JPS63239277A

JPS63239277A - チアゾール酢酸誘導体

Info

Publication number: JPS63239277A
Application number: JP63001678A
Authority: JP
Inventors: Takao Takatani; 高谷　隆男; Takashi Masugi; 馬杉　峻; Hisashi Takasugi; 高杉　寿; Hiromu Kawachi; 河内　弘務
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-01-07
Filing date: 1988-01-07
Publication date: 1988-10-05
Also published as: JPH0314823B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】この発明は一般式（式中、Ｒ１はアミノ又は保護されたアミンを意味する
）で示されるチアゾール酢酸誘導体（シン異性体）および
セファロスポリン化合物のアミノ基のアシル化反応に使
用しうる、そのカルボキシ基における反応性誘導体並び
にそれらの塩類に関するものである。

この発明の目的化合物（Ｉ）は新規であり下記図式で示
す力演によって製造することができる。

ｋ澁盈１製１赴主（ｌ凰）（Ｉｂ）（式中　ａｌａは保護されたアミン、２は保護されたカ
ルボキシ、ＸおよびＹはハロゲンをそれぞれ意味する）得られた化合物（Ｉａ）および（Ｉｂ）は、常法により
、セファロスポリン化合物のアミン基のアシル化反応に
使用しろる、そのカルボキシ基における反応性誘導体に
導くことができる。

式（り、（Ｉａ）および（Ｉｂ）で示される目的化合物
については、それらのチアゾール基に基づく互変異性体
を含むものと理解されるべきである。即ち目的化合物に
おいて味）はその互変異性構造である保護されたイミノ）で示きれる。即ち上記の各基（Ａ）
および（Ｂ）は、下記平衡式によって示されるいわゆる
互変異性の関係にある。

（Ａ）　　　　　　　　　（Ｂ）（式中Ｒ１およびＲｌｂは前と同じ意味）上記したよう
な２−アミノチアゾール化合物と２−イミノチアゾリン
化合物との間の互変異性は文献上広く知られており、上
記異性体が平衡関係にあること、交互に容易に変換し得
ることは当業者にとって自明のことである。従ってそれ
らは化合物自身として同一のカテゴリーに属するものと
認識されるべきである。従ってまた原料化合物及び目的
化合物のいずれにおいても、これら互変異性体は明らか
に本発明の範囲に含まれる０本明細書及び実施例中の説
明では、この様な互変異性体を含む原料化合物及び目的
化合物は、便宜上これら（Ａ）をもって表わす。

目的化合物（Ｉ）の好適な塩類としては、酸付加塩、例
えば有機酸塩（例えば酢酸塩、マイレン酸塩、ｍ石酸塩
、ベンゼンスルホンａ塩、＋−ルエンスルホン酸塩等）
或は無機酸塩（例えば塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、燐酸塩
等）；金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩、カル
シウム塩、マグネシウム塩りｉアンモニウム塩；有機ア
ミン塩（例えばトリエチルアミン塩、ジシクロヘキシル
アミン塩等）等が挙げられる。

本明細書の前・後記の説明において、本発明の範囲内に
含められる各種の基の例示については以下の如く説明さ
れる。

「低級」の用語は、他に特別の定義をしない限り１〜６
個の炭素数を有するものを意味する。

好適な保護されたアミン基の例としては、アシルアミノ
、又はアシル以外の常用保護基例えばアリール（低級）
アルキル（例えばベンジル、トリチル等）等で置換され
たアミノを含む。

好適な保護されたイミノとしては、アシルイミノ、又は
アシル以外の常用保護基、例えばアリール（低級）アル
キル（例えばベンジル、トリチル等）等で置換されたイ
ミノを含む。

「アシルアミノ」及び１アシルイミノ」の各用語におけ
る好適なアシル部分としては、カルバモイル、脂肪族ア
シル、芳香族或は複素環式基を含むアシルを含む、上記
アシルの好適な例としては、低級アルカノイル（例えば
ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブ
チリル、バレリル、イソバレリル、オキザリル、サクシ
ニル、ピバロイル等）、好ましくは炭素数１〜４、より
好ましくは炭素数１〜２のもの；炭素数２〜７個の低級
アルフキジカルボニル（例えばメトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、プロポキシカルボ二）呟、１−シク
ロプロピルエトキシカルボニル、イソプロポキシカッし
ボニル、ブトキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニ
ル、ペンチルオキシカルボニル、第３級ペンチルオキシ
カルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等）；低級アル
カンスルホニル（例えばメシル、エタンスルホニル、プ
ロパンスルホニル、イソプロパンスルホニル、ブタンス
ルホニル等）；アレーンスルホニル（例えばベンゼンス
ルホニル、トシル等）；アロイル（例えばベンゾイル、
トルオイル、ナフトイル、フタロイル、インダンカルボ
ニル等）；アリール（低級）アルカノイル（例えばフェ
ニルアセチル、フェニルプロピオニル等）；アリール（
低級）アルコキシカルボニル（例えばベンジルオキシカ
ルボニル、フェネデルオキシカルボニル等）；等が例示
される。

上記アシル部分は１〜３個の適当な置換分、例えばハロ
ゲン（例えば塩素、臭素、沃素或は弗素）、ヒドロキシ
、シアノ、ニトロ、低級アルコキシ（例えばメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、インプロポキシ等）、低級ナル
キル（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル等）、低級アルケニル（例えばビニル、アリル
等）、アリール（例えばフェニノ呟　トリル等）等を有
していてもよい。

アシルアミノの好適な例としては、低級アルカノイルア
ミノ或いはハロ（低級）アルカノイルアミン［より好ま
しくはトリハロ（低級）アルカノイルアミノコが挙げら
れる。

セファロスポリン化合物のアミノ基のアシル化反応に使
用しうる、化合物（りのカルボキシ基における反応性誘
導体の好適例としては、酸ハライド、酸無水物、活性ア
ミド、活性エステルが含まれ、例えば酸クロリド；酸ア
ジド；置換燐酸（例えばジアルキル燐酸、フェニル燐酸
、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸等
）、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、アル
キル炭酸、脂肪族カルボン酸（例えばピバル酸、吉草酸
、イソ吉草酸、２−エチル酪酸、トリクロル酢酸等）、
芳香族カルボン酸（例えば安息香酸等）等の酸との混合
酸無水物；対称型酸無水物：イミダゾール、４−置換イ
ミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾール或はテ
トラゾール等との活性アミド；又は活性エステル（例え
ばシアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジ
メデルイミハテル［（ＣＨ）３Ｎ；＝ｃｕ−１エステル
、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロ
フェニルエステル、２．４−ジニトロフェニルエステル
、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニル
エステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェ
ニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェ
ニルチオエステル、ｐ−タレジルチオエステル、カルボ
キシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジル
エステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエス
テル等）若しくはＮ−ヒドロキシ化合物（例えばＮ、Ｎ
−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−
（ＩＨ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ
−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−６−クロ
ロ−ＩＨ−ベンゾトリアゾール等）とのエステルが例示
される。

好適な保護されたカルボキシとは、エステル化されたカ
ルボキシを含み、ここでエステル部分としては、低級ア
ルキルエステル（例えばメチルエステル、エチルエステ
ル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチル
エステル、イソブチルエステル、第３４１ブチルエステ
ル、ペンチルエステノ呟第３？ンチルエステノ呟ヘキシ
ルエステル、１−シクロプロピルエチルエステル等）、
ここで低級アルキル部分は１〜４個の炭素を有するもの
が好ましい；低級アルケニルエステル（例えばビニルエ
ステル、アリルエステル等）；低級アルキニルエステル
（例えばエチニルエステル、プロピニルエステルｑＰ）
；モノ（又はジ又はトリ）ハロ（低級）アルキルエステ
ル（例えば２−ヨードエチルエステル、２，２．２−ト
リクロロエチルエステル等）；低級アルカノイルオキシ
（低級）アルキルエステル（例えばアセトキシメチルエ
ステル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリル
オキシメチルエステル、バレリルオキシメチルエステル
、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオキ
シメチルエステル、２−アセトキシエチルエステル、２
−プロとオニルオキシエチルエステル等）−低級アルカ
ンスルホニル（低級）アルキルエステル（例えばメシル
メチルエステル、２−メシルメチルエステル等）；アリ
ール（低級）アルキルエステル［例えばフェニル（低級
）アルキルエステルで、これらは１又はそれ以上の適当
な置換分を有していてもよい（例えばベンジルエステル
、４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジル
エステル、フェネチルエステル、トリチルエステル、ジ
フェニルメチルエステノ呟　ビス（メトキシフェニル）
メチルエステル、３．４−ジメトキシベンジルエステル
、４−ヒドロキシ−３，５−ジ第３級ブチルベンジルエ
ステル）］；１又はそれ以上の適当な置換分を有してい
てもよいアリールエステル（例えばフェニルエステル、
トリルエステル、　第３ｉブチルフエニルエステル、キ
シリルエステル、メシチルエステル、クメニルエステル
等）等が例示される。保Ｎきれたカルボキシの好適な例
としては、炭素数２〜７個の低級アルフキジカルボニル
（例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プ
ロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、第３級ブト
キシカルボニル、第３級ペンチルオキシカルボニル、ヘ
キシルオキシカルボニル等）、好ましくは炭素数２〜５
個のものが挙げられる。

好ましいハロゲンは塩素、臭素、弗素及び沃素である。

上記で説明し且つ例示した目的化合物におけるＲ１の好
適例のうち、特に好ましいのはアミノ又は乙シルアミノ
［より好ましいのは低級アルカノイルアミノ又はハロ（
低級）アルカノイルアミノ（一層好ましいのはトリへ口
（低級）アルカノイルアミノ）］である。

この発明の目的化合物の製造方法は以下詳述する通りで
ある。

（ｑ・千尤Ｉａ）監産迭ユ工程１化合物（ＩＶ）は化合物（Ｉ）に化合物（Ｉ［）を反応
させることにより製造することができる。

反応は通常炭酸カリウム等の塩素の存在下、Ｎ、Ｎ−ジ
メデルホルムアミド、酢酸エチル等の溶媒中、室温で行
なわれる。

工皇ユ化合物（Ｖ）は化合物（ＩＶ）をハロゲン化反応に付す
ことにより製造することができる。

好適なハロゲン化剤としては塩化スルフリル等が挙げら
れる。

反応は、通常、酢酸等の溶媒中、室温ないし加温下で行
なわれる。

工程３化合物（Ｖｆ）は化合物（Ｖ）にチオ尿素を反応きせる
ことにより製造することができる。

この反応は、好ましくは、酢酸ナトリウム等の塩基の存
在下、通常、水、アルコール（メタノール、エタノール
等）、テトラヒドロフラン等の溶媒中又はそれらの混合
溶媒中、室温ないし加温下で行なわれる。

二車１目的化合物（Ｉａ）は化合物（ＶＩ）をカルボキシ保護
基の脱離反応に付すことにより製造することができる。

この反応におけるカルボキシ保護基の脱離反応としては
通常の加水分解反応を利用することができる。

この反応は、通常、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下
、水、アルコール（メタノール、エタノール等）、テト
ラヒドロフラン等の溶媒中又はそれらの混合溶媒中、室
温で行なわれる。

艮盗迭１目的化合物（Ｉｂ）は、化合物（Ｉａ）にアミン保護化
剤を反応させることにより製造することができる。

この反応で用いられるアミノ保護化剤は、アミノ保護基
を導入する際に慣用されている試薬であり、好ましくは
、酸無水物（例えば２，２．２−トリフルオロ酢酸無水
物、蟻酸酢酸混合酸無水物等）等が挙げられる。

反応は、好ましくは、ビス（トリメチルシリル）アセト
アミド等のアミノ活性化剤の存在下、通常、酢酸エチル
、酢酸等の溶媒中、室温で行なわれる。

この発明の目的化合物（Ｉ）は、抗菌性物質として有用
な一般式（式中、Ｒは前と同じ意味、Ｒ２はカルボキシ又は保護
きれたカルボキシ、Ｒ３は低級アルケニルを有するテト
ラゾリルをそれぞれ意味する）で示されるセファロ化合
物またはその塩類を合成するための中間体として有用で
ある。

このセフフロ化合物（Ｃ）は以下の方法によって製造さ
れる。

１迭ユもしくはそのアミノ基における反応性誘導体又はそれらの塩類ＣＩ）もしくはそのカルボキシ基における反応性誘導体又はそれらの塩類（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は夫々前と同じ意味であ
る）化合物（Ｃ）またはその塩類は、化合物（■）もしくは
そのアミノ基における反応性誘導体又はそれらの塩類に
、化合物（■）もしくはそのカルボキシ基における反応
性誘導体又はそれらの塩類を作眉させることによって製
造することができる。

化合物（■）のアミノ基における反応性誘導体には、化
合物（■）にアセト酢酸等のカルボニル化合物を反応さ
せて得られるシップ塩基型のイミノ若しくはその互変異
性体であるエナミン型化合物；化合物（■）にトリメチ
ルシリルアセトアミド、ビス（トリメチルシリル）アセ
トアミド等のシリル化合物を反応させることによって得
られるシリル化合物；化合物（■）と３塩化燐やホスゲ
ン等との反応によって得られる誘導体等が含まれる。

化合物（Ｉ）のカルボキシ基における反応性誘導体の好
適な例としては、前述の「セファロスポリン化合物のア
ミノ基のアシル化反応に使用しうる、化合物（Ｉ＞のカ
ルボキシ基における反応性誘導体」の例示を参照するこ
とができる。

化合物（■）の好適な塩類としては、酸付加塩、例えば
有機酸塩（例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等）或は無
機酸塩（例えば塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、燐酸塩等）；
金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム
塩、マグネシウム塩等）；アンモニウム塩；有機アミン
塩（例えばトリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミ
ン塩等）等が挙げられる。

化合物（Ｃ）の塩類としては常用の非毒性塩があり、金
属塩［例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カ
リウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム
塩、マグネシウム塩等）］、アンモニウム塩等の無機塩
、有機アミン塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチ
ルアミン塩、エタノールアミン塩、ジェタノールアミン
塩、とリジン塩、ピッリン塩、ジシクロヘキシルアミン
塩、Ｎ、Ｎ’　　−ジベンジルエチレンジアミン塩等）
、有機酸塩（例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石謙塩、
メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエン
スルホン酸塩等）等の有機塩、無機酸塩（例えば塩酸塩
、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等）、アミノ酸（例え
ばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等）との
塩等が例示される。

反応は常用溶媒、例えば水、アセトン、ジオキサン、ア
セトニトリル、クロロホルム、塩化エチレン、塩化エチ
レン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ピリジン或は反応の進行に悪影響を
与えない他の有機溶媒等の存在下に行なうのが一般的で
あり、これらは混合して用いることもできる。

化合物（Ｉ）を遊離酸又はその塩類の形で反応させると
きは、この反応は一般的な縮合剤、例えばＮ、Ｎ’　−
ジシクロへキシルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル
−Ｎ”−モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロ
ヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル
）カルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジエチルカルボジイミド
、Ｎ、Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチ
ル−Ｎ’−（３−ジメデルアミノプロビル）カルボジイ
ミド；　Ｎ、Ｎ−カルボニルビス−（２−メチルイミダ
ゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシル
イミン：ジフェニルケテン−Ｎ−シクロへキシルイミン
；エトキシアセチレン；１−アルフキシー１−クロロエ
チレン；トリアルキル亜燐酸；ポリ燐酸エテル；ポリ燐
酸イソプロピ、ル；オキシ塩化燐；３塩化燐；塩化チオ
ニル；塩化オキサリル；トリフェニルホスフィン；２−
エチル−７−ヒトロキシベンズイソキサゾリウム塩１２
−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソキサゾリウ
ム水酸化物分子内塩；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホ
ニルオキシ）−６−クロロ−ＩＨ−ベンゾトリアゾール
；ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、オ
キシ塩化燐との反応によって得られるいわゆるビルスマ
イヤー試薬；等の存在下に行なうのが好ましい。

又反応は、有機又は無機塩基例えば炭酸水素アルカリ金
属、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低
級）アルキルモルホリン、Ｎ、Ｎ−ジ（低級）アルキル
ベンジルアミン等の存在下に行なうこともできる０反応
部度は制限されず、通常は冷却ないし室温下に進行する
。

この反応では、好ましくは化合物（■）に対して、化合
物（Ｉ）のシン異性体を、例えば上記ビルスマイヤー試
薬の存在下に中性付近で反応させることによって、化合
物（Ｃ）の対応するシン異性体を製造することができる
。

化合物（Ｃ）中、Ｒ１が保護されたアミノの場合には、
常法によりそのアミン保護基を脱離することができる。

以下、実施例によりこの発明を説明する。

実施例１（１）２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ酪酸エチル（
シン異性体）（５０ｇ）および炭酸カリウム（６ｓ、８
ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｎｉｌ）
懸濁液に、水冷下撹拌しながらシクロペンチルプロミド
（４７，４ｇ）を２〜３分間かけて滴下する。室温で２
時間４０分攪拌した後、反応混合物を塩化メチレン（３
００ｍ１１　）および水（６００１１１１１）の混合物
中に注ぐ、有機層を分取し、水層を更に塩化メチレン（
ｚｏｏｍｃ　′）で２回抽出して、有機層をすべて合わ
せる０食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、
溶媒を留去して、２−シクロペンチルオキシイミノ−３
−オキソ酪酸エチル（シン異性体）、（６８，７ｇ）の
油状物を得る。

Ｅ、Ｒ，（液膜）：　１７４０．１６７０．１４９５．
１４３０　ｃｍ−１Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，（ＣＣＩ４．δ）
　：１．３２　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．４−
２．２　（８Ｈ，ｍ）、　２．３３　（３Ｈ，ｓ）、　
４．２７　（２Ｈ，ｑ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．８７　（ＩＨ，ｍ）（２）２−シ
クロペンチルオキシイミノ−３−オキソ酪酸エチル（シ
ン異性体）（８９ｇ）の酢酸（８９ｍＱ　）　ｆｌ液に
、水冷下、塩化スルフリル（２６，５ｍｍ　）を１０分
間かけて滴下する。３０〜３５℃で６時間５０分攪拌し
た後、反応混合物に水冷下水（３０１１１１’）を加え
る。得られた混合物を水（ｓｏｏｍｉ　）に注ぎ、塩化
メチレン（３００ＩＩＩＩｌｘ１回、１００ｍ１ｌＸ１
回）で抽出する。抽出液を食塩水、希炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥させる。溶媒を留去して、２−シクロペンチルオ
キシイミノ−３−オキソ−４−クロロ酪−酸エチル（シ
ン異性体）（６９ｇ）の油状物を得る。

１、Ｒ，（液膜）：　１７５０．１７３５．１４６５．
１４３５　ａｍ−１Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，（ＣＣＩ、、δ）
　：　１．３３　（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）、　１．３
−２．４　（８Ｈ，ｍ＞、　４．２８　（２Ｈ，ｑ、Ｊ
＝７）１ｚ）、　４．４６（２Ｈ，ｓ）、　４．８６　
（１１（、ｍ）（３）２−シクロペンチルオキシイミノ
−３−才キソー４−クロロ酪酸エチル（シン異性体）（
６９，０ｇ）、チオ尿素（２０，１ｇ）、酢酸ナトリウ
ム三水和物（３５，９ｇ）、エタノール（１７２戚）お
よび水（１７２ｍＱ　）の混合物を室温で１時間１０分
攪拌する。エタノールを減圧留去し、析出した結晶を濾
取する。濾取した結晶を水次いでジイソプロピルエーテ
ルで洗浄し、乾燥させて、２−シクロペンチルオキシイ
ミノ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）酢酸エ
チル（シン異性体）（３７，５ｇ）を得る。

ｍｐ、　１３４〜１３６℃ １、Ｒ，（スジコール）　　：　　３４９０．　３４５
０．　３２５０．　３１２０．　１７３５゜１５４０、
１４６０　ａｍ−１Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．２
５　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

１．６２　　（８Ｈ，ブロード　ｓ）、　　４．２７　
　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

４．７０　（ＩＨ，ｍ）、　６．８５　（ＩＨ，ｓ）、
　７．２０　（２Ｈ，５）（４）２−シクロペンチルオ
キシイミノ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
酢酸エチル（シン異性体）（３７，４ｇ）、２Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液（１３２ｍＱ　）、メタノール（１３
２戚）およびテトラヒドロフラン（１００ＩＩＱ　）の
混合物を３５℃で６．５時間攪拌する１反応混合物を１
０％塩酸で中和し、メタノールを減圧留去した後、水を
加えて不溶物を濾去する。濾液を水冷下、５％塩酸でｐ
Ｈ３，０に調整し、３０分間攪拌する。生成した沈殿物
を濾取し、残渣を水洗し、乾燥させて、２−シクロペン
チルオキシイミノ−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）酢酸（シン異性体）（２９，０ｇ）を得る。

ｍｐ、　　１８６℃（分解）１、Ｒ，（スジ偕−ル）　　’　　３３３０．　３１２
０．　１６３５．　１４５０　　ａｍ−ＩＮ、　Ｍ、　
Ｒ，（ＤＭＳＯ−ｄ６．ε）　’　１．１−２．２　（
８Ｈ，ｍ＞、　４．６８（ＩＨ，ｍ）、　　６．８１　
　（１）１．ｓ）、　　７．１８　　（２Ｈ，ブロード
　５）（５）２−シクロペンチルオキジイミノ−２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）酢酸（シン異性体）
（８，５ｇ）の乾燥酢酸エチル（８５，０ｒｎＱ）溶液
に、１０℃でビス（トリメチルシリル）アセトアミド（
１３，５ｇ）を加え、２０分間攪拌する。混合物を′−
１０°Ｃに冷却し、２．２．２−トリフルオロ酢酸無水
物（２２，（Ｉｇ）を２０分間かけて滴下した後−５〜
θ℃で２時間攪拌する。反応混合物を一１０℃に冷却し
、水（５ＱｍＱ　）および酢酸エチル（１００ＩＩＩＱ
　）を加える。生成した結晶を濾取し、乾燥させて、２
−シクロペンチルオキシイミノ−２−［２−（２，２，
２−トリフルオロアセトアミド）チアゾール−４−イル
］酢酸（シン異性体）（１，１２ｇ）を得る。

１、Ｒ，（スジＩ−ル）　　＋　　３２００．　３１３
０．　１７２０．　１５９０゜１５８０　ｃｍ−’ Ｎ、　Ｍ、　Ｒ−＜ＤＭＳＯ−ｄ６−８　）　’　１−
３４−２．２２　（８Ｈ９ｍ）、４−８１（ＩＨ，ｍ）
、　７．７１　＜ＩＨ，ｓ）濾液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液でｐＨ１，５にｙＡｖｉシた後、分取した有
機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せる。溶媒を留去し、残渣をジイソプロピルエーテルお
、Ｊ：　Ｕ　ｎ　−ヘキサンから結晶化させて、同化合
物（９，３５ｇ）を更に得る。

参考例１乾燥ジメチルホルムアミド（２，６ｇ）、オキシ塩化燐
（５，４ｇ）及び乾燥酢酸エチル（１０，４１１１１）
から常法によりビルスマイヤー試薬を調整し、これに乾
燥酢酸エチル（１００ｍＱ　）を加え、更に０℃で２−
シクロペンチルオキシイミノ−２−［２−（２，２，２
−トリフルオロアセトアミド）チアゾール−４−イル］
酢酸（シン異性体）（１０，４ｇ）を加えた。この混合
物を同温度で３０分間攪拌した。得られた生成混合物を
、７−アミノ−３−（１−アリル−ＩＨ−テトラゾール
−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸（９，６ｇ）とトリメチルシリルアセトアミド（ｚ４
．ｓｇ）の乾燥した酢酸エチル（１９２１１１１）溶液
に、攪拌下−１０℃で添加し、同温度で３０分間攪拌し
た６反応混合物に水を加え、酢酸エチル層を分離して炭
酸水素ナトリウム水溶液（ｐＨ７，５）で抽出した。水
層を２倍量の酢酸エチルで洗浄し、酢酸エチル及びテト
ラヒドロフランを添加した後１０％の塩酸でｐＨ２，０
に調整した。油層を分離した後水洗し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥して活性度で処理し、蒸発乾固した。残留物を
ジエチルエーテル中で粉末化し、粉末を濾取しジエチル
エーテルで洗浄して、７−［２−シクロペンチルオキシ
イミノ−２−（２−（２，２，２−トリフルオロアセト
アミド）チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−
（１−アリル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）　
（１８，１８ｇ　’）を得た。

Ｎ、　Ｍ、　Ｒ１（ＤＭＳＯ−ｄｓ、Ｓ　）　’　１．
２８−２．２６　（８Ｈ１ｍ）　、３−７３＜２Ｈ，ｍ
）、　４．３９　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、　
４．７７（ＬＨ，ｍ）、　４．８８−５．４７　（５Ｈ
，ｍ＞、　５．７０−６．５２（２Ｈ，ｍ）、　７．５
０　（ＩＨ，ｓ）、　９．６７　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝８．０Ｈｚ）参考例２７−［２−シクロペンチルオキシイミノ−２−（２−（
２，２，２−トリフルオロアセトアミド）チアゾール−
４−イル）アセトアミトコ−３−（１−アリル−ＩＨ−
テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸（シン異性体）　（１８，０ｇ　）とテ
トラヒドロフラン（３６戚）を、酢酸ナトリウム３水和
物（３５，６ｇ）の水（３６０１ｎｌｌ　）溶液に加え
、室温で１８時間攪拌した後、反応混合物からテトラヒ
ドロフランを留去した。残留液を１５％の塩酸でｐｕａ
、　Ｏに調整し、生成した沈殿を水洗後乾燥して、粗製
の７−［２−シクロペンチルオキシイミノ−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（
１−アリル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）（２
０ｇ）を得た。この粗製物を酸化アルミニウム（６０ｍ
１ｌ　）のカラムクロマトグラフィーで、３〜５％酢酸
ナトリウム水溶液を溶出液として精製し、純粋な目的物
質（８，３１ｇ）を得た。ｍｐ、１４０〜１４５℃（分
解）。

１、Ｒ，（スジミール）：　　３３００．　１７７０．
　１６６０．　１６２０　　ａｍ″″ＩＮ、　Ｍ−Ｒ−
＜ＤＭＳＯ−ｄ６−８　）　：１．１６−２−２６　（
８）１９ｍ）、３．７３（２Ｈ，ｍ）、　４．４１　（
２）１．ＡＢｑ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、　４．６８（ＩＨ，
ｍ）、　４．８９−５．５２　＜５Ｈ，ｍ）、　５．６
２−６．４３（２Ｈ，ｍ＞、　６．７３　（ＩＨ，ｓ）
、　９．５１　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はアミノ又は保護されたアミノを意味す
る）で示されるチアゾール酢酸誘導体（シン異性体）および
セファロスポリン化合物のアミノ基のアシル化反応に使
用しうる、そのカルボキシ基における反応性誘導体並び
にそれらの塩類。
（２）２−シクロペンチルオキシイミノ−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）酢酸（シン異性体）である
特許請求の範囲第１項記載の化合物。
（３）Ｒ＾１がアシルアミノである特許請求の範囲第１
項記載の化合物。
（４）Ｒ＾１が低級アルカノイルアミノまたはハロ（低
級）アルカノイルアミノである特許請求の範囲第３項記
載の化合物。
（５）２−シクロペンチルオキシイミノ−２−［２−（
２，２，２−トリフルオロアセトアミド）チアゾール−
４−イル］酢酸（シン異性体）である特許請求の範囲第
４項記載の化合物。