JPH0310634B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は、抗菌性物質として有用なセフアロ
スポリン化合物を製造するための中間体として有
用な新規セフエム化合物およびその塩類、並びに
その製造法に関するものであり、医薬の分野で有
用である。 この発明の目的とする新規セフエム化合物は、
以下の一般式〈〉で示すことができる。 ［式中、R¹はアミノまたは保護されたアミノ
基； R²は低級アルキル； R⁵は保護されたカルボキシ基； R⁶はハロゲン；またはアミノで置換された
ピリジニオ基； Ｘは酸残基； Ｙは

【式】または−Ｓ−； ｎは０または１をそれぞれ意味する （ただし、R⁶がハロゲンである場合はｎは０
であり、R⁶がアミノで置換されたピリジニオ基
である場合はｎは１である）］ この発明の目的化合物〈〉は、以下の製法に
より製造することができる。 （式中、R¹，R².R⁵およびＸはそれぞれ前と同
じ意味であり、 R³はアミノで置換されたピリジニオ基、およ
び R^3aはアミノで置換されたピリジンを意味す
る）目的化合物〈〉、〈ａ〉、〈ｂ〉、〈ｃ〉
および〈ｄ〉ならびに出発化合物〈〉に関し
ては、これらがシン異性体、アンチ異性体および
それらの混合物を含むものと理解される。たとえ
ば、目的化合物〈〉で説明すると、シン異性体
とは式 （式中、R¹とR²はそれぞれ前と同じ意味）で
示される部分構造を有する一方の幾何異性体を意
味し、アンチ異性体とは式 （式中、R¹とR²はそれぞれ前と同じ意味）で
示される部分構造を有するもう一方の幾何異性体
を意味する。 上記の残りの目的および出発化合物について
も、化合物〈〉について例示したのと同種の幾
何異性体に対してシン異性体またはアンチ異性体
と表示することができる。 目的化合物〈〉の好適な塩としては、有機酸
塩（例、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸
塩、トルエンスルホン酸塩など）、無機酸塩（例、
塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸
塩、リン酸塩など）、アミノ酸との塩（例、アル
ギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩な
ど）その他が挙げられる。 この明細書中に述べられている本発明の範囲内
に包含される各種定義の好適な具体例について次
に詳述する。 「低級」なる用語は、別段の指定がない限り炭
素数１〜６の意味である。 R¹における「保護されたアミノ」の好適な例
としては、アシルアミノ基および少なくとも１個
の適当な置換基を有していてもよいアリール（低
級）アルキル（例、ベンジル、トリチルなど）な
どの慣用の保護基で置換されたアミノ基が挙げら
れる。 「アシルアミノ」なる用語のアシル部分として
は、カルバモイル、脂肪族アシル基、及び芳香環
若しくは複素環を含むアシル基が包含される。そ
して前記アシルの好適例としては、低級アルカノ
イル（（例えばホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバ
レリル、オキサリル、サクシニル、ピバロイル
等）； 炭素数２〜７の低級アルコキシカルボニル（例
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、１−シクロプロピルエト
キシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブ
トキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニル、
ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカル
ボニル等）；低級アルカンスルホニル（例えばメ
シル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、
イソプロパンスルホニル、ブタンスルホニル
等）；アレーンスルホニル（例えばベンゼンスル
ホニル、トシル等）；アロイル（例えばベンゾイ
ル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、フタ
ロイル、インダンカルボニル等）；アリール（低
級）アルカノイル（例えばフエニルアセチル、フ
エニルプロピオニル等）；アリール（低級）アル
コキシカルボニル（例えばベンジルオキシカルボ
ニル、フエネチルオキシカルボニル等）等が例示
される。上記のアシル部分は、ハロゲン（塩素、
臭素、弗素、沃素）、低級アルカノイルなどの適
当な置換基を少なくとも１個有していてもよい。 適当な「低級アルキル」は、炭素数１〜６のも
のであり、例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、
ペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル等があり、よ
り好ましいのは炭素数１〜４個のものである。 適当な「ハロゲン」には、塩素、臭素、弗素お
よび沃素が含まれる。 適当な「保護されたカルボキシ」としては、エ
ステル化されたカルボキシが含まれ、該エステル
としては、たとえばアルキルエステル（例えばメ
チルエステル、エチルエステル、プロピルエステ
ル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イ
ソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチ
ルエステル、ｔ−ペンチルエステル、ヘキシルエ
ステル、ヘプチルエステル、オクチルエステル、
ノニルエステル、デシルエステル、ウンデシルエ
ステル、ドデシルエステル、ヘキサデシルエステ
ル等）；低級アルケニルエステル（例えばビニル
エステル、アリルエステル等）；低級アルキニル
エステル（例えばエチニルエステル、プロピニル
エステル等）；モノ（又はジ又はトリ）ハロ（低
級）アルキルエステル（例えば２−ヨードエチル
エステル、２，２，２−トリクロロエチルエステ
ル等）；低級アルカノイルオキシ（低級）アルキ
ルエステル（例えばアセトキシメチルエステル、
プロピオニルオキシメチルエステル、１−アセト
キシプロピルエステル、バレリルオキシメチルエ
ステル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキ
サノイルオキシメチルエステル、１−アセトキシ
エチルエステル、２−プロピオニルオキシエチル
エステル、１−イソブチリルオキシエチルエステ
ル等）；低級アルカンスルホニル（低級）アルキ
ルエステル（例えばメシルメチルエステル、２−
メシルエチルエステル等）；アリール（低級）ア
ルキルエステル、例えばフエニル（低級）アルキ
ルエステルで、これは１又はそれ以上の適当な置
換基で置換されていてもよい（例えばベンジルエ
ステル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニ
トロベンジルエステル、フエネチルエステル、ト
リチルエステル、ジフエニルメチルエステル、ビ
ス（メトキシフエニル）メチルエステル、３，４
−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ
−３，５−ジ第３級ブチルベンジルエステル
等）；低級アルコキシカルボニルオキシ（低級）
アルキルエステル（例えばメトキシカルボニルオ
キシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシ
メチルエステル、エトキシカルボニルオキシエチ
ルエステル等）、これはアジドで置換されていて
もよい；複素環エステル、好ましくはオキソ基で
置換されていてもよいベンゾテトラヒドロフリル
エステル、より好ましくはフタリジルエステル；
アロイルオキシ（低級）アルキルエステル（例え
ばベンゾイルオキシメチルエステル、ベンゾイル
オキシエチルエステル、トルオイルオキシエチル
エステル等））；１又はそれ以上の適当な置換基を
有していてもよいアリールエステル（例えばフエ
ニルエステル、トリルエステル、第３級ブチルフ
エニルエステル、キシリルエステル、メシチルエ
ステル、クメニルエステル等）等が例示される。 「保護されたカルボキシ」の好ましい例として
は、アルコキシカルボニル（例えばメトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカル
ボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキ
シカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ヘプ
チルオキシカルボニル、オクチルオキシカルボニ
ル、ノニルオキシカルボニル、デシルオキシカル
ボニル、ウンデシルオキシカルボニル、ドデシル
オキシカルボニル、ヘキサデシルオキシカルボニ
ルなど）が挙げられる。 Ｘの「酸残基」の適当な例には、アシルオキ
シ、アジド、ハロゲンなどの酸残基があり、ここ
で「アシルオキシ」なる用語のアシル部分とハロ
ゲンに関しては、上に例示したものが挙げられ
る。 R³における「アミノで置換されたピリジニオ
基」およびR^3aにおける「アミノで置換されたピ
リジン」としては、「１〜３個のアミノで置換さ
れたピリジニオ基」および「１〜３個のアミノで
置換されたピリジン」がそれぞれ挙げられる。 目的化合物〈〉の製法を以下に詳述する。 製法 １ 化合物〈ａ〉またはその塩類は、化合物
〈〉もしくはそのカルボキシ基における反応性
誘導体またはそれらの塩類に化合物〈〉もしく
はそのアミノ基における反応性誘導体またはそれ
らの塩類を作用させることにより得られる。 化合物〈〉のアミノ基における適当な反応性
誘導体としては、アミド化反応に使用される汎用
の反応性誘導体、例えば化合物〈〉とカルボニ
ル化合物との反応によつて形成されるシツフ塩基
型のイミノ又はその互変異性体であるエナミン型
異性体；化合物〈〉にシリル化合物、例えばビ
ス（トリメチルシリル）アセトアミド、トリメチ
ルシリルアセトアミド等を反応させて得られるシ
リル誘導体；化合物〈〉と三塩化燐又はホスゲ
ンとの反応によつて得られる誘導体等を挙げるこ
とができる。 化合物〈〉の好適な塩類としては、酸付加
塩、例えば有機酸塩（例えば酢酸塩、マレイン酸
塩、酒石酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエン
スルホン酸塩等）や無機酸塩（例えば塩酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等）等が例示され
る。 化合物〈〉のカルボキシ基における適当な反
応性誘導体としては、酸ハライド、酸無水物、活
性アミド、活性エステル等が例示される。これら
の好適例を挙げると、酸クロライド；酸アジド；
置換燐酸（例えばジアルキル燐酸、フエニル燐
酸、ジフエニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン
化燐酸等）、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫
酸、硫酸、アルキル炭酸、脂肪族カルボン酸（例
えばピバリン酸、吉草酸、イソ吉草酸、２−エチ
ル酪酸、酢酸、トリクロロ酢酸等）或は芳香族カ
ルボン酸（例えば安息香酸等）のような酸との混
合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール、ジメ
チルピラゾール、トリアゾール或はテトラゾール
等との活性アミド；或は活性エステル（例えばシ
アノメチルエステル、メトキシメチルエステル、
ジメチルイミノメチル［〈CH₃〉₂−N⁺＝CH−］
エステル、ビニルエステル、プロパルギルエステ
ル、ｐ−ニトロフエニルエステル、２，４−ジニ
トロフエニルエステル、トリクロロフエニルエス
テル、ペンタクロロフエニルエステル、メシルフ
エニルエステル、フエニルアゾフエニルエステ
ル、フエニルチオエステル、ｐ−ニトロフエニル
チオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カル
ボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、
ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キ
ノリルチオエステル、又はＮ，Ｎ−ジメチルヒド
ロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（1H）−
ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−
ヒドロキシフタルイミドもしくは１−ヒドロキシ
−６−クロロ−1H−ベンゾトリアールとのエス
テル等）を例示することができる。これらの反応
性誘導体は、使用する化合物〈〉の種類に応じ
て適宜選択すればよい。 化合物〈〉の塩類としては無機塩基との塩、
例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カ
リウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシ
ウム塩、マグネシウム塩）；有機塩基（例えばト
リメチルアミン、トリエチルアミンン、ピリジ
ン）との塩；酸（例えば塩酸、臭化水素酸）との
塩等が例示される。 反応は、汎用溶媒中で行なうのが一般的であ
り、該溶媒としては水、、アセトン、ジオキサン、
アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、
塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、
或はこの反応に悪影響を与えないその他の有機溶
媒が例示される。これらの溶媒のうち親水性溶媒
は水と混合溶媒として使用することもできる。 化合物〈〉が遊離酸又はその塩の状態で反応
に使用されるときは、常用の縮合剤、例えばＮ，
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シ
クロヘキシル−N′−モルホリノエチルカルボジ
イミド；Ｎ−シクロヘキシル−N′−（４−ジエチ
ルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ，
N′−ジエチルカルボジイミド；Ｎ，N′−ジイソ
プロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル−N′−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；
Ｎ，N′−カルボニルビス（２−メチルイミダゾ
ール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキ
シルイミン；ジフエニルケテン−Ｎ−シクロヘキ
シルイミン；エトキシアセチレン；ポリ燐酸エチ
ル；ポリ燐酸イソプロピル；ジエチルホスホロク
ロリダイト；オキシ塩化燐；３塩化燐；５塩化
燐；塩化チオニル；オキサリルクロライド；トリ
フエニルホスフイン；Ｎ−エチル−７−ヒドロキ
シベンズイソキサゾリウムフルオロボレート；Ｎ
−エチル−５−フエニルイソキサゾリウム−3′−
スルホネート；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホ
ニルオキシ）−６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾ
ール；所謂ビルスマイヤー試薬（例えばジメチル
ホルムアミドと塩化チオニルもしくはホスゲンと
の反応によつて得られる（クロロメチレン）ジメ
チルアンモニウムクロライド、又はジメチルホル
ムアミドとオキシ塩化燐との反応によつて得られ
る化合物等）等の存在下に行なうのが好ましい。 反応は、上記のような無機塩基或は有機塩基、
例えば水酸化アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金
属、炭酸アルカリ金属、酢酸アルカリ金属、トリ
（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）
アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキ
ルベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキル
アニリン等の存在下に行なうこともできる。塩基
又は縮合剤が液体状であるときは、、溶媒を兼ね
て用いることもできる。反応温度は制限がない
が、通常は冷却下又は室温下に行なわれる。 この反応においては、好ましくは化合物〈〉
に対して出発化合物〈〉のシン異性体を反応さ
せることにより、目的物質〈ａ〉のシン異性体
を得ることができる。 製法 ２ 化合物〈ｂ〉またはその塩類は、化合物〈
ａ〉またはその塩類を酸化することにより得られ
る。 この反応で使用される好適な酸化剤としては、
過酸化水素、３−クロロ過安息香酸等の過酸化物
の他、セフアロスポリン化合物の１位の−Ｓ−基
を酸化して、

【式】基に変えうるすべての酸化 剤が挙げられる。 この反応は、通常、溶媒中で行なわれ、溶媒と
しては塩化メチレンの他この反応に悪影響を及ぼ
さない溶媒が挙げられる。反応温度は、特に限定
されないが、通常、冷却下または室温で行なわれ
ることが多い。 製法 ３ 化合物〈ｃ〉は、化合物〈ｂ〉またはその
塩類に、化合物R_3aを作用させることにより得ら
れる。 化合物〈ｂ〉の適当な塩類としては、化合物
〈〉に対して例示したものが挙げられる。 この反応は、水、リン酸緩衝液、アセトン、ク
ロロホルム、アセトニトリル、ニトロベンゼン、
塩化メチレン、塩化エチレン、ホルムアミド、ジ
メチルホルムアミド、メタノール、エタノール、
エーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホ
キシド、またはその他の反応に悪影響を及ぼさな
い任意の有機溶媒のような溶媒中、好ましくは強
い極性を有する溶媒中で実施しうる。これらの溶
媒のうち、、親水性溶媒は水との混合溶媒として
使用してもよい。反応は好ましくは中性付近の媒
質中で行なわれる。化合物〈ｂ〉が遊離形態で
使用される場合には、反応を塩基、たとえば水酸
化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、炭酸水素ア
ルカリ金属などの無機塩基またはトリアルキルア
ミンなど有機塩基の存在下に実施するのが好まし
い。反応温度に特に制限はないが、通常は、反応
は室温下、加温下または加熱下に行なわれる。こ
の反応は、アルカリ金属ハロゲン化物（例、沃化
ナトリウム、沃化カリウムなど）、アルカリ金属
チオシアン酸塩（例、チオシアン酸ナトリウム、
チオシアン酸カリウムなど）などの存在下に行な
うのが好ましい。 製法 ４ 化合物〈ｄ〉は、化合物〈ｃ〉を還元する
ことにより得られる。 この還元反応は、３塩化りんのような３ハロゲ
ン化りんなどのハロゲン化りんの他セフアロスポ
リン化合物の１位の

【式】基を−Ｓ−基に還元 しうる慣用の還元剤の存在下に行なわれる。 この発明により得られた日的化合物〈〉は、
常法により前記したような塩類に導いてもよい。 この発明の目的化合物〈〉は、例えば以下の
方法で抗菌性物質として有用なセフアロスポリン
化合物へと導くことができ、従つて、目的化合物
〈〉はセフアロスポリン化合物を製造するため
の中間体として有用である。 （式中、R¹，R²，R³，R⁵およびＸはそれぞれ
前と同じ意味） この製造法におけるカルボキシ保護基の脱離反
応は後記の参考例に記載された方法あるいはそれ
に準じた慣用の方法により行うことができる。 以下の製造例と実施例、並びに参考例はこの発
明を例示するために示すものである。 製造例 １ 五塩化リン（54.6ｇ）の塩化メチレン（500ml）
溶液に、撹拌および−20℃での冷却下に２−エト
キシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チ
アジアゾール−３−イル）酢酸（シン異性体）
（54.0ｇ）を加えた。この混合物を−15〜−12℃
で30分間、次いで−５℃で２時間撹拌した。目的
化合物の沈殿を含む反応混合物に−５℃のジイソ
プロピルエーテル（500ml）を加え、混合物を−
５〜10℃で30分間撹拌した。析出した沈殿を濾取
し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥し
て、２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）アセチルク
ロリド塩酸塩（シン異性体）（60.17ｇ）を得た。
融点125〜127℃（分解）。 I.R.〈ヌジヨール〉：1785，1625，1055cm^-1 分析値：C₆H₈O₂N₄SCl₂として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：26.57 2.95 20.66 実測値：26.13 2.99 20.49 Ｓ Cl 計算値：11.81 26.20 実測値：11.77 26.41 実施例 １ ７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸ジフエニルメチルエステル塩酸
塩（27ｇ）の塩化メチレン（300ml）懸濁液に、
５℃の氷浴冷却下にＮ，Ｎ−ジメチルアニリン
（36.2ｇ）を加えた。得られた溶液に、11℃より
低温で２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセチ
ルクロリド塩酸塩（シン異性体）（16.2ｇ）を少
しずつ加え、この混合物を５℃で45分間撹拌し
た。反応混合物と塩化メチレン（100ml）と水
（200ml）との混合溶媒で希釈し、1N塩酸でPH２
に調整した。有機層を分取し、水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣をジエチ
ルエーテル中で摩砕して、７−［２−エトキシイ
ミノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）アセトアミド］−３−クロロ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニ
ルメチルエステル（シン異性体）（32.4ｇ）を得
た。 融点120〜125℃（分解）。 I.R.〈ヌジヨール〉：3300，3150，1780，1725，
1675，1625，1530，1495cm^-1 N.M.R.〈DMSO−d₆，δ〉：1.28（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz〉，3.68〈2H，ブロードｓ〉，4.23〈2H，ｑ，
Ｊ＝７Hz〉，4.47〈2H，ｓ〉，5.27〈1H，ｄ，Ｊ
＝５Hz〉，5.97〈1H，2d，Ｊ＝５および８Hz〉，
7.0〈1H，ｓ〉，7.2−7.7〈10H，ｍ〉，8.17〈2H，
ブロードｓ〉，9.62〈1H，ｄ，Ｊ＝８Hz〉 実施例 ２ 塩化メチレン（100ml）と酢酸（10ml）との混
合溶媒中の７−［２−エトキシイミノ−２−（５−
アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）アセトアミド］−３−クロロメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ジフエニルメチルエステ
ル（シン異性体）（10ｇ）の冷溶液に、30％過酸
化水素水（1.84ml）とタングステン酸ナトリウム
（0.3ｇ）を加えた。 この混合物を氷浴で45分間撹拌し、ジエチルエ
ーテル（300ml）に投じた。析出した沈殿を濾取
し、ジエチルエーテルで洗浄して、７−［２−エ
トキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，４−
チアジアゾール−３−イル）アセトアミド］−３
−クロロメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
−１−オキシドジフエニルメチルエステル（シン
異性体）（8.9ｇ）を得た。融点150〜155℃（分
解）。 I.R.〈ヌジヨール〉：3280，3170，1785，1723，
1667，1628，1530cm^-1 N.M.R.〈DMSO−d₆，δ〉：1.30〈3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz〉，3.90〈2H，ブロードｓ〉，4.23〈2H，ｑ，
Ｊ＝７Hz〉，4.58〈2H，ブロードｓ〉，5.12〈1H，
ｄ，Ｊ＝５Hz〉，6.10〈1H，2d，Ｊ＝５および
８Hz〉，7.02〈1H，ｓ〉，7.20−7.73〈10H，ｍ〉，
8.15〈2H，ブロードｓ〉，9.00〈1H，ｄ，Ｊ＝８
Hz〉 実施例 ３ ７−［２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセト
アミド］−３−クロロメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸−１−オキシドジフエニルメチルエ
ステル（シン異性体）（9.85ｇ）のアセトン（222
ml）冷溶液にヨウ化ナトリウム（8.22ｇ）を加
え、混合物を氷浴で冷却しながら２時間撹拌し
た。溶媒を減圧留去した後、残渣を塩化メチレン
（200ml）と水（100ml）との混合物中に溶解した。
有機層を分取し、チオ硫酸ナトリウム水溶液と水
で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発
乾固した。残渣をジエチルエーテル中で摩砕し
て、７−［−２−エトキシイミノ−２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セトアミド］−３−ヨードメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸−１−オキシドジフエニルメチ
ルエステル（シン異性体）（10.39ｇ）を得た。 融点159〜163℃（分解）。 I.R.〈ヌジヨール〉：3250，3150，1780，1720，
1670，1620，1520cm^-1 N.M.R.〈DMSO−d₆，δ〉：1.29〈3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz〉，3.95〈2H，ｍ〉，4.25〈2H，ｑ，Ｊ＝７
Hz〉，4.50〈2H，ｍ〉，5.12〈1H，ｄ，Ｊ＝５
Hz〉，6.05〈1H，2d，Ｊ＝５および９Hz〉，7.00
〈1H，ｓ〉，7.4〈10H，ｍ〉，8.13〈2H，ブロー
ドｓ〉，8.96〈1H，ｄ，Ｊ＝９Hz〉 実施例 ４ テトラヒドロフラン（35ml）中の７−［２−エ
トキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，４−
チアジアゾール−３−イル）アセトアミド］−３
−ヨードメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
−１−オキシドジフエニルメチルエステル（シン
異性体）（5.0ｇ）と３−アミノピリジン（0.717
ｇ）との混合物を室温で１時間撹拌した。析出し
た沈殿を濾取し、テトラヒドロフランとジエチル
エーテルで洗浄し、乾燥して、７−［２−エトキ
シイミノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）アセトアミド］−３−（３
−アミノ−１−ピリジニオメチル）−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート−１−オキシドジフエ
ニルメチルエステル・ヨージド（シン異性体）
（5.41ｇ）を得た。融点157〜162℃（分解）。 I.R.〈ヌジヨール〉：3400−3200，1795，1725，
1680，1610，1530，1510，1035，705cm^-1 N.M.R〈DMSO−d₆，δ〉：1.26〈3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz〉，3.3−4.0〈2H，ｍ〉，4.19〈2H，ｑ，Ｊ＝
７Hz〉，5.08〈1H，ｄ，Ｊ＝５Hz〉，5.35〈2H，
ブロードｓ〉，6.10〈1H，2d，Ｊ＝５および８
Hz〉，6.6〈2H，ｍ〉，6.92〈1H，ｓ〉，7.1−7.7
〈12H，ｍ〉，7.9〈2H，ｍ〉，8.03〈2H，ブロー
ドｓ〉，8.93〈1H，ｄ，Ｊ＝８Hz〉 実施例 ５ アセトニトリル（45ml）中の７−［２−エトキ
シイミノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）アセトアミド］−３−（３
−アミノ−１−ピリジニオメチル）−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート−１−オキシドジフエ
ニルメチルエステル・ヨージド（シン異性体）
（4.50ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルアニリンン〈1.34
ｇ〉との混合物に、撹拌下に氷浴で８℃より低温
に冷却しながら三塩化リン（1.52ｇ）を滴下し
た。この混合物を同じ温度で70分間撹拌した後、
これにジエチルエーテル（50ml）を加えた。析出
した沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、
乾燥して、７−［２−エトキシイミノ−２−（５−
アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）アセトアミド］−３−（３−アミノ−１−ピリ
ジニオメチル）−３−セフエム−４−カルボキシ
レートジフエニルメチルエステル・ヨージド（シ
ン異性体）（5.05ｇ）を得た。融点85〜95℃（分
解）。 I.R.〈ヌジヨール〉：3300，3200，1790，1680，
1630，1510，1220，1185cm^-1 N.M.R.〈DMSO−d₆，＋D₂O，δ〉：1.23〈3H，
ｔ，Ｊ＝７Hz〉，3.2−3.8〈2H，ｍ〉，4.13〈2H，
ｑ，Ｊ＝７Hz〉，5.0−5.8〈4H，ｍ〉，6.87〈1H，
ｓ〉，7.1−7.8〈12H，ｍ〉，7.8−8.1〈2H，ｍ〉 実施例 ６ ７−［２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセト
アミド］−３−（３−アミノ−１−ピリジニオメチ
ル）−３−セフエム−４−カルボキシレートジフ
エニルメチルエステル．ヨージド（シン異性体）
（4.9ｇ）をアセトンとメタノールの混合物（１：
１）溶媒（12ml）にとかした溶液を、イオン交換
樹脂［アンバーライト（Amberlite）IRA−400
（商標）、ローム・アンド・ハース社製、トリフル
オロ酢酸塩形］（50ml）が充填されているカラム
に流した。同じ溶媒（100ml）で溶離を行なつた。
溶出液を蒸発乾固し、残渣をジエチルエーテル中
で摩砕して、７−［２−エトキシイミノ−２−（５
−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）アセトアミド］−３−（３−アミノ−１−ピリ
ジニオメチル）−３−セフエム−４−カルボキシ
レートジフエニルメチルエステル・トリフルオロ
酢酸塩（シン異性体）（3.72ｇ）を得た。融点125
〜130℃（分解）。 I.R.〈ヌジヨール〉：3300，3200，1790，1690−
1620，1510，1200，1180，1095cm^-2M N.M.R.〈DMSO−d₆，δ〉：1.25〈3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz〉，3.2−3.7〈2H，ｍ〉，4.19〈2H，ｑ，Ｊ
＝７Hz〉，5.1−5.5〈2H，ｍ〉，5.29〈1H，ｄ，
Ｊ＝５Hz〉，6.00〈1H，2d，Ｊ＝５および８
Hz〉，6.91〈1H，ｓ〉，7.1−7.7〈12H，ｍ〉，7.8
−8.3〈4H，ｍ〉，9.73〈1H，ｄ，Ｊ＝８Hz〉 参考例 １ トフルオロ酢酸（３ml）中の７−［２−エトキ
シイミノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）アセトアミド］−３−（３
−アミノ−１−ピリジニオメチル）−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート ジフエニルメチルエ
ステル・トリフルオロ酢酸塩（シン異性体）（500
mg）とアニソール（1.0ml）との混合物を氷−食
塩寒剤浴中で冷却しながら35分間撹拌した。この
混合物を撹拌しながら冷ジイソプロピルエーテル
（20ml）に投じ、析出した沈殿を濾取した。得ら
れた粉末を水（18ml）に懸濁させ、炭酸水素ナト
リウム水溶液でPH４〜５に調整し、不溶分を濾去
した。濾液を非イオン性吸着樹脂「ダイアイオン
HP20」（商標、三菱化成工業(株)製）（20ml）によ
るカラムクロマトグラフイーに付した。カラムを
水洗後、20％メタノール水溶液で溶離を行なつ
た。目的化合物を含有する溶出液を集め、メタノ
ールを減圧下に留去し、凍結乾燥して、７−［２
−エトキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，
４−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド］
−３−（３−アミノ−１−ピリジニオメチル）−３
−セフエム−４−カルボキシート（シン異性体）
（100mg）を得た。融点175〜180℃（分解）。 I.R.〈ヌジヨール〉：3300，3200，1770，1660−
1590，1510，1150，1035cm^-1 N.M.R.〈DMSO−d₆，δ〉：1.24〈3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz〉，3.04および3.53〈2H，ABq，Ｊ＝18
Hz〉，4.16〈2H，ｑ，Ｊ＝７Hz〉，5.06および
5.61〈2H，ABq，Ｊ＝14Hz〉，5.10〈1H，ｄ，Ｊ
＝５Hz〉，5.73〈1H，2d，Ｊ＝５および８Hz〉，
6.6−7.2〈2H，ｍ〉，7.7〈2H，ｍ〉，8.22〈2H，
ブロードｓ〉，8.5−8.6〈2H，ｍ〉，9.51〈1H，
ｄ，Ｊ＝８Hz〉

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R¹はアミノまたは保護されたアミノ
   基； R²は低級アルキル； R⁵は保護されたカルボキシ基； R⁶はハロゲン；またはアミノで置換された
   ピリジニオ基； Ｘは酸残基； Ｙは【式】または−Ｓ−； ｎは０または１をそれぞれ意味する （ただし、R⁶がハロゲンである場合はｎは０
   であり、R⁶がアミノで置換されたピリジニオ基
   である場合はｎは１である）］ で示される化合物およびその塩類。 ２ 一般式 ［式中、R¹はアミノまたは保護されたアミノ
   基； R²は低級アルキル； R³はアミノで置換されたピリジニオ基； R⁵は保護されたカルボキシ基、 Ｘは酸残基をそれぞれ意味する］ で示される化合物またはその塩類を還元して、 一般式 （式中、R¹，R²，R³，R⁵およびＸはそれぞれ
   前と同じ意味） で示される化合物またはその塩類を得ることを特
   徴とする新規セフエム化合物の製造法。