JPH0741485A - セフェム誘導体およびそれを含有する抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 新規抗菌剤、就中ＭＲＳＡに対する新規抗菌
剤の提供。 【構成】 下記一般式（Ｉ）で表わされるセフェム化合
物及び該新規セフェム化合物を有効成分とする抗菌剤。 【化１】 式中、Ｒ¹ は水素原子またはアミノ基の保護基；Ｒ² は
水素原子またはヒドロキシイミノ基の保護基；Ｒ³ はピ
リジニウム環の３位または４位に置換されるものであっ
て、カルバモイルメチル基、ウレイド基、アミノ基で置
換されていてもよいチアゾール基、アミノ基で置換され
ていてもよいチアジアゾール基、アミノ基で置換されて
いてもよいオキサジアゾール基、または下記一般式
（１）で表される基（基中、Ｒは水素原子またはアルキ
ル基を表わす。）；Ｒ⁴ は保護されていてもよいカルボ
キシル基またはカルボキシレート基；そしてＱはＣＨま
たはＮを示す。 【化２】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は優れた抗菌作用を有する
新規なセフェム化合物およびそれを有効成分として含有
する抗菌剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】従来
より３位に第４級アンモニウムメチル基、７位に２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ
イミノアセトアミド基を併せ持つセフェム化合物または
その誘導体が種々合成されている。それらの中には第４
級アンモニウム基としてピリジニウム基およびその環上
に置換基を有する化合物に関する開示がみられるが、そ
れらの置換基はきわめて限られたものであるうえ、抗菌
活性の強さ、抗菌スペクトルの広さにおいて、必ずしも
満足すべきものではない。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明者は、前記ピリジ
ニウム環上の置換基を種々検討した結果、ピリジニウム
環上にある種の置換基を有する化合物がきわめて優れた
抗菌作用を有すること、とくにメチシリン耐性の黄色ブ
ドウ球菌に対してさらに優れた抗菌力を有することを見
出し、本発明を完成するにいたった。

【０００４】すなわち、本発明は、下記一般式（Ｉ）で
表わされるセフェム化合物またはその生理学的もしくは
薬学的に許容される塩、およびこれらを有効成分として
含有することを特徴とする抗菌剤に関する。

【０００５】

【化３】

【０００６】式中、Ｒ¹ は水素原子またはアミノ基の保
護基；Ｒ² は水素原子またはヒドロキシイミノ基の保護
基；Ｒ³ はピリジニウム環の３位または４位に置換され
るものであって、カルバモイルメチル基、ウレイド基、
アミノ基で置換されていてもよいチアゾール基、アミノ
基で置換されていてもよいチアジアゾール基、アミノ基
で置換されていてもよいオキサジアゾール基、または下
記一般式（１）で表される基（基中、Ｒは水素原子また
はアルキル基を表わす。）；Ｒ⁴ は保護されていてもよ
いカルボキシル基またはカルボキシレート基；そしてＱ
はＣＨまたはＮを示す。

【０００７】

【化４】

【０００８】本発明の化合物（Ｉ）は前記のごとく３位
に（ピリジニウム環上に特徴的な置換基を有する）ピリ
ジニウムメチル基、および７位にアミノチアゾリルオキ
シイミノアセトアミド類またはアミノチアジアゾールオ
キシイミノアセトアミド類をあわせもつセフェム化合物
である。

【０００９】前記セフェム化合物（Ｉ）においてピリジ
ニウム環上の置換基Ｒ³ は本発明の特徴であり、このよ
うな置換基を有することにより従来にない抗菌活性およ
び抗菌スペクトルを有するものとなっている。

【００１０】一般式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物
は、いずれも新規化合物であり、それ自体公知の方法に
従って製造することができる。

【００１１】すなわち、下記のごとく一般式（II）で表
わされる化合物をＮａＩと反応させてヨージドとし、つ
いで一般式（III)で表わされる置換基を有するピリジン
誘導体と反応させて一般式（Ia）で表わされるピリジニ
オ基を有する化合物とし、さらに保護基を除去すること
によって（Ib）とすることができる。

【００１２】

【化５】

【００１３】上記式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ およびＱは前
記と同意義を示し、Ｒ⁵ は水素原子またはカルボキシル
基の保護基あるいは−ＣＯＯＲ⁵ 全体として−ＣＯＯ^-
であり、−ＣＯＯＲ⁵ が−ＣＯＯ^- である場合はＸ^- は
存在せず、Ｒ⁵ が水素またはカルボキシル基の保護基で
ある場合Ｘ^- は無機酸または有機酸のアニオンを表わ
す。

【００１４】ここに保護されたアミノ基の保護基
（Ｒ¹ ）は一般のセファロスポリン誘導体の化学で使用
される脱離容易なアミノ基の保護基、たとえばホルミ
ル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−ニトロペンジルカルボニル、トリチル基など比
較的緩和な条件下で脱離可能な保護基を意味する。そし
て保護されたヒドロキシイミノ基の保護基（Ｒ² ）はト
リチル、ホルミル、テトラヒドロピラニル、クロロアセ
チル、ベンゾイル基などを例示することができ、それ自
体公知の反応条件で容易に除去できる保護基である。ま
た、保護されたカルボキシル基の保護基（Ｒ⁵ ）は、
β，β，β−トリクロロエチル、ｐ−メトキシベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒドリル、ビバロイル
オキシメチルなど容易に除去できる保護基を意味する。

【００１５】一般式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物
は、また、たとえば下記のごとく一般式（Ｖ）で表わさ
れる化合物と一般式（VI）で表わされる化合物とを反応
させ、要すれば保護基を除去することによって導くこと
もできる。

【００１６】

【化６】

【００１７】上記式中Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ およびＱは前記
と同意義を示す。

【００１８】前記反応を説明すれば、式（Ｖ）の化合物
をたとえば五塩化リン、チオニルクロリドもしくはオキ
ザリルクロリドなどを処理してえられる酸ハライド体ま
たはビルスマイヤー試薬と処理することによってえられ
る活性体と、式（VI）の化合物を、ジクロロメタン、ア
セトニトリルなどの反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、
Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、トリ
エチルアミン、炭酸水素ナトリウム、プロピレンオキシ
ドなどの存在下、−５０〜５０℃、好ましくは−１０〜
３０℃で反応させることにより、式（Ic）の化合物を製
造することができる。また式（Ic）の保護基の脱離反応
はアセトニトリル、ジクロロメタンなどの反応に悪影響
を及ぼさない溶媒中、あるいは溶媒なしで塩酸などの無
機酸、ギ酸もしくはトリフルオロ酢酸などの有機酸、ま
たはこれらの混合液で処理することにより行なわれる。
この反応は通常−１０〜５０℃、好ましくは０〜３０℃
で行なわれ、アニソールやチオアニソールなどのスカベ
ンジャーの存在下に行なうことができる。

【００１９】本発明の化合物は塩の形態でもよく、その
ような塩としては、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩、
トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン
酸塩、メタンスルホン酸塩などの生理学的もしくは薬学
的に許される塩を例示することができる。

【００２０】本発明の式（Ｉ）の化合物およびその中間
体はオキシイミノ基を有するが、これらの化合物にはシ
ン異性体およびアンチ異性体が存在し、本発明化合物の
この両者を包含するものである。

【００２１】

【化７】

【００２２】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² およびＱは前記と同意
義を示す） また、目的化合物（Ｉ）およびその中間体において、２
−アミノ−チアゾール基の部分の構造は、下記平衡式で
示される２つの互変異性体を包含する。

【００２３】

【化８】

【００２４】（式中、Ｒ¹ およびＱは前記と同意義を示
す） 互変異性体の両者が平衡関係にあって互いに変化しうる
状態にあることはよく知られていることであって、この
ような異性体は実質上同一化合物として認められるもの
である。そこで、本発明においては、便宜上、前記互変
異性体の基を含む目的化合物および原料化合物あるいは
中間体を、それらの互変異性体の一方の表現法、すなわ
ち２−アミノチアゾール基という命名および式（Ａ）を
用いて示す。

【００２５】本発明はまた、前記一般式（Ｉ）で表わさ
れるセフェム化合物を有効成分として含有する抗菌剤を
提供する。

【００２６】本発明の新規セフェム化合物が強力な広域
抗菌スペクトルを示し、とくにメチシリン耐性の黄色ブ
ドウ球菌に対して驚くべき抗菌力を示すことは後記試験
例として記載する通りである。また、本発明の新規セフ
ェム化合物は毒性もきわめて低く、試験の結果急性毒性
を示さないものであった。これらの化合物は生理学的ま
たは薬学的に許容される塩として使用することもでき
る。

【００２７】化合物（Ｉ）またはその塩を含む医薬組成
物は公知の方法により製造することができる。該組成物
は通常化合物（Ｉ）またはその生理学的もしくは薬学的
に許容される塩の１種またはそれ以上を有効成分として
含有し、経口、非経口または外用投与に適した有機もし
くは無機固体状または液状賦形剤のような医薬として許
容される担体と混合して、慣用の医薬製剤の形で使用す
ることができる。医薬製剤は錠剤、顆粒、粉剤、カプセ
ルなどのような固型剤であってもよいし、溶液、懸濁
液、シロップ、エマルジョンなどのような液剤であって
もよい。必要に応じて前記製剤中に等張化剤、溶解補助
剤およびその他の通常使用される添加剤が含まれていて
もよい。すなわち、投与方法は、従来知られていた抗菌
剤のそれに準じることができる。

【００２８】本発明の新規セフェム化合物の投与量は、
その種類、患者の年齢、疾患の種類などによって異なる
が、一般的に成人患者につき、１日当りの投与量として
５〜３０００ｍｇ程度またはそれ以上の量である。さら
にこれを数回に分けて投与することもできる。

【００２９】

【実施例】以下、実施例および試験例により本発明をさ
らに説明するが、本発明の技術的範囲はもとよりかかる
実施例のみに限定されるものではない。

【００３０】実施例１：化合物１（７β−［２−（５−
アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２
−シン−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（３−
カルバモイルメチルピリジニオ）メチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート）の合成 （ｉ）化合物１ａ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２
−（５−ｔ−ブトキシルカルボニルアミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）−２−シン−トリチルオ
イキイミノアセトアミド］−３−（３−カルバモイルチ
ルピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート・ヨージド）の合成 化合物１ｂ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２−（５
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−シン−トリチルオキシイミ
ノアセトアミド］−３−クロロメチル−３−セフェム−
４−カルボキシレート）８４５ｍｇをアセトン２０ｍｌ
に溶解し、氷冷撹拌下ＮａＩ ４５０ｍｇを加え、同温
度で１０分、室温で１．５時間撹拌した。溶媒を留去し
たのち酢酸エチルに溶解し、食塩水で洗浄後Ｎａ₂ ＳＯ
₄ で乾燥した。溶媒を留去して残留物をアセトニトリル
１０ｍｌに溶解し、３−カルバモイルメチルピリジン１
３６ｍｇを加えて、室温で４時間撹拌した。濃縮後イソ
プロピルエーテルを加えて結晶化し、イソプロパノール
を加えて洗浄して濾取し、さらにイソプロピルエーテル
で洗浄し、標題化合物６４０ｍｇを得た。

【００３１】ＩＲνmax （ヌジョール）cm^-1：3342（s
h）、3182、1785、1702、1673、1611、1245、1155、960
、766 、704 。

【００３２】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃ ＋ＣＤ₃ ＯＤ）ppm
：1.50(9H,s)、3.15，3.62（2H, AB_q ，J=18）、3.76
（3H＋2H,br.s)、5.08（1H,d,J=4.5）、5.20(2H,s)、5.
50，5.95（2H, AB_q ，J=14）、6.03（1H,d=4.5）、6.80
(2H,d,J=9)、 6.8〜7.6(17H,br.s）、 7.6〜9.1(4H,
m）。

【００３３】(ii)化合物１の合成 化合物１ａを５９０ｍｇ、ジクロロメタン２ｍｌに溶解
し、氷冷撹拌下アニソール０．４ｍｌ、ついでトリフル
オロ酢酸、１．２ｍｌを添加し、同温度で４５分、室温
で４５分撹拌した。そののち溶媒を留去し、残留物に氷
冷撹拌下トリフルオロ酢酸１．５ｍｌ、ついで水０．５
ｍｌを滴下した。同温度で２０分、室温で２．５時間撹
拌後、減圧濃縮してイソプロピルエーテルで結晶化し、
結晶を濾取した。これをイソプロピルエーテルで洗浄し
てトリフルオロ酢酸塩をえた。このものを「ＨＰ２０」
（三菱化成工業（株）製ポリスチレン樹脂）１００ｍｌ
のカラム層に水、ついで２０％メタノール水で展開し、
目的物を含む画分を濃縮し、凍結乾燥して標題化合物４
１ｍｇを得た。

【００３４】ＩＲνmax （ヌジョール）cm^-1：3283（s
h）、3130、1773、1657、1621、1033、854 、719 。

【００３５】ＮＭＲδ（DMSO−ｄ₆ ＋ＣＤ₃ ＯＤ）ppm
：3.26，3.44（2H, AB_q ,J=18)、3.67(2H,s)、5.03（1
H,d,J=4.5）、5.32，5.48(2H,AB_q ,J=14)、5.73(1H,d,J
=4.5)、7.86(1H,m)、8.23(1H,m)、8.63(1H,m)、8.69(1
H,br.s）。

【００３６】実施例２：化合物２（７β−［２−（５−
アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２
−シン−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（３−
ウレイドピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート）の合成 （ｉ）化合物２ａ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２
−（５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２−４−
チアジアゾール−３−イル）−２−シン−トリチルオキ
シイミノアセトアミド］−３−（３−ウレイドピリジニ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ヨ
ージド）の合成 化合物２ｂ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２−（５
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−シン−トリチルオキシイミ
ノアセトアミド］−３−クロロメチル−３−セフェム−
４−カルボキシレート）８８０ｍｇ、ＮａＩ ４５０ｍ
ｇおよび３−ウレイドピリジン１３７ｍｇを用いて実施
例１の（ｉ）と同様に反応処理して標題化合物１．０２
ｇを得た。

【００３７】ＩＲνmax （ヌジョール）cm^-1：3313、31
94、1783、1703、1608、1585、1247、1152、986 、959
、759 、700 。

【００３８】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃ ＋ＣＤ₃ ＯＤ）ppm
：1.50(9H,s)、3.68(3H,s)、3.16，3.55（2H, AB_q ,J=
18)、5.10（2H＋1H,br,s)、5.34(2H,br,s）、5.95（1H,
d,J=4.5）、6.66(2H,d,J=9)、 6.7〜7.5(17H,br,s）、
7.6〜8.6(3H,m）、9.13(1H,br,s）。

【００３９】（ii）化合物２の合成 化合物２ａを９８０ｍｇ用いて実施例１の（ii）と同様
に反応処理して標題化合物１０４ｍｇを得た。

【００４０】ＩＲνmax （ヌジョール）cm^-1：3284、31
82、1773、1675、1631、1587、1152、1036、1015、805
。

【００４１】ＮＭＲδ（CMSO−ｄ₆ ）ppm ：3.37、3.52
(2H,AB_q ,J=18)、5.12(1H,d,J=4.5)、5.46(2H,br.s）、
5.80(1H,d,d,J=4.5,9)、 7.7〜8.6(3H,m）、9.18(1H,b
r.s）、9.30(1H,d,J=9)、10.26(1H,br,s)。

【００４２】実施例３：化合物３（７β−［２−（５−
アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２
−シン−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［３−
（２アミノチアゾール−４−イル）ピリジニオ］メチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート）の合成 （ｉ）化合物３ａ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２
−（５−ｔ−ブトキシルカルボニルアミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）−２−シン−トリチルオ
キシイミノアセトアミド］−３−［３−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）ピリジニオ］メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート・ヨージド）の合成 化合物３ｂ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２−（５
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−シン−トリチルオキシイミ
ノアセトアミド］−３−クロロメチル−３−セフェム−
４−カルボキシレート）８８１ｍｇ、ＮａＩ ４５０ｍ
ｇおよび３−（２−アミノチアゾール−４−イル）ピリ
ジン１７１ｍｇを用いて実施例１の（ｉ）と同様に反応
処理して、標題化合物９３０ｍｇを得た。

【００４３】ＩＲνmax （ヌジョール）cm^-1：3420、33
08（sh）、3264、3174、1790、1715、1688、1612、153
7、1248、1153、962 、918 、762 、700 。

【００４４】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃ ＋ＣＤ₃ ＯＤ）ppm
：1.47(9H,s)、3.23，3.70（2H, AB_q ，J=18）、3.72
(3H,s)、5.03(1H,d,J=4.5)、5.16(2H,s)、5.50,5.67(2
H, AB_q,J=13)、5.94(1H,d,J=4.5)、6.73(2H,d,J=8)、
6.7〜7.7 (15H＋2H,m）、 7.7〜9.5(5H,m）。

【００４５】（ii）化合物３の合成 化合物３ａを９００ｍｇ用いて実施例１の（ii）と同様
に反応処理し、えられたトリフルオロ酢酸塩を「ＨＰ２
０」のカラム層に塩酸でｐＨ３に調整した２５％メタノ
ールで展開し、目的物を含んだ画分を合して濃縮し、凍
結乾燥して標題化合物の塩酸塩９１ｍｇを得た。

【００４６】ＩＲνmax （ヌジョール）cm^-1：3273、31
75、3101、1778、1666、1634、1526、1153、1018、723
、673 。

【００４７】実施例４：化合物４（７β−［２−（５−
アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２
−シン−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［４−
チアゾール−４−イル）ピリジニオ］メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート）の合成 （ｉ）化合物４ａ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２
−（５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２−４チ
アジアゾール−３−イル）−２−シン−トリチルオキシ
イミノアセトアミド］−３−［４−（チアゾール−４−
イル）ピリジニオ］メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート・ヨージド）の合成 化合物４ｂ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２−（５
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−シン−トリチルオキシイミ
ノアセトアミド］−３−クロロメチル−３−セフェム−
４−カルボキシレート）９０７ｍｇ、ＮａＩ ４６０ｍ
ｇおよび４−（チアゾール−４−イル）ピリジン１６２
ｍｇを用いて実施例１の（ｉ）と同様に反応処理して標
題化合物９３６ｍｇを得た。

【００４８】ＩＲνmax （ヌジョール）cm^-1：3323、32
61(sh)、3196、3057、1790、1717、1684（sh）、1636、
1612、1290、1248、1175、1153、827 、762 、700 、63
4 。

【００４９】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃ ＋ＣＤ₃ ＯＤ₃ ）pp
m ：1.48(9H,s)、3.3 〜3.8(2H, AB_q ）、3.69(3H,s)、
5.03（1H,d,J=4.5）、5.12(2H,s)、5.18,5.50(2H, A
B_q ）、5.98(1H,d,J=4.5)、6.73(2H,d,J=9)、 6.9〜7.7
(15H ＋2H,m）、8.32,8.78(4H,AB_q ,J=6）、8.39(1H,d,
J=2)、8.76(1H,d,J=2)。

【００５０】(ii)化合物４の合成 化合物４ａを８９６ｍｇ用いて実施例１の（ii）と同様
に反応処理して標題化合物５０ｍｇを得た。

【００５１】ＩＲνmax （ヌジョール）cm^-1：3150(s
h)、1778、1673、1633、1526、1204、1155、1030、823
、770 。

【００５２】ＮＭＲδ（ＣＭＳＯ−ｄ₆ ＋ＣＤ₃ ＯＤ）
ppm ：3.30、3.53(2H,AB_q ,J=18)、5.13(1H,d,J=4.5)、
5.50(2H,br.s）、5.82(1H,d,J=4.5)、 8.5〜9.5(6H,
m）。

【００５３】実施例５：化合物５（７β−［２−（５−
アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２
−シン−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［３−
（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジニ
オ］メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート）の
合成 （ｉ）化合物５ａ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２
−（５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２，４−
チアジアゾール−３−イル）−２−シン−トリチルオキ
シイミノアセトアミド］−３−［３−（１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル）ピリジニオ］メチル−３−
セフェム−４−カルボキシレート・ヨージド）の合成 化合物５ｂ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２−（５
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−シントチルオキシイミノア
セトアミド］−３−クロロメチル−３−セフェム−４−
カルボキシレート）１．７６０ｇ、ＮａＩ ９００ｍｇ
および３−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
ル）ピリジン２７０ｍｇを用いて実施例１の（ｉ）と同
様に反応処理して標題化合物１．０３１ｇを得た。

【００５４】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm^-1：3057、2972、
1792、1717、1612、1541、1516、1448、1371、1248、11
51、957 、762 、700 。

【００５５】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃ ＋ＣＤ₃ ＯＤ)ppm：
1.53(9H,s)、3.23〜4.41（2H＋3H）5.14(1H,d,J=4.8)、
5.24(2H,s)、5.42〜6.27(2H.AB_q ）、6.08(1H,d,J=4.
8)、6.83(2H,d,J=8)、7.25(17H,m）、7.96〜8.40(1H.
m)、8.62(1H,s)、8.80〜9.38(2H,m)、9.62(1H,br,s）。

【００５６】（ii）化合物５の合成 化合物５ａを１．０３０ｇ用いて実施例１の（ii）と同
様に反応処理し、得られたトリフルオロ酢酸塩５３４ｍ
ｇを「ＨＰ２０」１４０ｍｌのカラム層に水、ついで水
−イソプロバノールの混合溶媒で展開し、目的物を含む
画分を合して濃縮し、凍結乾燥して標題化合物５４ｍｇ
を得た。

【００５７】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm^-1：3396、3308、
1774、1670、1616、1522、1508、1460、1394、1354、11
71、1148、1016、741 、677 。

【００５８】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ＋ＣＤ₃ ＯＤ)p
pm：3.41(1H,d,J=18）、3.59(1H.d.J=18）、5.15(1H,d,
J=4.5)、5.70(2H,br,s）、5.84(1H,d,J=4.5)、8.07〜8.
59(1H,m)、8.93〜9.62(2H,m)、9.20(1H,s)、9.98(1H,b
r,s）。

【００５９】実施例６：化合物６（７β［２−（５−ア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−
シン−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［４−
（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジニ
オ］メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート）の
合成 （ｉ）化合物６（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２−
（５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２，４−チ
アジアゾール−３−イル）−２−シン−トリチルオキシ
イミノアセトアミド］−３−［４−（１，２，４，−オ
キサジアゾール−５−イル）ピリジニオ］メチル−３−
セフェム−４−カルボキシレート・ヨージド）の合成 （ｉ）化合物６ａ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２
−（５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２，４−
チアジアゾール−３−イル）−２−シン−トリチルオキ
シイミノアセトアミド］−３−［４−（１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル）ピリジニオ］メチル−３−
セフェム−４−カルボキシレート．ヨージド）の合成 化合物６ｂ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２−（５
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−シン−トリチルオキシミノ
アセアミド］−３−グロロメチル−３−セフェム−４−
カルボキシレート）１．７６０ｇ、ＮａＩ ３９０ｍｇ
および４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
ル）ピリジン２７０ｍｇを用いて実施例１の（ｉ）と同
様に反応処理して標題化合物１．５１５ｇを得た。

【００６０】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm^-1：3057、2974、
1792、1717、1612、1541、1516、1448、1371、1248、11
53、1032、957 、918 、860 、762 、700 、644 。

【００６１】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃ ＋ＣＤ₃ ＯＤ)ppm：
1.54(9H,s)、3.16〜3.78(2H,AB_q ）、3.76(3H,s)、5.15
(1H,d,J=4.6)、5.22(2H,s)、5.05〜6.23(2H,AB_q ）、6.
09(1H,d,J=4.6)、6.85(2H,d,J=8.4)、7.23(17H,m）、8.
56(2H,d,J=6.6)、8.72(1H,s)、9.20(2H,d,J=6.6)。

【００６２】（ii）化合物６の合成 化合物６ａを１．５１４ｇ用いて実施例５の（ii）と同
様に反応処理し、標題化合物５４ｍｇを得た。

【００６３】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm^-1：3307、3185、
1773、1670、1616、1522、1458、1395、1362、1292、12
40、1150、1065、1016、899 、853 、812 、750 、706
。

【００６４】実施例７：化合物７（７β［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−シン−ヒドロキシイ
ミノアセトアミド］−３−［３−（１，２，４−オキサ
ジアゾール−５−イル）ピリジニオ］メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート）の合成 （ｉ）化合物７ａ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
シン−トリチルヒドロキシイミノアセトアミド］−３−
［３−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピ
リジニオ］メチル−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト・ヨージド）の合成 化合物７ｂ（ｐ−メトキシベンジル ７β［２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−シン−ト
リチルオキシイミノアセトアミド］−３−クロロメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート）２．０４３
ｇ、ＮａＩ ３９０ｍｇおよび３−（１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル）ピリジン２７０ｍｇを用いて
実施例１の（ｉ）と同様に反応処理して標題化合物９５
８ｍｇを得た。

【００６５】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm^-1：3057、3022、
1794、1720、1674、1628、1612、1514、1491、1448、12
48、1219、1175、1034、964 、752 、700 。

【００６６】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃ ＋ＣＤ₃ ＯＤ)ppm：
3.53（2H＋3H,br,s)、3.78(3H,s)、5.20(1H,d,J=4.6)、
5.27(2H.s)、5.80(2H,br,s）、6.06(1H,d,J=4.6)、6.53
(1H,s)、7.24(32H,m）、8.52(1H,m)、8.67(1H,s)、8.88
(1H,m)、9.31(1H,m)、9.74(1H,br,s）。

【００６７】（ii）化合物７の合成 化合物７ａを８８８ｍｇ用いて実施例５の（ii）と同様
に反応処理し、標題化合物５３ｍｇを得た。

【００６８】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm^-1：1771、1668、
1614、1531、1391、1352、1196、1065、818 、741 。

【００６９】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ＋ＣＤ₃ ＯＤ)p
pm：3.52(2H,br,s）、4.92〜6.20(2H,AB_q ）、5.13(1H,
d,J=4.3)、5.77(1H,d,J=4.3)、6.22(1H,s)、8.36(1H,
m)、9.15（1H＋1H,m＋s)、9.49（1H,m）、10.01(1H,br,
s)。

【００７０】実施例８：化合物８（７β［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−シン−ヒドロキシイ
ミノアセトアミド］−３−［４−（１，２，４−オキサ
ジアゾール−５−イル）ピリジニオ］メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート）の合成 （ｉ）化合物８ａ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
シン−トリチルオキシイミノアセトアミド］−３−［４
−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジ
ニオ］メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・
ヨージド）の合成 化合物８ｂ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−シン−
トリチルオキシイミノアセトアミド］−３−クロロメチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート）２．０４３
ｇ、ＮａＩ ３９０ｍｇおよび４−（１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル）ピリジン２７０ｍｇを用いて
実施例１の（ｉ）と同様に反応処理して標題化合物１．
０４７ｇを得た。

【００７１】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm^-1：3057、2964、
1792、1674、1514、1491、1448、1248、1217、1177、96
4 、752 、700 、635 。

【００７２】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃ ＋ＣＤ₃ ＯＤ)ppm：
2.87〜3.88(2H,AB_q ）、3.67(3H,s)、5.10(1H.d.J=4.
1)、5.21(2H,s)、5.73(2H,br.s）、5.98(1H,d,J=4.1)、
6.48(1H,s)、7.07(32H,m）、8.52(2H,d,J=6.7)、8.68
（1H,s）、9.21(2H,d,J=6.7)。

【００７３】（ii）化合物８の合成 化合物８ａを８４９ｍｇ用いて実施例５の（ii）と同様
に反応処理して標題化合物４３ｍｇを得た。

【００７４】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm^-1：3349、1771、
1616、1533、1391、1356、1151、814 、750 、706 。

【００７５】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ＋ＣＤ₃ ＯＤ)p
pm：2.91〜3.97(2H,AB_q ）、4.67〜6.08(2H,AB_q ）、5.
10(1H.d.J=4.1)、5.71(1H,d,J=4.1)、6.61(1H,s)、8.70
(2H,d,J=6.5)、9.24(1H,s)、9.51(2H,d,J=6.5)。

【００７６】実施例９：化合物９（７β［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−シン−ヒドロキシイ
ミノアセトアミド］−３−［３−（チアゾール−４−イ
ル）ピリジニオ］メチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート・ヨージド）の合成 （ｉ）化合物９ａ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
シン−トリチルオキシイミノアセトアミド］−３−［３
（チアゾール−４−イル）ピリジニオ］メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート・ヨージド）の合成 化合物９ｂ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−シン−
トリチルオキシイミノアセトアミド］−３−ヨードメチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート）１．８４ｇ
をアセトニトリル１０ｍｌに溶解し、氷冷撹拌下３−
（チアゾール−４−イル）ピリジン３２４ｍｇを加え、
室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物に酢
酸エチルを加えて撹拌し、酢酸エチルに溶解してくるも
のを除いた。残渣にイソプロピルアルコールを加えて析
晶化させ、結晶を濾取後イソプロピルアルコールで洗浄
し、減圧乾燥して標題化合物１．３７ｇを得た。

【００７７】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm^-1：1792、1720、
1686、1612、1516、1491、1448、1248、1177、1030、96
2 、826 、754 635 。

【００７８】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃ ＋ＣＤ₃ ＯＤ)ppm：
3.1〜4.0(2H, AB_q ）、3.69(3H,s)、5.10(1H.d.J=5)、
5.18(2H,s)、5.69(2H,br,s）、5.86(1H,d,J=5)、6.40(1
H,s)、6.72(2H,d,J=9)、7.04（32H,br,s）、8.36(1H,d,
J=2)、8.78(1H,d,J=2)、7.6〜9.8(4H,m）。

【００７９】（ii）化合物９の合成 化合物９ａを１．３０ｇ用いて実施例１の（ii）と同様
に反応処理し、標題化合物２１２ｍｇを得た。

【００８０】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm^-1：1771、1612、
1529、1393、1356、1192、1148、988 、820 。

【００８１】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ＋ＣＤ₃ ＯＤ)p
pm：3.26、3.80(2H,AB_q ,J=17)、5.05(1H,d,J=5)、4.9
〜5.9(2H, AB_q ）、5.68(1H.d.J=5)、6.25(1H,s)、8.39
(1H,d,J=2)、9.09(1H,d,J=2)、7.9 〜9.9(4H,m）。

【００８２】実施例１０：化合物１０（７β［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−シン−ヒドロキ
シイミノアセトアミド］−３−［４−（チアゾール−４
−イル）ピリジニオ］メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート）の合成 （ｉ）化合物１０ａ（ｐ−メトキシベンジル ７β−
［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−シン−トリチルオキシイミノアセトアミド］−３−
［４−（チアゾール−４−イル）ピリジニオ］メチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート・ヨージド）の合
成 化合物１０ｂ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−シ
ン−トリチルオキシイミノアセトアミド］−３−ヨード
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート）２．０
５ｇおよび４−（チアゾール−４−イル）ピリジン３２
４ｍｇを用いて実施例９の（ｉ）と同様に反応処理し、
標題化合物９８２ｍｇを得た。

【００８３】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm^-1：1785、1717、
1675、1633、1504、1445、1243、1212、1172、1152、10
28、960 、907 、827 、752 、700 。

【００８４】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃ ＋ＣＤ₃ ＯＤ)ppm：
3.43(2H,br.s）、3.73(3H,s)、5.14(1H,d,J=5)、5.23(2
H,s)、5.61(2H,br.s）、5.95(1H.d.J=5)、6.46(1H,s)、
6.80(2H,d,J=9)、7.14(32H,m）、8.44(2H,d,J=6)、8.59
（1H,d,J=2）、8.92(1H,d,J=2)、8.99(2H,d,J=6)。

【００８５】（ii）化合物１０の合成 化合物１０ａを９００ｍｇ用いて実施例１の（ii）と同
様に反応処理して、標題化合物１２９ｍｇを得た。

【００８６】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm^-1：1762、1630、
1528、1350、1150、1040、823 。

【００８７】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ＋ＣＤ₃ ＯＤ)p
pm：3.73(2H,br.s）、5.09(1H,d,J=5)、5.47(2H,br.
s）、5.72(1H,d,J=5)、6.60(1H,s)、8.56(2H,d,J=6)、
8.93(1H,d,J=2)、9.22(2H,d,J=6)、9.28(1H,d,J=2)。

【００８８】実施例１１：化合物１１（７β［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−シン−ヒドロキ
シイミノアセトアミド］−３−［４−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピリジニオ］
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート）の合成 （ｉ）化合物１１ａ（ｐ−メトキシベンジル ７β−
［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−シン−トリチルオキシイミノアセトアミド］−３−
［４−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３
−イル）ピリジニオ］メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート・ヨージド）の合成 化合物１１ｂ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−シ
ン−トリチルオキシイミノアセトアミド］−３−ヨード
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート）１．８
９ｇおよび４−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ
ール−３−イル）ピリジン２８５ｍｇを氷冷撹拌下ジメ
チルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、室温で２時間撹拌
した。イソプロピルアルコール７５ｍｌを加えて析晶化
し、冷却後結晶を濾取し、イソプロピルアルコールで洗
浄し、乾燥して標題化合物１．３７ｇを得た。

【００８９】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm^-1：1794、1719、
1665、1636、1612、1516、1472、1448、1369、1248、11
77、1032、962 、827 、752 、700 、635 、401 。

【００９０】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃ ＋ＣＤ₃ ＯＤ)ppm：
3.1〜4.0(2H, AB_q ）、3.69(3H,s)、5.12(1H,d,J=5)、
5.17(1H,s)、5.58(2H,br.s）、5.82(1H,d,J=5)、6.43(1
H,s)、6.73(2H,d,J=9)、7.06(30H＋2H,br.s)、8.38(2H,
d,J=6)、8.93(2H,d,J=6)。

【００９１】（ii）化合物１１の合成 化合物１１ａを１．３３ｇ用いて実施例１の（ii）と同
様に反応処理して、標題化合物１５３ｍｇを得た。

【００９２】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm^-1：1771、1636、
1529、1474、1371、1192、1144、1047、988 、692 。

【００９３】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ＋ＣＤ₃ ＯＤ)p
pm：3.29、3.66(2H,AB_q ,J=18)、5.14(1H,d,J=5)、 5.1
〜5.9(2H, AB_q ）、5.80(1H.d.J=5)、6.58(1H,s)、8.45
(2H,d,J=6)、9.09(2H,d,J=6)。

【００９４】実施例１２：化合物１２（７β［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−シン−ヒドロキ
シイミノアセトアミド］−３−［３−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピリジニオ］
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート）の合成 （ｉ）化合物１２ａ（ｐ−メトキシベンジル ７β−
［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−シン−トリチルオキシイミノアセトアミド］−３−
［３−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３
−イル）ピリジニオ］メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート・ヨージド）の合成 化合物１２ｂ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−シ
ン−トリチルオキシイミノアセトアミド］−３−ヨード
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート）１．５
２ｇおよび３−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ
ール）２４３ｍｇを用いて実施例１１の（ｉ）と同様に
反応処理して、標題化合物９４５ｍｇを得た。

【００９５】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm^-1：1794、1719、
1666、1612、1516、1448、1383、1248、1177、1099、10
32、964 、827 、754 、700 、635 。

【００９６】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃ ＋ＣＤ₃ ＯＤ)ppm：
3.0〜3.8(2H, AB_q ）、3.72(3H,s)、5.13(1H,d,J=5)、
5.19(2H,s)、5.66(2H,br.s）、5.92(1H,d,J=5)、6.43(1
H,s)、6.74(2H,d,J=9)、7.12(30H＋2H,br.s)、 7.7〜9.
5(4H,m）。

【００９７】（ii）化合物１２の合成 化合物１２ａを９３０ｍｇ用いて実施例１の（ii）と同
様に反応処理して、標題化合物８２ｍｇを得た。

【００９８】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm^-1：1771、1616、
1528、1481、1379、1290、1184、1138、723 、419 。

【００９９】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ＋ＣＤ₃ ＯＤ)p
pm：3.35、3.85(2H,AB_q ,J=17)、5.10(1H,d,J=5)、 4.9
〜5.9(2H, AB_q ）、5.75(1H.d.J=5)、6.61(1H,s)、 7.1
〜9.8(4H,m）。

【０１００】実施例１３：化合物１３（７β［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−シン−ヒドロキ
シイミノアセトアミド］−３−［４−（５−アミノ−
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジニ
オ］メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート）の
合成 （ｉ）化合物１３ａ（ｐ−メトキシベンジル ７β−
［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−シン−トリチルオキシイミノアセトアミド］−３−
［４−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−
３−イル）ピリジニオ］メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート・ヨージド）の合成 化合物１３ｂ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−シ
ン−トリチルオキシイミノアセトアミド］−３−ヨード
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート）１．６
７ｇおよび４−（５−アミノ−１，２，４−オキサジア
ゾール−３−イル）ピリジン２５９ｍｇを用いて実施例
１１の（ｉ）と同様に反応処理して、標題化合物１．２
６ｍｇを得た。

【０１０１】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm^-1：1794、1720、
1659、1612、1516、1493、1448、1410、1248、1177、10
32、962 、827 、762 、700 、635 、419 。

【０１０２】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃ ＋ＣＤ₃ ＯＤ)ppm：
3.1 〜4.1(2H, AB_q ）、3.63(3H,s)、5.08(1H,d,J=5)、
5.11(2H,s)、5.58(2H,br.s）、5.88(1H,d,J=5)、6.36(1
H,s)、6.67(2H,d,J=8)、7.00(30H＋2H,br.s)、8.17(2H,
d,J=6)、9.93(2H,d,J=6)。

【０１０３】（ii）化合物１３の合成 化合物１３ａを１．２３ｇ用いて実施例１の（ii）と同
様に反応処理して、標題化合物１５８ｍｇを得た。

【０１０４】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm^-1：1771、1663、
1616、1531、1412、1356、1138、814 、764 、419 。

【０１０５】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ＋ＣＤ₃ ＯＤ)p
pm：3.17、3.65(2H,AB_q ,J=17)、5.06(1H,d,J=5)、 5.1
〜5.9(2H, AB_q ）、5.71(1H.d.J=5)、6.55(1H,s)、8.32
(2H,d,J=6)、9.27(2H,d,J=6)。

【０１０６】実施例１４：化合物１４（７β［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−シン−ヒドロキ
シイミノアセトアミド］−３−［３−（５−アミノ−
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジニ
オ］メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート）の
合成 （ｉ）化合物１４ａ（ｐ−メトキシベンジル ７β−
［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−シン−トリチルオキシイミノアセトアミド］−３−
［３−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−
３−イル）ピリジニオ］メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート・ヨージド）の合成 化合物１４ｂ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−シ
ン−トリチルオキシイミノアセトアミド］−３−ヨード
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート）１．６
４ｇおよび３−（５−アミノ−１，２，４−オキサジア
ゾール−３−イル）ピリジン２４３ｍｇを用いて実施例
１１の（ｉ）と同様に反応処理して標題化合物１．５９
ｇを得た。

【０１０７】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm^-1：1792、1719、
1659、1516、1448、1412、1248、1177、1099、1032、96
4 、827 、700 、635 。

【０１０８】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃ ＋ＣＤ₃ ＯＤ）ppm
： 3.1〜4.0(2H，AB_q ）、3.70（3H，s)、5.09(1H,d,J
=5)、5.15(2H,s)、5.67(2H,br.s）、5.92(1H,d,J=5)、
6.40(1H,s)、6.72(2H,d,J=9)、7.09(30H＋2H,br.s)、
7.8〜9.3(4H,m）。

【０１０９】（ii）化合物１４の合成 化合物１４ａを１．５８ｇ用いて実施例１の（ii）と同
様に反応処理して、標題化合物１０３ｍｇを得た。

【０１１０】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm^-1：1773、1663、
1616、1533、1414、1352、1178、818 、764 。

【０１１１】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ＋ＣＤ₃ ＯＤ）
ppm ：3.17,3.64(2H，AB_q J=17）、5.04(1H,d,J=5)、
5.1〜6.0 (2H,AB_q ）、5.71(1H,d,J=5)、6.54(1H,s)、
7.9〜9.8(4H,m）。

【０１１２】実施例１５：化合物１５（７β［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−シン−ヒドロキ
シイミノアセトアミド］−３−［４−（２−アミノ−
１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジニ
オ］メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート）の
合成 （ｉ）化合物１５ａ（ｐ−メトキシベンジル ７β−
［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−シン−トリチルオキシイミノアセトアミド］−３−
［４−（２−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−
５−イル）ピリジニオ］メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート・ヨージド）の合成 化合物１５ｂ（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−シ
ン−トリチルオキシイミノアセトアミド］−３−ヨード
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート）１．６
７ｇおよび４−（２−アミノ−１，３，４−オキサジア
ゾール−５−イル）ピリジン２５９ｍｇを用いて実施例
１１の（ｉ）と同様に反応処理して、標題化合物１．２
６ｇを得た。

【０１１３】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm^-1：1797、1720、
1628、1516、1448、1248、1177、1034、964 、829 、75
4 、700 、635 。

【０１１４】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃ ＋ＣＤ₃ ＯＤ）ppm
： 3.1〜4.1(2H，AB_q ）、3.68（3H，s)、5.19(2H,
s)、5.22(1H,d,J=5)、5.56(2H,br.s）、5.87(1H,d,J=
5)、6.50(1H,s)、6.79(2H,d,J=8)、7.16(30H＋2H,br.
s)、8.19(2H,d,J=6)、8.88(2H,d,J=6)。

【０１１５】（ii）化合物１５の合成 化合物１５ａを１．００ｇ用いて実施例１の（ii）と同
様に反応処理して、標題化合物１４５ｍｇを得た。

【０１１６】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm^-1：1771、1636、
1394、1356、1047、851 、741 、681 。

【０１１７】参考例１：３−（５−アミノ−１，２，４
−オキサジアゾール−３−イル）ピリジンの合成 ３−シアノピリジン１４．５ｇ、水５０ｍｌ、ヒドロキ
シルアミン塩酸塩９．６８ｇおよびＮａ₂ ＣＯ₃ ７．３
８ｇをオートクレーブ容器に入れ、封管中、外浴７０℃
で８時間加熱撹拌した。冷後濃縮し、エタノール１００
ｍｌに加熱溶解し、放冷後無機物を濾去して濃縮した。
クロロホルムを加えて析晶せしめ濾取して乾燥し、ニコ
チン酸アミドオキシム１７．０ｇをえた。このもの５．
２ｇをＫＯＨ４．４４ｇを溶解したメタノール３８ｍｌ
に溶解し、撹拌下０℃以下でＢｒＣＮ５．０ｇを少量づ
つ加え、室温まで２時間撹拌した。結晶を濾取し、熱水
４０ｍｌで処理後放冷し濾取して乾燥した。標題化合物
１．４７ｇを得た。

【０１１８】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm^-1：1682、1600、
1482、1401、1149、1123、1005、970 、893 、812 、75
8 、682 、625 。

【０１１９】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）ppm ：7.42(1
H,d.d,J=8,5)、7.92(2H,br.s）、8.11(1H,d.t,J=8,2)、
8.58(1H,d.d,J=5,2)、9.93(1H,d,J=2)。

【０１２０】参考例２：４−（５−アミノ−１，２，４
−オキサジアゾール−３−イル）ピリジンの合成 ４−シアノピリジン１７．１ｇ、水７０ｍｌ、ヒドロキ
シルアミン塩酸塩１１．４ｇおよびＮａ₂ ＣＯ₃ ８．７
ｇをオートクレーブ中、７０℃で８時間加熱撹拌し、冷
後６０ｍｌの水を加え加温した後放冷し、イソニコチン
アミドオキシム２０．８ｇをえた。このもの５．５ｇを
ＫＯＨ４．７ｇを含むメタノール５０ｍｌに溶解し、撹
拌下０℃以下でＢｒＣＮ５．５ｇのエーテル１５ｍｌ溶
液を滴下し、０℃で１時間撹拌後、析出物を濾取した。
１／２Ｎ−ＫＯＨ水溶液、ついで水で洗浄したのちこの
ものをジメチルホルムアミド４０ｍｌに加熱溶解し、冷
却、濾取、メタノールで洗浄して乾燥した。標題化合物
１．４０ｇを得た。

【０１２１】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm^-1：1685、1612、
1490、1404、1314、1060、1010、1001、893 、835 、67
5 、600 。

【０１２２】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）ppm ：7.70(2
H,d.d,J=4,2)、7.97(2H,br.s）、8.63(2H,d.d,J=4,2)。

【０１２３】参考例３：４−（１，２，４−オキサジア
ゾール−５−イル）ピリジンの合成 イソニコチン酸アミド１０．０ｇをジクロロメタン２０
０ｍｌに溶解し、ジメチルホルムアミドジメチルアセタ
ール２０ｍｌを加えて室温で１８時間撹拌後濃縮した。
四塩化炭素で析晶せしめて濾取し、イソニコチン酸ジメ
チルアミノメチレンアミド１３．８５ｇを得た。このも
の１．７７ｇをメタノール８ｍｌに溶解し、ヒドロキシ
ルアミン−Ｏ−スルホン酸１．６９５ｇ、ついでピリジ
ン１．５６ｍｌを加えて室温で１８時間撹拌した。これ
を濃縮後、Ｋ₂ ＣＯ₃ でアルカリ性としクロロホルムで
抽出したのち、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥して溶媒を濃縮し、
標題化合物３８９ｍｇをえた。

【０１２４】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm^-1：3053、1579、
1545、1457、1411、1335、1296、1247、1170、1090、95
2 、939 、869 、836 、744 、719 、693 、633 。

【０１２５】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ）ppm ：7.94(2H,d.d,
J=1.6,4.3)、8.53(1H,s)、8.80(2H,d.d,J=1.6,4.3)。

【０１２６】参考例４：３−（５−アミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）ピリジンの合成 ３−シアノピリジン９．０ｇをクロロホルム７５ｍｌに
溶解し、エタノール５．７ｍｌを添加し、−５℃に冷却
した。これに乾燥塩酸ガスを飽和するまで吹き込んだ。
０℃で２４時間放置した後ＮａＯＨ１２ｇを含む氷水１
００ｇ中に加え、クロロホルム層を分取した。これを水
洗し、Ｋ₂ ＣＯ₃ で乾燥したのち溶媒を留去してイミノ
エーテル体１１．９ｇをオイル状としてえた。このもの
をエタノール２９ｍｌ、水８ｍｌに溶解し、塩化アンモ
ニウム１．８ｇを添加し、７０℃で４時間加熱撹拌し
た。活性炭を加えて濾過し、アセトン３００ｍｌを加え
て析出する結晶を濾取することによりアミジノ体４．７
５ｇをえた。このもの４．６ｇをメタノール６６ｍｌに
溶解し、トリエチルアミン１０．２ｍｌを添加し、−５
℃に冷却撹拌下臭素４．９ｇを滴下した。ついでＫＳＣ
Ｎ２．８４ｇをメタノール４５ｍｌに溶解した溶液を滴
下し、２時間室温まで撹拌した。析出した結晶を濾取し
て１Ｎ−ＮａＯＨ４０ｍｌと加温し、放冷後濾取したの
ち水洗、乾燥し、標題化合物４．６ｇを得た。

【０１２７】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）ppm ：7.39(1
H,d.d,J=8,5)、8.04(2H,br.s）、8.30(1H,d.t,J=8,2)、
8.55(1H,d.t,J=5,2)、9.17(1H,d,J=2)。

【０１２８】参考例５：４−（５−アミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）ピリジンの合成 ４−シアノピリジン９．０ｇを用いて、参考例４と同様
に反応処理して標題化合物２．７７ｇを得た。

【０１２９】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm^-1：1640、1605、
1533、1445、1412、1364、1083、1057、1000、833 、80
5 、700 、668 。

【０１３０】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）ppm ：7.84(2
H,d.d,J=4,2)、8.03(2H,br.s）、8.58(2H,d.d,J=4,2)。

【０１３１】参考例６：３−（チアゾール−４−イル）
ピリジンの合成 ホルムアミド４．７３ｇをジオキサン１０ｍｌに溶解
し、Ｐ₂ Ｓ₅ ６．６７ｇを添加し、１．５時間還流し
た。これを冷却してメタノール１００ｍｌを加え、つい
で３−ブロモアセチルピリジン臭化水素酸塩４．２１ｇ
を加え１時間還流した。そののち溶媒を濃縮し、水７０
ｍｌを加えて８Ｎ−ＮａＯＨでアルカリ性とし、クロロ
ホルムで抽出した。これをＮａ₂ ＳＯ₄ で乾燥して濃縮
し、シリカゲル７５ｇのカラム層にクロロホルム：メタ
ノール＝２０：１の混合溶媒で展開して目的物を含む画
分を集め、これを濃縮して標題化合物９６３ｍｇを得
た。

【０１３２】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃ ）ppm ：7.27(1H,d.
d,J=8,5)、7.57(1H,d,J=2)、8.15(1H,d.t,J=8,2)、8.49
(1H,d.d,J=5,2)、8.83(1H,d,J=2)、9.07(1H,d,J=2)。

【０１３３】参考例７：４−（チアゾール−４−イル）
ピリジンの合成 ホルムアミド４．５ｇ、Ｐ₂ Ｓ₅ ６．７ｇおよび４−ブ
ロモアセチルピリジン臭化水素酸塩３．７８ｇを用いて
参考例６と同様に反応処理し、標題化合物８８１ｍｇを
得た。

【０１３４】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm^-1：1594、1472、
1421、1209、1221、1182、1047、989 、908 、885 、82
9 、756 、681 、472 。

【０１３５】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃ ）ppm ：7.66(2H,d,
J=2)、7.69(2H,d.d,J=4,2)、8.57(2H,d.d,J=4,2)、8.80
(1H,d,J=2)。

【０１３６】参考例８：４−（２−アミノ−１，３，４
−オキサジアゾール−５−イル）ピリジンの合成 イソニコチン酸ヒドラジド５．５ｇをＫＯＨ４．７ｇを
含むメタノール５０ｍｌに溶解し、−５℃に冷却した。
これに、撹拌下ＢｒＣＮ５．５ｇの乾燥エーテル１５ｍ
ｌの溶液を滴下し、０℃で１時間撹拌した。析出した結
晶を濾取して水２０ｍｌとよく撹拌したのち再び濾取
し、乾燥して標題化合物１．５７ｇを得た。

【０１３７】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm^-1：1653、1585、
1567、1412、1299、1222、1125、1038、1000、827 、73
5 、682 、533 。

【０１３８】ＮＭＲδ（ＣＤＳＯ−ｄ₆ ）ppm ：7.40(2
H,br,s）、7.62(2H,d.d,J=4,2)、8.63(2H,d.d,J=4,2)。

【０１３９】参考例９：３−（１，２，４−オキサジア
ゾール−５−イル）ピリジンの合成 ニコチン酸アミド１０．０ｇをジクロロメタン２００ｍ
ｌに溶解し、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
２０ｍｌを加えて一夜室温で撹拌した。濃縮後、メタノ
ール１５０ｍｌに溶解し、ヒドロキシルアミン−Ｏ−ス
ルホン酸１４．１５ｇ、ついでピリジン１２．５ｍｌを
滴下し、４８時間室温で撹拌した。反応液を濃縮し、水
１５０ｍｌを加え、Ｋ₂ ＣＯ₃ でアルカリ性としジクロ
ロメタンで抽出した。これを水洗し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾
燥、溶媒を留去し残留物をヘキサンで固化せしめ濾取し
た。このものをＳｉＯ₂ １００ｇのカラム層にクロロホ
ルム：メタノール＝９：１の混合溶媒で展開し、標題化
合物２．４４ｇを得た。

【０１４０】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm^-1：3084、1600、
1580、1550、1450、1424、1333、1286、1235、1159、11
21、1024、963 、952 、929 、869 、816 、738 、699
、632 、625 。

【０１４１】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃ ）ppm ：7.45(1H,d.
d.d,J=1.0,4.6,8.0)、8.38(1H,d.d.d,J=1.6,2.2,8.0)、
8.51(1H,s)、8.78(1H,d.d,J=1.6,4.6)、9.33(1H,d.d,J=
1.0,2.2)。

【０１４２】参考例１０：３−（１，２，４−オキサジ
アゾール−５−イル）ピリジンの合成 ニコチン酸アミド１０．０ｇをジクロロメタン２００ｍ
ｌに溶解し、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
２０ｍｌを加えて一夜室温で撹拌した。濃縮後、メタノ
ール１５０ｍｌに溶解し、ビロキシルアミン−Ｏ−スル
ホン酸１４．１５ｇ、ついでピリジン１２．５ｍｌを滴
下し、４８時間室温で撹拌した。反応液を濃縮し、水１
５０ｍｌを加え、Ｋ₂ ＣＯ₃ でアルカリ性とし、ジクロ
ロメタンで抽出した。これを水洗し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾
燥、溶媒を留去し残留物をヘキサンで固化せしめ濾取し
た。このものをＳｉＯ₂ １００ｇのカラム層にクロロホ
ルム：メタノール＝９：１の混合溶媒で展開し、標題化
合物２．４４ｇを得た。

【０１４３】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm^-1：3084、1600、
1580、1550、1450、1424、1333、1286、1235、1159、11
21、1024、963 、952 、929 、869 、816 、738 、699
、632 、625 。

【０１４４】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃ ）ppm ：7.45(1H,d.
d.d,J=1.0,4.6,8.0)、8.38(1H,d.d.d,J=1.6,2.2,8.0)、
8.51(1H,s)、8.78(1H,d.d,J=1.6,4.6)、9.33(1H,d.d,J=
1.0,2.2)。

【０１４５】実施例１６：化合物Ａ（７β−［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−シン−ヒドロキ
シイミノアセトアミド］−３−［４−（３−アミノトリ
アゾール−５−イル）ピリジニオ］メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート）の合成 本実施例における反応を下に示す。なお、ここにおける
化合物番号は、本実施例に独自のものである。

【０１４６】

【化９】

【０１４７】（ｉ）化合物５（４−（３−アミノトリア
ゾール−５−イル）ピリジン）の合成 ニコチン酸メチルエステル６．８９ｇおよびアミノグア
ニジン塩酸塩５．５３ｇをメタノール２５ｍｌに加え、
２８％ナトリウムメチラート液１９．３ｇを滴下し、室
温で１時間撹拌後４時間加熱還流した。６Ｎ ＨＣｌ
８．３ｍｌを滴下して中和し、濃縮乾固し、水３０ｍｌ
に加熱溶解し、活性炭処理し、濾過後冷却し、析出した
結晶を濾取し、乾燥して化合物５を３．２９ｇ（４１
％）得た。

【０１４８】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm^-1：1663、1607、
1491、1420、1350、1312、1157、1051、1001、837 、75
6 。

【０１４９】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）ppm ：5.16(2
H,s)、7.74(2H,d.d,J=4,2)、8.52(2H,d.d,J=4,2)、12.3
9(1H,br,s ）。

【０１５０】（ii）化合物６（ｐ−メトキシベンジル
７β−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−シン−トリチルオキシイミノアセトアミド］
−３−［４−（３−アミノトリアゾール−５−イル）ピ
リジニオ］メチル−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト・ヨージト）の合成 化合物４（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−シン−ト
リチルオキシイミノアセトアミド］−３−ヨードメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート）１．６７１ｇ
と化合物５を２６６ｍｇに氷冷下ＤＭＦ８ｍｌを添加
し、室温で３時間撹拌後ＤＭＦを減圧留去し、イソプロ
ピルアルコール８０ｍｌで分散し、析晶化し、冷却し、
濾取し、イソプロピルアルコールで洗浄し、乾燥して化
合物６を１．４５ｇ（７６％）得た。

【０１５１】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm^-1：1792、1720、
1634、1516、1491、1448、1248、1177、1099、1032、96
2 、827 、752 、700 、635 。

【０１５２】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃ ＋ＣＤ₃ ＯＤ）ppm
：3.19,3.6〜4.0(2H，AB_q ,J=18)、3.67（3H，s)、5.0
5(1H,d,J=5)、5.16(2H,s)、5.52(2H,br,s) 、5.88(1H,
d,J=5)、6.39(1H,s)、6.72(2H,d,J=9)、7.08(30H,br,s
）、7.18(2H,d,J=9)、8.12(2H,d,J=6)、8.80(2H,d,J=
6)。

【０１５３】(iii）化合物Ａの合成 化合物６を１．４２ｇ、ジクロロメタン７．１ｍｌに溶
解し、氷冷撹拌下アニソール１．４２ｍｌおよびトリフ
ルオロ酢酸２．８４ｍｌを順次滴下し、室温で２時間撹
拌後溶媒を留去し、再び氷冷し、撹拌下トリフルオロ酢
酸９．５ｍｌおよび水３．２ｍｌを順次滴下し、室温で
４時間撹拌後減圧濃縮して残渣にエーテルを加えて固化
せしめて固化物を濾取し、このものをメタノール塩酸に
溶解し、「ＨＰ２０」２２５ｍｌのカラム層に、水つい
で２０％メタノール水で展開し、目的物を含む画分を濃
縮し、凍結乾燥して標題化合物Ａ１９８ｍｇ（３３％）
得た。

【０１５４】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm^-1：1771、1636、
1537、1493、1393、1354、988 、752 。

【０１５５】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ＋ＣＤ₃ ＯＤ）
ppm ：3.21,3.63(2H，AB_q ,J=18)、5.11(1H,d,J=5)、5.
1 〜5.8 (2H,AB_q ）、5.76(1H,d,J=5)、6.59(1H,s)、8.
27(2H,d,J=6)、9.06(2H,d,J=6)。

【０１５６】実施例１７：化合物Ｂ（７β−［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−シン−２−ヒド
ロキシイミノアセトアミド］−３−［４−（１，２，４
−オキサジアゾール−３−イル）ピリジニオ］メチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート）の合成 本実施例における反応を下に示す。なお、ここにおける
化合物番号は、本実施例に独自のものである。

【０１５７】

【化１０】

【０１５８】（ｉ）化合物３３ｂの合成 化合物４を１．７２７ｇおよび化合物３２ａ（４−
（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジ
ン）を２５０ｍｇを用いて、実施例１６おける化合物６
の合成の場合と同様に反応処理し、化合物３３ｂを１．
７７１ｇ（９１％）得た。

【０１５９】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm^-1：1792、1717、
1684、1612、1516、1448、1248、1177、1105、1032、96
2 、750 、700 、635 。

【０１６０】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃ ＋ＣＤ₃ ＯＤ）ppm
： 3.1〜4.1(2H，AB_q ）、3.84(3H,s)、5.14(1H,d,J=
5)、5.15(2H,s)、5.64(2H,br.s）、5.89(1H,d,J=5)、6.
40(1H,s),6.70(2H,d,J=9）、7.11(30H＋2H,s）、8.42(2
H,d,J=6)、8.87(1H,s)、9.11(2H,d,J=6)。

【０１６１】（ii）化合物Ｂの合成 化合物３３ｂを１．７６０ｇ用いて、実施例１６おける
化合物Ａの合成の場合と同様に反応処理して、化合物Ｂ
を１３９ｍｇ（１９％）得た。

【０１６２】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm^-1：1773、1645、
1616；1526、1360、1192、1157、1109、814 、708 。

【０１６３】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ＋ＣＤ₃ ＯＤ）
ppm ：3.32,3.83(2H，AB_q ,J=18)、5.06(1H,d,J=5)、
5.1〜5.9 (2H,AB_q ）、5.71(1H,d,J=5)、6.53(1H,s)、
8.52(2H,d,J=6)、9.30(2H,d,J=6)、9.65(1H,s)。

【０１６４】(iii）化合物３２ａの合成 化合物２０ａ（４−（１−アミノ−１−ヒドロキシイミ
ノメチル）ピリジン）を３．７６ｇとオルト蟻酸エチル
３０ｍｌを外温１６０℃で生成するアルコールを留去し
ながら１５時間加熱撹拌後、オルト蟻酸エチルを減圧下
留去し、残渣を酢酸エチル５０ｍｌに加熱溶解し、活性
炭を加えて熱時濾過後ヘキサン５０ｍｌを加えて冷却
し、析出した結晶を濾取し、母液を濃縮して生じた結晶
を濾取し、乾燥して計２．１７ｇ（５４％）の化合物３
２ａを得た。

【０１６５】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）ppm ：7.83(2
H,d.d,J=4,2)、8.65(2H,d.d,J=4,2)、9.60(1H,s)。

【０１６６】実施例１８：化合物Ｃ（７β−［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−シン−ヒドロキ
シイミノアセトアミド］−３−［４−（１，３，４−オ
キサジアゾール−２−イル）ピリジニオ］メチル−３−
セフェム−４−カルボキシレート）の合成 本実施例における反応を下に示す。なお、ここにおける
化合物番号は、本実施例に独自のものである。

【０１６７】

【化１１】

【０１６８】（ｉ）化合物３３ｃの合成 化合物４を１．７２７ｇおよび化合物３２ｂ（４−
（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジ
ン）を２５０ｍｇ用いて、実施例１６における化合物６
の合成の場合と同様に反応処理して、化合物３３ｃを
１．６５３ｇ（８５％）を得た。

【０１６９】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm^-1：1792、1717、
1682、1643、1612、1516、1448、1248、1177、1032、96
1 、754 、700 、634 。

【０１７０】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃ ＋ＣＤ₃ ＯＤ）ppm
： 3.1〜4.1(2H，AB_q ）、3.65(3H,s)、5.11(1H,d,J=
5)、5.14(2H,s)、5.59(2H,br.s）、5.86(1H,d,J=5)、6.
38(1H,s)、6.68(2H,d,J=9)、7.07(30H＋2H,s）、8.33(2
H,d,J=6)、8.77(1H,s)、9.04(2H,d,J=6)。

【０１７１】（ii）化合物Ｃの合成 化合物３３ｃを１．４８０ｇ用いて、実施例１６におけ
る化合物Ａの合成の場合と同様に反応処理利して、化合
物Ｃを７８ｍｇ（１３％）得た。

【０１７２】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm^-1：1773、1666、
1533；1393、1192、1128、1065、988 、814 。

【０１７３】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ＋ＣＤ₃ ＯＤ）
ppm ：2.98,3.60(2H，AB_q ,J=17)、5.12(1H,d,J=5)、
5.2〜5.9(2H, AB_q ）、5.76(1H,d,J=5)、6.58(1H,s)、
8.05(1H,s)、8.35(2H,d,J=6)、9.18(2H,d,J=6)。

【０１７４】(iii) 化合物３２ｂの合成 イソニコチン酸ヒドラジド５．５ｇおよびオルト蟻酸エ
チル４０ｍｌを外温１５０〜１６０℃に加熱しながら生
成するアルコールを留去しつつ６時間撹拌した。オルト
蟻酸エチルを留去し、残渣を酢酸エチル５０ｍｌに加熱
溶解し、活性炭処理後放冷し、析出した結晶を濾取し、
母液を濃縮して再度結晶を濾取し、計５．７８ｇ（９７
％）の化合物３２ｂを得た。

【０１７５】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）ppm ：7.81(2
H,d.d,J=4,2)、8.69(2H,d.d,J=4,2)、9.27(1H,s)。

【０１７６】実施例１９：化合物Ｄ（７β−［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−シン−ヒドロキ
シイミノアセトアミド］−３−［３−（１−アミノ−１
−ヒドロキシイミノメチル）ピリジニオ］メチル−３−
セフェム−４−カルボキシレート）の合成 本実施例における反応を下に示す。なお、ここにおける
化合物番号は、本実施例に独自のものである。

【０１７７】

【化１２】

【０１７８】（ｉ）化合物３３ｄの合成 化合物４を１．７２７ｇおよび化合物３２ｃ（３−（１
−アミノ−１−ヒドロキシイミノメチル）ピリジン）を
２９８ｍｇを用いて、実施例１６における化合物６の合
成の場合と同様に反応処理して、化合物３３ｄを１．６
５２ｇ（８５％）得た。

【０１７９】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm^-1：1792、1719、
1653；1516、1448、1389、1248、1177、1032、964 、82
7 、754 、700 、635 。

【０１８０】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃ ＋ＣＤ₃ ＯＤ）ppm
： 3.0〜4.1(2H，AB_q ）、3.69(3H,s)、5.05(1H,d,J=
5)、5.14(2H,s)、5.52(2H,br,s）、5.86(1H,d,J=5)、6.
37(1H,s)、6.71(2H,d,J=9)、7.07(30H＋2H,s）、 7.5〜
9.3(4H,m）。

【０１８１】（ii）化合物Ｄの合成 化合物３３ｄを１．６２０ｇ用いて、実施例１６におけ
る化合物Ａの合成の場合と同様に反応処理し、化合物Ｄ
を１２２ｍｇ（１８％）得た。

【０１８２】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm^-1：1771、1653、
1612；1533、1393、1192、817 、685 。

【０１８３】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ＋ＣＤ₃ ＯＤ）
ppm ：3.13,3.60(2H，AB_q ,J=18)、5.03(1H,d,J=5)、
5.0〜5.9 (2H,AB_q ）、5.68(1H,d,J=5)、6.54(1H,s)、
7.8〜9.5(4H,m）。

【０１８４】(iii) 化合物３２ｃの合成 ３−シアノピリジン１４．５ｇ、水５０ｍｌ、ヒドロキ
シアミン塩酸塩９．６８およびＮａ₂ ＣＯ₃ ７．３８ｇ
をオートクレーブ中外温７０℃で８時間加熱撹拌し、濃
縮後エタノール１００ｍｌと加熱し、放冷後析出した無
機物を濾去し、エタノールを濃縮し、クロロホルム７０
ｍｌを加えて分散し、析晶化して濾取し、乾燥して化合
物３２ｃを１７．０ｇ（８９％）得た。

【０１８５】実施例２０：化合物Ｅ（７β−［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−シン−ヒドロキ
シイミノアセトアミド］−３−［４−（１−アミノ−１
−ヒドロキシイミノメチル）ピリジニオ］メチル−３−
セフェム−４−カルボキシレート）の合成 本実施例における反応を下に示す。なお、ここにおける
化合物番号は、本実施例に独自のものである。

【０１８６】

【化１３】

【０１８７】（ｉ）化合物３３ｅの合成 化合物４を１．７００ｇおよび化合物２０ａ（４−（１
−アミノ−１−ヒドロキシイミノメチル）ピリジン）を
２９３ｍｇ用いて、実施例１６における化合物６の合成
の場合と同様に反応処理して、化合物３３ｅを１．５３
３ｇ（８０％）得た。

【０１８８】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm^-1：1792、1720、
1655、1624、1516、1448、1339、1248、1177、1032、96
4 、829 、754 、700 、635 。

【０１８９】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃ ＋ＣＤ₃ ＯＤ）ppm
： 3.0〜4.1(2H，AB_q ）、3.70(3H,s)、5.08(1H,d,J=
5)、5.16(2H,s)、5.49(2H,br.s）、5.89(1H,d,J=5)、6.
40(1H,s)、6.73(2H,d,J=9)、7.08(30H＋2H,s）、8.01(2
H,d,J=6)、8.75(2H,d,J=6)。

【０１９０】（ii）化合物Ｅの合成 化合物３３ｅを１．５００ｇ用いて実施例１６における
化合物Ａの合成の場合と同様に反応処理して、化合物Ｅ
を１６１ｍｇ（２６％）得た。

【０１９１】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm^-1：1771、1653、
1628、1531、1393、1130、968 。

【０１９２】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ＋ＣＤ₃ ＯＤ）
ppm ：3.09,3.55(2H，AB_q ,J=18)、5.02(1H,d,J=5)、
5.0〜5.7 (2H,AB_q ）、5.60(1H,d,J=5)、6.53(1H,s)、
8.13(2H,d,J=6)、9.02(2H,d,J=6)。

【０１９３】実施例２１：化合物Ｆ（７β−［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−シン−ヒドロキ
シイミノアセトアミド］−３−［４−（チアゾール−２
−イル）ピリジニオ］メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート）の合成 本実施例における反応を下に示す。なお、ここにおける
化合物番号は、本実施例に独自のものである。

【０１９４】

【化１４】

【０１９５】（ｉ）化合物３３ｆの合成 化合物４を１．６７１ｇおよび化合物２０ｂ（４−（チ
アゾール−２−イル）ピリジン）を２９２ｍｇを用い
て、実施例１６における化合物６の合成の場合と同様に
反応処理して、化合物３３ｆを１．３８９ｇ（７３％）
得た。

【０１９６】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm^-1：1792、1720、
1682、1636、1516、1448、1389、1248、1177、1032、96
4 、829 、754 、700 、635 。

【０１９７】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃ ＋ＣＤ₃ ＯＤ）ppm
： 3.0〜4.0(2H，AB_q ）、3.65(3H,s)、5.12(1H,d,J=
5)、5.15(2H,s)、5.58(2H,br.s）、5.87(1H,d,J=5)、6.
39(1H,s)、6.71(2H,d,J=9)、7.09(30H,s）、7.20(2H,d,
J=9)、7.70(1H,d,J=3)、7.97(1H,d,J=3)、8.26(2H,d,J=
6)、8.94(2H,d,J=6)。

【０１９８】（ii）化合物Ｆの合成 化合物３３ｆを１．３５０ｇを用いて、実施例１６にお
ける化合物Ａの合成の場合と同様に反応処理して、化合
物Ｆを１６４ｍｇ（２９％）得た。

【０１９９】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm^-1：1774、1636、
1522、1481、1391、997 、633 。

【０２００】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ＋ＣＤ₃ ＯＤ）
ppm ：3.13,3.60(2H，AB_q ,J=17)、5.00(1H,d,J=5)、
5.0〜5.8 (2H,AB_q ）、5.64(1H,d,J=5)、6.47(1H,s)、
7.96(2H,s)、8.32(2H,d,J=6)、9.09(2H,d,J=6)。

【０２０１】(iii) 化合物２０ｂの合成 イソニコチン酸メチルエステル１３．７ｇと２−アミノ
アセトアルデヒドジメチルアセタール１０．５ｇを外温
５０℃で生成するメタノールを留去しながら２時間加熱
し、反応物をＳｉＯ₂ ３００ｇのカラム層をクロロホル
ム：メタノール＝３０：１〜２０：１の混合溶媒で展開
し、Ｎ−（２−ジメトキシエチル）イソニコチン酸アミ
ド［ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃ ）ppm ：3.37(6H,s)、3.56(2
H,d,J=5)、4.42(1H,t,J=5)、7.00(1H,br.s）、7.48(2H,
d.d,J=4,2)、8.50(2H,d.d,J=4,2)。］１０．７３ｇ（５
１％）を得た。このもの１０．５ｇをＰ₂ Ｓ₅ １５．６
ｇと外温１１０℃で１時間加熱し、１Ｎ ＫＯＨ５００
ｍｌに溶解し、クロロホルムで抽出し、ＮａＳＯ₄ で乾
燥し、活性炭で処理し、クロロホルムを濃縮後、ＳｉＯ
₂ １５０ｇのカラム層をクロロホルム：メタノール＝３
０：１の混合溶媒で展開し、化合物２０ｂを２．７５ｇ
（３４％）得た。

【０２０２】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm^-1：1595、1502、
1475、1414、1323、1273、1256、1215、1151、1072、99
5 、988 、878 、824 、768 、748 、698 、637 、465
。

【０２０３】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃ ）ppm ：7.28(1H,d,
J=3)、7.63(2H,d.d,J=4,2)、7.77(1H,d,J=3)、8.51(2H,
d.d,J=4,2)。

【０２０４】実施例２２：化合物Ｇ（７β−［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−シン−ヒドロキ
シイミノアセトアミド］−３−［４−（チアゾール−５
−イル）ピリジニオ］メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート）の合成 本実施例における反応を下に示す。なお、ここにおける
化合物番号は、本実施例に独自のものである。

【０２０５】

【化１５】

【０２０６】（ｉ）化合物３３ｇの合成 化合物４を１．６７１ｇおよび化合物２０ｃ（４−（チ
アゾール−５−イル）ピリジン）を２９２ｍｇ、氷冷撹
拌下、アセトニトリル７ｍｌおよびＤＭＦ３ｍｌに溶解
し、室温で３時間撹拌し、溶媒を減圧留去し、イソプロ
ピルアルコール７０ｍｌを加えて分散し、析晶物を濾取
し、乾燥して化合物３３ｇを１．６３６ｇ（８６％）得
た。

【０２０７】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm^-1：1792、1720、
1676、1636、1531、1516、1491、1448、1248、1177、10
32、964 、829 、754 、700 、635 。

【０２０８】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃ ＋ＣＤ₃ ＯＤ）ppm
：3.31(1H,AB_q ,J=18)、 3.6〜4.0(1H,AB_q ）、3.70(3
H,s)、5.11(1H,d,J=5)、5.16(2H,s)、5.56(2H,br.s）、
5.80(1H,d,J=5)、6.41(1H,s)、6.75(2H,d,J=9)、7.14(3
0H,s）、7.19(2H,d,J=9)、8.00(2H,d,J=6)、8.52(1H,
s)、8.91(2H,d,J=6)、8.98(1H,s)。

【０２０９】（ii）化合物Ｇの合成 化合物３３ｇを１．６２０ｇ用いて、実施例１６におけ
る化合物Ａの合成の場合と同様に反応処理して化合物Ｇ
を１５９ｍｇ（２３％）得た。

【０２１０】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm^-1：1773、1636、
1533、1464、1393、1356、1236、1157、1126、986 、81
2 。

【０２１１】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ＋ＣＤ₃ ＯＤ）
ppm ：3.21,3.67(2H，AB_q ,J=17)、5.12(1H,d,J=5)、5.
23,5.63 (2H,AB_q ,J=12)、6.60(1H,s)、8.29(2H,d,J=
6)、8.79(1H,s)、9.15(2H,d,J=6)、9.30(1H,s)。

【０２１２】(iii) 化合物２０ｃの合成 ４−アセチルピリジン１２．１ｇをメタノール６０ｍｌ
に溶解し、ＮＨ₂ ＯＨ−ＨＣｌ７．１ｇを加え、室温で
１時間撹拌し、減圧濃縮し、更に減圧下乾燥後トリエチ
ルアミン１５ｍｌおよびピリジン１００ｍｌを加え、ｐ
−トルエンスルホン酸クロライド２２．９ｇを氷冷下に
添加し、室温で２４時間撹拌し、氷水６００ｍｌ中に撹
拌下加え、冷却し、析出物を濾取し、このものをメタノ
ール１００ｍｌに溶解し、活性炭で処理し、水３００ｍ
ｌを加え、冷却し、析出物を濾取し、乾燥し、４−（１
−トジルオキシイミノ）エチルピリジン２２．５５ｇ
（７８％）を得た。

【０２１３】このものを無水エタノール５７ｍｌに溶解
し、金属カリウム３．０ｇの無水エタノール４５ｍｌ溶
液にＡｒ気流中、撹拌下、０℃に冷却下滴下後、１０℃
で２．５時間撹拌し、析出した結晶を濾去し、母液を濃
縮し、エーテル１５０ｍｌを加え、再び析出した結晶を
濾去し、９９％蟻酸１２．９ｇを加えて濃縮し、残渣に
９９％蟻酸３０ｍｌと無水酢酸３０ｍｌを３０分撹拌し
た溶液を滴下し、外温３０〜４０℃で２．５時間撹拌
後、溶媒を減圧留去し、残留物をＳｉＯ₂ ２００ｇのカ
ラム層にクロロホルム：メタノール＝３０：１〜２０：
１の混合溶媒で展開し、４−（１−ジエトキシ−２−ホ
ルミルアミノ）エチルピリジン６．２４ｇ（３７．８
％）を得た。このもの６．１６ｇおよびＰ₂ Ｓ₅ ８．６
ｇを外温１２０℃で１時間加熱し、１Ｎ ＫＯＨ３００
ｍｌに溶解し、クロロホルムで抽出し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で
乾燥し、活性炭で処理し、溶媒を留去し、残渣をＳｉＯ
₂ １５０ｇのカラム層にクロロホルム：メタノール＝３
０：１〜２０：１の混合溶媒で展開して化合物２０ｃを
１．０４４ｇ（２５％）得た。

【０２１４】ＩＲνmax （ＫＢｒ）cm^-1：1595、1551、
1414、1387、1306、1232、1117、993 、876 、818 、69
6 、619 、561 、473 。

【０２１５】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃ ）ppm ：7.28(2H,d.
d,J=4.2)、8.08(1H,s)、8.45(2H,d.d,J=4.2)、8.68(1H,
s)。

【０２１６】試験例 本発明の化合物の抗菌力を日本化学療法学会標準法に従
ってＣＴＭ（セホチアム）およびＦＭＯＸ（フロモキセ
フ）を対照薬として測定した。ここに、標準菌株は２５
菌株使用したが、これらのうち、Staphylococcus aureu
s 167 及びStaphylococcus aureus 195 はＭＲＳＡであ
る。

【０２１７】その結果を下記第１表および第２表に示
す。表中、被試験薬剤はそれが合成されるべき実施例を
もって示す。

【０２１８】

【表１】

【０２１９】

【表２】

【０２２０】

【表３】

【０２２１】

【表４】

【０２２２】

【発明の効果】本発明により、強力な広域抗菌スペクト
ル、とくにメチシリン耐性の黄色ブドウ球菌に対してす
ぐれた抗菌力を示す新規なセフェム化合物が提供され
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 中西 英二 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味の 素株式会社中央研究所内 (72)発明者 栗田 泰行 大阪府枚方市招提田近１丁目12番地の３ 株式会社片山製薬所枚方工場内 (72)発明者 奥西 昌彦 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味の 素株式会社中央研究所内 (72)発明者 水谷 昭仁 大阪府枚方市招提田近１丁目12番地の３ 株式会社片山製薬所枚方工場内

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）で表わされるセフェム
   化合物またはその生理学的もしくは薬学的に許容される
   塩。 【化１】 式中、Ｒ¹ は水素原子またはアミノ基の保護基；Ｒ² は
   水素原子またはヒドロキシイミノ基の保護基；Ｒ³ はピ
   リジニウム環の３位または４位に置換されるものであっ
   て、カルバモイルメチル基、ウレイド基、アミノ基で置
   換されていてもよいチアゾール基、アミノ基で置換され
   ていてもよいチアジアゾール基、アミノ基で置換されて
   いてもよいオキサジアゾール基、または下記一般式
   （１）で表される基（基中、Ｒは水素原子またはアルキ
   ル基を表わす。）；Ｒ⁴ は保護されていてもよいカルボ
   キシル基またはカルボキシレート基；そしてＱはＣＨま
   たはＮを示す。 【化２】
2. 【請求項２】 請求項１記載の一般式（Ｉ）で表わされ
   るセフェム化合物または／および生理学的もしくは薬学
   的に許容されるその塩を有効成分として含有することを
   特徴とする抗菌剤。