex (0,3 ml) duxch Zugabe von Natiiumbicaxbonat (84 mg) gelöst
und dann mit Isonicotinsäuxeamid (90 mg) und KSCM (1,2 g)
vexsetzt. Das Gemisch wixd 1 Stunde lang auf 6O0C exhitzt und
dann dex Säulenchromatographie an Amberlite XAD-2 unterworfen und mit Wasser eluieit. Die am gewünschten Produkt reichen
Fraktionen wexden vexeinigt, lyophilisiext und aus Äthanol-'„■Vassex
umkiistallisiext. Nach diesem Vexfahxen wixd 7ß- (D-a-SuIf
ophenylacetamido)-3- (4-caxbamoylpyxidiniurn)methyl-3-cephem-4-caxboxylat-Natxiumsalz
erhalten.
- 47 -
80984 7/099
(g^ 26192A3
IF(KBr): era"1 1765, 1692, 164-5, 1615, 1029
IiKF(D2O): δ 2f99 & 3,56(2H,ABq, J=18Hz,2-CH2), 5,40 & 5f51
(2H1J-CH2), 5,l?(lH,d,J=4.8,6-H), 5,73(lH,d,J=4,8
- Hz,7-H), 5f10(lH,s, Q-CH- ), 7^O(5H,m), 8,31 &
9r07(4H) S03Na
In 3 ml einer Phosphatpuffexlösung mit einem pH-Wert von 6,4
werden 5-Mercapto-2-methyl-l,3J4-thiadiazol (79 mg), Natriumbicarbonat
(92 mg) und 7ß- (lH-Tetrazol-l-yl)acetamido-3-//"2-(N-carboäthoxysulfamoyl)benzoyloxy
/methy1-3-cephem-4-carbonsäure
(298 mg) gelöst, die entstandene Lösung wird 1 Stunde
lang auf 600C erhitzt. Dann wird die Mischung eingeengt, der
Rückstand der Säulenchromatographie an Sephadex LH-20 unterworfen und mit V/asser eluiert. Die das gewünschte Produkt ent
haltenden Fraktionen werden vereinigt und lyophilisiert. Nach diesem Verfahren wird Natrium 7ß-(IH-tetrazol-l-yl)acetamido-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat
erhalten. Das NMR-Spektrum zeigt gute Übereinstimmung
mit dem ursprünglich hergestellten Produkt.
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Claims (1)
- Patentansprüche :Verbindung der FormelR1IH-. J> IK^-CH-OCOX-KBZO jCOOHworin R · für Wasserstoff oder einen Acylrest steht, X ein zweiwertiger Rest ist, der aus einer gegebenenfalls substituierten Kohlenstoffkette mit 2 oder 3 C-Atomen und einer endständigen Carbonyl- oder SuIfonylgruppe besteht und Z einen organischen Säurerest bedeutet oder deren Salze.2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der mit X bezeichnete Rest einen 5- oder 6-gliedrigen Ring mit-C-M- bilden kann und gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweist.3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent an der Kohlenstoffkette ein Alkyl mit bis zu 3 C-Atomen, ein Aralkyl oder ein Aryl ist und da3, wenn zwei oder mehr dieser Substituenten vorliegen, diese mit der Kohlenstoffkette eine cyclische Struktur bilden können.4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der organische Säurerest ein niederes Alkoxycarbonyl, ein Acyl, ein niederes Alkylcarbatnoyl oder eine AryIsulfonylgruppe ist.- 49 -6Q9847/09875. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß R~ 7/asserstoff bedeutet.ό. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, da3 R eine Acylgruppe der FormelCHCO-bedeutet, v/orin R Acetyl, Halogenacetyl, Phenyl, p-Hydroxyphenyl, Thienyl, 2-Imino-4-thiazolin-4-yl, 2-0xo-4-thiazolin-4-yl, Tetrazolyl, Phenoxy oder S-Amino-S-carboxypropyl ist, R '/Ja s s er stoff, Sulfo, Amino oder Hydroxy bedeutet und jede der Aminog
sein kann.4 5der Aminogruppen und Carboxylgruppen in R und R geschützt7. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzgruppe der Aminogruppe Phthaloyl, Benzoylj ρ -Mitroben ζ oyl, Toluoyl, Maphthoyl, p-tert-Butylbenzoyl, p-tert-Butylbenzolsulfonyl, Pheny!acetyl, Benzolsulfonyl, Phenoxyacetyl, Toluolsulfonyl, Chlorbenzoyl, Acetyl, Valeryl, Capryl, n-Decanoyl, Acryloyl, Pivaloyl, Camphersulf onyl, Methans ulf onyl, Chloracetyl, tert.-Butoxycarbonyl, Athoxycarbonyl, Isobornyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Trichloräthoxycarbonyl, Benzyloxycarbony1, S-MethyIsulfonyläthoxycarbony1, Methylcarbamoy1, Phenylcarbamoyi, Maphthylcarbamoyl oder 2-Methoxycarbony1-1-rnethyIviny1 ist.S. Verbindung nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß der mit X bezeichnete zweiwertige RestoderSO2-- 5o -609847/0997bedeutet.9. 7ß-Amino-3-(/~2- (N-carboäthoxycarbamoyl)benzoyloxy_7methy 1-3-cephem-4-carbonsäure.10. 7ß-Amino-3-/"'2- (N-carboäthoxysulfaraoyl) benzoyloxy_7methy 1-3-cephem-4-carbonsäure.11. 7ß-Amino-3-/~2-(N-tosylcarbamoyl) benzoyloxy 7me"thyl-3-cephem-4-carbonsäure.12. 7ß-Amino-3-//~(2-äthoxycarbonylamino)phenylglyoxyloyloxy_7-methyl-3-cephem-4-carbonsäure.13. 7ß-(5-Amino-5-carboxyvaleramido)-3-/"2-(N-carboäthoxycarbamoyl)benzoyloxy 7methyl-3-cephem-4-carbonsäureJ worin die Aminogruppe gegebenenfalls geschützt ist.14. 7ß- (α-Sulf ophenylacetamido) -3-/~2- (N-carboäthoxysulfamoyl) benzoyloxy_7methyl-3-cephem-4-carbonsäure.15. 7ß- (4-Bromo-3-oxobutylamido)-3-//~2-(N-carboäthoxysulfamoyl)-benzoyloxy_7methy1-3-cephem-4-carbonsäure.16. 7ß-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)acetamido-3-/~2-(N-carboäthoxysulfamoyl) -benzoyloxy 7methy1-3-cephem-4-carbonsäure.17. 7S- (5-Amino-5-carboxyvalexanido) -3-,/~2- (N-carboäthoxysulfamoyl) benzoyloxy _7methy 1-3-cephem-4-carbonsäure, v;orin die Aminogruppe gegebenenfalls geschützt ist.18. 7ß-(5-Arnino-5-carboxyvaleramido)-3-//~2-(N-tosylcarbamoyl)-benzoxyloxy_/methyl-3-cephem-4-carbonsäure, worin die Aminogruppe gegebenenfalls geschützt ist.- 51-6 09847/098719. IQ- (δ-Αιτάηο-δ-carboxy valerand do) -3-/" (2-äthoxycaxbonylamino)phenylglyoxyloyloxy_7methyl-3-cephem-4-caibonsauie, worin die Aminogxuppe gegebenenfalls geschützt ist.20. Verfahxen zux Hexstellung einex Verbindung der FormelE6NHCH2OCOX-NHZCOOHworin R eine Acylgxuppe bedeutet, X ein zweiwertiger Rest ist, der aus einer Kohlenstoffkette mit 2 oder 3 C-Atomen und einer endständigen Carbonyl- oder SuIfonylgruppe besteht, wobei der zweiwertige Rest gegebenenfalls Substituenten an der Kohlenstoff kette aufweist, und Z einen organischen Säurerest bedeutet oder von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der FormelO'COOHworin R Viasserstoff oder eine Acylgruppe bedeutet oder deren Salze mit einer Verbindung der FormelC=O- 52 -609847/0997worin X und Z die angegebene Bedeutung besitzen, umgesetzt wird,21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der FormelCOOH1 ' 2worin R Wasserstoff oder eine Acylgruppe und R den Rest einer nucleophilen Verbindung bedeuten oder von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der FormelE1NH-i ^0TCOOHworin X ein zweiwertiger Rest ist, der aus einer Kohlenstoffkette mit 2 oder 3 C-Atomen und einer endständigen Carbonyl- oder SuIfonylgruppe besteht, wobei der zweiwertige Rest gegebenenfalls Substituenten an der Kohlenstoffkette aufweist, Z einen organischen Säurerest darstellt und R die oben angeführte Bedeutung besitzt oder deren Salz, mit einer nucleophilen Verbindung umgesetzt wird.22. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel1 -S^
E-TiH-COOH- 53 -609847/09971 ~ 2worin R Wasserstoff oder eine Acylgruppe ist und R den Rest einer nucleophilen Verbindung bedeutet oder von ihren Salzen, durch Umsetzung einer 7-Amino- oder Acylamido-3-acyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure oder eines ihrer Salze mit einer nucleophilen Verbindung, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der FormelCH2OCOX-IiHZeingesetzt wird, worin X ein zweiwertiger Rest ist, der aus einer Kohlenstoffkette mit 2 oder 3 C-Atomen und einer endständigen Carbonyl- oder SuIfonylgruppe besteht, wobei der zweiwertige Rest gegebenenfalls Substituenten an der Kohlen stoff kette aufweist, und Z einen organischen Säurerest wie 7-Amino- oder acylamido-S-acyloxymethyl-S-cephem-^-carbonsäure bedeutet.23. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der FormelCOOHworin X ein zweiwertiger Rest ist, der aus einer Kohlenstoffkette mit 2 oder 3 C-Atomen und einer endständigen Carbonyl- oder Sulfonylgruppe besteht, wobei der zweiwertige Rest gegebenenfalls Substituenten an der Kohlenstoffkette aufweist, und Z ein organischer Säurerest ist oder von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel- 54 -609847/0997. 55--CH2OCOX-IMrIZ0OHworin R eine Acylgruppe bedeutet oder eines ihrer Salze, einer Deacylierungsreaktion unterworfen wird.609847/0997
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- 1976-05-06 NL NL7604869A patent/NL7604869A/xx not_active Application Discontinuation
-
1979
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
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| Flynn: Cephalosporins and Penicillins, 1972, S. 154-162 * |
Also Published As
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