JP2948596B2 - 高純度セファロスポリン誘導体の製造法 - Google Patents
高純度セファロスポリン誘導体の製造法Info
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- JP2948596B2 JP2948596B2 JP63328567A JP32856788A JP2948596B2 JP 2948596 B2 JP2948596 B2 JP 2948596B2 JP 63328567 A JP63328567 A JP 63328567A JP 32856788 A JP32856788 A JP 32856788A JP 2948596 B2 JP2948596 B2 JP 2948596B2
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Description
【発明の詳細な説明】 ＜産業上の利用分野＞ 本発明は、式（Ｉ） で示される化合物又はその塩を含有する生成物を中和型
の強塩基性イオン交換樹脂で処理することを特徴とする
高純度の式（Ｉ）の化合物又はその塩の製造法に関す
る。
の強塩基性イオン交換樹脂で処理することを特徴とする
高純度の式（Ｉ）の化合物又はその塩の製造法に関す
る。
＜従来の技術＞ 式（Ｉ）の化合物は、特開昭61−7280号公報に開示さ
れたものであり、優れた抗菌活性を有するものである。
該化合物の製造法としては、前記公報並びに、特開昭62
−145050号、62−145051号及び63−44582号公報に開示
されたものが知られている。該製造法における生成物は
式（Ｉ）の化合物以外に着色物質、反応分解物も含み、
高純度の式（Ｉ）の化合物を得るには前記生成物を逆相
高速液体クフロマトクラフィーで処理されていた。しか
しながら、該逆相高速液体クフロマトグラフィーによる
処理は工業的観点から経済的に不利であり、工業的製造
法としては不充分なものであった。
れたものであり、優れた抗菌活性を有するものである。
該化合物の製造法としては、前記公報並びに、特開昭62
−145050号、62−145051号及び63−44582号公報に開示
されたものが知られている。該製造法における生成物は
式（Ｉ）の化合物以外に着色物質、反応分解物も含み、
高純度の式（Ｉ）の化合物を得るには前記生成物を逆相
高速液体クフロマトクラフィーで処理されていた。しか
しながら、該逆相高速液体クフロマトグラフィーによる
処理は工業的観点から経済的に不利であり、工業的製造
法としては不充分なものであった。
＜発明が解決しようとする問題点＞ 本発明者等は上記問題点を解決すべく鋭意検討した結
果、本発明を完成した。
果、本発明を完成した。
＜発明の構成＞ 本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する生
成物を中和型の強塩基性イオン交換樹脂で処理すること
からなる高純度の式（Ｉ）の化合物又はその塩の製造法
に関する。
成物を中和型の強塩基性イオン交換樹脂で処理すること
からなる高純度の式（Ｉ）の化合物又はその塩の製造法
に関する。
式（Ｉ）の化合物の塩としては、塩酸、硫酸等の酸付
加塩をあげることができる。
加塩をあげることができる。
式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する生成物として
は、前記公開公報、特開昭63−44582号公報に示された
製造法によるものをあげることができる。
は、前記公開公報、特開昭63−44582号公報に示された
製造法によるものをあげることができる。
強塩基性イオン交換樹脂としては、ダイヤイオンSA11
A、ダイヤイオンSA21A、ダイヤイオンPA306、ダイヤイ
オンPA308、ダイヤイオンPA406、ダイヤイオンPA408
（以上、三菱化成工業株式会社製）、アンバーライトIR
A−401、アンバーライトIRA−402、アンバーライトIRA
−904、アンバーライトIRA−938、アンバーライトIRA−
411、アンバーライトIRA−911（以上、ローム・アンド
・ハース社製）等ごあげることができる。中和型の該樹
脂とは、塩酸等の酸で処理したものをいい、その代表的
なものとしては、クロル型を示すことができる。
A、ダイヤイオンSA21A、ダイヤイオンPA306、ダイヤイ
オンPA308、ダイヤイオンPA406、ダイヤイオンPA408
（以上、三菱化成工業株式会社製）、アンバーライトIR
A−401、アンバーライトIRA−402、アンバーライトIRA
−904、アンバーライトIRA−938、アンバーライトIRA−
411、アンバーライトIRA−911（以上、ローム・アンド
・ハース社製）等ごあげることができる。中和型の該樹
脂とは、塩酸等の酸で処理したものをいい、その代表的
なものとしては、クロル型を示すことができる。
次に、本発明の製造法を具体的に説明する。
即ち、上記の如き式（Ｉ）の化合物またはその塩を含
有する生成物を水に溶解または懸濁させ、必要に応じて
アルカリ溶液を滴下しpH5〜7.5、好ましくは６〜７に中
和し溶解する。用いるアルカリは特に限定されないが、
例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリ
ウム等があげられる。得られた水溶液に、前記の如き中
和型の塩基性イオン交換樹脂を加え攪拌（以下、バッチ
法）するか、もしくは、該イオン交換樹脂を充填したカ
ラムに前記の水溶液を通液する（以下、カラム法）こと
により高純度の式（Ｉ）の化合物を製造することができ
る。
有する生成物を水に溶解または懸濁させ、必要に応じて
アルカリ溶液を滴下しpH5〜7.5、好ましくは６〜７に中
和し溶解する。用いるアルカリは特に限定されないが、
例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリ
ウム等があげられる。得られた水溶液に、前記の如き中
和型の塩基性イオン交換樹脂を加え攪拌（以下、バッチ
法）するか、もしくは、該イオン交換樹脂を充填したカ
ラムに前記の水溶液を通液する（以下、カラム法）こと
により高純度の式（Ｉ）の化合物を製造することができ
る。
使用する樹脂量は、生成物に対しバッチ法の場合で通
常５〜20倍重量部、カラム法の場合で通常５〜30倍重量
部、好ましくは10〜20倍重量部である。また、バッチ法
での処理時間は、通常0.5〜５時間、カラム法の場合の
通液速度は通常S.V.（Spece Velosity）１〜５である。
該カラム法において溶出液に使用される溶媒としては、
水、水とメタノール、エタノール、イソプロピルアルコ
ール、ニトリルの如き有機溶媒との混合溶媒等をあげる
ことができる。上記の処理は一般に０〜10℃で、好まし
くは５℃前後で行うことが望ましい。
常５〜20倍重量部、カラム法の場合で通常５〜30倍重量
部、好ましくは10〜20倍重量部である。また、バッチ法
での処理時間は、通常0.5〜５時間、カラム法の場合の
通液速度は通常S.V.（Spece Velosity）１〜５である。
該カラム法において溶出液に使用される溶媒としては、
水、水とメタノール、エタノール、イソプロピルアルコ
ール、ニトリルの如き有機溶媒との混合溶媒等をあげる
ことができる。上記の処理は一般に０〜10℃で、好まし
くは５℃前後で行うことが望ましい。
このようにして得られた高純度の式（Ｉ）の化合物を
含有する溶液は、必要に応じて非イオン性合成吸着樹
脂、例えばダイヤイオンSP207（以上、三菱化成工業株
式会社製）、アンバーライトXAD2、アンバーライトXAD4
（以上、ローム・アンド・ハース社製）を充填したカラ
ムクロマト又は低阻止率逆浸透膜を用いて脱塩し、次い
で凍結乾燥を行うことにより高純度の式（Ｉ）の化合物
を単離することができる。
含有する溶液は、必要に応じて非イオン性合成吸着樹
脂、例えばダイヤイオンSP207（以上、三菱化成工業株
式会社製）、アンバーライトXAD2、アンバーライトXAD4
（以上、ローム・アンド・ハース社製）を充填したカラ
ムクロマト又は低阻止率逆浸透膜を用いて脱塩し、次い
で凍結乾燥を行うことにより高純度の式（Ｉ）の化合物
を単離することができる。
このようにして得られた高純度の式（Ｉ）の化合物
は、水に溶解し次いで塩酸、硫酸の如き酸を加え生成す
る結晶を濾取することにより高純度の式（Ｉ）の化合物
の塩を単離することができる。
は、水に溶解し次いで塩酸、硫酸の如き酸を加え生成す
る結晶を濾取することにより高純度の式（Ｉ）の化合物
の塩を単離することができる。
＜発明の効果＞ 本発明の製造法により高純度の式（Ｉ）の化合物又は
その塩を容易且つ高収率で製造することができる。従っ
て、本発明の製造法は高純度の式（Ｉ）の化合物又はそ
の塩の工業的製造法として優れたものである。
その塩を容易且つ高収率で製造することができる。従っ
て、本発明の製造法は高純度の式（Ｉ）の化合物又はそ
の塩の工業的製造法として優れたものである。
以下、本発明を更に参考例及び実施例により説明する
が、本発明がこれにより限定されるものではない。
が、本発明がこれにより限定されるものではない。
参考例 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセタミド］−３−［４−（オキサゾ
ール−５−イル）−１−ピリジニオ］メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート（シン異性体）（以下，化
合物Ａ）粗生成物 ７β−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセタミド］−３−［４−
（オキサゾール−５−イル）−１−ピリジニオ］メチル
−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル
エステル塩化物の粉末128gを蟻酸50mlに溶解し、室温に
て３時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣にエーテルを加
えて固化し、濾取して表題粗生成物121gを得た。得られ
た生成物について高速液体クロマトグラフィーを用い、
以下の条件で純度を測定した結果、その純度は65.9％で
あった。
−メトキシイミノアセタミド］−３−［４−（オキサゾ
ール−５−イル）−１−ピリジニオ］メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート（シン異性体）（以下，化
合物Ａ）粗生成物 ７β−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセタミド］−３−［４−
（オキサゾール−５−イル）−１−ピリジニオ］メチル
−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル
エステル塩化物の粉末128gを蟻酸50mlに溶解し、室温に
て３時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣にエーテルを加
えて固化し、濾取して表題粗生成物121gを得た。得られ
た生成物について高速液体クロマトグラフィーを用い、
以下の条件で純度を測定した結果、その純度は65.9％で
あった。
カラム:YMC−GEL ODS S−５［AMタイプ］ 流動相:0.01M酢酸アンモニア水及びアセトニトリルの
混液（23:2） 検出波長:254nm 内容標準：カフェイン 流 量:1.3ml/分 又、生成物中の着色物量を以下の条件により波長450n
mの吸光度を測定したところ0.367であった。
混液（23:2） 検出波長:254nm 内容標準：カフェイン 流 量:1.3ml/分 又、生成物中の着色物量を以下の条件により波長450n
mの吸光度を測定したところ0.367であった。
溶媒:0.1Mリン酸緩衝液（pH7） 化合物Ａの濃度:0.5％ 透過光路長:10mm 実施例１ 参考例で得られた化合物Ａを粗生成物2.8gに冷水20ml
を加え、氷冷攪拌しながら1N水酸化ナトリウム水溶液を
滴下しpH6.8とした。中和液にダイヤイオンPA306（クロ
ル型）18mlを加え、氷冷下１時間攪拌した。樹脂を除去
し、冷水40mlで洗浄後濾液に8N硫酸を加え、pH1.5とし
た。２時間氷冷攪拌後生成する結晶を濾取し、化合物Ａ
の硫酸塩1.85g（回収率:84％）を得た。
を加え、氷冷攪拌しながら1N水酸化ナトリウム水溶液を
滴下しpH6.8とした。中和液にダイヤイオンPA306（クロ
ル型）18mlを加え、氷冷下１時間攪拌した。樹脂を除去
し、冷水40mlで洗浄後濾液に8N硫酸を加え、pH1.5とし
た。２時間氷冷攪拌後生成する結晶を濾取し、化合物Ａ
の硫酸塩1.85g（回収率:84％）を得た。
得られた化合物の純度及び吸光度（波長450nm）を参
考例１と同様に測定した結果、それぞれ99.9％及び0.04
0であった。又、このもののNMR及びIRスペクトルは標品
のそれと一致した。
考例１と同様に測定した結果、それぞれ99.9％及び0.04
0であった。又、このもののNMR及びIRスペクトルは標品
のそれと一致した。
実施例２ 参考例で得られた化合物Ａの粗生成物2.8gに冷水20ml
を加え、氷冷攪拌しながら1N水酸化ナトリウム水溶液を
滴下しpH6.8とした。不要物を濾去後、ダイヤイオンPA4
06（クロル型）カラム40mlにS.V.2で通液し、さらに冷
水80mlで洗浄した。溶出液を20℃以下で約40mlまで減圧
濃縮し8N硫酸を加えpH1.5とした。２時間氷冷攪拌後生
成する結晶を濾取し、化合物Ａの硫酸塩1.75g（回収率:
80％）を得た。
を加え、氷冷攪拌しながら1N水酸化ナトリウム水溶液を
滴下しpH6.8とした。不要物を濾去後、ダイヤイオンPA4
06（クロル型）カラム40mlにS.V.2で通液し、さらに冷
水80mlで洗浄した。溶出液を20℃以下で約40mlまで減圧
濃縮し8N硫酸を加えpH1.5とした。２時間氷冷攪拌後生
成する結晶を濾取し、化合物Ａの硫酸塩1.75g（回収率:
80％）を得た。
得られた化合物の純度及び吸光度（波長450nm）を参
考例と同様に測定した結果、それぞれ99.8％及び0.022
であった。又、このもののNMR及びIRスペクトルは標品
のそれと一致した。
考例と同様に測定した結果、それぞれ99.8％及び0.022
であった。又、このもののNMR及びIRスペクトルは標品
のそれと一致した。
実施例３ 参考例で得られた化合物Ａの粗生成物2.8gに冷水20ml
を加え、氷冷攪拌しながら1N水酸化ナトリウム水溶液を
滴下しpH6.8とした。不溶物を濾去後ダイヤイオンPA406
（クロル型）カラム40mlにS.V.2で通夜し、さらに冷水8
0mlで洗浄した。溶出液をダイヤイオンSP−207カラム20
mlにS.V.2で吸着し、40mlの冷水で洗浄後20％アセトニ
トリル水溶液80mlで溶出した。アセトニトリルを留去後
凍結乾燥し、化合物Ａ 1.49（回収率:80％）を得た。
を加え、氷冷攪拌しながら1N水酸化ナトリウム水溶液を
滴下しpH6.8とした。不溶物を濾去後ダイヤイオンPA406
（クロル型）カラム40mlにS.V.2で通夜し、さらに冷水8
0mlで洗浄した。溶出液をダイヤイオンSP−207カラム20
mlにS.V.2で吸着し、40mlの冷水で洗浄後20％アセトニ
トリル水溶液80mlで溶出した。アセトニトリルを留去後
凍結乾燥し、化合物Ａ 1.49（回収率:80％）を得た。
得られた化合物の純度及び吸光度（波長450nm）参考
例と同様に測定した結果，それぞれ99.1％及び0.029で
あった。又，このもののNMR及びIRスペクトルは標品の
それと一致した。
例と同様に測定した結果，それぞれ99.1％及び0.029で
あった。又，このもののNMR及びIRスペクトルは標品の
それと一致した。
比較例 参考例で得られた化合物Ａの粗生成物2.8gに冷水20ml
を加え、氷冷攪拌しながら1N水酸化ナトリウム水溶液を
滴下しpH6.8とした。中和液をダイヤイオンHPカラム40m
lにS.V.1で通液し吸着した。冷水80ml洗浄後10％及び15
％アセトニトリル水溶液で順次S.V.1で溶出した。化合
物Ａ濃度が0.1％以上の溶出替分を集めアセトニトリル
を留去後、凍結乾燥し、化合物Ａ 1.41g（回収率:71
％）を得た。このものの純度及び吸光度（波長450nm）
を参考例と同様に測定した結果、それぞれ93.1％及び0.
121であった。
を加え、氷冷攪拌しながら1N水酸化ナトリウム水溶液を
滴下しpH6.8とした。中和液をダイヤイオンHPカラム40m
lにS.V.1で通液し吸着した。冷水80ml洗浄後10％及び15
％アセトニトリル水溶液で順次S.V.1で溶出した。化合
物Ａ濃度が0.1％以上の溶出替分を集めアセトニトリル
を留去後、凍結乾燥し、化合物Ａ 1.41g（回収率:71
％）を得た。このものの純度及び吸光度（波長450nm）
を参考例と同様に測定した結果、それぞれ93.1％及び0.
121であった。
得られた化合物を冷水20mlに溶解し、次いで8N硫酸を
加えてpH1.5とした。２時間攪拌後析出する結晶を濾取
し、化合物Ａの硫酸塩1.51g（回収率:67％）を得た。こ
のものの純度及び吸光度（波長450nm）を参考例と同様
に測定した結果、それぞれ96.9％及び0.093であった。
加えてpH1.5とした。２時間攪拌後析出する結晶を濾取
し、化合物Ａの硫酸塩1.51g（回収率:67％）を得た。こ
のものの純度及び吸光度（波長450nm）を参考例と同様
に測定した結果、それぞれ96.9％及び0.093であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 501/00 - 501/62 B01J 41/04
Claims (1)
- 【請求項１】 で示される化合物又はその塩を含有する生成物を中和型
の強塩基性イオン交換樹脂で処理することを特徴とする
高純度の式（Ｉ）の化合物又はその塩の製造法
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63328567A JP2948596B2 (ja) | 1988-12-26 | 1988-12-26 | 高純度セファロスポリン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63328567A JP2948596B2 (ja) | 1988-12-26 | 1988-12-26 | 高純度セファロスポリン誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02172989A JPH02172989A (ja) | 1990-07-04 |
| JP2948596B2 true JP2948596B2 (ja) | 1999-09-13 |
Family
ID=18211717
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63328567A Expired - Fee Related JP2948596B2 (ja) | 1988-12-26 | 1988-12-26 | 高純度セファロスポリン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2948596B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0741485A (ja) * | 1993-07-30 | 1995-02-10 | Katayama Seiyakushiyo:Kk | セフェム誘導体およびそれを含有する抗菌剤 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE787820A (fr) * | 1971-08-23 | 1973-02-22 | Lilly Co Eli | Procede de preparation d'une cephalosporine c. ind. a soluble dans l'eau |
| JPS617280A (ja) * | 1984-06-20 | 1986-01-13 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | セフアロスポリン誘導体 |
-
1988
- 1988-12-26 JP JP63328567A patent/JP2948596B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02172989A (ja) | 1990-07-04 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |