JPH0741484A - セフェム化合物及び抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 新規抗菌剤、就中ＭＲＳＡに対する新規抗菌
剤の提供。 【構成】 下記一般式（Ｉ）で表わされる新規セフェム
化合物及び該新規セフェム化合物を有効成分とする抗菌
剤。 【化１】 上記式（Ｉ）中、Ｒ¹ は水素原子又はアミノ基の保護
基、Ｒ² は水素原子、ヒドロキシイミノ基の保護基又は
アルキル基、Ｒ³ はアセチル基、適当な置換基を有して
いてもよいアミノ基、適当な置換基を有していてもよい
カルバモイル基、ウレイド基又は適当な置換基を有して
いてもよい複素環基、そしてＲ⁴ は保護されていてもよ
いカルボキシル基又はカルボキシレート基を意味する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、置換基を有するピリジ
ニオプロペニル基を３位置換基とする新規セフェム化合
物及びこれらの化合物を有効成分とする抗ＭＲＳＡ性を
有する抗菌剤に関する。ここに、ＭＲＳＡは、methicil
lin −resistant Staphylococcus aureus の略号で、多
剤耐性黄色ブドウ球菌のことである。

【０００２】

【従来の技術】各種の抗生物質が病気の治療に広く使用
されるに伴い、これらの抗生物質に耐性を有するように
なった病原菌、いわゆる耐性菌や多剤耐性菌が出現する
に至った。

【０００３】多剤耐性菌の中ても、ＭＲＳＡは難治感染
及び院内感染の原因と恐れられていて、そのための抗Ｍ
ＲＳＡ抗菌剤がいくつか開発されてはいるが、なお新し
い抗ＭＲＳＡ抗菌剤の開発が切望されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、抗菌
剤、特にＭＲＳＡに有効な抗菌剤を提供することにあ
る。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者は、上記課題を
解決すべく鋭意研究の結果、新規なセフェム化合物のあ
るものによれば上記目的の達成されることを知見し、こ
のような知見に基いて本発明を完成した。すなわち、本
発明は、新規セフェム化合物及び該新規セフェム化合物
を有効成分とする抗菌剤、特にＭＲＳＡに有効な抗菌剤
に関する。

【０００６】以下、本発明について順次詳述する。

【０００７】本発明の第１は、下記一般式（Ｉ）で表わ
されるセフェム化合物、及びその生理学的に許容される
塩に関する。

【０００８】

【化３】

【０００９】上記式（Ｉ）中、Ｒ¹ は水素原子又はアミ
ノ基の保護基、Ｒ² は水素原子、ヒドロキシイミノ基の
保護基又はアルキル基、Ｒ³ はアセチル基、適当な置換
基を有していてもよいアミノ基、適当な置換基を有して
いてもよいカルバモイル基、ウレイド基又は適当な置換
基を有していてもよい複素環基、そしてＲ⁴ は保護され
ていてもよい、カルボキシル基又はカルボキシレート基
を意味する。Ｒ³ は好ましくは、下記一般式（１）で表
わされる。

【００１０】

【化４】

【００１１】すなわち、本発明の化合物は置換基を有す
るピリジニオプロペニル基を３位置換基とする新規セフ
ェム化合物である。

【００１２】一般式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物
は、それ自体公知の方法に従って製造することができ
る。すなわち、本発明の化合物に属する下記一般式（Ｉ
ａ）で表わされる化合物は、たとえば、下記一般式（I
I）で表わされる化合物をＮａＩと反応させてヨージド
とし、次いで一般式（III ）で表わされる置換基を有す
るピリジン誘導体と反応させて下記一般式（IV）で表わ
されるピリジニオプロペニル基を有する化合物とし、最
後に保護基を除去することによって得られる。

【００１３】

【化５】

【００１４】上記式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ⁴ は
前記と同意義を示す。ここに保護されたアミノ基の保護
基は、一般のセファロスポリン誘導体の化学で使用され
る脱離容易なアミノ基の保護基、たとえば、ホルミル、
ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、トリチル基など
の比較的緩和な条件下で脱離可能な保護基を意味する。
保護されたヒドロキシイミノ基の保護基は、ホルミル、
クロロアセチル、ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、
βββ−トリクロロエトキシカルボニル，テトラヒドロ
ピラニル、トリチルなどの保護基を意味し、それ自体公
知の反応条件で容易に除去できる保護基である。そし
て、保護されたカルボキシル基の保護基は、βββ−ト
リクロロエチル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベ
ンジル、ベンズヒドリルなど容易に除去できる保護基を
意味する。

【００１５】これらの化合物は塩の形態でもよく、その
ような塩としては、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩、
トリフルオロ酢酸塩、トリクロル酢酸塩、酒石酸塩、ｐ
−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩などの塩
を例示することができる。

【００１６】一般式（Ｉａ）で表わされる本発明の化合
物は、また、たとえば下記一般式（Ｖ）で表わされる化
合物と下記一般式（VI）で表わされる化合物とを反応さ
せ、要すれば保護基を除去することによって導くことも
できる。

【００１７】

【化６】

【００１８】上記式中、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ¹ 及びＲ² は前
記と同意義を示す。

【００１９】これらの化合物は塩の形態でもよく、その
ようの塩としては、先に述べたと同じく、塩酸塩、硝酸
塩、硫酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロル
酢酸塩、酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタン
スルホン酸塩などの塩を例示することができる。

【００２０】なお、前記一般式（Ｉ）で表わされる化合
物において、２−アミノチアゾール基の部分の構造は、
下記平衡式で示される２つの互変異性体の平衡状態にあ
る。

【００２１】

【化７】

【００２２】互変異性体の両者が平衡関係にあって互い
に変化しうる状態にあることはよく知られていることで
あって、このような異性体は実質上同一化合物として認
められるものである。そこで、本発明においては、便宜
上、前記互変異性体の基を含む目的化合物および原料化
合物をそれらの互変異性体の一方の表現法、すなわち２
−アミノチアゾール基という命名および式（Ａ）を用い
て示す。

【００２３】本発明の新規セフェム化合物が強力な広域
抗菌スペクトルを示し、就中ＭＲＳＡに対する抗菌力を
有することは、後記試験例に記載する通りである。これ
らの化合物が塩の形で抗菌剤として使用するときは、こ
れらの塩は生理学的に許容され得るものでなければなら
ないことはもちろんである。

【００２４】本発明の新規セフェム化合物は、これらの
１種又はそれ以上を有効成分として含有し、経口、非経
口又は外用投与に適した有機若しくは無機固体状又は液
状賦形剤のような医薬として許容される担体と混合して
慣用の医薬製剤の形で使用することができる。医薬製剤
は錠剤、顆粒、粉剤、カプセルのような固体状であって
もよいし、溶液、懸濁液、シロップ、エマルジョンのよ
うな液状であってもよい。必要に応じて、前記製剤中に
助剤、安定剤、湿潤剤及びその他の通常使用される添加
剤が含まれていてもよい。すなわち、投与方法は、従来
知られていた抗菌剤のそれに準じることができる。

【００２５】本発明の新規セフェム化合物の投与量は、
その種類、患者の年令、疾患の種類等によって異なる
が、一般的に体重約60ｋｇの成人患者につき１日当りの
投与量として５〜3000ｍｇ程度またはそれ以上の量であ
る。更に、これを数回に分けて投与することもできる
が、その際の１回量は１〜1000ｍｇ程度である。

【００２６】なお、本発明の抗菌剤は、試験の結果、急
性毒性を示さなかった。

【００２７】

【実施例】以下、実施例及び試験例により本発明を更に
説明する。

【００２８】実施例１：化合物５（７β−［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−シン−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−３−［３−（２−
アミノチアゾール−４−イル）ピリジニオ］−１−プロ
ペニル］−３−セフェム−４−カルボキシレート）の合
成 本実施例における反応を図１に示す。

【００２９】（ｉ）化合物４ａの合成 化合物１を５３０ｍｇ、アセトン１０ｍｌに溶解し、Ｎ
ａＩ ２９１ｍｇを氷冷撹拌下に加え、同温度で１５
分、ついで室温で４５分撹拌後溶媒を留去し、残渣を酢
酸エチルに抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾
燥し、溶媒を留去した。残留物をアセトニトリル５ｍｌ
に溶解し、化合物２を１０９ｍｇ、氷冷撹拌下加え、室
温で５時間４０分撹拌後溶媒を留去し、イソプロピルア
ルコールを加えて撹拌後イソプロピルアルコールを除
き、エーテルを加えて固化せしめ、固化物を濾取し、エ
ーテルで洗浄し、乾燥し、化合物４ａを５６０ｍｇ（８
０％）得た。

【００３０】化合物４ａの同定データは次の通りであっ
た。

【００３１】ＩＲν_max ^Nujol cm^-1：3285，1778，172
0，1663，1612，1585，1248，1221，1177，1159，110
1，1036， 824， 814， 754， 702。

【００３２】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃ ＋ＣＤ₃ ＯＤ）ｐｐ
ｍ：3.20， 3.59(2H, ABq, J=17)，3.70(3H, S) ，4.96
(1H, d, J=4.5)， 5.07(2H, S)， 5.21(2H, m)，5.68(1
H, d, J=4.5)， 6.13(1H, d, J=13)， 6.53(1H, S)，
6.67(1H, S)，6.72(2H, ABq,J=8.5)， 6.8〜7.5(18H,
m) ， 7.6〜9.0(4H, m)。

【００３３】（ii）化合物５の合成 化合物４ａを５００ｍｇ、ジクロルメタン４ｍｌに溶解
し、アニソール０．５ｍｌおよびトリフルオロ酢酸２ｍ
ｌを氷冷撹拌下に加え、同温度で１５分、ついで室温で
５０分撹拌後溶媒を留去し、残渣に再びトリフルオロ酢
酸４ｍｌ、次いで水１．３ｍｌを氷冷撹拌下に加え、同
温度で１５分、次いで室温で３時間撹拌後溶媒を留去
し、イソプロピルエーテルで固化せしめ、固化物を濾取
し、イソプロピルエーテルで洗浄し、２５５ｍｇの化合
物５のトリフルオロ酢酸塩を得た。このものを三菱化成
工業（株）製ポリスチレン樹脂「ＨＰ２０」１００ｍｌ
のカラム層に２０〜３０％メタノール含有水で展開し、
化合物５を２９ｍｇ（１０％）得た。

【００３４】化合物５の同定データは次の通りであっ
た。

【００３５】ＩＲν_max ^Nujol cm^-1：3322，3211，306
6，1778，1666，1634，1312，1261，1159，1111，104
5， 995， 972， 858， 802， 771， 721。

【００３６】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ＋ＣＤ₃ ＯＤ）
ｐｐｍ：3.67(2H, br.s)， 3.89(3H, s)，5.06(1H, d,
J=4.5)，5.33(2H, d, J=5)，5.66(1H, d, J=4.5)， 6.2
7(1H, m)， 6.81(1H, S)， 7.02(1H, m)， 7.48(1H,
s)， 7.6〜9.5(4H, m)。

【００３７】実施例２：化合物６（７β−［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−シン−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−３−（３−ウレイ
ドピリジニオ］−１−プロペニル］−３−セフェム−４
−カルボキシレート）の合成 本実施例における反応を図１に示す。

【００３８】（ｉ）化合物４ｂの合成 化合物１を８８０ｍｇおよび化合物３を１４７ｍｇ用
い、化合物４ａの合成の場合と同様に反応処理をして化
合物４ｂを９２０ｍｇ（８２％）得た。

【００３９】化合物４ｂの同定データは次の通りであっ
た。

【００４０】ＩＲν_max ^Nujol cm^-1：3375，3204，178
2，1715，1666，1612，1585，1321，1304，1248，122
3，1177，1157，1103，1040， 812， 754， 704。

【００４１】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃ ＋ＣＤ₃ ＯＤ）ｐｐ
ｍ： 3.92(3H, s)，4.97(1H, d, J=4.5)， 5.10(2H,
s)， 5.23(2H, m)，5.71(1H, d, J=4.5)， 6.23(1H,
m)， 6.53(1H, s)，6.73(2H, d, J=8.5)， 6.9〜7.6(18
H, m) ， 7.6〜8.6(3H, m)，9.12(1H, br.s)。

【００４２】（ii）化合物６の合成 化合物４ｂを９００ｍｇ用い、化合物５の合成の場合と
同様に反応処理して化合物６を１３１ｍｇ（２６％）得
た。

【００４３】化合物６の同定データは次の通りであっ
た。

【００４４】ＩＲν_max ^Nujol cm^-1：3339，3196，308
8，1771，1693，1681，1634，1290，1204，1155，111
5，1045， 997， 972， 887， 858， 806， 723， 67
9。

【００４５】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ＋ＣＤ₃ ＯＤ）
ｐｐｍ： 3.68(2H,br.s)， 3.92(3H, s)，5.15(1H, d,
J=4.5)， 5.30(2H, br.d, J=6)，5.70(1H, d, J=4.5)，
6.32(1H, m)， 6.85(1H, s)，6.99(1H, br.d, J=13)，
7.65〜8.70(3H, m) ，9.11(1H, br.s)。

【００４６】実施例３：化合物１２（７β−［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−シン−ヒドロキ
シイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−３−［３−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−ピリジニオ］−
１−プロペニル］−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト）の合成 本実施例における反応は図２に示す。

【００４７】（ｉ）化合物１０（ｐ−メトキシベンジル
７β−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−シン−トリチルオキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（Ｅ）−３−［３−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−ピリジニオ］−１−プロペニル］−３
−セフェム−４−カルボキシレート・ヨージド）の合成 化合物７（ｐ−メトキシベンジル ７β−［２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−シン−ト
リチルオキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−３
−クロロ−１−プロペニル］−３−セフェム−４−カル
ボキシレート）９１７ｍｇをアセトン２５ｍｌに溶解
し、Ｎａｌ ３９４ｍｇを氷冷撹拌下加え、同温度で１
０分、次いで室温で４５分間撹拌後溶媒を留去し、残留
物を酢酸エチルに溶解し、食塩水ついで水で洗浄し、Ｎ
ａ₂ ＳＯ₄ で乾燥し、溶媒を留去し、残留物に化合物８
（３−（２−アミノチアゾール−４−イル）ピリジン）
１４０ｍｇを加え、ＤＭＦ１０ｍｌを氷冷下加えて溶液
とし、４時間室温で撹拌後減圧下ＤＭＦを留去し、残渣
をイソプロピルエーテルで固化し、固化物を濾取し、イ
ソプロピルエーテルで洗浄し、化合物１０を８５４ｍｇ
（７４％）得た。

【００４８】化合物１０の同定データは次の通りであっ
た。

【００４９】ＩＲν_max ^Nujol cm^-1：3287，1784，172
2，1666，1612，1304，1250，1221，1177，1157，110
1，1061，1032，1003， 966， 827， 754， 700， 66
0。

【００５０】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃ ＋ＣＤ₃ ＯＤ）ｐｐ
ｍ：3.28， 3.56(2H, ABq, J=18)，3.71(3H, s) ，5.03
(1H, d, J=4.5)， 5.14(2H, s)， 5.2〜5.5(2H, m)，
6.42(1H, s)，6.77(2H, d, J=9)， 6.8〜7.8(33H, m)
， 7.9〜9.4(4H, m)。

【００５１】（ii）化合物１２の合成 化合物１０を８５４ｍｇ、ジクロロメタン３ｍｌに溶解
し、氷冷撹拌下にアニソール０．６ｍｌ、ついでトリフ
ルオロ酢酸１．５ｍｌを滴下し、同温度で１０分、つい
で室温で１時間撹拌後溶媒を留去し、再び氷冷撹拌下に
トリフルオロ酢酸３．０ｍｌ、ついで水１．０ｍｌを滴
下し、同温度で１０分、ついで室温で３時間撹拌後溶媒
を減圧下留去し、イソプロピルエーテルで固化し、固化
物を濾取し、イソプロピルエーテルで洗浄し、４１３ｍ
ｇの化合物１２のトリフルオロ酢酸塩を得た。このもの
を「ＨＰ２０」１００ｍｌのカラム層に水、次いで２０
％メタノール水で展開して化合物１２を７０ｍｇ（１３
％）を得た。

【００５２】化合物１２の同定データは次の通りであっ
た。

【００５３】ＩＲν_max ^Nujol cm^-1：3267，3169(sh)，
3061，1774，1666(sh)，1632，1582，1545，1508，131
0，1259，1157，1111，1059，1011， 972， 856， 81
0， 721， 675。

【００５４】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ＋ＣＤ₃ ＯＤ）
ｐｐｍ：3.54，3.87(2H, ABq, J=18) ，5.14(1H, d, J=
4.5)， 5.46(2H, m)，5.71(1H, d, J=4.5)， 6.37(1H,
m)，6.78(1H,s)， 6.98(1H, d, J=15)， 7.47(1H, s)，
7.98(1H, m)， 8.73(2H, m)，9.26(1H, br.s)。

【００５５】実施例４：化合物１３（７β−［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−シン−ヒドロキ
シイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−３−（３−ウ
レイドピリジニオ）−１−プロペニル］−３−セフェム
−４−カルボキシレート）の合成 本実施例における反応も図２に示す。

【００５６】（ｉ）化合物１１（ｐ−メトキシベンジル
７β−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−シン−トリチルオキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（Ｅ）−３−（３−ウレイドピリジニオ）
−１−プロペニル］−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート・ヨージド）の合成 化合物７を９１２ｍｇと化合物９（３−ウレイドピリジ
ン）１１１ｍｇを用いて、化合物１０の合成の場合と同
様に反応処理して、化合物１１を８７６ｍｇ（７６％）
得た。

【００５７】化合物１１の同定データは次の通りであっ
た。

【００５８】ＩＲν_max ^Nujol cm^-1：3362，3190，178
7，1687，1657，1302，1248，1221，1175，1157，110
1，1032，1003， 966， 827， 752， 700。

【００５９】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃ ＋ＣＤ₃ ＯＤ）ｐｐ
ｍ：3.23， 3.49(2H, ABq, J=18)，3.72，4.97(1H, d,
J=4.5)， 5.06(2H, m)， 5.13(2H, s)， 5.76(1H, m)，
5.84(1H, d, J=4.5)， 6.40(1H, s)，6.76(2H, d, J=8.
5)， 6.5〜7.6(33H, m) ， 7.7〜9.2(4H, m)。

【００６０】（ii）化合物１３の合成 化合物１１を８７６ｍｇを用いて化合物１２の合成の場
合と同様に反応処理し、化合物１３を７９ｍｇ（１６
％）得た。

【００６１】化合物１３の同定データは次の通りであっ
た。

【００６２】ＩＲν_max ^Nujol cm^-1：3308，3192，309
2，1771，1692，1634，1556，1290，1196，1155，111
5，1055，1009， 972， 808， 679。

【００６３】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ＋ＣＤ₃ ＯＤ）
ｐｐｍ：3.70(2H, br.s)，5.16(1H,d, J=4.5)， 5.28(2
H, m)，5.75(1H, d, J=4.5)， 6.37(1H, m)， 6.83(1H,
s)， 7.00(1H, d, J=14)， 7.83(1H, d.d, J=6, 8)，
8.25(1H, d, J=8)，8.45(1H,d, J=6)，9.13(4H, br.
s)。

【００６４】実施例５：化合物１８（７β−［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−シン−ヒドロキ
シイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−３−（３−カ
ルバモイルピリジニオ）−１−プロペニル］−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート）の合成 本実施例における反応も図２に示す。

【００６５】（ｉ）化合物１６（ｐ−メトキシベンジル
７β−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−シン−トリチルオキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（Ｅ）−３−（３−カルバモイルピリジニ
オ）−１−プロペニル］−３−セフェム−４−カルボキ
シレート・ヨージド）の合成 化合物７を１．０３５ｇと化合物１４（ニコチン酸アミ
ド）１２７ｍｇを用いて化合物１０の合成の場合と同様
に反応処理して、化合物１６を１．０２ｇ（８２％）を
得た。

【００６６】化合物１６の同定データは次の通りであっ
た。

【００６７】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃ ＋ＣＤ₃ ＯＤ）ｐｐ
ｍ：3.23， 3.50(2H, ABq)， 3.68(3H, s)，4.94(1H,
d, J=4.5)， 5.12(2H, s)， 5.30(2H, m)，5.78(1H, d,
J=4.5)， 5.92(1H, m)， 6.32(1H, s)，6.70(2H, d, J
=8.5)， 6.5〜7.5(33H, m) ，7.7〜9.1(4H, m)。

【００６８】ＩＲν_max ^Nujol cm^-1：3325，3188，178
4，1722，1666，1612，1247，1221，1177，1157，110
3，1032，1003， 966， 827， 752， 700。

【００６９】（ii）化合物１８の合成 化合物１６を９３０ｍｇ用いて化合物１２の合成の場合
と同様に反応処理して、化合物１８を３７ｍｇ（９．５
％）得た。

【００７０】化合物１８の同定データは次の通りであっ
た。

【００７１】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ＋ＣＤ₃ ＯＤ）
ｐｐｍ：3.66(2H, br.s)，5.14(1H,d, J=4.5)， 5.40(2
H, m)，5.73(1H, d, J=4.5)， 6.25(1H, m)， 6.68(1H,
s)， 7.02(1H, d, J=15)， 8.0〜9.2(3H, m)， 9.36(4
H, br.s )。

【００７２】ＩＲν_max ^Nujol cm^-1：3327，3182，309
4，1770，1681，1634，1589，1556，1188，1140，111
7，1059，1009， 970， 810， 756， 733， 679。

【００７３】実施例６：化合物１９（７β−［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−シン−ヒドロキ
シイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−３−（４−カ
ルバモイルピリジニオ）−１−プロペニル］−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート）の合成 本実施例における反応も図２に示す。

【００７４】（ｉ）化合物１７（ｐ−メトキシベンジル
７β−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−シン−トリチルオキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（Ｅ）−３−（４−カルバモイルピリジニ
オ）−１−プロペニル］−３−セフェム−４−カルボキ
シレート・ヨージド）の合成 化合物７を１．２２ｇと化合物１５（イソニコチン酸ア
ミド）１４２ｍｇを用い、化合物１０の合成の場合と同
様に反応処理して、化合物１７を１．２４ｇ（８４％）
得た。

【００７５】化合物１７の同定データは次の通りであっ
た。

【００７６】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃ ＋ＣＤ₃ ＯＤ）ｐｐ
ｍ：3.23， 3.51(2H, ABq)， 3.66(3H, s)，4.97(1H,
d, J=4.5)， 5.11(2H, s)， 5.20(2H, m)，5.72(1H, d,
J=4.5)， 6.43(1H, s)，6.78(2H, d, J=8.5)， 6.5〜
7.6(33H, m) ，7.58，8.49(4H,ABq, J=5)。

【００７７】ＩＲν_max ^Nujol cm^-1：3325，3188，178
4，1720，1666，1612，1250，1219，1175，1159，110
1，1034，1003， 966， 922， 827， 754， 700。

【００７８】（ii）化合物１９の合成 化合物１７を１．１３ｇ用い、化合物１２の合成の場合
と同様に反応処理して、化合物１９を３４ｍｇ（７％）
得た。

【００７９】化合物１９の同定データは次の通りであっ
た。

【００８０】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ＋ＣＤ₃ ＯＤ）
ｐｐｍ：3.67(2H, br.s)，5.24(1H,d, J=4.5)， 5.43(2
H, m)，5.73(1H, d, J=4.5)，6.5(1H, m)， 6.73(1H,
s)，6.94(1H, d, J=16)，8.33， 9.07(4H, ABq, J=1
6)。

【００８１】ＩＲν_max ^Nujol cm^-1：3308，3167，312
1，3057，1771，1682，1634，1568，1169，1055，100
9， 968， 864， 808， 770， 721。

【００８２】試験例１（標準菌株に対する抗菌力試験） 第１表に示した標準的実験室用菌株（標準菌株）２５菌
株について、日本化学療法学会標準法Chemotherapy, 2
9, 76〜79 (1981) 「最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）測定
法再改訂について」に従い、最小発育阻止濃度（ＭＩ
Ｃ、μｇ／ｍｌ）求めた。

【００８３】すなわち、ミューラー・ヒントン・ブロス
中、３７℃で一夜培養した各試験菌を用い、同じブイヨ
ンで１×１０⁶ ＣＦＵ／ｍｌとなるように菌液を調製し
た。被試験薬剤を含むミューラー・ヒントン・アガーに
この菌液を接種し、３７℃で一夜培養後、菌の発育の認
められない最小濃度を求め、ＭＩＣとした。その結果を
第１表に示す。

【００８４】なお、試験に用いた Staphylococcus aure
us 167及び Staphylococcus aureus195はＭＲＳＡであ
る。また、対照薬剤として、ＣＴＭ（cefotiam）及びＦ
ＭＯＸ（flomoxef）を用いた。

【００８５】

【表１】

【００８６】第１表から、本発明の新規セフェム化合物
が強力な広域抗菌スペクトルを示すことが理解される。

【００８７】 試験例２（臨床分離ＭＲＳＡに対する抗菌力試験） 臨床分離ＭＲＳＡに対する抗菌力試験を次のようにして
行なった。

【００８８】すなわち、臨床分離ＭＲＳＡ ４７株を用
い、試験例１と同様に日本化学療法学会標準法に従い、
各試験菌株に対するＭＩＣを求め、供試菌株の５０％の
成育を阻止する最小成育阻止濃度をＭＩＣ50（μｇ／ｍ
ｌ）、そして９０％の成育を阻止する最小成育阻止濃度
をＭＩＣ90（μｇ／ｍｌ）とした。

【００８９】なお、対照薬剤としてＦＭＯＸを用いた。

【００９０】結果を第２表に示す。

【００９１】

【表２】

【００９２】

【発明の効果】本発明により新規な抗菌剤、就中ＭＲＳ
Ａに対する優れた抗菌剤が提供されるところとなった。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１および２における反応を示す。

【図２】実施例３〜６における反応を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 中西 英二 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味の 素株式会社中央研究所内 (72)発明者 栗田 泰行 大阪府枚方市招提田近１丁目12番地の３ 株式会社片山製薬所枚方工場内 (72)発明者 奥西 昌彦 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味の 素株式会社中央研究所内

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）で表わされる３位置換
   基に特徴を有するセフェム化合物、及びその生理学的に
   許容される塩。 【化１】 上記式（Ｉ）中、Ｒ¹ は水素原子又はアミノ基の保護
   基、Ｒ² は水素原子、ヒドロキシイミノ基の保護基又は
   アルキル基、Ｒ³ はアセチル基、適当な置換基を有して
   いてもよいアミノ基、適当な置換基を有していてもよい
   カルバモイル基、ウレイド基又は適当な置換基を有して
   いてもよい複素環基、そしてＲ⁴ は保護されていてもよ
   い、カルボキシル基又はカルボキシレート基を意味す
   る。
2. 【請求項２】 Ｒ³ が下記一般式（１）で表わされる請
   求項１記載の化合物またはその生理学的に許容される
   塩。 【化２】 上記式中、Ｒ⁵ は水素原子、メチル基又はアミノ基を意
   味する。
3. 【請求項３】 前記一般式（Ｉ）で表わされるセフェム
   化合物又は／及びその生理学的に許容される塩を有効成
   分とする抗菌剤。
4. 【請求項４】 前記一般式（Ｉ）で表わされるセフェム
   化合物又は／及びその生理学的に許容される塩を有効成
   分とする抗ＭＲＳＡ抗菌剤。