JPH05271239A - セフェム化合物及び抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 新規抗菌剤、就中ＭＲＳＡに対する新規抗菌
剤の提供。 【構成】 下記一般式（Ｉ）で表わされる新規セフェム
化合物及び該新規セフェム化合物を有効成分とする抗菌
剤。 【化１】 式中、Ｒ¹ は水素原子又はアミノ基の保護基、Ｒ² は水
素原子又はヒドロキシイミノ基の保護基、Ｒ³ は適当な
置換基を有していてもよいアルキル基、適当な置換基を
有していてもよいヒドロキシル基、適当な置換基を有し
ていてもよいメルカプト基、シアノ基、アセチル基、適
当な置換基を有していてもよいアミノ基、適当な置換基
を有していてもよいカルバモイル基、ウレイド基または
適当な置換基を有していてもよい複素環基、Ｒ⁴ は水素
原子、カルボキシル基の保護基又はアニオン（アニオン
の場合Ｘ^- は除く）、Ｘ^- は無機酸又は有機酸のアニオ
ン（酸根）を意味する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、置換基を有するピリジ
ニオメチル基を３位置換基とする新規セフェム化合物及
びこれらの化合物を有効成分とする抗ＭＲＳＡ性を有す
る抗菌剤に関する。ここに、ＭＲＳＡは、methicillin
−resistant Staphylococcus aureusの略号で、多剤耐
性黄色ブドウ球菌のことである。

【０００２】

【従来の技術】各種の抗生物質が病気の治療に広く使用
されるに伴い、これらの抗生物質に耐性を有するように
なった病原菌、いわゆる耐性菌や多剤耐性菌が出現する
に至った。

【０００３】多剤耐性菌の中ても、ＭＲＳＡは難治感染
及び院内感染の原因と恐れられていて、そのための抗Ｍ
ＲＳＡ抗菌剤がいくつか開発されてはいるが、なお新し
い抗ＭＲＳＡ抗菌剤の開発が切望されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、抗菌
剤、特にＭＲＳＡに有効な抗菌剤を提供することにあ
る。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者は、上記課題を
解決すべく鋭意研究の結果、新規なセフェム化合物のあ
るものによれば上記目的の達成されることを知見し、こ
のような知見に基いて本発明を完成した。すなわち、本
発明は、新規セフェム化合物及び該新規セフェム化合物
を有効成分とする抗菌剤、特にＭＲＳＡに有効な抗菌剤
に関する。

【０００６】以下、本発明について順次詳述する。

【０００７】本発明の第１は、下記一般式（Ｉ）で表わ
されるセフェム化合物である。

【０００８】

【化４】

【０００９】上記式（Ｉ）中、Ｒ¹ は水素原子又はアミ
ノ基の保護基、Ｒ² は水素原子又はヒドロキシイミノ基
の保護基、Ｒ³ は適当な置換基を有していてもよいアル
キル基、適当な置換基を有していてもよいヒドロキシル
基、適当な置換基を有していてもよいメルカプト基、シ
アノ基、アセチル基、適当な置換基を有していてもよい
アミノ基、適当な置換基を有していてもよいカルバモイ
ル基、ウレイド基又は適当な置換基を有していてもよい
複素環基、Ｒ⁴ は水素原子、カルボキシル基の保護基又
はアニオン（アニオンの場合Ｘ^- は除く）、そしてＸ^-
は無機酸又は有機酸のアニオン（酸根）を意味する。Ｒ
³ は好ましくは、下記一般式（１）又は（２）で表わさ
れる。

【００１０】

【化５】

【００１１】

【化６】

【００１２】上記式中、Ｘ^- はｎ価（ｎは正の整数）の
陰イオンの１／ｎを表わし、例えば、Ｃｌ^- 、Ｎ
Ｏ₃ ^- 、１／２ＳＯ₄ ⁼ 、ＣＦ₃ ＣＯ₂ ^- 、ＣＣｌ₃ Ｃ
Ｏ₂ ^- 、ＣＨ₃ ＣＯ₂ ^- 、１／２ ^-Ｏ₂ ＣＣＨ（ＯＨ）
ＣＨ（ＯＨ）ＣＯ₂ ^- （酒石酸根）、ＣＨ₃ Ｃ₆ Ｈ₄ Ｓ
Ｏ₃ ^- （ｐ−トルエンスルホン酸根）又はＣＨ₃ ＳＯ₃
^- などを表わす。

【００１３】すなわち、本発明の化合物は置換基を有す
るピリジニオメチル基を３位置換基とする新規セフェム
化合物である。

【００１４】一般式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物
は、それ自体公知の方法に従って製造することができ
る。すなわち、本発明の化合物に属する下記一般式（Ｉ
ａ）で表わされる化合物は、たとえば、下記一般式（I
I）で表わされる化合物をＮａＩと反応させてヨージド
とし、次いで一般式（III ）で表わされる置換基を有す
るピリジン誘導体と反応させて下記一般式（IV）で表わ
されるピリジニオ基を有する化合物とし、最後に保護基
を除去することによって得られる。

【００１５】

【化７】

【００１６】上記式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ⁴ は
前記と同意義を示す。ここに保護されたアミノ基の保護
基は、一般のセファロスポリン誘導体の化学で使用され
る脱離容易なアミノ基の保護基、たとえば、ホルミル、
ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、トリチル基など
の比較的緩和な条件下で脱離可能な保護基を意味する。
保護されたヒドロキシイミノ基の保護基は、ホルミル、
クロロアセチル、ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、
βββ−トリクロロエトキシカルボニル，テトラヒドロ
ピラニル、トリチルなどの保護基を意味し、それ自体公
知の反応条件で容易に除去できる保護基である。そし
て、保護されたカルボキシル基の保護基は、βββ−ト
リクロロエチル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベ
ンジル、ベンズヒドリルなど容易に除去できる保護基を
意味する。

【００１７】これらの化合物は塩の形態でもよく、その
ような塩としては、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩、
トリフルオロ酢酸塩、トリクロル酢酸塩、酒石酸塩、ｐ
−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩などの塩
を例示することができる。

【００１８】一般式（Ｉａ）で表わされる本発明の化合
物は、また、たとえば下記一般式（Ｖ）で表わされる化
合物と下記一般式（VI）で表わされる化合物とを反応さ
せ、要すれば保護基を除去することによって導くことも
できる。

【００１９】

【化８】

【００２０】上記式中、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ¹ 及びＲ² は前
記と同意義を示す。

【００２１】これらの化合物は塩の形態でもよく、その
ようの塩としては、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩、
トリフルオロ酢酸塩、トリクロル酢酸塩、酒石酸塩、ｐ
−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩などの塩
を例示することができる。

【００２２】なお、前記一般式（Ｉ）で表わされる化合
物において、２−アミノチアゾール基の部分の構造は、
下記平衡式で示される２つの互変異性体の平衡状態にあ
る。

【００２３】

【化９】

【００２４】互変異性体の両者が平衡関係にあって互い
に変化しうる状態にあることはよく知られていることで
あって、このような異性体は実質上同一化合物として認
められるものである。そこで、本発明においては、便宜
上、前記互変異性体の基を含む目的化合物および原料化
合物をそれらの互変異性体の一方の表現法、すなわち２
−アミノチアゾール基という命名および式（Ａ）を用い
て示す。

【００２５】本発明の新規セフェム化合物が強力な広域
抗菌スペクトルを示し、就中ＭＲＳＡに対する抗菌力を
有することは、後記試験例に記載する通りである。これ
らの化合物が塩の形で抗菌剤として使用するときは、こ
れらの塩は生理学的に許容され得るものでなければなら
ないことはもちろんである。

【００２６】本発明の新規セフェム化合物は、これらの
１種又はそれ以上を有効成分として含有し、経口、非経
口又は外用投与に適した有機若しくは無機固体状又は液
状賦形剤のような医薬として許容される担体と混合して
慣用の医薬製剤の形で使用することができる。医薬製剤
は錠剤、顆粒、粉剤、カプセルのような固体状であって
もよいし、溶液、懸濁液、シロップ、エマルジョンのよ
うな液状であってもよい。必要に応じて、前記製剤中に
助剤、安定剤、湿潤剤及びその他の通常使用される添加
剤が含まれていてもよい。すなわち、投与方法は、従来
知られていた抗菌剤のそれに準じることができる。

【００２７】本発明の新規セフェム化合物の投与量は、
その種類、患者の年令、疾患の種類等によって異なる
が、一般的に体重約60ｋｇの成人患者につき１日当りの
投与量として５〜3000ｍｇ程度またはそれ以上の量であ
る。更に、これを数回に分けて投与することもできる
が、その際の１回量は１〜1000ｍｇ程度である。

【００２８】なお、本発明の抗菌剤は、試験の結果、急
性毒性を示さなかった。

【００２９】

【実施例】以下、実施例及び試験例により本発明を更に
説明する。

【００３０】実施例１： ７β−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−シン−ヒドロキシイミノア
セトアミド］−３−［（３−カルバモイル−１−ピリジ
ニオ）メチル］−３−セフェム−４−カルボン酸・クロ
リド（化合物１）の合成 本実施例における反応式を図１に示す。

【００３１】(ｉ) 化合物１ｃ（ｐ−メトキシベンジ
ル ７β−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−シン−トリチルオキシイミノアセトアミ
ド］−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート）の合成 ｐ−メトキシベンジル ７−アミノ−３−クロロメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレートの塩酸塩7.42ｇ
を酢酸エチル300 ｍｌに溶解し、ＮａＨＣＯ₃水溶液で
洗浄して遊離アミンとし、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥し、濃縮
して化合物１ｂを6.90ｇ得た。この化合物を塩化メチレ
ン245 ｍｌに溶解し、化合物１ａ（２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−シン−トリチルオ
キシイミノ酢酸）12.294ｇを加え、次でＤＣＣ4.151 ｇ
を加え、室温で1.5 時間攪拌後濃縮し、残留物を酢酸エ
チルに溶解し、不溶物を濾去し、濃縮し、残留物をシリ
カゲル100 ｇのカラムにベンゼン：酢酸エチル＝10：１
の混合溶媒で展開し、化合物１ｃを11.33 ｇ（60.5％）
得た。

【００３２】化合物１ｃの同定データは次の通りであっ
た。

【００３３】ＩＲν_max ^KBr cm^-1：1791，1723，1686，
1514，1491，1446，1243，1173，1160，752 ，700 。

【００３４】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃ ）ppm ：3.20，3.46
（２Ｈ，ＡＢq ，Ｊ＝18），3.72（３Ｈ，ｓ），4.30，
4.44（２Ｈ，ＡＢq ，Ｊ＝12），4.91（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
4.5），5.14（２Ｈ，ｓ），5.91（１Ｈ， d.d，Ｊ＝4.
5,9 ），6.31（１Ｈ，ｓ），6.78（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝9
），6.94〜7.51（33Ｈ，ｍ）。

【００３５】(ii) 化合物１ｄ（ｐ−メトキシベンジ
ル ７β−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−シン−トリチルオキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（３−カルバモイル−１−ピリジニオ）メ
チル］−３−セフェム−４−カルボキシレート・ヨージ
ド）の合成 化合物１ｃを1.269 ｇ、乾燥アセトン30ｍｌに溶解し、
ＮａＩ280 ｍｇを加え、室温で45分間攪拌後溶媒を留去
し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水洗、Ｎａ₂ ＳＯ₄
乾燥後溶媒を留去し、残渣をＴＨＦ35ｍｌに溶解し、ニ
コチン酸アミド227 ｍｇを氷冷攪拌下加え、同温度で30
分、次で室温で6.5 時間攪拌し、酢酸エチルに溶解、食
塩水で洗滌し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥し、溶媒を留去、残
留物をシリカゲル65ｇのカラム層をクロロホルム：メタ
ノール＝９：１の混合溶媒で展開し、化合物１ｄを845
ｍｇ（55％）得た。

【００３６】化合物１ｄの同定データは次の通りであっ
た。

【００３７】ＩＲν_max ^Nujol cm^-1：3348，3173，179
0，1678，1611，1247，1173，1096，1029，960 ，826
，751 ，700 。

【００３８】(iii) 化合物１の合成 化合物１ｄを510 ｍｇ、塩化メチレン３ｍｌに溶解し、
アニソール0.5 ｍｌ及びトリフルオロ酢酸1.1 ｍｌを氷
冷攪拌下に滴下し、同温度で15分、次で室温で２時間攪
拌後溶媒を留去し、残留物に氷冷攪拌下トリフルオロ酢
酸2.1 ｍｌ及び水0.5 ｍｌを滴下し、同温度で15分、次
で室温で２時間攪拌後溶媒を留去し、エーテルを加えて
固化せしめ、濾取、エーテルで洗滌し、乾燥、このもの
を塩酸−メタノール液に溶解し、「ＨＰ20」（三菱化成
工業（株）ポリスチレン樹脂）100 ｍｌのカラム層に10
％メタノール含有水で展開し、凍結乾燥して化合物１を
50ｍｇ（収率28％）得た。

【００３９】化合物１の同定データは次の通りであっ
た。

【００４０】ＩＲν_max ^Nujol cm^-1：3297，3179，177
1，1673，1609，1528，1182，1061，972 ，815 ，722
。

【００４１】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）ppm ：3.54
（２Ｈ，br．ｓ），5.17（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.5 ），5.63
（２Ｈ，br．ｓ），5.80（１Ｈ， d.d，Ｊ＝4.5 ，9
），6.73（１Ｈ，ｓ），7.9 〜8.1 （１Ｈ，ｍ），8.6
〜9.2 （２Ｈ，ｍ），9.51（１Ｈ，br．ｓ）。

【００４２】実施例２： ７β−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−シン−ヒドロキシイミノア
セトアミド］−３−［（３−アセチル−１−ピリジニ
オ）メチル］−３−セフェム−４−カルボン酸・クロリ
ド（化合物２）の合成 本実施例における反応式を図２に示す。

【００４３】(ｉ) 化合物２ａ（ｐ−メトキシベンジ
ル ７β−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−シン−トリチルオキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（３−アセチル−１−ピリジニオ）メチ
ル］−３−セフェム−４−カルボキシレート・ヨージ
ド）の合成 化合物１ｃを1.02ｇ、アセトン25ｍｌに溶解し、ＮａＩ
270ｍｇを加え、氷冷下10分、室温で45分間攪拌後溶媒
を留去し、残留物を酢酸エチルに抽出し、水洗、Ｎａ₂
ＳＯ₄ で乾燥、溶媒を留去し、残渣をＴＨＦ30ｍｌに溶
解し、氷冷攪拌下３−アセチルピリジン 168μｌを加
え、同温度で１時間、室温で６時間攪拌し、クロロホル
ムに抽出し、水洗し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥、溶媒を留去
し、残渣をシリカゲル60ｇのカラム層にメタノール：ク
ロロホルム＝15：85の混合溶媒で展開し、化合物２ａを
415 ｍｇ（34％）得た。

【００４４】化合物２ａの同定データは次の通りであっ
た。

【００４５】ＩＲν_max ^Nujol cm^-1：3373，1789，170
1，1626，1612，1586。

【００４６】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃ ）ppm ：2.68（３
Ｈ，ｓ），3.55，3.85（２Ｈ，ＡＢq，Ｊ＝18），3.67
（３Ｈ，ｓ），5.07（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.5 ），5.13（２
Ｈ，ｓ），5.76，6.04（２Ｈ，ＡＢq ，Ｊ＝14），5.87
（１Ｈ， d.d，Ｊ＝4.5 ，9 ），6.30（１Ｈ，ｓ），6.
66（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝9 ），6.8 〜7.6 （34Ｈ，ｍ），7.
82（１Ｈ，br.d.d，Ｊ＝6 ，8 ），8.55（１Ｈ，br.d，
Ｊ＝8 ），9.13（１Ｈ，br.d，Ｊ＝6 ），９．７１（１
Ｈ，br．ｓ）。

【００４７】(ii) 化合物２の合成 化合物２ａを350 ｍｇ、ジクロルメタン５ｍｌに溶解
し、氷冷攪拌下アニソール0.4 ｍｌ、次でトリフルオロ
酢酸0.8 ｍｌを加え、同温度で15分、室温で１時間攪拌
後溶媒を留去し、残留物にトリフルオロ酢酸0.8 ｍｌ及
び水0.4 ｍｌを加え、室温で2.5 時間攪拌した。溶媒を
留去し、残渣をエーテルで処理し、濾取し、エーテルで
洗滌し、このものを塩酸−メタノール液に溶解し、「Ｈ
Ｐ20」60ｍｌのカラム層に水、次で15％メタノール含有
水で展開し、凍結乾燥して化合物２を71ｍｇ（50％）得
た。

【００４８】化合物２の同定データは次の通りであっ
た。

【００４９】ＩＲν_max ^Nujol cm^-1：3289，3169，177
5，1698，1629，1607，1528。

【００５０】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ-d₆ ＋ＣＤ₃ ＯＤ）pp
m ：2.70（３Ｈ，ｓ），3.29，3.55（２Ｈ，ＡＢq ，Ｊ
＝18），5.09（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.5 ），5.44，5.71（２
Ｈ，ＡＢq ，Ｊ＝15），5.73（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.5 ），
6.56（１Ｈ，ｓ），8.13（１Ｈ，br.d.d，Ｊ＝6 ，8 ）
8.86（１Ｈ，br.d，Ｊ＝8 ），9.29（１Ｈ，br.d，Ｊ＝
6 ），9.62（１Ｈ，br．ｓ）。

【００５１】実施例３： ７β−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−シン−ヒドロキシイミノア
セトアミド］−３−［（３−アミノ−１−ピリジニオ）
メチル］−３−セフェム−４−カルボン酸・クロリド
（化合物３）の合成 本実施例における反応式を図３に示す。

【００５２】(ｉ) 化合物３ｂ（ｐ−メトキシベンジ
ル ７β−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−シン−トリチルオキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（３−ジ−ｔ−ブチルオキシカルボニルア
ミノ−１−ピリジニオ）メチル］−３−セフェム−４−
カルボキシレート・ヨージド）の合成 化合物１ｃを1.02ｇ、アセトン25ｍｌに溶解し、ＮａＩ
300ｍｇを加え、室温で45分間攪拌後溶媒を留去し、酢
酸エチルに溶解し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥し、溶媒を留去
した。このものをＴＨＦ30ｍｌに溶解し、化合物３ａ
（３−（ジ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピリ
ジン）382 ｍｇを加え、氷冷攪拌下１時間50分、室温で
１時間攪拌後、溶媒を留去し、クロロホルムに溶解し、
水洗後Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥し、溶媒を留去した。残留物
をシリカゲル60ｇのカラム層をメタノール：クロロホル
ム＝15：85の混合溶媒で展開し、目的物を含む展開液に
濃縮し、化合物３ｂを912 ｍｇ（65％）得た。

【００５３】化合物３ｂの同定データは次の通りであっ
た。

【００５４】ＩＲν_max ^Nujol cm^-1：3358，1791，171
8，1690，1612，1512，1491，1243，1174，1151，111
4，1030，962 ，844 ，827 ，753 ，701 。

【００５５】(ii) 化合物３の合成 化合物３ｂを912 ｍｇ、ジクロルメタン５ｍｌに溶解
し、氷冷攪拌下アニソール0.8 ｍｌ、次でトリフルオロ
酢酸 2.5ｍｌを加え、同温度で20分、次で室温で30分攪
拌後、溶媒を留去し、トリフルオロ酢酸３ｍｌ、次で水
1.2 ｍｌを氷冷攪拌下加え、同温度で30分、室温で2.4
時間攪拌後、溶媒を留去し、残渣をイソプロピルエーテ
ルで処理し、固化せしめて濾取し、イソプロピルエーテ
ルで洗滌し、乾燥し、このものを塩酸−メタノール液に
溶解し、「ＨＰ20」100 ｍｌのカラム層を10〜15％メタ
ノール含有水で展開し、凍結乾燥して化合物３を48ｍｇ
（13％）得た。

【００５６】化合物３の同定データは次の通りであっ
た。

【００５７】ＩＲν_max ^Nujol cm^-1：3338，3207，176
9，1608，1530，1509，1192，1153，1041，984 ，796
，752 ，721 ，675 。

【００５８】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）ppm ：3.31,
3.62(2H,ABq,J=18)，5.18(1H,d,J=4.5)，5.27,5.46(2H,
ABq,J=14)，5.83(1H,d.d,J=4.5, 9) ，6.77(1H,s)， 7.
3〜7.8(2H,m) ， 7.8〜8.2(2H,m) ，9.53(1H,d,J=9)。

【００５９】実施例４： ７β−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−シン−ヒドロキシイミノア
セトアミド］−３−［（３−ウレイド−１−ピリジニ
オ）メチル］−３−セフェム−４−カルボン酸・クロリ
ド（化合物４）の合成 本実施例における反応式を図４に示す。

【００６０】(ｉ) 化合物４ｂ（ｐ−メトキシベンジ
ル ７β−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−シン−トリチルオキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（３−ウレイド−１−ピリジニオ）メチ
ル］−３−セフェム−４−カルボキシレート・ヨージ
ド）の合成 化合物１ｃを733 ｍｇ、アセトン23ｍｌに溶解し、Ｎａ
Ｉ 215ｍｇを加え、室温にて１時間攪拌し、溶媒を留去
し、酢酸エチルに抽出し、食塩水で洗滌し、Ｎａ₂ ＳＯ
₄ で乾燥、溶媒を留去した。残留物に化合物４ａ（３−
ウレイドピリジン）148 ｍｇを加え、ＴＨＦ15ｍｌの溶
液とし、３時間50分攪拌後、酢酸エチルに抽出し、食塩
水で洗滌し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥し、溶媒を留去、残留
物をシリカゲル60ｇのカラム層に15％メタノール含有ク
ロロホルムで展開し、化合物４ｂを345 ｍｇ（38％）得
た。

【００６１】化合物４ｂの同定データは次の通りであっ
た。

【００６２】ＩＲν_max ^Nujol cm^-1：3377，3202，178
8，1675，1602，1583。

【００６３】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃ ）ppm ：3.23，3.57
（２Ｈ，ＡＢq ，Ｊ＝18），3.68（３Ｈ，ｓ），5.21
（２Ｈ，ｓ），5.16（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.5 ），5.68，5.
95（２Ｈ，ＡＢq ，Ｊ＝14），5.80（１Ｈ， d.d，Ｊ＝
9 ，4.5 ），6.45（１Ｈ，ｓ）， 6.7〜9.3 （38Ｈ，
ｍ）， 9.5〜9.9 （２Ｈ，ｍ）。

【００６４】(ii) 化合物４の合成 化合物４ｂを345 ｍｇ、乾燥ジクロルメタン３ｍｌに溶
解し、氷冷攪拌下、アニソール0.3 ｍｌ、次でトリフル
オロ酢酸0.7 ｍｌを滴下し、同温度で10分、次で室温で
45分攪拌後溶媒を留去し、残留物に氷冷攪拌下トリフル
オロ酢酸２ｍｌ、次で水１ｍｌを加え、同温度で30分、
室温で2.5 時間攪拌し、溶媒を留去し、エーテルで処理
して濾取、エーテルで洗滌、このものを塩酸−メタノー
ル溶液とし、「ＨＰ20」60ｍｌのカラム層を10％メタノ
ール含有水で展開し、凍結乾燥して化合物４を81ｍｇ
（46％）得た。

【００６５】化合物４の同定データは次の通りであっ
た。

【００６６】ＩＲν_max ^Nujol cm^-1：3272，3190，307
2，1774，1679，1629。

【００６７】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ＋ＣＤ₃ ＯＤ）
ppm ：3.35，3.54（２Ｈ，ＡＢq ，Ｊ＝18），5.10（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.5 ），5.33（２Ｈ，br.s），5.73（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.5 ），6.68（１Ｈ，ｓ）， 7.6〜8.5
（３Ｈ，ｍ），9.07（１Ｈ，ｍ）。

【００６８】実施例５： ７β−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−シン−ヒドロキシイミノア
セトアミド］−３−［［４−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−１−ピリジニオ］メチル］−３−セフェム
−４−カルボン酸・クロリド（化合物５）の合成 本実施例における反応式を図５に示す。

【００６９】(ｉ) 化合物５ｂ（ｐ−メトキシベンジ
ル ７β−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−シン−トリチルオキシイミノアセトアミ
ド］−３−［［４−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−１−ピリジニオ］メチル］−３−セフェム−４−
カルボキシレート・ヨージド）の合成 化合物１ｃを867 ｍｇ、乾燥アセトン20ｍｌに溶解し、
ＮａＩ 255ｍｇを加え、室温で45分攪拌し、酢酸エチル
で抽出し、食塩水で洗滌、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥し、溶媒
を留去した。残留物に化合物５ａ（４−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）ピリジン）463 ｍｇを加え、ＴＨ
Ｆ11ｍｌの溶液とし、３時間50分攪拌後酢酸エチルに抽
出し、食塩水で洗滌し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥し、溶媒を
留去し、残留物をシリカゲル60ｇのカラム層に15％メタ
ノール含有クロロホルムで展開し、化合物５ｂを833 ｍ
ｇ（76％）得た。

【００７０】化合物５ｂの同定データは次の通りであっ
た。

【００７１】ＩＲν_max ^Nujol cm^-1：3377，1786，171
5，1677，1630。

【００７２】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃ ）ppm ：3.67（３
Ｈ，ｓ），3.03，3.80（２Ｈ，ＡＢq，Ｊ＝18），5.02
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.5 ），5.15（２Ｈ，ｓ），5.24，5.
68（２Ｈ，ＡＢq ，Ｊ＝14），5.87（１Ｈ， d.d，Ｊ＝
9 ，4.5 ），6.30（１Ｈ，ｓ）， 6.5〜7.8 （35Ｈ，
ｍ），7.95，8.93（４Ｈ，ＡＢq ，Ｊ＝6 ），8.27（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝9 ）。

【００７３】(ii) 化合物５の合成 化合物５ｂを1.09ｇ、3.6 ｍｌの乾燥ジクロルメタンに
溶解し、アニソール0.9 ｍｌ、次で氷冷下トリフルオロ
酢酸２ｍｌを攪拌下に加え、同温度で10分、次で室温で
30分攪拌後、溶媒を留去し、残留物に水冷攪拌下トリフ
ルオロ酢酸３ｍｌ、次で水1.4 ｍｌを滴下し、同温度で
10分、次で室温で2.5 時間攪拌し、溶媒を留去し、残渣
をエーテルで処理して濾取、このものを塩酸−メタノー
ル溶液とし、「ＨＰ20」60ｍｌのカラム層を10％メタノ
ール含有水で展開し、凍結乾燥して化合物５を348 ｍｇ
（69％）得た。

【００７４】化合物５の同定データは次の通りであっ
た。

【００７５】ＩＲν_max ^Nujol cm^-1：3253(sh)，1774，
1630，1533。

【００７６】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ＋ＣＤ₃ ＯＤ）
ppm ：3.36, 3.64(2H,ABq,J=18) ，5.19(1H,d,J=4.5)，
5.37, 5.53(2H,ABq,J=14) ，5.81(1H,d,J=4.5)，6.82(1
H,s)，7.94(1H,s)，8.27, 8.79(4H,ABq,J=7)。

【００７７】試験例１（標準菌株に対する抗菌力試験） 第１表に示した標準的実験室用菌株（標準菌株）20菌株
について、日本化学療法学会標準法Chemotherapy, 29,
76〜79 (1981) 「最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）測定法再
改訂について」に従い、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ、μ
ｇ／ｍｌ）を求めた。

【００７８】すなわち、ミューラー・ヒントン・ブロス
中、37℃で一夜培養した各試験菌を用い、同じブイヨン
で１×10⁶ ＣＦＵ／ｍｌとなるように菌液を調製した。
被試験薬剤を含むミューラー・ヒントン・アガーにこの
菌液を接種し、37℃で一夜培養後、菌の発育の認められ
ない最小濃度を求め、ＭＩＣとした。その結果を第１表
に示す。

【００７９】なお、試験に用いた Staphylococcus aure
us 167及び Staphylococcus aureus195はＭＲＳＡであ
る。また、対照薬剤として、ＣＴＭ(cefotiam)及びＦＭ
ＯＸ(flomoxef)を用いた。

【００８０】

【表１】

【００８１】第１表から、本発明の新規セフェム化合物
が強力な広域抗菌スペクトルを示すことが理解される。

【００８２】試験例２（臨床分離ＭＲＳＡに対する抗菌
力試験） 臨床分離ＭＲＳＡに対する抗菌力試験を次のようにして
行なった。

【００８３】すなわち、臨床分離ＭＲＳＡ 52株を用
い、試験例１と同様に日本化学療法学会標準法に従い、
各試験菌株に対するＭＩＣを求め、供試菌株の50％の成
育を阻止する最小成育阻止濃度をＭＩＣ50（μｇ／ｍ
ｌ）、90％の成育を阻止する最小成育阻止濃度をＭＩＣ
90（μｇ／ｍｌ）とした。

【００８４】なお、対照薬剤として、ＦＭＯＸ(flomoxe
f)、ＩＰＭ／ＣＳ(imipenem/cilastatin) 、ＣＭＺ（ce
fmetazole)、ＭＩＮＯ(minocycline) 及びＤＭＰＰＣ(m
ethicillin) を用いた。

【００８５】結果を第２表に示す。

【００８６】

【表２】

【００８７】第２表から、本発明の新規セフェム化合物
がＭＡＲＳに対して優れた抗菌力を示すことが理解され
る。

【００８８】実施例６： ７β−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−シン−ヒドロキシイミノア
セトアミド］−３−［３−（Ｎ−メチルカルバモイル）
−１−ピリジニオメチル］−３−セフェム−４−カルボ
ン酸・クロリド（化合物６）の合成 (ｉ) 化合物６ｂ（ｐ−メトキシベンジル ７β−
［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−シン−トリチルオキシイミノアセトアミド］−３−
［（３−Ｎ−メチルカルバモイル−１−ピリジニオ）メ
チル］−３−セフェム−４−カルボキシレート・ヨージ
ド）の合成 化合物１ｃを 628ｍｇ、乾燥アセトン20ｍｌに溶解し、
氷冷攪拌下ＮａＩ 277ｍｇを加え、同温度で15分、次で
室温で45分攪拌後濃縮し、酢酸エチルで抽出し、食塩水
で洗滌、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥し、溶媒を留去した。残留
物をアセトニトリル20ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下３−
（Ｎ−メチルカルバモイル）ピリジン83ｍｇを加え、同
温度で15分、次で室温で６時間攪拌後、酢酸エチルに抽
出し、食塩水で洗滌し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥し、溶媒を
留去し、エーテルを加えて析晶させ、濾取、エーテルで
洗滌し、化合物６ｂを 640ｍｇ（83％）得た。

【００８９】化合物６ｂの同定データは次の通りであっ
た。

【００９０】ＩＲν_max ^Nujol cm^-1：3310，1789，171
8，1669，1612，1031， 961， 826，729， 699。

【００９１】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）ppm ：2.88
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.5 ），3.50（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），3.
70（３Ｈ，ｓ），5.02（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.5 ），5.33
（２Ｈ，ｓ），5.50，5.66（２Ｈ，ＡＢq ，Ｊ＝13），
5.76（１Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝4.5, 9），6.39（１Ｈ，
ｓ），6.72（２Ｈ，Ｊ＝9 ）， 6.6〜7.7 （33Ｈ，
ｍ）， 7.8〜9.4 （５Ｈ，ｍ），9.66（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
9 ）。

【００９２】(ii) 化合物６の合成 化合物６ｂを５９０ｍｇ用いて、実施例１の(iii) と同
様に反応処理して化合物６を52ｍｇ（収率19％）得た。

【００９３】化合物６の同定データは次の通りであっ
た。

【００９４】ＩＲν_max ^Nujol cm^-1：3195，3068，177
7，1659，1628，1060，1010， 803，711， 675。

【００９５】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）ppm ：2.88
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝2.5 ），3.58（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），5.
23（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.5 ），5.64（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），
5.80（１Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝4.5, 9），6.79（１Ｈ，
ｓ）， 8.0〜9.9 （４Ｈ＋１Ｈ，ｍ）。

【００９６】実施例７： ７β−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−シン−ヒドロキシイミノア
セトアミド］−３−［（３−カルバモイルメチル−１−
ピリジニオ）メチル］−３−セフェム−４−カルボン酸
・クロリド（化合物７）の合成 (ｉ) 化合物７ｂ（ｐ−メトキシベンジル ７β−
［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−シン−トリチルオキシイミノアセトアミド］−３−
［（３−カルバモイルメチル−１−ピリジニオ）メチ
ル］−３−セフェム−４−カルボキシレート・ヨージ
ド）の合成 化合物１ｃを1.02ｇ，ＮａＩ 450ｍｇおよび３−カルバ
モイルメチルピリジン177 ｍｇを用いて、実施例６の
(ｉ) と同様に反応処理して化合物７ｂを1.15ｇ（93
％）を得た。

【００９７】化合物７ｂの同定データは次の通りであっ
た。

【００９８】ＩＲν_max ^Nujol cm^-1：3173，3321，178
8，1717，1672，1611，1098，1064，1030， 963， 82
5， 752， 700， 633。

【００９９】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）ppm ：3.36
（４Ｈ，ｂｒ．ｓ），3,70（３Ｈ，ｓ），5.20（２Ｈ＋
１Ｈ，ｂｒ．ｓ），5.56（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），5.84（１
Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝4.5, 9），6.44（１Ｈ，ｓ）， 6.6〜
7.7 （35Ｈ，ｍ）， 7.8〜9.0(4H,m), 8.5（２Ｈ，ｂ
ｒ．ｓ），9.73（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝9 ）。

【０１００】(ii) 化合物７の合成 化合物７ｂを1.00ｇ用いて、実施例１の(iii) と同様に
反応処理して、化合物７を 110ｍｇ（20％）得た。

【０１０１】化合物７の同定データは次の通りであっ
た。

【０１０２】ＩＲν_max ^Nujol cm^-1：3300(sh)，3160，
1774，1660，1626，1059，1011， 806， 721， 680。

【０１０３】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）ppm ：3.37，
3.52（２Ｈ，ＡＢq ，Ｊ＝19），3.37（２Ｈ，ｓ），5.
15（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.5 ），5.48，5.61（２Ｈ，ＡＢq
，Ｊ＝10），5.75（１Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝4.5, 9），6.7
2（１Ｈ，ｓ），8.06（１Ｈ，ｍ），8.43（１Ｈ，
ｍ），8.86（１Ｈ，ｍ），8.94（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），9.
52（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝9 ）。

【０１０４】実施例８： ７β−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−シン−ヒドロキシイミノア
セトアミド］−３−［（３−カルバモイルオキシ−１−
ピリジニオ）メチル］−３−セフェム−４−カルボン酸
・クロリド（化合物８）の合成 (ｉ) 化合物８ｂ（ｐ−メトキシベンジル ７β−
［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−シン−トリチルオキシイミノアセトアミド］−３−
［（３−カルバモイルオキシ−１−ピリジニオ）メチ
ル］−３−セフェム−４−カルボキシレート・ヨージ
ド）の合成 化合物１ｃを 500ｍｇ，ＮａＩ 220ｍｇおよび３−カル
バモイルオキシピリジン68ｍｇを用いて、実施例６の
(ｉ) と同様に反応処理して化合物８ｂを 540ｍｇ（88
％）得た。

【０１０５】化合物８ｂの同定データは次の通りであっ
た。

【０１０６】ＩＲν_max ^Nujol cm^-1：3359，1787，167
0，1611，1583，1033， 964， 918，826， 748， 698。

【０１０７】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃ ＋ＣＤ₃ ＯＤ）ppm
：3.74（５Ｈ，ｂｒ．ｓ），5.05（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.5
），5.16（２Ｈ，ｓ），5.40，5.53（２Ｈ，ＡＢq ，
Ｊ＝13），5.87（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.5 ），6.40（１Ｈ，
ｓ），6.77（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.5 ）， 6.6〜7.5 （32
Ｈ，ｍ）， 7.5〜8.7 （４Ｈ，ｍ）。

【０１０８】(ii) 化合物８の合成 化合物８ｂを 500ｍｇを用いて、実施例１の(iii) と同
様に反応処理して化合物８を29ｍｇ（11％）得た。

【０１０９】化合物８の同定データは次の通りであっ
た。

【０１１０】ＩＲν_max ^Nujol cm^-1：3260(sh)，1766，
1710，1660，1624，1584，1004， 800， 721， 671。

【０１１１】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）ppm ：3.38，
3.62（２Ｈ，ＡＢq ，Ｊ＝18），5.21（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
4.5 ），5.50（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），5.80（１Ｈ，ｄ．
ｄ，Ｊ＝4.5, 9），6.77（１Ｈ，ｓ）， 7.6〜8.8 （４
Ｈ，ｍ），9.60（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝9 ）。

【０１１２】実施例９： ７β−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−シン−ヒドロキシイミノア
セトアミド］−３−［［３−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−１−ピリジニオ］メチル］−３−セフェム
−４−カルボン酸・クロリド（化合物９）の合成 (ｉ) 化合物９ｂ（ｐ−メトキシベンジル ７β−
［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−シン−トリチルオキシイミノアセトアミド］−３−
［［３−（２−アミノチアゾール−４−イル）−１−ピ
リジニオ］メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート・ヨージド）の合成 化合物１ｃを 886ｍｇ、ＮａＩ 260ｍｇおよび３−（２
−アミノチアゾール−４−イル）ピリジン 153ｍｇを用
いて、実施例６の (ｉ) と同様に反応処理して、化合物
９ｂを1.05ｇ（94％）得た。

【０１１３】化合物９ｂの同定データは次の通りであっ
た。

【０１１４】ＩＲν_max ^Nujol cm^-1：3372，1787，171
8，1672，1611，1245，1218，1178，1029， 964， 82
7， 754， 702， 636。

【０１１５】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）ppm ：3.30，
3.57（２Ｈ，ＡＢq ，Ｊ＝18），3.67（３Ｈ，ｓ），5.
17（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.5 ），5.20（２Ｈ，ｓ），5.50，
5.63（２Ｈ，ＡＢq ，Ｊ＝13），5.81（１Ｈ，ｄ．ｄ，
Ｊ＝4.5, 9），6.43（１Ｈ，ｓ），6.77（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝8.5 ）， 6.7〜7.5 （34Ｈ，ｍ），7.40（１Ｈ，
ｓ）， 7.7〜9.3 （４Ｈ，ｍ），9.66（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
9 ）。

【０１１６】(ii) 化合物９の合成 化合物９ｂを 950ｍｇを用いて、実施例１の(iii) と同
様に反応処理して化合物９を 109ｍｇ（25％）得た。

【０１１７】化合物９の同定データは次の通りであっ
た。

【０１１８】ＩＲν_max ^Nujol cm^-1：3200(sh)，1773，
1627，1055，1011， 804， 722， 671。

【０１１９】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）ppm ：3.43，
3.62（２Ｈ，ＡＢq ，Ｊ＝17），5.20（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
4.5)，5.56，5.68（２Ｈ，ＡＢq ，Ｊ＝14），5.78（１
Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝4.5, 9），6.75（１Ｈ，ｓ），7.55
（１Ｈ，ｓ）， 7.8〜9.9 （５Ｈ，ｍ）。

【０１２０】実施例１０： ７β−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−シン−ヒドロキシイミノ
アセトアミド］−３−［［３−（２−メチルアミノチア
ゾール−４−イル）−１−ピリジニオ］メチル］−３−
セフェム−４−カルボン酸・クロリド（化合物１０）の
合成 (ｉ) 化合物１０ｂ（ｐ−メトキシベンジル ７β−
［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−シン−トリチルオキシイミノアセトアミド］−３−
［［３−（２−メチルアミノチアゾール−４−イル）−
１−ピリジニオ］メチル］−３−セフェム−４−カルボ
キシレート・ヨージド）の合成 化合物１ｃを 511ｍｇ，ＮａＩ 450ｍｇおよび３−（２
−メチルアミノチアゾール−４−イル）ピリジン96ｍｇ
を用いて、実施例６の (ｉ) と同様に反応処理して、化
合物１０ｂを 555ｍｇ（85％）得た。

【０１２１】化合物１０ｂの同定データは次の通りであ
った。

【０１２２】ＩＲν_max ^Nujol cm^-1：3362，3253，178
7，1718，1676，1612，1246，1220，1176，1156，102
9， 963， 825， 753， 702。

【０１２３】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ＋ＣＤ₃ ＯＤ）
ppm ：2.87（３Ｈ，ｓ），3.52（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），3.
66（３Ｈ，ｓ），5.17（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），5.53（２
Ｈ，ｂｒ．ｓ），5.78（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.5 ），6.43
（１Ｈ，ｓ），6.72（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.5 ）， 6.8〜7.
8 （32Ｈ，ｍ），7.34（１Ｈ，ｓ），7.98（１Ｈ，
ｍ），8.66（２Ｈ，ｍ），9.16（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。

【０１２４】(ii) 化合物１０の合成 化合物１０ｂを 508ｍｇ用いて、実施例１の(iii) と同
様に反応処理して、化合物１０を 100ｍｇ（16％）得
た。

【０１２５】化合物１０の同定データは次の通りであっ
た。

【０１２６】ＩＲν_max ^Nujol cm^-1：3300(sh)，1772，
1709，1618，1046，1004， 716， 664。

【０１２７】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）ppm ：2.93
（３Ｈ，ｓ），3.47，3.61（２Ｈ，ＡＢq ，Ｊ＝18），
5.21（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.5 ），5.54，5.76（２Ｈ，ＡＢ
q ，J=13），5.93（１Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝4.5, 9），6.76
（１Ｈ，ｓ），7.55（１Ｈ，ｓ），8.05（１Ｈ，ｍ），
8.7〜9.0 （２Ｈ，ｍ），9.51（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。

【０１２８】実施例１１： ７β−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−シン−ヒドロキシイミノ
アセトアミド］−３−［［３−（２−メチルチアゾール
−４−イル）−１−ピリジニオ］メチル］−３−セフェ
ム−４−カルボン酸・クロリド（化合物１１）の合成 (ｉ) 化合物１１ｂ（ｐ−メトキシベンジル ７β−
［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−シン−トリチルオキシイミノアセトアミド］−３−
［［３−（２−メチルチアゾール−４−イル）−１−ピ
リジニオ］メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート・ヨージド）の合成 化合物１ｃを 1.451ｇ、ＮａＩ 639ｍｇおよび３−（２
−メチルチアゾール−４−イル）ピリジン 250ｍｇを用
いて、実施例１の(ii)と同様に反応処理して、化合物１
１ｂを1.52ｇ（83％）得た。

【０１２９】化合物１１ｂの同定データは次の通りであ
った。

【０１３０】ＩＲν_max ^Nujol cm^-1：3365，1787，171
5，1678，1612，1584，1246，1175，1031， 964， 82
8， 753， 700， 633。

【０１３１】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃ ）ppm ：2.66（３
Ｈ，ｓ），3.67（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），3.70（３Ｈ，
ｓ），5.03（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.5 ），5.18（２Ｈ，
ｓ），5.66，5.91（２Ｈ，ＡＢq ，Ｊ＝14），6.03（１
Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝4.5, 9），6.33（１Ｈ，ｓ），6.75
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝9 ）， 6.7〜7.6 （33Ｈ，ｍ），8.18
（１Ｈ，ｍ），8.33（１Ｈ，ｓ），8.80（１Ｈ，ｍ），
10.12（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。

【０１３２】(ii) 化合物１１の合成 化合物１１ｂを1.42ｇ用いて、実施例１の(iii) と同様
に反応処理して、化合物１１を 127ｍｇ（21％）得た。

【０１３３】化合物１１の同定データは次の通りであっ
た。

【０１３４】ＩＲν_max ^Nujol cm^-1：3200(sh)，1773，
1661，1628，1178，1148，1054，1010， 721。

【０１３５】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ＋ＣＤ₃ ＯＤ）
ppm ：2.74（３Ｈ，ｓ），3.30，3.60（２Ｈ，ＡＢq ，
Ｊ＝18），5.18（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.5 ），5.53，5.67
（２Ｈ，ＡＢq ，Ｊ＝14），5.78（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.5
），6.79（１Ｈ，ｓ），8.27（１Ｈ，ｓ）， 7.8〜9.7
（４Ｈ，ｍ）。

【０１３６】実施例１２： ７β−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−シン−ヒドロキシイミノ
アセトアミド］−３−［［４−（２−メチルアミノチア
ゾール−４−イル）−１−ピリジニオ］メチル］−３−
セフェム−４−カルボン酸・クロリド（化合物１２）の
合成 (ｉ) 化合物１２ｂ（ｐ−メトキシベンジル ７β−
［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−シン−トリチルオキシイミノアセトアミド］−３−
［［４−（２−メチルアミノチアゾール−４−イル）−
１−ピリジニオ］メチル］−３−セフェム−４−カルボ
キシレート・ヨージド）の合成 化合物１ｃを 1.022ｇ、ＮａＩ 195ｍｇおよび４−（２
−メチルアミノチアゾール−４−イル）ピリジン 142ｍ
ｇを用いて、実施例６の (ｉ) と同様に反応処理して、
化合物１２ｂを 859ｍｇ（68％）得た。

【０１３７】化合物１２ｂの同定データは次の通りであ
った。

【０１３８】ＩＲν_max ^KBr cm^-1：3025，2961，1787，
1715，1674，1629，1566，1289，1241，1212，1174，11
54，1028， 958， 753， 698。

【０１３９】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃ ＋ＣＤ₃ ＯＤ）ppm
：2.94（３Ｈ，ｓ），3.72（５Ｈ，ｂｒ．ｓ），5.09
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.0 ），5.20（２Ｈ，ｓ），5.56（２
Ｈ，ｂｒ．ｓ），5.95（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.0 ），6.42
（１Ｈ，ｓ），6.80（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.2 ），7.13（30
Ｈ，ｍ），7.27（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.2 ），7.56（１Ｈ，
ｓ），8.15（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4 ），8.85（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝6.4 ）。

【０１４０】(ii） 化合物１２の合成 化合物１２ｂを 441ｍｇ用いて、実施例１の(iii) と同
様に反応処理して、化合物１２を32ｍｇ（16.5％）得
た。

【０１４１】化合物１２の同定データは次の通りであっ
た。

【０１４２】ＩＲν_max ^KBr cm^-1：3380，1766，1628，
1568，1526，1386，1338，1148，1057。

【０１４３】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ＋ＣＤ₃ ＯＤ）
ppm ：2.90（３Ｈ，ｓ），3.68（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），5.
03（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.6 ），5.12（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝1
4），5.51（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14），5.67（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝4.6 ），6.54（１Ｈ，ｓ），7.82（１Ｈ，ｓ），8.19
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4 ），8.94（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4
）。

【０１４４】実施例１３： ７β−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−シン−ヒドロキシイミノ
アセトアミド］−３−［［４−（２−メチルチアゾール
−４−イル）−１−ピリジニオ］メチル］−３−セフェ
ム−４−カルボン酸・クロリド（化合物１３）の合成 (ｉ) 化合物１３ｂ（ｐ−メトキシベンジル ７β−
［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−シン−トリチルオキシイミノアセトアミド］−３−
［［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）−１−ピ
リジニオ］メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート・ヨージド）の合成 ｐ−メトキシベンジル ７β−［２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−シン−トリチルオキ
シイミノアセトアミド］−３−ヨードメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート 1.098ｍｇと４−（２−メ
チルチアゾール−４−イル）ピリジン 159ｍｇをアセト
ン６ｍｌを加えて室温で３．５時間攪拌後アセトンを減
圧濃縮し、酢酸エチルを加えて洗浄し、次でイソプロピ
ルアルコールを加えて析晶させ、濾取、減圧乾燥して化
合物１３ｂを 450ｍｇ（39.2％）得た。

【０１４５】化合物１３ｂの同定データは次の通りであ
った。

【０１４６】ＩＲν_max ^KBr cm^-1：1787，1718，1675，
1632，1243，1174，1028， 960， 825， 754， 700， 6
33。

【０１４７】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃ ＋ＣＤ₃ ＯＤ）ppm
：2.77（３Ｈ，ｓ），3.73（２Ｈ＋３Ｈ，ｂｒ．
ｓ）、5.16（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5 ），5.23（２Ｈ，ｓ），
5.56（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），5.94（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5 ）、
6.49（１Ｈ，ｓ），6.82（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝9 ），7.20
（30Ｈ＋２Ｈ，ｓ），8.40（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7 ），8.40
（１Ｈ，ｓ），8.92（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7 ）。

【０１４８】(ii) 化合物１３の合成 化合物１３ｂを1.05ｇ用いて、実施例１の(iii) と同様
に反応処理して、化合物１３を 137ｍｇ（33％）得た。

【０１４９】化合物１３の同定データは次の通りであっ
た。

【０１５０】ＩＲν_max ^KBr cm^-1：1768，1635，1533，
1350。

【０１５１】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ＋ＣＤ₃ ＯＤ）
ppm ：2.75（３Ｈ，ｓ），3.71（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），5.
11（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4 ），5.50（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），5.
74（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4 ），6.60（１Ｈ，ｓ），8.45（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝6 ），8.69（１Ｈ，ｓ），9.23（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝6 ）。

【０１５２】実施例１４： ７β−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−シン−ヒドロキシイミノ
アセトアミド］−３−［（３−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバ
モイル−１−ピリジニオ）メチル］−３−セフェム−４
−カルボン酸・クロリド（化合物１４）の合成 (ｉ) 化合物１４ｂ（ｐ−メトキシベンジル ７β−
［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−シン−トリチルオキシイミノアセトアミド］−３−
［（３−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル−１−ピリジニ
オ）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート・
ヨージド）の合成 ｐ−メトキシベンジル ７β−［２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−シン−トリチルオキ
シイミノアセトアミド］−３−ヨードメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート2.67ｇ，３−Ｎ，Ｎ−ジエ
チルカルバモイルピリジン 650ｍｇをアセトニトリル15
ｍｌに溶解し、室温で４時間攪拌、以下実施例１３の
(ｉ) と同様に処理し、化合物１４ｂを2.02ｇ（65％）
得た。

【０１５３】化合物１４ｂの同定データは次の通りであ
った。

【０１５４】ＩＲν_max ^KBr cm^-1：1787，1710，1673，
1632，1243，1212，1173，1028， 960， 824， 752， 7
00， 634。

【０１５５】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃ ＋ＣＤ₃ ＯＤ）ppm
：1.17（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝6 ），1.23（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝6
）， 3.2〜3.7 （４Ｈ＋２Ｈ，ｍ），3.74（３Ｈ，
ｓ），5.11（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5 ），5.20（２Ｈ，ｓ），
5.63（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），5.91（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5 ），
6.45（１Ｈ，ｓ），6.81（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝9 ），7.13
（30Ｈ＋２Ｈ，ｂｒ．ｓ）， 7.9〜8.6 （２Ｈ，ｍ），
9.04（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）。

【０１５６】(ii) 化合物１４の合成 化合物１４ｂを1.00ｇ用いて、実施例１の(iii) と同様
に反応処理して、化合物１４を 115ｍｇ（28％）得た。

【０１５７】化合物１４の同定データは次の通りであっ
た。

【０１５８】ＩＲν_max ^KBr cm^-1：1778，1622，1440，
1190，1008。

【０１５９】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ＋ＣＤ₃ ＯＤ）
ppm ： 0.9〜1.4 （６Ｈ，ｍ）， 2.9〜3.8 （４Ｈ＋２
Ｈ，ｍ），5.10（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4 ），5.35（２Ｈ，ｂ
ｒ．ｓ），5.74（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4 ），6.61（１Ｈ，
ｓ）， 8.0〜9.6 （４Ｈ，ｍ）。

【０１６０】参考例１： ３−（２−メチルアミノチア
ゾール−４−イル）ピリジンの合成 ３−ブロモアセチルピリジン臭化水素酸塩４ｇをテトラ
ヒドロフラン28ｍｌと水20ｍｌの混合液に溶解し、氷冷
攪拌下酢酸ソーダ4.67ｇ、ついでＮ−メチルチオ尿素2.
56ｇを加え、同温度で10分、室温で３時間攪拌後、氷水
中に加え、ＮａＨＣＯ₃ でアルカリ性とした。酢酸エチ
ルで抽出した後食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄ で乾燥、
溶媒を留去し、残渣を含水エタノールから再結晶して標
題化合物3.4 ｇを得た。

【０１６１】この化合物の同定データは次の通りであっ
た。

【０１６２】ＩＲν_max ^Nujol cm^-1：3217，3110，158
6，1571，1059，1021， 813， 721，711。

【０１６３】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）ppm ：2.87
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝5 ），4.06（１Ｈ，ｓ），4.24（１
Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝4.5, 8），7.44（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5
），7.99（１Ｈ，ｄ．ｔ，Ｊ＝8, 2），8.28（１Ｈ，
ｄ．ｄ，Ｊ＝4.5, 2），8.88（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝2 ）。

【０１６４】参考例２： ４−（２−メチルアミノチア
ゾール−４−イル）ピリジンの合成 ４−ブロモアセチルピリジン臭化水素酸塩とＮ−メチル
チオ尿素を用いて参考例１と同様に反応処理して標題化
合物を得た。

【０１６５】この化合物の同定データは次の通りであっ
た。

【０１６６】ＩＲν_max ^KBr cm^-1：3207，2965，1597，
1571，1404，1338，1297，1237，1226，1202，1154，10
57，1000， 831， 706， 659， 564。

【０１６７】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ＋ＣＤＣｌ₃ ）
ppm ：2.90（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.8 ），7.07（１Ｈ，
ｓ），7.37（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.8 ），7.62（２Ｈ，ｄ．
ｄ，Ｊ＝1.8, 4.4），8.42（２Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝1.8,
4.4）。

【０１６８】参考例３： ３−（２−メチルチアゾール
−４−イル）ピリジンの合成 ３−ブロモアセチルピリジン臭化水素酸塩 3.9ｇをメタ
ノール 100ｍｌ中チオアセトアミド1.82ｇを加え、１時
間加熱還流した。メタノールを濃縮し、水を加えたのち
ＮａＯＨでアルカリ製とし、クロロホルムで抽出した。
これをＮａ₂ ＳＯ₄ で乾燥、濃縮し、残渣をベンゼンお
よびシクロヘキサンで析晶させて濾取、標題化合物 1.3
ｇを得た。

【０１６９】この化合物の同定データは次の通りであっ
た。

【０１７０】ＩＲν_max ^KBr cm^-1：1685，1574，1495，
1406，1171，1023， 854， 812， 740， 705。

【０１７１】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃ ＋ＣＤ₃ ＯＤ）ppm
：2.73（３Ｈ，ｓ），7.32（１Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝8,
5）、7.43（１Ｈ，ｓ），8.14（１Ｈ，ｄ．ｔ，Ｊ＝8,
1），8.43（１Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝5, 1.5），8.98（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝1.5 ）。

【０１７２】試験例３（標準菌株に対する抗菌力試験） 第３表に示した標準菌株２１株について、試験例１にお
けると同様にして、最小発育阻止濃度を求めた。その結
果を第３表に示す。

【０１７３】なお、対照薬剤としてＦＭＯＸ（flomoxe
f）、ＣＴＭ（cefotiam）及びＣＥＺ（cefazolin ）を
用いた。

【０１７４】

【表３】

【０１７５】

【表４】

【０１７６】試験例４（臨床分離ＭＲＳＡに対する抗菌
力試験） 臨床分離ＭＲＳＡ５２株を用い、試験例２におけると同
様にしてＭＩＣ５０及びＭＩＣ９０を測定した。結果を
第４表に示す。

【０１７７】なお、対照薬剤としてＶＣＭ（vancomyci
n）を用いた。

【０１７８】

【表５】

【０１７９】

【発明の効果】本発明により新規な抗菌剤、就中ＭＲＳ
Ａに対する優れた抗菌剤が提供されるところとなった。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１における反応式を示す。

【図２】実施例２における反応式を示す。

【図３】実施例３における反応式を示す。

【図４】実施例４における反応式を示す。

【図５】実施例５における反応式を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 中西 英二 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味の 素株式会社中央研究所内 (72)発明者 栗田 泰行 大阪府枚方市招提田近１丁目12番地の３ 株式会社片山製薬所枚方工場内 (72)発明者 奥西 昌彦 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味の 素株式会社中央研究所内 (72)発明者 水谷 昭仁 大阪府枚方市招提田近１丁目12番地の３ 株式会社片山製薬所枚方工場内

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）で表わされるセフェム
   化合物。 【化１】 上記式（Ｉ）中、Ｒ¹ は水素原子又はアミノ基の保護
   基、Ｒ² は水素原子又はヒドロキシイミノ基の保護基、
   Ｒ³ は適当な置換基を有していてもよいアルキル基、適
   当な置換基を有していてもよいヒドロキシル基、適当な
   置換基を有していてもよいメルカプト基、シアノ基、ア
   セチル基、適当な置換基を有していてもよいアミノ基、
   適当な置換基を有していてもよいカルバモイル基、ウレ
   イド基又は適当な置換基を有していてもよい複素環基、
   Ｒ⁴ は水素原子、カルボキシル基の保護基又はアニオン
   （アニオンの場合、Ｘ^- は除く）、そしてＸ^- は無機酸
   又は有機酸のアニオン（酸根）を意味する。
2. 【請求項２】 Ｒ³ が下記一般式（１）で表わされる請
   求項１記載の化合物。 【化２】
3. 【請求項３】 Ｒ³ が下記一般式（２）で表わされる請
   求項１記載の化合物。 【化３】
4. 【請求項４】 前記一般式（Ｉ）で表わされるセフェム
   化合物を有効成分とする抗菌剤。
5. 【請求項５】 前記一般式（Ｉ）で表わされるセフェム
   化合物を有効成分とする抗ＭＲＳＡ抗菌剤。