FI69847B - Nytt foerfarande foer framstaellning av 7-(substituerad)amino-3-substituerad-tiometyl- 3-cefem-karboxylsyror - Google Patents

Description

ΓΒ1 miKUULUTUS|ULKAISU 69847 [ (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 070H' 8¾¾ C (45) Pctentti myj.ir.ctty

Pa t e n t ? ;/ c 1 -1 CC. G. CG

(51) Kv.lk.7int.ci.4 C 07 D 501/0**, 501/36 SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 780367 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 06.02.78 (Fi) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 06.0 2.78 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 09.08.78

Patentti- ja rekisterihallitus /44) Nähtäväksi panon ja kuul.julkaisun pvm.— 31.12.85

Patent- och registerstyrelsen 1 Ansökan utlagd och utl.skrlften publicerad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 08.02.7 7 24.11 .77 Japan i-Japan(JP) 12182/77, 139840/77 (71) Toyama Chemical Co., Ltd., 1 -18, Kayabacho, Nihonbashi, Chuo-ku,

Tokyo, Japani-japan(jp) (72) Isamu Saikawa, Toyama-shi, Shuntaro Takano, Toyama-shi,

Kaishu Momonoi, Shinminato-shi, Isamu Takakura, Toyama-shi,

Seietsu Kuroda, Toyama-shi, Kiyoshi Tanaka, Toyama-ken,

Kenshin Hayashi, Tonami-shi, Bunei Nagahashi, Toyama-shi,

Chiaki Kutani, Funabashi-shi, Japani-Japan(JP) (7^) Oy Kolster Ab (5^) Uusi menetelmä 7“(substituoitu)amino-3-substituoitu-tiometyy1i -Δ3--kefeemikarboksyy1ihappojen valmistamiseksi - Nytt förfarande för, f ramstä lining av 7“ (subst i tuerad) am ino-3-subst i tue rad-t iomety 1 -Δ*--cefem-karboxy1syror

Keksintö koskee uutta menetelmää 7-(substituoitu)amino- 3-substituoitu-tiometyyli-kefeemikarboksyylihappojen valmistamiseksi, jotka ovat välituotteita valmistettaessa kefalosporiineja, jotka ovat arvokkaita nisäkkäille, ihmiset mukaan lukien, annettavia bakteereja tuhoavia yhdisteitä.

Monissa julkaisuissa, esim. DE-hakemusjulkaisussa 1 795 k84; 2 018 600; ja 2 065 621; US-patentissa 3 516 997 ja japanilaisessa Kokai-hakemuksessa 15*+ 287/75 , esitetään, että tioli-yhdis-teen tai sen suolan annetaan reagoida 7-aminokefalosporaanihapon tai sen karboksyyliryhmäjohdannaisen tai sen suolan 3-asemassa olevan asetoksiryhmän kanssa 3-asemassa olevan asetoksiryhmän konvertoimiseksi. Mainituissa julkaisuissa kuvataan, että mainitun reaktion suorittaminen vedettömässä orgaanisessa liuottimessa ei ole suotavaa ja pidetään edullisena, että reaktio suoritetaan vedessä 69847 tai vesipitoisessa liuottimessa pH:n ollessa 6-7. Kuitenkin mainituissa edullisissa reaktio-olosuhteissakin saatu tuote on erittäin epäpuhdasta ja saanto on 30-50 s. Tämän keksinnön keksijäin suoritlamassa mainitun reaktion toistokokeessa on selvinnyt, että saanto on enintään 30-50 % ja tuote on seoksena lähtöaineena käytetyn 7-aminokefalosporaanihapon kanssa. Toisaalta US-pateniis-ea 3 810 531 ;japanilaisessa Kokai-hakemuksissa 2 9 5 / 71 ja 10 07 7 / 73 , DE-hakemusjulkaisussa 2 33 2 01 5·, ja japanilaisessa patenttijulkaisussa 13 023/71 esitetään menetelmä, jolla 3-asemän konversio voidaan suorittaa helposti, jolloin menetelmässä lähtöaineena käytetään 7-aminokefalosporaanihappoa tai sen suolaa, jonka 7-asemassa oleva aminoryhmä on suojattu asyyliryhmällä kuten formyyliryhmällä, alempi-alkanoyyiiryhmäliä tai vastaavalla ryhmällä, tai kefalospo-riini-C:tä tai sen johdannaista. Mainituissa julkaisuissa selostetaan kuitenkin, että mainitun menetelmän mukaisestikin meneteltäessä on edullista, että reaktio suoritetaan vedessä tai vesipitoisessa orgaanisessa liuottimessa lähellä neutraalikohtaa.

Mitä tulee menetelmään, jossa lähtöaineena käytetään ke-falosporiini-C-j ohdannaista , esitetään esim. GB-patenttijulkaisussa 1 400 804 ja japanilaisessa Kokai-hakemuksessa 95 088/76, että 3-asenan konversio suoritetaan vedessä tai vesipitoisessa orgaanisessa liuottimessa jaksollisen järjestelmän ryhmän I tai II metallin halogenidin tai epäorgaanisen suolan kuten KJ:n, NaJ-CaJ^n, BaJ^n, NaCl:n, NH^Cl-.n, BaCl^'-n, MgCl^:n tai vastaavien suolojen läsnäollessa. Kuitenkin menetelmissä, joissa lähtöaineena käytetään asyloitua kefalosporaanihappoa, kefalosporiini C:tä tai sen johdannaista, reaktio on pulmallinen koska /-asemassa oleva aminoryhmä on asyloitava, tai on käytettävä asyloitua lähtöainetta ja asyyli-ryhmä on poistettava suorittamalla iminohalogenointi, iminoeette-röinti, hydrolyys i tai näiden tapainen reaktio sen jälkeen kun 3-aseman konversio on suoritettu. Mainitussa reaktiossa itse 3-aseman konversio tiolin tai sen suolan kanssa suoritetaan vesipitoisessa liuottimessa edellä mainituissa ensisijaisissa olosuhteissa, ja saanto on yleensä 60-80 %.

Edellä mainittuun taustaan nojautuen tämän keksinnön keksijät ovat suorittaneet laajan tutkimuksen tarkoituksena kehittää menetelmä 3-asemassa olevan ryhmän konvertoimiseksi tioli-yhdisteel- 3 69847 lä tai sen suolalla suurin saannoin helpolla tavalla teollisuus-mittakaavassa, ja tällöin he ovat yllättäen todenneet, että kun reaktio suoritetaan vedettömässä liuottimessa booritrifluoridin tai sen kompleksiyhdisteen läsnäollessa, saadaan syntymään tyydyttävä tulos.

Keksinnön kohteena on täten menetelmä yleisen kaavan (I) mukai- sen 7-(substituoitu)-amino-3-substituoitu-tiometyyli-i^ -kefeemi- karboksyylihapon tai sen suolan valmistamiseksi,

H

3 S\ R ' ' Ί 1 u N CH„ SR2 (I) 0 - I 1

COOK

1 2 jossa kaavassa R on vetyatomi tai esterin muodostava ryhmä, R

.... ... 3 on kefalosporiinikemiassa tunnettu tiolijäännös, R on aminoryhmä tai 2-hydroksibentsylideeniaminoryhmä, antamalla yler'sen kaavan (II) mukaisen kefalosporaanihapon tai sen suolan, f r6- j- o . n^--ch2x COOR1 1 6 jossa kaavassa Rx merkitsee samaa kuin edellä, R on aminoryhmä tai ryhmä, jolla on kaava r1\ C=N-, jossa R^ ja R^, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, R11 ovat vetyatomeja tai orgaanisia ryhmiä, jotka eivät osallistu reaktioon, X on alempi alkanoyylioksiryhmä ja Y on S tai S-£0, reagoida yleisen kaavan (III) mukaisen tioliyhdisteen tai sen suolan kanssa, R2-SH (III) 2 jossa R merkitsee samaa kuin edellä.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että reaktio suoritetaan vedettömässä orgaanisessa liuottimessa booritrifluoridin tai sen kompleksiyhdisteen läsnäollessa boori- 69847 tnfluoridin tai sen korapleksxyhdisteen määrän ollessa ainakin yksi mooli yhtä moolia koksi yleisen kaavan (II) mukaista yhdistettä taa sen suolaa.

Mainitun menetelmän mukaisesti tällöin lähtöaineena voidaan käyttää ei ainoastaan yhdistettä, jossa >Y on >1, vaan myös kemiallisesti pysyvää yhdistettä, jossa >Y on >8-^0. Jälkimmäisessä tapauksessa pelkistysreaktio >S-C tapahtuu booritrifluoridin tai sen kompleksiyhdisteen läsnäolosta johtuen, jolloin saadaan yhdistettä, jossa >Y on >S.

Esterin muodostavina ryhminä yleiskaavojen (I) ja (II) mukaisissa yhdisteissä voidaan mainita esimerkkeinä penisilliini- ja kefalosporixr.ikeir.ian alalla yleisesti tunnetut esterin muodostavat ryhmät.

Kaikki esterit, jota eivät vaikuta lainkaan reaktioon, sisältyvät tähän ryhmään, esim. substituoidut tai substituoi-mattomat alkyy1lesterit , kuten metyyl(esteri , etyyliesteri, propyyliesteri , isopro-pyyliecteri , butyyl iesteri , tert.-butyy-iiesteri, metoksimetyyliesteri, etoksimetyyliesteri, fenoksi-metyyliesteri , metyy.l it iometyyliesteri , me tyyl it ioetyyliesteri , f enyyl it iometyy 1 iesteri , dimetyyllaminoe tyyliesteri , dietyylianr.i-noetyyliesteri, morfoliinoetyyliesteri, pipericiinoetyyliesteri, asetyylimetyylies teri, fenasyyliesteri , tcluoyylimetyyliesteri, 4-nitrofenasyyliesteri , asetoksimetyyliesteri, pivaloyylioksime-tyyliesteri, bentsoyylioksimetyyliosteri, 1,1-diasetyylimetyyli-esteri , l-asetyyli-l-metoksikarbonyylimetyyliesteri, metaanisul-fonyylLetyylieeteri, tolueenisulfonyyliotyyliesteri , bromietyyli-esteri, jodietyyliesteri , triklooriexyyliesteri , s yaan ime tyyli-esteri, oenoyylimetyyliesteri, ftaali-imidometyy1ie ste ri ja näiden kaltaiset osterit; sykloalkyyliesterit kuten cyklohek-syyliesteri, syklohepiyyliestori ja näiden kaltaiset esterit; alkenyyliesterit, kuten prcpenyyliesteri, allyyliesteri, 3-bu-tenyyliesteri ja näiden kaltaiset esterit; alkinyyliesterit, kuten propinyyliesteri ja tämän kaltaiset es terit; substituoidut tai substituoirnattomat aryylies terit, kuten f enyyl iesteri , tolyyli-esteri, ksyyliesteri, naftyyliesteri , p-nitrofenyyliesteri, 2,4- 69847 dinitrofenyyliesteri, p-metoksifenyyliesteri, trikloorifenyyliesteri, pentakloorifenyyliesteri, p-metaanisulfonyylifenyyliesteri ja näiden kaltaiset esterit; substituoidut tai substituoi-mattomat aralkyyliesterit, kuten bentsyyliesteri, fenetyylies-teri, p-klooribentsyyliesteri, p-nitrobentsyyliesteri , p-me-toksibentsyyliesteri, 3,5-dimetoksibentsyyliesteri, difenyyli-metyyliesteri, bis(4-metoksifenyyli)metyyliesteri, 3,5-di-tert.-butyyli-4-hydroksibentsyyliesteri, trityyliesteri ja näiden kaltaiset esterit; indanyyliesteri; ftalidyyliesteri; muut karboksyylihaposta ja tioalkoholista, tetrahydrofuranolista, 1-syklopropyylietanolista, 1-fenyyli-3-metyyli-5-pyratsolonis -ta, 3-hydroksipyridiinistä, 2-hydroksipyridiini-l-oksidista tai näiden kaltaisista yhdisteistä muodostuneet esterit, joissa voi valinnaisesti olla substituenttina halogeeniatomi, nitroryhmä, alkoksiryhmä tai näitä vastaava ryhmä; ja esterit, jotka ovat muodostuneet karboksyylihapon ja metoksiase-tyleenin, etoksiasetyleenin , tert.-butyylietinyylidimetyyli-amiinin, etyylietinyylidietyyliamiinin tai N-etyyli-5-fenyyli-isoksatsolium-3-sulfonihappo-suolan välisessä reaktiossa.

R vastaa yleiskaavoissa (I) ja (III) tioli-yhdisteiden tähteitä, jota ovat tunnettuja kefalosporiini-kemian alalla, ja näitä ovat, esimerkiksi, substituoimaton tai substituoitu alkyyli, sykloalkyyli, aryyli, aralkyyli, asyyli, tiokarbamo-yyli, alkoksitiokarbonyyli, aryylioksitiokarbonyyli, sykloal-kyylioksitiokarbonyyli, amidiino, ja heterosykliset ryhmät. Täsmällisemmin sanoen esimerkkeinä voidaan mainita C^_g-alkyy-li, kuten metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, isobutyyli ja näiden kaltaiset tähteet; Cg_7~sykloalkyyli, kuten syklohek-syyli, sykloheptyyli ja näiden kaltaiset tähteet; C?_8-aralkyyli, kuten bentsyyli, fenetyyli, ja näiden kaltaiset tähteet; aryyli, kuten fenyyli, naftyyli ja näiden kaltaiset tähteet; asyyli, kuten asetyyli, propionyyli, butyryyli, bentsoyyli, naftoyyli, syklopentaanikarbonyyli, sykloheksaanikarbonyyli, furoyyli, tenoyyli, isotiatsolikarbonyyli, isoksatsolikarbo-nyyli,tiadiatsolikarbonyyli, triatsolikarbonyyli ja näiden 6 69847 kaltaiset tähteet, t iokarbaroyy 1 i , kulon t .! nkarbamoyy 1 l, N-metyylit i okarbamoyyl i , M , d-b ie tyyl i t ikarbarnoyy 11, l-ι: lp eri-d i in it iokarb onyy 11 , 1-ner f oi leinio t iokarbonyyl i , ' -ro tyyli-i- pipera t s inyyl it Iokarbonyyl i , ja niitä vakaava: tähteet ; C ^-alkokatoiokarbonyyli , ku "en rutokn itiokarbonyyli , etok-s xtiokarb onvyl5., propokeit iokaroonvyl i , but oka 1 e iokarbonyyl i ja näiden kaltaiset tähteet ; aryy Iloko it iokarbonyyl i , kuten f enoks it iokarbonyyl 1 ta tämän kaltaiset tähteet, C 7-syklo-alkyylioks it iokarbonyyli, kutoo uyklohokuyylioksiniokarbor.yy-li ja tämän kaltaiset tähteet; omidiino, kuten amidi in o, K-metyyliamidiino, M,N’-dimetyyliamid iinc ja näiden kaltaiset tähteet, ja henorosyklisct ryhmät, kuten aksatsolyyli , tiat-solyyli, i soksatsolyyli , js oLia : oolyylL , !n Ldatsolyyli, pyrat-solyyli, pyrldyyli, pyra t s Inyy t i , oyr i mi änyy 1 i , pyrida t s inyy-li , kinolvyli, isokinolyyii., kinat oclyyl 1, indolyyli , indat-solyyll, oksan iätoolyyli , t lad i a vsolyyl l , trial tolyyli , tiat-r iät solyyl‘1 , te tnatsolyyli , tr Lat oinyy 11 , bentsimidatsolyy-li, bentsoksatsolyyli , bent sotiaLoolyyli , triätoolopyridyyli , purinyyl i , pyr iduin i- i - ok s id - t - yy I i , pyi1 idät o iin j -1-ok s id- 6-yyli , tetratsolo-pridato inyy?. i , te orassolepyi iiiidinyyli , tiatsolopyridats inyyli , liadiatoolpyriuatoinyyli , triatsolo-pyr idät s inyy 1 i , ja näiden kaltaiset tähteen, ileterosyklis inä o -ryhminä ovat en s is i ja is ia typpipitoiset hetero sykliset ryhmät, joissa on ainakin yksi lyppiatomi hapen sai rikin kera tai ilman niitä.

Lisäksi Fk-ryhmissä voi olla substituenttina ainakin yksi substituent ti, kuten halogeeni, C_ , -alkyyli , for.yyli, hydroksyyli , r.erkap to , C, -alhoksi , C . -alkyyl it io , nitro, syaano , syaano-Ck -alkyvli, amino, C , -alkvvl iän. ir.o, ii-Ch - 1 - u 1 —f" - 4 alkvvl iarnlno , C -asvviiamino , o ,,-asyvli, C. ,-asvylioko i , kar- i-: " " 1 — o J “ O - b boksyyli, karbameyyli, amlnc-C,_^-alkyyl!, N-C,_u-alkyyllamino-Cn ^-alkyyl!, N ,Μ-ci-iL _ L-alkyyl iamino-C, _ .-ailsyy?.! , hydroksi-C^_^~alkyyli, C -alkoksi-C,_1-alkyyl l, karboksi-C -alkyyli , sulfo-C.-alkyyli , sulfo , s u 1 f amoy y 1 i - C ^ - a lk y y 1 i , sulf&moyyli , karbamo-yyli-C ^-alkyyl i , C^ - a 1 k e n y y 1 i , karbamoyyli-C ?_[, -alkenyyli , N-C, , -alkyyli-karbamovvli , K,b-di-C, ,,-alkvvlikarbamoyyli, C, 0- 7 69847 asyyli-C^^-alkyyli , N-C^ ^-alkyylikarbamoyyli-C^^-alkyyli , Ν,Ν-di-C-^ ^-alkyylikarbamoyyli-C^ ^-alkyyli, ja näiden kaltaiset ryhmät, ja näiden substituenttien joukosta hydroksyyli-, merkapto-, amino- ja karboksyyliryhmät voivat olla suojatut sopivalla suojaryhmällä, jota tavallisesti käytetään penisilliini- ja kefalosporiinikemian alalla. Aminoryhmän suojaryhmiin sisältyvät kaikki ryhmät, joita voidaan käyttää kuten yleisinä amino-suojaryhminä, esim.träkloorietoksikarbonyyli , tribromi-etoksikarbonyyli, bentsyylioksikarbonyyli, p-tolueenisulfo-nyyli, p-nitrobentsyylioksikarbonyyli, o-bromibentsyylioksikar-bonyyli , o-nitrofenyylisulfenyyli , klooriasetyyli , trifluori-asetyyli, formyyli, tert.-butoksikarbonyyli, p-metoksibentsyyli-oksikarbonyyli , 3 ,4-dimetoksibent.syylioksikarbonyyli , 4-(fenyyli-atso)bentsyylioksikarbonyyli, 4-(4-metoks ifenyyliatso)bentsyylioksikarbonyyli ,pyridiini-l-oksid-2-yyli-metoksikarbonyyli, 2-pyridyylimetoksikarbonyyli, 2-furyylioksikarbonyyli, difenyyli-metoksikarbonyyli, 1,1-dimetyylipropoksikarbonyyli, isopropoksi-karbonyyli, 1-syklopropyylietoksikarbonyyli, ftaloyyli, sukkinyy-li, 1-adamantyylioksikarbonyyli, 8-kinolyylioksikarbonyyli ja näiden kaltaiset ryhmät, jotka ovat helposti poistettavia asyy-liryhmiä; muut helposti poistettavat ryhmät kuten trityyli, 2-nitrofenyylitio, 2 ,4-dinitrofenyylitio, 2-hydroksibentsylideeni, 2- hydroksi-5-klooribentsylideeni, 2-hydroksi-l-naftyylimetyleeni, 3- hydroks i-4-pyridyylimetyleeni, 1-metoksikarbonyyli-2-propyli-deeni, l-etoksikarbonyyli-2-propylideeni, 3-etoksikarbonyyli-2-butylideeni, l-asetyyli-2-propylideeni, l-bentsoyyli-2-propyli-deeni , 1-ZU-(2-metoksifenyyli)-karbamoyyli/-2-propylideeni, 1- ZN- (4-met oks if enyyli )karbamoyyljL7-2-propylideeni , 2-etoksikar-bonyylisykloheksylideeni, 2-etoksikarbonyylisyklopentylideeni , 2- asetyylisykloheksylideeni, 3 ,3-dimetyyli-5-oksisykloheksylideeni ja näiden kaltaiset ryhmät; ja di- tai tri-alkyylisilyyli.

Hydroksyyli- ja merkaptoryhmien suojaryhmiin sisältyvät kaikki ryhmät, joita voidaan yleensä käyttää hydroksyyli ja merkaptoryhmien suojaamiseen, esimerkkeinä helposti poistettavat asyyliryhmät kuten bentsyylioksikarbonyyli, 4-ntirobentsyylioksi-karbonyyli, 4-bromibentsyylioksikarbonyyli, 4-metoksibentsyylioksi-karbonyyli, 3,4-dimetoksibentsyylioksikarbonyyli, 4-(fenyyliatso)-bentsyylioksikrabonyyli, 4-(4-metoks ifenyyliat so)bentsyylioks i- karbonyyl L . a-; . -La : ok s ihurkonyv" , L k --1 ime" yyl 'parokj ikarbo- 6 9 8 4 7 pyridyyl iretoks darbonyy 11 , 7 .7 , 1 -1.71 bkLoot: >td.. ikarbonyyl i , 2 ,2 ,2 - t or bromie 7 e-ks ikarben vy .1 , - terl -m\ yvl .ka;;ikarbor.yyli, 1 -adaraotyvl: ok;- darborvv 1 1 , 1 -svk ’ 0-0 t-omry .irrdi ikurbonvy 1 i 5 3 -k cnol.yy I rd c .Lacc c: iyy 12 , t r 2 r la. - ' a..·.· tv / J. i ja näiden keltaiset ryhmät ·, ber.tsyyll; Lk._vyk! ; r. k o-]·,.. : me ‘ yy 1.1 ; k -: h L r odnyy-litio; 2 , k-d ini tr-odnvd 1t _: ha näd.-n kak'taiuat ryhmät .

joita t avail 1 sc r a i voidaan käytdä karbol: cyy 1:. - suo j uryhr ink , esimerkki irti ostari a rimdodavt.it rvkr'k , katan metyyli, etyyli, propyyl1 , isopropyvli , ter . . -:a.ay\i 1 , hvrvyli, bararcyvli, diie-nyyl ir.etyyl i , tr lienyy 1 if envy 1 hrnt-vyll, p. - n It 1 alert tuyyii , p-r.e-toks leant cyy t i , bents-.. yy 1 in· t v vi 1 , ::.:e ky vl. i.me ty vl i , p-n.l t coben: so-yylimeryyli , p - orcribenr ooyyl: re oyyl 1 , p.-raitaan ’ suitonyylibentso-vyliir.e tyyli , : taal k-: a. rh a., mmk.l. , ’ lb " o·. r ' otyy 1 i , 1 , Id iretyyli- 2-prop inyyl i , a se t ok-time evy I i , prep 2 oryy 1'h krj .Ire kyy J. i , pivalo-yy 110k g itr.etyy 1 -. , 1 , 1-u htt:. yy1 . .::: tpvvl i.. 1 ,1 -d ire ay vi i- ? -propenyy-li, 3-:ne tyyl 1.-3-bu triyyl '. , ..rckj·. hai-' r! b 0:::0 :.yy I 1 , 1-oyklopropyy-lietyyli , reiyvii.;uIfonyνΊ ire byyli . fonvylisulfenyyliretyyli , metyyli liordyyl i , fonyyli: haretyyl 1, dire tyyli antncretyyli, kino 1 i in i-1 - cite Id - i - νγ]...ι.:ν : 7 v 1 . , o \n 1 : ' ' n 1 -1 - ok aid - 2 - y vl 1-re tyyl i , di - ( p-metoks if envy 2.1) re my vl i ja nä : den baitaicai ryhmä t j oilyyli-yhdisteiden dlyylitäkt c a :: , jotka m luvattu japanilaisessa ρα-tenttahakerukset ca kokal 7 U / 3 / ·' 1 ja hollani lla.i a 0:3 3 a patenttihakemuksessa viisti! , kun n: a! ra syy li i ΙΙΊ s or is 1 loan 1 ·, eoämetalli-yhdisaeieen eoärotall Itähd ' r, joi ta on kuva t ta: DL-hake.ru. julkaisussa 2 Q6 2 9 2 b, kuten : .1: airolle :rtdr hl i ; ja näiden kalta.lsea ryhmät.

Yleiskaavan (lii) muka ’sen t lavi lyhui teen sadat voivat olla emäksisen suolan muodossa ml ka o puron .malan muodossa riippuen 2 " ' .

R :n tyypasta aa nt: n -j ou.tkoon sited tyvaa sek,, oräksaset että happamet suolaa, luola--;: iteuaklmi -taalta pätee sama kuvaus, joka on esitetty edellä ral n li ta h": yl e hheaavo j-tn (I) ja. (II) mukaisten yhdisteiaen yhteydessä. do" i vb-..r rme:: ...tolan muodostamiseen käytettävänä lähdainena voidaan kttdori lähtöaineita, joita käytetään yleiskaavojen. (I) ja (II) Tiuk.: - t t-n yhdisteiden suolojen muodostamiseen .

69847

Esimerkkeinä yleiskaavan (II) alemmista alkanoyylioksi-ryhmistä X mainittakoon C^_g-alkanoyylioksi-ryhmät, esim for-myylioksi, asetoksi, propionyylioksi ja butyryylioksi. X voi sisältää tavanomaisia asyylioksiryhmien substituentteja, kuten halogeeni, nitro, C^-alkyyli , C-^-alkoksi, C^-alkyylitio,

Cn Q-asyylioksi, C -asyyliamino, hydroksyyli, karboksyyli, sulfamoyyli, karbamoyyli, syaano, karboksi-C^_4-alkoksikarba-moyylioksi, bentsoyylikarbamoyyli, karboksi-C^_4-alkoksisulfamo- yyli, ja näiden kaltaisia substituentteja.

0

Yleiskaavassa (II) R on aminoryhmä tai ryhmä, jonka kaava on R10 C=N- .

R11"

Orgaanisina tähteinä R^ ja R^ jotka eivät osallistu reaktioon, voidaan esimerkkeinä mainita seuraavat ryhmät: (1) C -alkyyliryhmät, esimerkiksi metyyli, etyyli, X o propyyli, butyyli, isobutyyli, pentyyli ja vastaavat tähteet, ja C2_4-alkenyyliryhmät, esim. vinyyli, propenyyli, butenyyli ja vastaavat ryhmät.

(2) C5_2-sykloalkyyliryhmät, esimerkiksi syklopentyyli, sykloheksyyli, sykloheptyyli ja näitä vastaavat tähteet; ja

Cj. y-sykloalkenyyliryhmät, esimerkiksi syklopentenyyli, syklo-heksenyyli ja näitä vastaavat ryhmät; (3) Aryyliryhmät, esimerkiksi fenyyli, naftyyli ja näitä vastaavat ryhmät.

(4) Aralkyyliryhmät, esimerkiksi bentsyyli, fenetyyli ja vastaavat ryhmät.

(5) Heterosykliset ryhmät, joissa on yksi tai useampia he-teroatomeja (happi, typpi ja rikki) minä tahansa yhdistelmänä missä tahansa renkaan asemassa, esimerkiksi pyrrolidyyli, piperat-sinyyli, furyyli, tienyyli, pyrrolyyli,pyratsolyyli, oksatsolyyli, tiatsolyyli, pyridyyli, imidatsolyyli, kinolyyli, bentsotiatsolyy-li, oksadiatsolyyli, tiadiatsolyyli, triatsolyyli, tetratsolyyli ja näiden kaltaiset ryhmät.

10 69847 (5) Asyylxryr.na; asyylirylnd't, jotka ovat orgaanisten kar-boksyylxhappojen johdannaisia. Mainittuina orgaanisina karboksyyli-happoina voidaan mainita esimerkiksi alifaattiset karboksyyiiha-pot ·, alisykiiset karboKsyylohapot j aiisykloalifaattiset karbok-syylihapoc ; aralifaai L ls;. L karboksyylihapot , aromaattiset oksi-alifaattiset karboksyylihapot, aromaattiset tio-alifaattiset kar-boKsyylihapot, heterosyklisot rengassubst ituoidut alifaattiset karboksyylihapot ,heterosykliseoksi-alifaattiset karboksyyliha-pot , ja iieterosykiiset tac-alifaa itiset karboksyylihapot, joissa aromaattinen tahoe tai heterosyklincn ryhmä on sitoutunut suoraan aiifaattaseen Karboksyylihappoon tai happi- tai rikkiatomin välityksellä; orgaaniset karboksyylihapot, joissa aromaattinen rengas, aliraattmen ry.nma tai alisyklinen ryhmä on sitoutunut karbouyyliryhmään happi- , typpi- tai rikklatomin välityksellä; aromaattiset karbcksyyl-hapot ja heterosykliset karboksyylihapot.

Idällä mainittuina alifaattisina karboksyy1ihappoina voidaan mainita esimerkiksi muurahaishappo, etikkahappo, . oropioni-happo , voihappo, isovoihappo, valeriaanahappo , rnetoksietikkahap-po, netvylietikkahappo , akryylihappo , krotonihappo ja näiden kaltaisen hapot. Edellä main Lttuina alisyklisinä karboksyylihap-poina voidaan mainita esimerkiksi syklokapronihappo ja tämän kaltaiset hapon, ja edellä mainio tuina aiisykloalifaattisina karbok-syylihappoina voidaan mainita esimerkiksi syklopentaanietikkahap-po , sykloheksaanietikkahappo, sykloheksaanipropionihappo, syklo-heksadieenietikkahappo ja näiden kaltaiset hapot. Edellä mainittujen orgaanisien karboksyyl Ulappojen aromaattisena tähteenä voidaan mainita esimerkiksi fenyyli, naftyyli ja näiden kaltaiset tähteet, ja heterosyklisenä lähteenä voidaan mainita esimerkiksi heteterosvkiisien yhdisteiden lähteet, joiden renkaassa on ainakin yksi hetematorni, kuten furaani, tiofeeni, pyrroli , pyratsoli, imidatsol: , triatsoli, tiatsoli, isotiatsoli, oksatsoli, isoksat-soli, tiadiatsoli, oksadiatsoli , tiatriatsoli , oksatriatsoli , tetratsoli, bentsoksatsoli , bentsofuraani ja näiden kaltaiset tähteet.

Jokaisessa edellä mainitun orgaanisen karboksyylihapon rakenneosassa olevassa ryhmässä voi olla edelleen substuLuentto, 11 69847 esim. halogeeniatomi, hydroksyyliryhmä, suojattu hydroksyyliryhmä, C^_j.-alkyyliryhmä , C^^-alkoksiryhmä , C^^-asyyliryhmä, nit-roryhmä, aminoryhmä, suojattu aminoryhmä, merkaptoryhmä, suojattu merkaptoryhmä, karboksyyliryhmä, suojattu karboksyyliryhmä tai näiden kaltainen ryhmä.

Edellä mainittujen suojattujen hydroksyyli-, suojattujen amino-, suojattujen merkapto- ja suojattujen karboksyyliryhmien o suojaryhminä voidaan käyttää suojaryhmiä, jotka on mainittu R -ryhmän substituentteja koskevassa osassa.

Patenttiselityksessä ja patenttivaatimuksissa yleiskaavan (I) tai (II) mukaisen yhdisteeen suolalla katsotaan tarkoitettavan sekä happamen ryhmän (esimerkiksi karboksyyliryhmän) kanssa muodostettua suolaa että emäksisen ryhmän (esimerkiksi) aminoryh-män kanssa muodostettua suolaa. Esimerkkinä happamen ryhmän kanssa muodostetuista suoloista voidaan mainita suolat alkalimetallien kuten natriumin, kaliumin ja näiden kaltaisten metallien kanssa; suolat maa-alkalimetallien kuten kalsiumin, magnesiumin ja näiden kaltaisten metallien kanssa; ammoniumsuolat; suolat typpipitoisten orgaanisten emästen kutentrietyyliamiinin, dietyyliamiini, pyri-diinin, N-metyylipiperidiinin , N-metyylimorfoliinin , N,N-dimetyyli-aniliinin ja näiden kaltaisten emästen kanssa. Esimerkkeinä emäksisen ryhmän kanssa muodostetuista suoloista voidaan mainita suolat epäorgaanisten happojen, kuten suolahapon, rikkihapon ja näiden kaltaisten happojen kanssa; suolat orgaanisten happojen kuten oksaalihapon, muurahaishapon, trikloorietikkahapon, trifluorietik-kahapon ja näiden kaltaisten happojen kanssa; ja suolat sulfonihap-pojen, kuten metaanisulfonihapon, tolueenisulfonihapon, naftaleeni-sulfonihapon ja näiden kaltaisten happojen kanssa. Näitä suoloja voidaan valmistaa ja eristää aikaisemmin tai niitä voidaan valmistaa reaktiosysteemissä. Tämän keksinnön piiriin sisällytetään myös edellä rrainittujen lähtöyhdisteiden ja keksinnön kohteina olevien yhdisteiden hydraatit.

Booritrifluoridin kompleksiyhdiste-esimerkkeinä voidaan mainita kompleksisuolat dialkyylieetterien, kuten dietyylieetterin, di-n-propyylieetterin, di-n-butyylieetterin ja näiden kaltaisten eetterien kanssa; kompleksisuolat amiinien, kuten etyyliamiinin, n-propyyliamiini,isopropyyliamiini, n-butyyliamiini, trietanoli- 12 69847 -inlinin ja näiden kaltaisten amiinien kanssa; kompleksisuolat alifaattisten happojen, kuten etikkahapon propionihapon ja näiden kaltaisten happojen kanssa; kompleksisuolat nitriilien, kuten asetonitriilin , propionitriilinja näiden kaltaisten nitriilien kanssa; kompleksisuolat karboksyylihappoesterien, kuten metyyli-formiaatin, etyyliformiaatin, etyyliasetaatin ja näiden kaltaisten esterien kanssa; ja kompleksisuolat fenolien, kuten fenolin ja tämän kaltaisten fenolien kanssa; ja näiden kaltaiset suolat, joiden joukosta erityisen ensisijaisia ovat dialkyylieetteri-kompleksisuolat, alifaattisten happojen kompleksisuolat ja nitrii-li-kompleksisuolat.

g

Yhdistettä, joka on yleiskaavan (II) mukainen, jossa R on R10 ,k C=N-, jossa R^ ja R^ ovat R11 edellä määriteltyjä, voidaan syntetisoida antamalla 7-aminokefa-losporaanihapon reagoida aldehydin tai ketonin kanssa neutraalissa liuottimessa (japanilainen patenttijulkaisu 28 913/69).

Tämän keksinnön menetelmässä käytettävänä orgaanisena liuottimena voidaan käyttää kaikkia orgaanisia liuottimia, joilla ei ole haitallista vaikutusta reaktioon, ja ensisijaisia ovat nitriilit, nitrcalkaanit, orgaaniset karboksyylihapot, ketonit, eetterit ja sulfolaanit. Näitä liuottimia voidaan käyttää kahden tai useamman liuottimen seoksina. Edellä mainittuja nitriilejä vat, esimerkiksi, alifaattiset nitriilit, alifaattiset dinitrii-lit, aromaattiset nitriilit ja heterosykliset nitriilit, kuten asetonitriili, propionitriili, butyronitriili , isobutyronitriili5 valeronitriili, isovaleronitriili , kapronitriili,enantonitriili, kapryylonitriili, pelargoononitriili , kaprinitriili, krotononi-nitriili, lauronitriili , palmitonitriili, stearonitriili , akryy-lonitriili, malononitriili, sukkiinonitriili, glutaronitriili, adiponitriili, bentsonitriili , tolunitriili , syanoitu bentsyyli, kinnamonitriili, naftonitriili, syaanotiofeeni , ja näiden kaltaiset nitriilit. Nitroalkaaneja ovat nitrometaani, nitroetaani, nit- 13 69847 ropropaani, nitrobutaani, nitropentaani, nitroheksaani, nitro-heptaani, nitro-oktaani ja näiden kaltaiset nitroalkaanit. Orgaanisia karboksyylihappoja ovat alifaattiset tyydytetyt mono-karboksyylihapot ja alifaattiset tyydytetyt dikarboksyylihapot, kuten muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo, maitohappo, isomaitohappo, valeriaanahappo , isovaleriaanahappo, pivaliini-happo, trifluorietikkahappo ja näiden kaltaiset hapot. Ketoneja ovat alifaattiset tyydytetyt ketonit, alifaattiset tyydyttymät-tömät ketonit, alisykliset ketonit, aromaattiset ketonit, ja heterosykliset ketonit, kuten asetoni, etyylimetyyliketoni, me-tyylipropyyliketoni, isopropyylimetyyliketoni, butyylimetyyliketo-ni, isobutyylimetyyliketoni, dietyyliketoni, di-isopropyyliketoni, mesityylioksidi, metyyliheptenoni, syklobutanoni, syklopentanoni , sykloheksanoni , asetofenoni, propiofenoni, butyrofenoni, vale-rofenonij dibentsyyliketoni, asetotienoni , 2-asetofuroni , ja näiden kaltaiset ketonit. Eettereitä ovat alifaattiset tyydytetyt eetterit, alifaattiset tyydyttämättömät eetterit, aromaattiset eetterit ja sykliset eetterit kuten dietyylieetteri, dipropyylieet-teri, di-isopropyylieetteri, dibutyylieetteri , di-isobutyylieet-teri, metyylietyylieetteri, metyylipropyylieetteri, metyyli-iso-propyylieetteri, metyylibutyylietteri, metyyli-isobutyylieetteri, etyylipropyylieetteri, etyyli-isopropyylieetteri, etyylibutyylieet-teri, etyyli-isobutyylieetteri, etyleeniglykolidimetyylieetteri, diallyylieetteri, metyyliallyylieetteri, etyyliallyylieetteri, anisoli, fenetoli, dibentsyylieetteri , fenyylibentsyylieetteri , tetrahydrofuraani, tetrahydropyraani, dioksaani ja näiden kaltaiset eetterit. Sulfolaaneja ovat sulfolaani ja tämän kaltaiset yhdisteet. Tässä keksinnössä käytettävä orgaaninen liuotin voi muodostaa kompleksin booritrifluoridin kanssa, ja myös tätä orgaanisen liuottimen kompleksiyhdistettä booritrifluoridin kanssa käytetään tässä keksinnössä orgaanisena liuottimena.

Käytettävän booritrifluoridin tai sen kompleksiyhdisteen määrä on ainakin yksi mooli moolia kohden yleiskaavan (II) mukaista yhdistettä, tai sen karboksyyliryhmä-johdannaista tai sen suolaa, ja edullisesti 2-7 moolia moolia kohden jälkimmäistä. Käytettäessä kompleksiyhdistettä, tätä voidaan käyttää myös liuot- 14 69847 tiir.ena, ia tällöin voidaan käyttää myös kahden tai useamman kompleksiyhdisteen seosta. Yleensä on toivottavaa, että boori-trifluoridin tai sen kompleksiyhdisteen määrää vaihdellaan jotta voitaisiin kontrolloida reaktionopeutta käytettävän liuottimen ja ticliyhdisteen tai sen suolan tyypistä riippuen. Yleiskaavan (III) mukaista tioliyhdistettä tai sen suolaa käytetään yleensä ainakin yksi mooli moolia kohden yleiskaavan (II) mukaista yhdistettä tai sen karboksyyliryhmä-johdannaista tai sen suolaa, ja edullisesti 1-1,5 moolia moolia kohden jälkimmäistä. Käytettäessä lähtöaineena yhdistettä, jossa >Y on >S-^0, tioliyhdistettä tai sen suolaa käytetään edullisesti 2-3 moolia moolia kohden lähtöainetta .

Vaikkakaan reaktiolämpötilalle ei aseteta mitään erityisiä rajoituksia, reaktio suoritetaan yleensä lämpötilan ollessa välillä 0°C-6 0°C, ja reaktioaika on tavallisesti muutaman minuutin - usean tunnin pituinen.

Tämän keksinnön menetelmää käytettäessä on toivottavaa, että reaktioseos saadaan pysymään vedettömänä koska veden läsnäolo reaktiosysteemissä voi aiheuttaa ei toivottuja sivureaktioita kuten lähtöyhdisteen ja keksinnön kohteena olevien yhdisteiden laktonoitumista , /3-laktaamirenkaan avautumista, ja näiden kaltaisia ilmiöitä. Tässä tarkoituksessa reaktiosysteemiin voidaan lisätä seuraavia vettä sitovia aineita: fosforiyhdisteitä kuten fosfori-pentakloridia, polyfosforihappo, fosforipentoksidia , fosforitri-kloridia, fosforioksikloridia ja näiden kaltaisia yhdisteitä; orgaanisia silyyliyhdisteitä , kuten N,0-bis(trimetyylisilyyli)-asetamidia, trimetyylisilyyliasetamidia, trimetyylikloorisilaania, dimetyylidikloorisilaania, ja näiden kaltaisia yhdisteitä; orgaanisia happoklorideja , kuten asetyylikloridia , p-tolueenisulfo-nyylikloridia ja näiden kaltaisia aineita; happoanhydridejä , kuten etikkahappoanhydridiä, trifluorietikkahappoanhydridiä ja näiden kaltaisia aineita; ja epäorgaanisia yhdisteitä kuivausta varten, kuten vedetöntä magnesiumsulfaattia, vedetöntä kalsiumkloridia, vedetöntä kalsiumsulfaattia, molekyyliseulaa, kalsiumkarbidia ja näitä vastaavia aineita.

Edellä mainitut reaktio-olosuhteet' eivät ole keksintöä rajoittavia ja niitä voidaan vaihdella sopivasta riippuen kohdeyhdis-

II

15 69847 teiden aikaansaamiseen käytettävien reagoivien aineiden ja liuottimien tyypistä.

Suojattu ryhmä R10 C=N- yleiskaavan (II) mukaisessa yhdisteessä R"^ ja yleiskaavan (I) tai (II) mukaisen yhdisteen esterin muodostava ryhmä R voidaan yleensä poistaa hydrolysoimalla tai käsittelemällä yhdistettä tavanomaiseen tapaan suojaavien ryhmien muuttamiseksi aminoryhmäksi ja vastaavasti kar-boksyyliryhmäksi.

Edellä mainittu suojaryhmän poistamisreaktio voidaan suorittaa saatua tuotetta eristämättä. Näin saatu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste voidaan eristää tavanomaiseen tapaan. Yleiskaavan (I) mukaista yhdistettä voidaan käyttää suoraan lähtöaineena asylointi-reaktiossa, tai tarvittaessa muuttaa suurin saannoin tavanomaiseen tapaan erittäin puhtaaksi 7-(substituoitu)amino-3-substituoiduksi t iometyylikefem-karboksyylihapoks i.

Seuraavat esimerkit valaisevat tätä keksintöä, mutta on selvää, että esimerkit on esitetty vain selvennysmielessä eikä millään tavalla keksintöä rajoittavina.

Esimerkki 1 (1) 14 ml:aan kuivaa asetonitriiliä suspendoitiin 2,72 g 7-aminokefalosporaanihappoa ja 1,16 g 5-merkapto-l-metyyli-lH-tetratsolia, ja saatuun suspensioon lisättiin suspension muuttamiseksi liuokseksi 4,26 g booritrifluoridi-dietyylieetteri-komplek-sia. Tämän liuoksen annettiin reagoida 50°C:ssa 2 tuntia. Reaktion päätyttyä reaktioliuos jäähdytettiin ja sitten lisättiin 14 ml vettä. pH:n säätämiseksi arvoon 4,0 liuokseen lisättiin jäissä jäähdyttäen 28-%:ista ammoniakin vesiliuosta. Tällöin saostuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla ja pestiin sitten 5 ml :11a vettä ja 5 ml :11a asetonia, tässä järjestyksessä, ja sen jälkeen kuivattiin, jolloin saatiin 3,00 g (saanto 91,5 %) 7-amino-3-/5 -(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli)tiometyyli/_Δ -kefem-4-kar-boksyylihappoa, jonka sulamispiste oli 224-226°C (hajoten).

69847 IR (KBr) cm”1:V C=Q 1792, 1610, 1520 NMR (D^O + CF^CO^D) ppm-arvot: 3,58 (2H, s, C2-CH2), 3,84 (3H, s, >N-CH ), 4,09 (2H, s, C3-CH2), 4,91 (1H, d J = 5 cps. C„-H), 5,05 (1H, d J = 5 cps, C?-H).

Alkuaineanalyysi arvot ^poH12N6^3S2^

Laskettu (%) C: 36,59; H: 3,69; N: 25,61

Saatu (%) C: 36,54; H: 3,65; N: 25,21.

(2) Kun edellä esitetyssä kohdassa (1) käytetty booritri-fluoridi-dietyylieetteri-kompleksi korvattiin muilla booritri-fluoridikomplekseilla, saatiin seuraavat tulokset.

II

69847 17 ΙΛ tfN C"-' O (\J C'— 00 o -μ λ co r- oo O' q o\° ro —' __________________

-P CvJ C\J CM CO

<D

IQ) „ „ .¾ £ ο o o o

4-1¾ O O C O

M σι Ο Ο Ο ΙΠ

S Q LT\ LfN ΙΓ\ I

<2 3__ co cd o

:g ^ VO O CO CO

:¾ fafl H ri jg ^_____ ω 3 o Lto -s}· o 05 C\J td <- H ^-N O o\° -P I •H -H O ω a c M I -g q q q q <D cord Ή *P ·μ ·Ρ H h ft o o o o

0« CQ ^ c C C C

0

Y

•H

p ·Η Ή Ο ω I ω d v ·Η ι-h q5 Ρω ip γΡ α> ι—τ Η Ο. ·Η 4-> Ά Ρ Β ω -μ £ +-> ·η o pc ω ο P di Υ a) Q) Υ

Ρ di I ι—I ·Ρ I

£ S ä § g ^ ·η Β ω ^

rV rH I I—I

3 g fi* 3 d Uh d ,§ ä O · r-ι o ι-) c\j hd ^

< S

18 69847 (3) Kun edellä esitetyssä kohdassa (1) käytetty asetonit-riili korvattiin propionitriilillä, saanto oli 87,8 %.

(H) Kun edellä esitetyssä kohdassa (1) käytetty asetonitrii-li korvattiin sulfolaanilla, saanto oli 90,S % kun reaktio suoritettiin 20°C:ssa 10 tunnin kuluessa.

(5) 1,25 ml 12-norm. suolahappoa lisättiin edellä esitetyssä menetelmässä (1) jäissä jäähdytettyyn reaktioliuokseen ja sekoittamista jatkettiin 2 tuntia, ja näin saostetut kiteet koottiin sitten talteen suodattamalla, pestiin 5 ml:n erillä asetonia kaksi kertaa ja sen jälkeen kuivattiin, jolloin saatiin 3,20 g (saanto 88,0 %) 7-amino-3-^"5-(1-metyyli-l ,2 ,3 ,4-tetratsolyyli)tiometyy-lp- Δ3 -kefem-4-karboksyylihappohydrokloridia, jonka sulamispiste oli 184-186°C (haj.).

IR (KBr) cm"1: [f C = Q 1770 , 1710 NMR (DjO + CF^C^D) : vastasi standardinäytettä

Alkuaineanalyysi-arvot (C10H13Ng03S2Cl)

Laskettu (%) C: 32,91; H: 3,59; N: 23,03 Saatu (%) C: 32,41; H: 3,57; N: 22,71.

Esimerkki 2 11 ml:aan asetonitriiliä suspendoitiin 1,1 g 7-aminokefalospo-raanihappoa ja 0,72 g5-merkapto-l-fenyyli-lH-tetratsolia, ja saatuun suspensioon lisättiin suspension muuttamiseksi liuokseksi 1,7 g booritrifluoridi-dietyylieetteri-kompleksia. Tätä liuosta lämmitettiin tunnin ajan 50°C:ssa ja sen jälkeen sitä käsiteltiin samaan tapaan kuin esimerkissä 1, jolloin saatiin 1,3 g (saanto 82,4 %) 7 - amino-3- £5- (1-fenyyli-l ,2,3,4 - tetratsolyyli ) tiome tyylit - Δ^-ke f em-4-karboksyylihappoa.

IR(KBr) cm 180 0 (J°j -laktaarni), 1510, 1530 (karboksylaatti), 1500 (fenyyli) NMR (D^O + CFgCO^D) ppm-arvot: 3,75 (2H, s, C2-CH2), 4,61, 4,35 (2H, ABq J=14 cps, C3-CH2), 5,20 (2H, m, C?-H, Cg-H), 7,58 (5H, s, fenyyli).

Alkuaineanalyysiarvot ( 5H11+Ng 0 S2 )

Laskettu (%) C: 46,16; H: 3,62; N: 21,53 Saatu (%) C: 46,74; H: 3,62; N: 21,40.

69847 19

Esimerkki 3 54 ml:aan asetonitriilia suspendoitiin 5,44 g 7-aminokefalospo-raanihappoa ja 3,00 g 2-merkaptobentsoksatsolia, ja tähän lisättiin suspension muuttamiseksi liuokseksi 8,52 g booritrifluoridi-dietyylieetterikompleksia. Tätä liuosta lämmitettiin reaktion aiheuttamiseksi tunnin ajan 60°C:ssa, ja saatua reaktioliuosta käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 1, jolloin saatiin 6 ,80 g (saanto 81,1 %) 7-amino-3-^2-(bentsoksatsolyyli)tiometyyli^-kefem-4-karhoksyylihappoa, jonka sulamispiste oli 210-212°C (haj·).

IR (KBr) cm'1: \f c=f) 1790 , 1600 , 1495 NMR (D^O + CF^C^D) ppm-arvot : 3,82 (2H, s, C2-CH2), 4,64 (2H, s, C3-H2), 5,25 (2H, m, C?-H, Cg-H), 7,53 (4H, m,^C6Hu).

Esimerkki 4 (1) 27 ml:aan etikkahappoa suspendoitiin 2,72 g 7-amino-kefalosporaanihappoa ja 1,16 g 5-merkapto-l-metyyli-lH-tetratsolia, ja suspension muuttamiseksi liuokseksi siihen lisättiin 4,26 g booritrifluoridi-dietyylieetteri-kompleksia. Tätä liuosta lämmitettiin 50°C:ssa kaksi tuntia. Reaktion päätyttyä liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, ja jäännökseen lisättiin sen liuottamiseksi 16 ml asetonia ja 16 ml vettä. Saatua liuosta jäähdytettiin jäissä ja liuoksen pH säädettiin 28-%:isella ammoniakin vesi-liuoksella arvoon 4,0. Tällöin saostuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla, pestiin 5 ml :11a vettä ja sitten 5 ml :11a asetonia, ja sen jälkeen kuivattiin, jolloin saatiin 2,80 g (saanto 85,5 %) 7-amino-3-^5- (1-metyyli-l ,2,3 ,4-tetratsolyyli Jtiometyyli^-^3-kefem-4-karboksyylihappoa.

(2) Kun edellä olevassa menetelmässä (1) etikkahappo korvattiin nitrometaanilla, saanto oli 82,5 %.

(3) Kun edellä esitetyssä menetelmässä (1) booritrifluoridi-dietyylieetteri-kompleksi korvattiin muilla booritrifluoridi-komplek-seilla, saadut tulokset olivat seuraavat: 20 69847

Ajo Booritrifluoridi-kompleksi_.___

No. — — rrr _ BF^-pitoisuus Määrä Saanto

Tyyppi 3 F ( s .____(paino- %) __(%) 1 Etikkahappo-kompleksi noin 40 G. 8 84. ! 2 Fenoli-kompleksi noin 25 10.9 79.8 9 Di-n-butyylieetteri- noin 94 6.0 84.7 kompleksi

Esimerkki 5 27 ml:aan etikkahappoa suspendoitiin 2,72 g 7-aminokefalospo-raanihappoa ja 1,33 g 2-metyyli-5-merkapto-l,3,4-tiadiatsolia, ja saatuun suspensioon lisättiin suspension muuttamiseksi liuokseksi 9,64 g booritrifluoridi-dietyylieetteri-kompleksia. Tätä liuosta lämmitettiin reaktion aikaansaamiseksi 55°C:ssa 30 minuuttia, ja sen jälkeen sitä käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 4, jolloin saatiin 2,96 g (saanto 86,1 %) 7-amino-3-^2-(5-metyyli- 1,3,4-tiadiatsolyyli)tiometyylit- Δ -kefem-4-karboksyylihappoa, jonka sulamispiste oli 199-2Q0°C (haj.).

IR (KBr) cm'1: [fC = Q 1790 , 1610 , 1520 NMR (D20 + CF^C^D) ppm-arvot: 3,88 (3H, s, ~CH3), 3,75 (2H, s, C2-CH2), 4,33, 4,61 (2H, ABq J=14 cps, C3-CH2), 5,20 (2H, m, Cc-H, C„-H) b /

Alkuaineanalyysiarvot ^cxqHi2N4°3^3 ^

Laskettu (%) C: 38,38; H: 3,51; N: 16,28 Saatu (%) C: 37,80; H: 3,41; N: 51,71.

Esimerkki 6 27 ml:aan etikkahappoa suspendoitiin 2,72 g 7-aminokefalospo-raanihappoa ja 1,0Q g 5-merkapto-l,2,3-triatsolia, ja saadun suspension muuttamiseksi liuokseksi siihen lisättiin 9,64 g boori-trifluoridi-dietyylieetteri-kompleksia. Tätä liuosta lämmitettiin 55°C:ssa tunnin ajan reaktion aikaansaamiseksi, ja sen jälkeen sitä käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 4, jolloin saatiin 2,56 g (saanto 82,1 %) 7-amino-3-(S-(1,2,3-triatsolyyli)-tiometyyli7-Δ:^-kefem-4-karboksyylihappoa, jonka sulamispiste 21 o 69847 oli 209 C (haj.).

IR (KBr) cm"1: / c=0 1800, 1610, 1520 NHR (D20 + CF^CO^D) ppm-arvot: 5,79 - 4,1+5 (4H, m, C2~CH2, C3-CH2), 5,15 (1H, d J= 5 cps, Cg-H), 5.28 (1H, d J = 5 cps. C?-H), 8.28 (1H, s, C-H triatsolyyli-ryhmässä).

Esimerkki 7 5 ml:aan etikkahappoa suspendoitiin 1,0 g 7-aminokefalospo-raanihappoa ja Q,55 g 2-merkaptobentsimidatsolia, ja saatuun suspensioon lisättiin suspension muuttamiseksi liuokseksi 2,0 g booritri-fluoridi-dietyylieetteri-kompleksia. Tätä liuosta lämmitettiin 50°C:ssa kaksi tuntia reaktion aikaansaamiseksi, ja sen jälkeen sitä käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 4, jolloin saatiin 1,0 g (saanto 75,2 %) 7-amino-3-^2-(bentsimidatsolyyli)-tiometyyliy'- Δ3 -kefem-4-karboksyylihappoa, jonka sulamispiste oli 230°C tai korkeampi.

IR (KBr) cm"1: \f C = Q 1800 , 1620 , 1530 NMR (D20 + CFgCOjD) ppm-arvot: 3,93 (2H, s, C2-CH2), 4,76, 4,44 (2H, ABq J=12 cps, C3~CH2), 5,20 - 5,32 (2H, m, C?-H, Cg-H), 7.65 (4H, m, fenyyli).

Esimerkki 8 10 ml:aan etikkahappoa suspendoitiin 1,10 g 7-aminokefalospo-raanihappoa ja 0,305 g propaanitiolia, ja saatuun suspensioon lisättiin sen muuttamiseksi liuokseksi 2,0 ml booritrifluoridi-etik-kahappo-kompleksia (BF3~pitoisuus noin 40 paino-%, ominaispaino 1,351). Tätä liuosta lämmitettiin 50°C:ssa tunnin ajan reaktion aikaansaamiseksi, ja sen jälkeen sitä käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 4, jolloin saatiin 0,98 g (saanto 84,3 %) 7-amino- 3-propyylitiometyyli-^3-kefem-4-karboksyylihappoa, jonka sulamispiste oli 215° tai korkeampi.

IR (KBr) cm’1: 'S C=Q 1795, 1610, 1520 NMR (D20 + CF3C02D) ppm-arvot: 0,95 (3H, t J = 7 cps, -CH2CH2CH3), 1,59 (2H, m, -CH2CH2CH3), 2,52 (2H, 5 J= 7 cps, -CH2CH2CH3), 3.66 (2H, s, C2-CH2)j 3j77 (2H, s? 22 69847 5,10 (1H, d J=6 cps, Cg-H), 5,27 (1H, d J = 6 cps,

Alkuaineanalyysiarvot ) laskettu (%) C: 45,83; H: 5,60; N: 9.,72 saatu (%) C: 44,79; H: 5,27; N: 9,55.

Esimerkki 9

Toistettiin muuten sama menettely kuin esimerkissä 8, mutta propaanitioli korvattiin 0,44 grammalla tiofenolia, jolloin saatiin 1,08 g (saanto 83,1 %) 7-amino-3-fenyylitiometyyli-Δ3-kefem-4-karboksyylihappoa, jonka sulamispiste oli 235°C tai korkeampi .

IR (KBr) cm~1:\fc=Q 17 85 , 1610 , 1520 NMR (D^0 + CFgCOOD) ppm-arvot: 3,52 (2H, s, C2-CH2), 4,35, 3,79 (2H, ABq J=14 cps, C^-CH.,), 5,01 (2H, m, Cg-H, C?-H), 7,30 (5H, m, fenyyli)

Alkuaineanalyysiarvot (C11+H-^N203S2)

Laskettu (%) C: 52,17; H: 4,38; N: 8,69 Saatu (%) C: 52,20; H; 4,36; N: 8,60.

Esimerkki 10 50 ml:aan etikkahappoa suspendoitiin 4,81 g 7-aminokefalospo-raanihapon p-tolueenisulfonihapposuolan dihydraattia ja 1,16 g 5-merkapto-l-metyyli-lH-tetratsolia, ja saatuun suspensioon lisättiin suspension muuttamiseksi liuokseksi 7,10 g booritrifluoridi-dietyylieetteri-kompleksia. Tätä liuosta lämmitettiin 55°C:ssa tunnin reaktion aikaansaamiseksi, ja sen jälkeen käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 4, jolloin saatiin 2,49 g (saanto 77,3 %) 7-amino-3-^5- (1-metyyli-1,2,3 ,4-tetratsolyyli) tiometyylit-Δ3-kefem-4-karboksyylihappoa. Tämän tuotteen IR, NMR ja sulamispiste olivat identtiset standardinäytteen arvojen kanssa.

Es imerkki 11 50 ml:aan kuivaa asetonitriiliä suspendoitiin 5,80 g (1R)- 7-amino-3-asetoksimetyyli-A3-kefem-4-karboksyylihappo-l-oksidia ja 4,66 g 5-merkapto-l-metyyli-lH-tetratsolia, ja saatuun suspensioon lisättiin suspension muuttamiseksi liuokseksi 15,4 g booritrifluoridi-etikkahappo-kompleksia (BF^-pitoisuus noin 40 pai- li 23 69847 no-%). Tämän liuoksen annettiin reagoida 20°C:ssa 12 tuntia, ja sen jälkeen saatua reaktioliuosta jäähdytettiin jäissä, minkä jälkeen siihen lisättiin 50 ml vettä. Liuoksen pH säädettiin arvoon 4,0 28-%:isella ammoniakin vesiliuoksella. Näin saostetut kiteet koottiin talteen suodattamalla, pestiin 5 ml :11a vettä ja sitten 5 ml :11a asetonia, ja sen jälkeen kuivattiin, jolloin saatiin 5,28 g raakakiteitä. Raakakiteet liuotettiin seokseen, jossa oli 25 ml 2n suolahappoa ja 25 ml metanolia, ja liuosta käsiteltiin hiilen kanssa, minkä jälkeen liuoksen pH säädettiin arvoon 4 28-%:isella ammoniakin vesiliuoksella. Näin saostetut kiteet koottiin talteen suodattamalla, pestiin ja sen jälkeen kuivattiin, jolloin saatiin 5,05 g (saanto 76,4 %) 7-amino-3-/5-(1-metyyli- 1,2,3,4-tetratsolyyli)tiometyyli/- Δ -kefem-4-karboksyylihappoa. Tämän tuotteen IR, NMR ja sulamispiste olivat identtiset standardinäytteen arvojen kanssa.

Esimerkki 12 5,5 ml:aan booritrifluoridi-etikkahappo-kompleksia (BF^-pitoisuus noin 40 paino-%, ominaispaino 1,351) liuotettiin 1,1 g 7-aminokefalos-poraanihappoa ja 0,46 g 5-merkapto-l-metyyli-lH-tetratsolia, ja tätä liuosta lämmitettiin reaktion aikaansaamiseksi 50°C:ssa tunnin ajan. Reaktion päätyttyä saatuun reaktioliuokseen lisättiin 5 ml vettä ja 5 ml asetonia, ja liuoksen pH säädettiin jäissä jäähdyttäen arvoon 4,0 28-%:isella ammoniakin vesiliuoksella. Näin saostetut kiteet koottiin talteen suodattamalla, pestiin 2 ml :11a vettä ja sitten 2 ml :11a asetonia, ja sen jälkeen kuivattiin, jolloin saatiin 1,02 g (saanto 76,7 %) 7-amino-3-/_5- (1-me tyyli-1,2,3,4-tetrat s o lyy li )tiome tyyli?- Δ -kefem-4-karboksyylihappoa. Tämän tuotteen IR, NMR ja sulamispiste olivat identtiset standardinäytteen vastaavien arvojen kanssa.

Esimerkki 13 4,7 ml:aan asetonitriiliä liuotettiin 0,47 g etyyli-7-aminokefa-losporanaatin p-tolueenisulfonihapposuolaa ja 0,12 g 5-merkapto-l-me-tyyli-lH-tetratsolia, ja saatuun liuokseen lisättiin 0,4 ml booritri-fluoridietikkahappo-kompleksia (BF^-pitoisuus noin 40 paino-%), ja saadun liuoksen annettiin reagoida huoneen lämpötilassa 7 tuntia. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, ja saadun jäännöksen liuottamiseksi siihen lisättiin 5 ml metyleenikloridia ja 5 ml vettä. Saadun liuoksen pH säädettiin arvoon 7,0 lisäämällä jäissä jäähdyttäen natriumvetykar-bonaattia, ja orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä ja kuivat 24 69847 tiin sitten vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Näin saatuun orgaaniseen kerrokseen lisättiin liuos, jossa oli 0,19 g p-tolueenisulfonihappo-monohydraattia 1 ml:ssa metanolia, ja sen jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa. Saatuun jäännökseen lisättiin dietyylieetteria ja liukenematon osa koottiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 0,4-4- g (saanto 83,3 %) etyyli-7-amino-3-/3_ (1-metyyli)-1,2 , 3,4-tetrat-solyyli)tiometyyli7- Δ°-kefem-4-karboksylaatin p-tolueenisulfonihappo-suolaa, jonka sulamisniste oli 115-122°C (haj.).

IR (KBr) era'1:V C_Q 1790, 1715 NMR (CDClg) opm-arvot: 1,23 (3H, t J=6 eps, -CH2-CH3), 2,30 (3H, s, -C6H4-CH3), 3,45 (2H, s, C2-CH2), 3,81 (3H, s, t>N-CH3), 4,30, 4,04 (2H, ABq J=10 eps, C3-CH2>, 4,95 (2H, m, Cy-H, Cg-H), 7,01, 7,59 (4H, ABq J=8 eps, J>CgHu), 8,37 (2H, br, -NH2).

Esimerkki 14 3,0 ml:aan asetonitriiliä suspendoitiin 0,30 g difenyylimetyyli-7- ammokefalosporanaatin p-tolueenisulfonihapposuolaa ja U,Ub g b-merieap-to-l-metyyli-lH-tetratsolia, ja saatuun susDensioon lisättiin sen muuttamiseksi liuokseksi 0,2 ml booritrifluoridi-dietyyli-eetteri-kompleksia (ominaispaino 1,125). Tämän liuoksen annettiin reagoida huoneen lämpötilassa yön ajan. Muodostuneen reaktioliuoksen liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, ja saatuun jäännökseen lisättiin 2 ml vettä ja 2 ml asetonia, minkä jälkeen saatua liuosta sekoitettiin 30 minuuttia jäissä jäähdyttäen. Liuoksen pH säädettiin sitten arvoon 4,0 lisäämällä 28--%:ista ammoniakin vesiliuosta, ja näin saostetut kiteet koottiin talteen suodattamalla, pestiin 3 ml:lla vettä ja sitten 3 ml :11a asetonia, ja sen jälkeen kuivattiin, jolloin saatiin 0,13 g (saanto 80,5 %) 7-amino-3-/3- (1-metyyli-1,2 , 3,4-tetrat solyyli ) tiome tyy 11/- Δ -kefem-4-karboksyylihaDpoa. Tämän tuotteen IR, NMR ja sulamispiste olivat identtiset standardinäytteen vastaavien arvojen kanssa.

Esimerkki 15 11 ml:aan etikkahappoa suspendoitiin 1,1 g 7-aminokefalosporaani-happoa ja 0,61 g 1-etyyli-5-merkapto-l,2,3,4-tetratsolin natriumsuolaa, 25 69847 ja saadun suspension muuttamiseksi liuokseksi siihen lisättiin 1,7 g booritrifluoridi-dietyylieetteri-kompleksia. Tämän liuoksen annettiin reagoida kaksi tuntia 50°C:ssa. Reaktion päätyttyä reaktioliuosta käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 4, jolloin saatiin 1,20 g (saanto 86,8 %) 7-amino-3-/3-(1-etyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli)tiometyV IiJ- Δ 3-kefem-4-karboksyylihappoa, jonka sulamispiste oli 201-203°C (haj.).

IR (KBr) cm_1;V c=0 1785, 1610, 1530 NMR (D2O + CF^C^D) DDm-arvot: 1,55 (3H, t J=7 cps, -CH2CR3), 3,81 (2H, s, C2-CH2), 4,35 (2H, s, C3-CH2), 4,42 (2H, q J = 7 cps, -CH2-CH3), 5,15 (1H, d J=5 cps, Cg-H), 5,28 (1H, d J = 5 cds, C?-H).

Esimerkki 16 14 ml:aan kuivaa asetonitriiliä suspendoitiin 2,72 g 7-aminokefa-losporaanihappoa ja 1,16 g 5-merkapto-l-metyyli-lH-tetratsolia, ja suspension muuttamiseksi liuokseksi siihen lisättiin -5°-+5°C:n lämpötilassa 2,0 g booritrifluoridia. Tätä liuosta lämmitettiin reagoinnin aikaansaamiseksi 30°C:ssa tunnin ajan, ja sen jälkeen sitä käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 1 (1), jolloin saatiin 3,08 g (saanto 93,9 %) 7-amino-3-/3-(1-metyyli-l ,2,3,4-tetratsolyyli)tiometyyli?-Δ3-4-karboksyylihappoa. Tämän tuotteen IR, NMR ja sulamispiste olivat identtiset standardinäytteen vastaavien arvojen kanssa.

Esimerkki 17 14 ml:aan nitrometaania susDendoitiin 2,72 g 7-aminokefalosporaa-nihappoa ja 1,33 g 2-metyyli-5-merkapto-l,3,4-tiadiatsolia, ja saatuun suspensioon lisättiin sen muuttamiseksi liuokseksi 0°-8°C:n lämpötilassa 3,5 g booritrifluoridia. Tämän liuoksen annettiin reagoida huoneen lämpötilassa kaksi tuntia, ja sen jälkeen saatu reaktioliuos jäähdytettiin ja laimennettiin 15 ml:Ha vettä, minkä jälkeen liuoksen pH säädettiin jäissä jäähdyttäen arvoon 4,0 28-%:isella ammoniakin.vesiliuoksella. Näin saostetut kiteet koottiin talteen suodattamalla, pestiin 5 ml :11a vettä ja sitten 5 ml :11a asetonia, ja sen jälkeen kuivattiin, jolloin saatiin 2,97 g (saanto 86,3 %) 7-amino-3-/2-(5-metyyli-l,3,4-tiadiatsolyyli)tiometyyli7~A -kefem-4-karboksyylihappoa. Tämän tuot- J6 698 4 7 teen IR, NMR ja sulamispiste olivat identtiset standardinäytteen vastaavien arvojen kanssa.

Esimerkki 18 30 ml:aan kuivaa asetonitriiliä suspendoitiin 10,0 g 7-aminokefa-losporaanihappoa ja 4,34 g 5-merkapto-l,3,4-tiadiatsolia, ja saatuun suspensioon lisättiin sen muuttamiseksi liuokseksi 0°-5°C:n lämpötilassa 8,0 g booritrifluoridia ja 50 ml kuivaa asetonitriiliä. Tämän liuoksen annettiin reagoida 2,5 tuntia 25°C:ssa, ja sen jälkeen sitä käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 1 (1), jolloin saatiin 10,7 g (saanto 88,4 %) 7-amino-3-/J>-(1,3,4-tiadiatsolyy li ) t iometyyli? - AA-ke-fem-4-karboksyylihappoa, jonka sulamispiste oli 202-2G4°C (haj.).

IR (KBr) cm"1: V C-0 1790, 1510, 1530 NMR (D^O + CF^COOD) ppm-arvot: 3.75 (2H, s, (C2-CH2), 4,37, 4,55 (2H, ABq J=14 cps, C3“CH2), 5,05 - 5,24 (2H, m, Cg-H, C?-H),

N-N

9.40 (1H, s, Jv X \ K

^ S H

Esimerkki 19 2,72 g 7-aminokefalosDoraanihaDDoa annettiin reagoida samalla tavalla kuin esimerkissä 16 1,60 g:n kanssa 5-merkapto-l-karboksimetyyli- 1,2,3,4-tetratsolia, ja saatua liuosta käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 16, jolloin saatiin 3,1 g (saanto 83,3 %) 7-amino-3-/Ί>-(1- 3 karboksimetyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli)-tiometyyli7- & ~kefem-4-karbok-syylihappoa, jonka sulamispiste oli 183°C (haj.).

IR (KBr) cm-1:yc=0 1800, 1735, 1615, 1520 NMR (D^O + CF^COOD) ppm-arvot: 3.76 (2H, s, C2-CH2), 4.41 (2H, s, C3-CH2), 5,22 (1H, d J=6 cps, Cg-H), 5,24 (1H, d J=6 cps, C?-H),

N-N

1 ti 5,3 5 (2 H, s, ).

tH2C00H

II

27 6 9 8 4 7

Esimerkki 20

Kun 7-aminokefalosporaanihapon, sopivan tioli-yhdisteen, joka on yleiskaavan (III) mukainen, ja booritrifluoridin tai booritrifluoridi-dietyylieetteri-kompleksin annetaan reagoida samalla tavalla kuin esimerkissä 1 käyttämällä liuottimena asetonitriiliä tai etikkahappoa, saadaan 75 - 90 %:n tai suuremmin saannoin seuraavia yhdisteitä: 7-amino-3-J5- (1-sulfometyyli-l ,2,3,4-tetratsolyyli ) tiometyylij7- A 3-kefem-4-karboksyylihappoa, sp. 205 - 215°C (haj.) , 7-amino-3-£2-(5-metyyli-1,3,4-oksadiatsolyyli)-tiometyylij7- A -kefem-4-karboksyylihaopoa, sp. 206 - 207°C (haj.),

_ O

7-amino-3-J2- (1-metyyli-1,3,4-triatsolyyli ) tiometyylij7- Δ -kefem-4-karboksyylihappoa, sp. 192°C (haj.), 7-amino-3-J.2- (1,3-tiatsolyyli ) tiometyyl17 - Δ -ke f em-4 -karbok syy lihan-poa, sp. 210°C (haj.), 7-amino-3- £5- ( 3-me tyyli-1,2,4-tiadiat s olyy li) tiome tyyli.7 - A -ke f em-4-karboksyylihaDDoa, IR (KBr) cm 1797 (laktaami), o 7-amino-3-J2-(5-metyyli-1,3,4-triatsolyyli)tiometyylij- Δ -kefem-4-karboksyylihappoa, sp. 214°C (haj.), 7-amino-3-^5- £X~(2-N,N-dimetyyliaminoetyyli)-1,2,3,4-tetratsolyylij-tiometyylij- Δ3-kefem-4-karboksyylihapDoa, sd. 180 - 183°C (haj.), q 7-amino-3-ZJ-(l,3,4-triatsolyyli ) tiome tyyl ij - A -kefem-4-karboksyyli-happo, sp. 195°C (haj.), 7-amino-3- Cl - (1,3-pyrimidinyyli ) tiome tyyl i.7- Δ -ke f em-4-karboksyyli-haDDo, sp. 210°C (haj.), 7-amino-3-/.1 6-hydroksipyridatsin-3-yyli ) tiometyylij- A -kefem-4-karbok-syylihappo, sp. 292 - 295°C (haj.), 7-amino-3-ifjtetratso(4,5-b)pyridatsin-6-yyli7-tiometyylij - Δ 3-kefem~4-karboksyylihapDO, sp. 245 - 250°C (haj.), 7-amino-32,5-dihydro-6-hydroksi-2-metyyli-5-okso-as-triatsin-3-yyii)_ n tiometyylij- Δ -kefem-4-karboksyylihappo, sp.>190°C, (haj.), IR (KBr) cm-1: ^ c_0 1800, 1720, 1640, 1615, 1540, 7-amino-3-J5- (1-karboks ime tyyli-1,2,3,4-tetratsolyyli ) tiome tyylU- Δ3-kefem-4-karboksyylihappo, sp. 183°C (haj.), 7-amino-3-J"( 1H-4-metyyli-5 ,6-diokso-4,5-dihydro-l, 2 ,4-triatsin-3-yyli ) -tiometyylij- Δ -kefem-4-karboksyylihappo, sp. 220 - 230°C (haj.), 7-amino-3-J5-(1-fenyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli)tiometyylij- A 3-kefem-4-karboksyylihappo, sp. 209 - 210°C (haj.), 28 69847 3 7-amino-3-/3 - (2-metyyli-1,3,4-tiadiatsolyyli )tiometyyli/- Δ -ke fern-4-karboksyylihappo, sp. 199 - 200°C (haj.),

- Q

7-amino-3-3~bentsoksatsolyyli)tiometyyli7- A^-kefem-4-karboksyylihappo, sp. 210 - 212°C (haj . ), q 7 - amino-3-/p-(1,2?3-triatsolyyli)tiometyyli7- /\ -kefem-4-karboksyyl.i-happo, sp. 2 09°C (haj.), 7-amino-3-Z2-(bentsimidatsolyyli)tiometyy117- Δ -kefem-4-karboksyyli-happo, sp. ->230°C (haj.), 7-amino-3-propyylitiometyyli- A^-kefem-4-karboksyylihapoo, sp. -^215^1 (haj . ) , 7-amino-3-fenyylitiometyyli- Δ 3-kefem-4-karboksyylihappo, sd. >2 35°C (haj.), 7-amino-3-3-(1-etyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli)t iometyyli7- Δ 3kefem-4-karboksyylihappo, sp. 201 - 203°C (haj.), 7-amino-3-3- (1-karbamoyylimetyyli-l ,2,3, 4-tetratsolyyli )tiometyyli.7- q Δ"-kefem-4-karboksyylihappo, sp. 189 - 190,5°C (haj.), 7-amino-3- { 5-Cl-(2-hydroksietyyli)-1,2,3,4-tetratsolyy117-tiometyylij - Λ>3-kefem-4-karboksyylihapDO, sd. 190 - 192°C (haj.), 3 7-amino-3-(etoksikarbonyylimetyylitiometyyli)- Δ -kefem-4-karboksyylihappo, sp. 208 - 210°C (haj.), 3 7-amino-3-(karboksimetyylitiometyyli)- A, -kefem-4-karboksyylihappo, sp. 193 - 196°C (haj.) , 7-amino-3- { 5-£l- (2-aminoetyy li )-1,2,3 ,4-te tratsolyy li.7t iometyy li $ - q Δ -kefem-4-karboksyylihappo, sp. 204 - 207°C (haj.), q 7 - amino- 3-/3- (1,2,3 , 4-te tratsolyy li ) t iometyy 117- Δ -kef em-4-karboksyy-lihappo, IR (KBr) 1800 cm ^.

Esimerkki 21 3 ml:aan kuivaa asetonitriiliä suspendoitiin 1,0 g 7-aminokefa-losporaanihappoa ja 0,58 g 5-merkapto-l-karbamoyylimetyyl.i-lH-tetrat-solia, ja saatuun susoensioon lisättiin suspension muuttamiseksi liuok-seksi 0 -5 C:n lämpötilassa 5 ml asetonitriiliä, jossa oli 0,80 g boo-ritrifluoridia. Tämän liuoksen annettiin reagoida 25°C:ssa 2,5 tuntia, ja sen jälkeen sitä käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 1, jolloin saatiin 1,25 g (saanto 91,9 %) 7-amino-3-/3-(1-karbamoyylimetyyli- 3 1,2,3,4-tetratsolyyli)tiometyylij7- Δ -kefem-4-karboksyylihappoa, jonka sulamispiste oli 189-190,5°C (haj.).

n 29 69847 IR (KBr) cm~1:Vc_0 1790, 1680, 1610, 1530 NMR (D20 + CF^COOD) ppm-arvot: 3,73 (2H, s, C2-CH2), 4,28, 4.37 (2H, ABq J=14 cps, C3~CH2), 5 , 0 3 - 5 , 2 3 ( 4H, m, -^N-CH2CONH2, Cg-H, C?-H).

Samalla tavalla kuin edellä on esitetty 0,48 g 7-aminokefalospo-raanihappoa annettiin reagoida 0,26 g:n kanssa 5-merkapto-l-hydroksi-etyyli-lH-tetratsolia, jolloin saatiin 0,56 g (saanto 88,9 %) 7-amino- 3- { 5-/C1-(2-hydroks ietyyli )-1,2 , 3,4-tetratsolyy li.7t iometyy li j - Δ^-ke-fem-4-karboksyylihappoa, jonka sulamispiste oli 190 - 192°C (haj.).

IR (K3r) cm~1:yc_0 1795 , 1610 , 1540 NMR (D20 + CF^COOD) ppm-arvot: 3,89 (2H, s, C2-CH2), 4,12 (2H, t J = 5 cds, -CH2OH), 4,48 (2H, s, C3-CH2), N = Νχ 4,67 (2H, 5 J = 5 cds, ^ _ ^>N-CH2) 5,30 (1H, d J = 5 cps, Cg-H) 5.37 (1H, d J = 5 cds, C?-H).

Kun 0,5 g 7-aminokefalosporaanihappoa annetaan reagoida 0,15 gramman kanssa 5-merkaDto-l,2,3,4-lK-tetratsolia, saadaan 0,35 g (saanto 3 77,4 %) 7-amino-3-Z3_(1j2,3,4-tetratsolyyli)tiometyyli7- Δ -kefem-4-karboksyylihapDoa.

IR (KBr) cm"1:Y C-0 1800, 1610, 1525 NMR (D20 + CF^COOD) ppm-arvot: 3,80 (2H, s, C2-H), 4,35 (2H, ABq J = 10 cds, C3~CH2), 5,19 - 5,24 (2H, m, Cg-H, Cy-H).

Esimerkki 22

Samalla tavalla kuin esimerkissä 16 5,4 g 7-aminokefalosporaanihappoa annettiin reagoida 2,4 gramman kanssa etyylitioglykolaattia ja saatua reaktioliuosta käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 16, jolloin saatiin 5,4 g (saanto 82,2 %) 7-amino-3-(etoksikarbonyylimetyy-litiometyyli)- Δ -kefem-4-karboksyylihaDpoa, jonka sulamispiste oli 208 - 210°C (haj.).

IR (KBr) cm-1:^c=0 1800, 1715, 1610, 1520 NMR (D20 + CFgCOOD) DDm-arvot: 30 69847 1,29 (3H, t J = 7 cps, -CH2CH3), 3,41 (2H, s, -CH2COOEt), 3,74 (2H, s, C2-CH2), 3,85, 3,95 (2H, ABq J=7 cps, C3"CH2), 4,20 (2H, q J=7 cps, -CH2CH3), 5,16 (1H, d J=5 cps, Cg-H), 5,33 (1H, d J = 5 cps, C?-H).

Samalla tavalla kuin edellä 2,72 grammaa 7-aminokefalosporaanihap-poa annettiin reagoida 1,0 gramman kanssa tioglykolihappoa, jolloin saa-tiin 2,5 g (saanto 80,1 %) 7-amino-3-(karboksimetyylitiometyyli)- Δ -kefem-4-karboksyylihappoa, jonka sulamispiste oli 193-196°C (haj.).

IR (KBr) cm-1:yc=0 1775, 1695, 1610, 1510 NMR (D20 + CF^COOD) ppm-arvot: 3,41 (2H, s, -CH2C00hT), 3,71 (2H, s, C2-CH2), 3,59, 4,04 (2H, ABq J^14 cps, C3~CH2), 5,10 (1H, d J=5 cos, Cg-H), 5.25 (1H, d J=5 cds, C^-H).

Esimerkki 23 2 ml;aan kuivaa asetonitriiliä suspendoitiin 0,54 g 7-aminokefa-losporaanihappoa ja 0,36 g 5-merkapto-l-( -aminoetyyli)-lH-tetratsoli-hydrokloridia, ja suspension muuttamiseksi liuokseksi saatuun suspensioon lisättiin 0°-5°C:n lämDÖtilassa 3,6 ml asetonitriiliä, jossa oli 0,57 g booritrifluoridia. Tämän liuoksen annettiin reagoida 25°C:ssa 2,5 tuntia, ja sen jälkeen seosta käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 1, jolloin saatiin 0,56 g (saanto 78,8 %) 7-amino-3-5-/_l-(2-aminoetyy-li )-l, 2 , 3,4-tetratsolyyli?tiometyyli- Δ -kefem-4-karboksyylihappoa , jonka sulamispiste oli 204-207°C (haj.).

IR (KBr) cm_1;yc=0 1790, 1610, 1525 NMR (D20 + CFgCFgCOOD) DDm-arvot: 3,67 (2H, t J = 6 cps, -CH2NH2), 3.80 (2H, s, C2-CH2), 4,29, 4,31 (2H, ABq J = 14 cps, Cg-CH^,

N = N

4.80 (2H, t J=6 cps, J>N-CH9), N = \ 5,13 (1H, d J=5 cds, Cg-H), 5.25 (1H, d J=5 cps, C7~H).

Il 69847

Esimerkki 24 (1) 3 ml:aan etikkahappoa suspendoitiin 0,40 g natrium-7- (2-hydroksi-bentsylideeniamino)kefalosporanaattia ja 0,12 g 5-mer-kapto-l-metyyli-lH-tetratsolia, ja suspension muuttamiseksi liuokseksi saatuun suspensioon lisättiin 0,70 g booritrifluoridi-etikka-happo-kompleksia. Tämän liuoksen annettiin sitten reagoida huoneen lämpötilassa viisi tuntia. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuu-missa, ja saadun jäännöksen liuottamiseksi siihen lisättiin 5 ml asetonia ja S ml vettä. Saadun liuoksen pH säädettiin arvoon 7,0 lisäämällä liuokseen vähitellen natriumvetykarbonaatti-jauhetta.

Näin saostetut kiteet koottiin talteen suodattamalla, pestiin 1 ml :11a vettä ja sitten 2 ml :11a asetonia, ja sen jälkeen kuivattiin, jolloin saatiin 0,42 g (saanto 92 %) natrium-7-(2-hydroksibentsyli-deeniamino)-3-^S-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli) tiome tyylit-kefem-4-karboksylaattia.

IR (KBr) cm-1: '/ [) 1760 , 1625 , 1595 NMR (dp-DMS0 + D^O) ppm-arvot: 3,75 (2H, s, C?-H), 3,95 ( 3H , s , .^N-CH3 ) , 4,1 - 4,40 (2H, m, C3-CH2), 5,27 (1H, d, Cs-H), 5,50 (1H, d, Cg-H), 6,85 - 7,57 (4H, m, aromaattinen protoni), 8,18 (1H, s, -CH=N-).

Kun booritrifluoridi-etikkahappo-kompleksi korvattiin muilla booritrifluoridi-komplekseilla, saatiin seuraavia tuloksia:

Booritrifluoridi-dietyyli- eetteri-kompleksi: Saanto 93,0 %

Booritrifluoridi-dibutyyli- eetteri-kompleksi: Saanto 89,0 %.

(2) Nestemäisessä seoksessa, jossa oli 3 ml 4-norm.suolahappoa ja 3 ml dietyylieetteriä, sekoitettiin tunnin ajan 0,39 grammaa edellä osassa (1) saatua natrium-7-(2-hydroksibentsylideeniami-no)-3-^5-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli)tiometyylΔ3-kefem-4- karboksylaattia. Sen jälkeen eroitettiin vesikerros ja pestiin 2 kertaa 3 ml:n erillä dietyylieetteriä, minkä jälkeen siihen lisättiin pH:n säätämiseksi arvoon 3,7 jäissä jäähdyttäen väkevää ammoniak- 32 69847 kia. Näin saostetut kiteet koottiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin sen jälkeen, jolloin saatiin 0,23 g (saanto 82,1 %) 7-amino-3-(1-me tyyli-1,2 , 3 ,4 - tetratsolyy li) t iometyy-Ut-Δ3 -kefem-4-karboksyylihappoa. Tämän tuotteen sulamispiste, IR ja NMR olivat identtiset standardinäytteen vastaavien arvojen k an s s a .

Esimerkki 25

Seokseen, jossa oli 0,40 g natrium-7-(2-hydroksibentsyli-deeniamino)kefalosporanaattia, 0,12 g 5-merkapto-l-metyyli-l,2,3,4-tetratsolia ja 5 ml asetonitriiliä lisättiin jäissä jäähdyttäen 0,2 g booritrifluoridia. Saadun seoksen annettiin reagoida huoneen lämpötilassa tunnin ajan, ja sen jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa. Saatuun jäännökseen lisättiin jäännöksen liuottamiseksi 5 ml vettä ja 5 ml asetonia, ja saatuun liuokseen lisättiin pH:n säätämiseksi arvoon 7,0 natriumvetykarbonaattia. Näin saostetut kiteet koottiin talteen suodattamalla, pestiin 1 ml :11a vettä ja sitten 2 ml :11a asetonia, ja sen jälkeen kuivattiin, jolloin saatiin 0,43 g (saanto 94,3 %) natrium-7-(2-hydroksibentsylideeni-amino )-3 -/"5 - (1-metyyli-l ,2,3 ,4-tetratsolyy 1 i ) tiometyyli/-A^-kef em-4-karboksylaattia.

Esimerkki 26 2 ml:aan asetonitriiliä liuotettiin 0,44 g etyyli-7-(3,5-di-tert.-butyyli-4-hydroksibentsylideeniamino)kefalosporanaattia ja Q,1Q g 5-merkapto-l-metyyli-lH-tetratsolia. Saatuun liuokseen lisättiin jäissä jäähdyttäen 1,0 g liuosta, jossa oli booritrifluoridia asetonitriilissä (0,1718 g/g), ja saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa neljä tuntia. Reaktion päätyttyä liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, ja jäännöksen liuottamiseksi saatuun jäännökseen lisättiin 10 ml etyyliasetaattia ja liuos, jossa oli 0,13 g p-tolueenisulfonihappomonohydraattia 5 ml:ssa vettä, minkä jälkeen saatua liuosta sekoitettiin 30 minuuttia jäissä jäähdyttäen. Vesikerroe erotettiin, ja vesikerrokseen lisättiin 5 ml etyyliasetaattia, minkä jälkeen liuoksen pH säädettiin arvoon 7,0 lisäämällä natriumvetykarbonaattiliuosta. Tämän jälkeen erotettiin orgaaninen kerros, pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, tässä järjestyksessä, ja sitten kuivattiin magnesiumsulfaatilla, minkä jälkeen kuivattuun orgaani- 33 6 9 8 4 7 seen kerrokseen lisättiin liuos, jossa oli 0,1 g p-tolueenisulfoni-happo-monohydraattia 2 ml:ssa etyyliasetaattia. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa ja saatuun jäännökseen lisättiin di-etyylieetteriä, minkä jälkeen saatu seos suodatettiin, jolloin saatiin 0,35 g (saanto 77,8 %) hienojakoista etyyli-7-amino-3-^5-(1-metyyli-1,2 , 3, 4-tetratsolyyli) tiometyyli^?- A-kefem-4-karboksylaa-tin p-tolueenisulfonihapposuolaa, jonka sulamispiste oli 115-122°C (haj . ) .

Esimerkki 27 3 ml:aan asetonitriiliä liuotettiin 0,55 g difenyy1imetyyli- 7-(3,5-di-tert.-butyyli-4-hydroksibentsylideeniamino)kefalospora-naattia ja 0,12 g 5-merkapto-l-metyyli-lH-tetratsolia, ja saatuun liuokseen lisättiin 1,2 g liuosta, jossa oli booritrifluoridia asetonitriilissä (0,1718 g/g). Saatua seosta sekoitettiin 30°C:ssa 30 minuuttia, ja sen jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa. Näin saatuun jäännökseen lisättiin jäännöksen liuottamiseksi 5 ml vettä ja 10 ml etyyliasetaattia. Sen jälkeen vesikerros erotettiin, sitten pestiin 5 ml :11a etyyliasetaattia. Tähän vesi-liuokseen lisättiin 5 ml asetonia, ja liuoksen pH säädettiin sitten arvoon 4,0 lisäämällä jäissä jäähdyttäen väkevää ammoniakin vesi-liuosta. Näin saostetut kiteet koottiin talteen suodattamalla, pestiin 2 ml :11a vettä ja sitten 5 ml :11a asetonia, ja sen jälkeen kuivattiin, jolloin saatiin 0,25 g (saanto 76,7 %) 7-amino-3-^5-(1-me-tyyli-1,2,3,4,-tetratsolyyli)tiometyyli/-A^-kefem-4-karboksyylihappoa.

Esimerkki 23

Jos meneteltäessä samalla tavalla kuin esimerkissä 27 5-mer-kapto-l-metyyli-lH-tetratsolin asemesta käytetään sopivaa yleiskaavan (III) mukaista tioli-yhdistettä, 75 - 90 %:n tai suuremmin saannoin saadaan seuraavia keksinnön kohteena olevia yhdisteitä: 7-amino-3-^2-(5-metyyli-1,3,4-tiadiatsolyyli)-tiometyyli^-A3-kefem- 4-karboksyylihappoa, sp. 199-200°C (haj.), 7-amino-3-^2-(1,3,4-tiadiatsolyyli)tiometyyli^- A3-kefem-4-karboksyylihappoa, sp. 202-204°C (haj.), 7-amino-3-^5-(l-etyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli)tiometyyli7- A3-kefem- 4-karboksyylihappoa, sp. 201-203°C (haj.), 3,4 69847 3 7-amino-3-/3-(1-fenyyli-1,2,3 ,4-tetratsolyyli)tiometyyli/- -Δ “kefem- 4-karboksyylihappoa, sp. 209-210°C (haj.), 7-amino-3-,/3- (l-karboksyylimetyyli-l ,2 ,3 ,4-tetratsolyyli ) tiome tyyli_7-Δ3 -kef em-4-karboksyylihappoa , sd. 183°C (haj.), n 7-amino-3-/3-(1-karbamoyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli)tiometyyli?~ Δ -ke-fem-4-karboksyylihappoa, sp. 189-190,5°C (haj.),

O

7-amino-3-/3-(1,2,3,4-tetratsolyyli)tiometyylij- Δ -kefem-4-karboksyy-lihappoa, IR (KBr) cm 1: 1800 (laktaam.i), 7-amino-3-(karboksimetyylitiometyyli)- A3-kefem-4-karboksyylihaDpoa, sp. 193-196°C (haj.), 7-amino-3- (etoksikarbonyylimetyylitiometyyli )- ^3-^efem-l+-''<artioksyyi 1 -happoa, sp. 208-210°C (haj.), 7-amino-3-(propyylitiometyyli)- A^-kefem-4-karboksyylihappoa, sd. bs215°e (haj.), 7-amino-3-(fenyylitiometyyli )- /\>3 -kefem-4-karboksyylihapooa , sd. >2^b°r' (haj.), ja 7-amino-3-/3-(1,2,3-triatsolyyli)tiometyy117- A3-kefem-4-karboksyyii-happoa, sp. 209°C (haj.).

Claims (7)

1. 35 69847
2. 1. Menetelmä yleisen kaavan (I) mukaisen 7-(substituoitu)-amino-3-substituoitu-tiometyyli-Δ -kefeemikarboksyylihapon tai sen suolan valmistamiseksi, ^ r3 —rs i N^>- CH2SR2 (i) o 'S| "L COOR jossa kaavassa R1 on vetyatomi tai esterin muodostava ryhmä, R on kefalosporiinikemiassa tunnettu tiolijäännös , R on aminoryhmä tai 2-hydroksibentsylideeniaminoryhmä, antamalla yleisen kaavan (II) mukaisen kefalosporaanihapon tai sen suolan, H i
3. 6. Y R°_ __^ x ,
4. 0 J---CH2* <in COOR1 Il S jossa kaavassa Rx merkitsee samaa kuin edellä, R on aminoryhmä tai ryhmä, jolla on kaava R10 C=N-, jossa R11"* ja R11, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, R11 ovat vetyatomeja tai orgaanisia ryhmiä, jotka eivät osallistu reaktioon, X on alempi alkanoyylioksiryhmä ja Y on S tai S^O, reagoida yleisen kaavan (III) mukaisen tioliyhdisteen tai sen suolan kanssa, R2-SH (III) 2 · · jossa R merkitsee samaa kuin edellä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan vedettömässä orgaanisessa liuottimessa booritrifluoridin tai sen kompleksiyhdisteen läsnäollessa boori-trifluoridin tai sen kompleksiyhdisteen määrän ollessa ainakin yksi mooli yhtä moolia kohti yleisen kaavan (II) mukaista yhdistettä tai sen suolaa. 36 6 9 8 4 7
5. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että vedetön orgaaninen liuotin on asetonitriili, propionitriili, nitrometaani, etikkahappo tai sulfolaani.
6. 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan lämpötila-alueella 0¾. ..+6 0°C. 37 69847
7. 1. Förfarande för framställning av 7-(substituerad)-amino- 3 3-substituerad-tiometyl-A -cefemkarboxylsyra med den aiimänna formeln (I) eller ett sait därav, H R3 ' -S' : r : , 1. j—CH SRZ (I) : N 2 °- ! ÖOOR i vilken formel R"*" är en väteatom eller en ester-bildande grupp, 2 ... 3 R är en ι cefalosporxnkemi känd tiolrest, R är en aminogrupp eller en 2-hydroxibensylidenaminogrupp, genom omsättande av en cefalosporansyra med den aiimänna formeln (II) eller ett sait därav, H r6 : * j ; M\','-''CH2X (ID - .. z ° COOR1 1. i vilken formel R har samma betydelse som ovan, R är en aminogrupp eller en grupp med formeln RX J) C = N- väri R10 och R1·*", vilka kan vara lika eller olika, är R11 väteatomer eller organiska grupper, vilka inte deltar i reaktionen, X är en lägre alkanoyloxigrupp och Y är S eller S—0, med en tiolförening med den aiimänna formeln (III) eller ett sait därav, R2-SH (III) 2 väri R har samma betydelse som ovan, kännetecknat därav, att reaktionen genomförs i ett vattenfritt organiskt lösningsmedel i närvaro av bortrifluorid eller en komplexförening därav, varvid mängden av bortrifluorid eller komplexföreningen därav, är ätminstone en mol per en mol av föreningen med formeln (II) eller ett sait därav.