JP2002205994A - セフジトレンピボキシル有機酸塩、無機酸塩、及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 経口投与用の医薬として実用に耐え得る溶解
性を有するセフジトレンピボキシルの有機酸または無機
酸を提供する。 【解決手段】 セフジトレン ピボキシルを有機溶剤に
溶解した後、この溶液に有機酸または無機酸を添加する
事を特徴とすることにより、セフジトレン ピボキシル
有機酸塩またはセフジトレン ピボキシル無機酸塩を調
製する。これらの有機酸塩または無機酸塩は、セフジト
レン ピボキシル成分について高純度を有し、かつ水に
対する溶解度がセフジトレン ピボキシル結晶の溶解度
に比べ大きく向上している。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、セフジトレン ピ
ボキシルの新規な有機酸塩、無機酸塩、及びその製造方
法に関する。

【０００２】

【従来の技術】次式（Ｉ）

【化１】 で示されるセフジトレン ピボキシル（Cefditoren piv
oxil）は、広域抗菌スペクトルを有する抗生物質セフジ
トレン（(+)-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-アミノチアゾール-4
-イル)-2-メトキシイミノアセトアミド]-3-[(Z)-2-(4-
メチルチアゾール-5-イル)エテニル]-8-オキソ-5-チア-
1-アザビシクロ[4.2.0]オクト-2-エン-2-カルボン酸、
別の化学名は[6R-[3(Z),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-
thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino]-3-[2-(4-meth
yl-5-thiazolyl)ethenyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo
[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid）の経口吸収性を
賦与することを目的として、その４位カルボン酸にピバ
ロイルオキシメチル基をエステル結合させた新規なプロ
ドラッグ（(-)-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-アミノチアゾール
-4-イル)-2-メトキシイミノアセトアミド]-3-[(Z)-2-(4
-メチルチアゾール-5-イル)エテニル]-8-オキソ-5-チア
-1-アザビシクロ[4.2.0]オクト-2-エン-2-カルボン酸
2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチルエステル、別の
化学名は[6R-[3(Z),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thia
zolyl)(methoxyimino)acetyl]amino]-3-[2-(4-methyl-5
-thiazolyl)ethenyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.
0]oct-2-ene-2-carboxylic acid (2,2-dimethyl-1-oxop
ropoxy)methyl ester）である。セフジトレン ピボキ
シルは毒性が低く、かつ極めて広範囲な抗菌スペクトラ
ムを有する経口剤として、グラム陽性菌あるいはグラム
陰性菌によって引き起こされる疾病の治療ならびに予防
に極めて優れていることが知られている（特公平3-6450
3、US4839350、EP175610）。

【０００３】また、セフジトレン ピボキシルの結晶は
高純度であり、熱安定性が高く、また高い湿度の条件で
保存しても充分に安定である利点を有するが（WO98/122
00）、他方、水に対する溶解度が低いので、それ自体で
は経口投与に用いるのはあまり適当ではなかった。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】一般的に、水に難溶性
の医薬化合物の場合は、その溶解度または溶解速度が生
体内での該化合物の吸収に大きく影響することが知られ
ている。そのため、難水溶性の医薬化合物の溶解性を改
善する方法が多く報告されており、水に難溶性の医薬化
合物を塩の形の物質に変換し、水への溶解性を向上させ
る方法もその一つである。

【０００５】本発明者らは、この課題を解決するために
研究を重ねた結果、セフジトレンピボキシルを有機溶剤
に溶解した後、この溶液に有機酸または無機酸を添加す
る事を特徴とする製造方法により、セフジトレン ピボ
キシル有機酸塩またはセフジトレン ピボキシル無機酸
塩を調製する事が出来た。これら塩類は、セフジトレン
ピボキシル成分について高純度を有し、かつ水に対す
る溶解度がセフジトレン ピボキシル結晶の溶解度に比
べ大きく向上する事を見いだし本発明を完成した。

【０００６】すなわち本発明は、 （１） セフジトレン ピボキシル有機酸塩 （２） セフジトレン ピボキシル無機酸塩 （３） 有機溶媒にセフジトレン ピボキシル結晶を溶
解した後、有機酸を添加して析出した有機酸塩を回収す
ることを特徴とするセフジトレン ピボキシル有機酸塩
の製造方法 （４） 有機溶媒にセフジトレン ピボキシル結晶を溶
解した後、無機酸を添加して析出した無機酸塩を回収す
るを特徴とするセフジトレン ピボキシル無機酸塩の製
造方法に関する。

【０００７】

【発明の実施の形態】セフジトレン ピボキシル有機酸
塩及びセフジトレン ピボキシル無機酸塩は、後述する
第１、第２の製造方法により製造可能である。これらの
方法により調製したセフジトレン ピボキシル有機酸塩
及びセフジトレン ピボキシル無機酸塩は、セフジトレ
ン ピボキシル結晶と異なる粉末X線回折パターンを示
し、分解点も異なっていた。シュウ酸を除く有機酸塩に
ついては、NMRによる解析結果から、１〜２分子の有機
酸がセフジトレン ピボキシル１分子と塩を形成してい
ることが認められた。

【０００８】また、セフジトレン ピボキシル有機酸塩
及びセフジトレン ピボキシル無機酸塩の日本薬局方第
一液に対する溶解度が、12mg/ml以上を示し、セフジト
レンピボキシル結晶の日本薬局方第一液に対する溶解度
0.9mg/mlから大きく向上した。さらに、これらセフジト
レン ピボキシルの有機酸塩及びセフジトレン ピボキ
シル無機酸塩を逆相液体クロマトグラフィーにより分析
した結果、セフジトレン ピボキシル成分について98〜
100%の純度を有する事が認められた。

【０００９】第１の製造方法について以下に説明する。 （１）セフジトレン ピボキシル結晶を酸性水溶液に溶
解後、水と混じらない有機溶媒を加え、さらに無機塩基
の水溶液を徐々に加えて中和し、セフジトレンピボキシ
ルを有機溶媒に抽出する。 （２）この抽出液を水洗浄し、脱色、脱水操作を実施し
た後、直接有機酸溶解液又は無機酸溶解液を加え、冷
却、撹拌することにより、対応するセフジトレンピボキ
シル有機酸塩またはセフジトレン ピボキシル無機酸塩
を析出させる。あるいは、抽出に使用した有機溶媒とは
異なる第２の有機溶媒を加え濃縮する事により第１の有
機溶媒を第２の有機溶媒に置換した後、有機酸溶解液又
は無機酸溶解液を加え、冷却、撹拌することにより、対
応するセフジトレン ピボキシル有機酸塩またはセフジ
トレン ピボキシル無機酸塩を析出させる。 （３）析出した非晶性あるいは結晶性固体を分離、有機
溶媒で洗浄した後、乾燥する。これらを順次行う事によ
って、目的とするセフジトレン ピボキシル有機酸塩ま
たはセフジトレン ピボキシル無機酸塩が提供される。

【００１０】ここで、セフジトレン ピボキシル結晶を
溶解する酸性水溶液としては、0.1〜2.0Nの塩酸水溶
液、0.1〜2.0Nの燐酸水溶液、0.1〜2.0Nの硫酸水溶液が
好ましく、中和に使用する無機塩基としては、水酸化ナ
トリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カ
ルシウムの水溶液が挙げられるが、炭酸水素ナトリウム
水溶液が好ましい。

【００１１】また、抽出に使用する第１の有機溶媒とし
ては、酢酸の低級アルキルエステル（例えば、酢酸メチ
ル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル）並びにこ
れらの２種以上の混合溶媒、さらにハロゲン化アルキル
（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタ
ン）並びにこれらの２種以上混合溶媒から選択すること
が好ましい。第２の有機溶媒としては、低級アルコール
（例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、
イソプロパノール）並びにこれらの２種又はそれ以上の
混合溶媒、さらにアセトン、メチルエチルケトン、メチ
ルイソブチルケトン、アセトニトリル、ジオキサンから
選択することが好ましい。

【００１２】使用する有機酸としては、芳香族スルホン
酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン
酸、ナフタレンスルホン酸及びその置換体）、脂肪族ス
ルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸及びその置換体）、芳香族及び脂肪族カルボン酸（例
えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、酒石酸、
シュウ酸、クエン酸）が挙げられるが、 p-トルエンス
ルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、シュ
ウ酸が好ましい。

【００１３】使用する無機酸としては、塩酸、硫酸、硝
酸、燐酸が挙げられるが、塩酸、硫酸が好ましい。これ
ら有機酸、無機酸は、セフジトレン ピボキシル結晶の
モル数に対して0.5〜３倍モル使用することが好まし
い。

【００１４】第２の製造方法について以下に説明する。 （１）セフジトレン ピボキシル結晶を有機溶媒に加温
溶解した後、有機酸溶解液又は無機酸溶解液を添加す
る。 （２）この混合液を濃縮し、冷却、撹拌することによ
り、あるいは貧溶媒を添加し、冷却、撹拌することによ
り対応するセフジトレン ピボキシル有機酸塩またはセ
フジトレンピボキシル無機酸塩を析出させる。 （３）析出した非晶性あるいは結晶性固体を分離、有機
溶媒で洗浄した後、乾燥する。これらを順次行う事によ
って、目的とするセフジトレン ピボキシル有機酸塩ま
たはセフジトレン ピボキシル無機酸塩が提供される。

【００１５】ここで、使用する有機溶媒としては、酢酸
の低級アルキルエステル（例えば酢酸メチル、酢酸エチ
ル、酢酸プロピル、酢酸ブチル）並びにこれらの２種以
上の混合溶媒、ハロゲン化アルキル（例えば塩化メチレ
ン、クロロホルム、ジクロロエタン）並びにこれらの２
種又はそれ以上混合溶媒、メタノール、エタノール、ア
セトン、アセトニトリル、ジオキサンなどが挙げられる
が、酢酸エチル、メタノール、エタノール、アセトン、
アセトニトリルが好ましい。

【００１６】また、貧溶媒としては、イソプロピルアル
コール、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、メ
チルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ヘキサ
ン、ヘプタンなどが挙げられる。

【００１７】使用する有機酸としては、芳香族スルホン
酸（ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフ
タレンスルホン酸及びその置換体）、脂肪族スルホン酸
（メタンスルホン酸、エタンスルホン酸及びその置換
体）、芳香族及び脂肪族カルボン酸（蟻酸、酢酸、プロ
ピオン酸、酒石酸、シュウ酸、クエン酸）が挙げられる
が、 p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸、シュウ酸が好ましい。

【００１８】使用する無機酸としては、塩酸、硫酸、硝
酸、燐酸が挙げられるが、塩酸、硫酸が好ましい。これ
ら有機酸、無機酸は、セフジトレン ピボキシル結晶の
モル数に対して0.5〜３倍モル使用することが好まし
い。

【００１９】

【実施例】本発明セフジトレン ピボキシル有機酸塩ま
たはセフジトレン ピボキシル無機酸塩、及びその製造
方法を、以下の実施例で具体的に説明するが、本発明は
これらに限定されるものではない。なお、実施例１〜８
は、第１の製造方法の実施を例証するものであり、実施
例９〜１２は、第２の製造方法の実施を例証するもので
ある。

【００２０】実施例１ セフジトレン ピボキシル結晶（12.6g）を5℃以下で、
冷1N塩酸（252ml）に溶解した後、冷酢酸エチル（50m
l）で洗浄した。得られた水溶液に冷酢酸エチル（250m
l）を添加し、室温5℃で撹拌しながら、粉末NaHCO₃を徐
々に加え、pHを7.0に調整した。混合液を分液して得ら
れた酢酸エチル溶液を冷脱イオン水（250ml）で２回洗
浄し、硫酸マグネシウム（11g）、活性炭（0.6g）を加
え、数分間撹拌した後、不溶解物を濾去した。この酢酸
エチル溶液に、室温で、p-トルエンスルホン酸・１水和
物（5.7g）を酢酸エチル（57ml）に溶解した溶液を一度
に添加し、５℃で一晩撹拌した。析出した固体を減圧濾
過により分取し、５℃に冷却した酢酸エチル（80ml）で
洗浄した後、減圧乾燥し、セフジトレン ピボキシル
２p-トルエンスルホン酸塩（11.5g）を得た。逆相液体
クロマトグラフィーにより分析した結果、セフジトレン
ピボキシル成分について99.9%の純度であり、分解点1
55〜157℃であった。H-NMR（CDCl₃）によれば、δ2.3
（Me-C₆H₄-SO₃H）とδ1.2（Me₃ -C-C=O）のプロトン比は
2:3であり、アミノプロトンのケミカルシフトが5.4から
9.4に、メチルチアゾール環の環プロトンのケミカルシ
フトが8.6から9.8にそれぞれ低磁場シフトした。また、
粉末X線回折の回折パターンは、結晶セフジトレン ピ
ボキシルの回折パターンと異なった（別紙１，２参
照）。さらに、日本薬局方第一液に対する溶解度は、1
3.2mg/mlであった。 H-NMR（CDCl₃） δ1.2(9H,s)、δ2.3(6H,s)、δ2.5(3H,s)、δ3.2(1H,
d)、δ3.5(1H,d)、δ3.9(3H,s)、δ5.2(1H,d)、δ5.8(1
H,d)、δ5.9(1H,d)、δ5.9(1H,dd)、δ6.5(1H,d)、δ6.
6(1H,d)、δ6.8(1H,s)、δ7.2(4H,d)、δ7.7(4H,d)、δ
7.7(4H,d)、δ9.2(1H,d)、δ9.4(2H,bs)、δ9.8(1H,bs)

【００２１】実施例２ p-トルエンスルホン酸・１水和物（11.4g）を添加する
以外は、実施例１と同様に処理し、セフジトレン ピボ
キシル ２p-トルエンスルホン酸塩（16.6g）を得た。逆
相液体クロマトグラフィーにより分析した結果、セフジ
トレン ピボキシル成分について99.4%の純度であり、
分解点156〜158℃であった。また、H-NMR（CDCl₃）及び
粉末X線回折の回折パターンは、実施例１と一致した。
さらに、日本薬局方第一液に対する溶解度は、11.9mg/m
lであった。

【００２２】実施例３ p-トルエンスルホン酸に替えて、p-ヒドロキシベンゼン
スルホン酸（5.2g）を添加する以外は、実施例１と同様
に処理し、セフジトレン ピボキシル ２p-ヒドロキシ
ベンゼンスルホン酸塩（11.7g）を得た。逆相液体クロ
マトグラフィーにより分析した結果、セフジトレン ピ
ボキシル成分について98.7%の純度であり、分解点127〜
130℃であった。H-NMR（DMSO- d₆）によれば、δ7.4，
6.7（HO-C₆H₄ -SO₃H）とδ1.2（Me₃ -C-C=O）のプロトン
比は8:9であり、アミノチアゾール環の環プロトンのケ
ミカルシフトが6.7から7.0に、メチルチアゾール環の環
プロトンのケミカルシフトが8.9から9.0にそれぞれ低磁
場シフトした。また、粉末X線回折による分析で回折角
のピークを示さなかった。さらに、日本薬局方第一液に
対する溶解度は、13.3mg/mlであった。 H-NMR（DMSO- d₆） δ1.2(9H,s)、δ2.4(3H,s)、δ3.2(1H,d)、δ3.5(1H,
d)、δ3.9(3H,s)、δ5.3(1H,d)、δ5.7(1H,d)、δ5.8(1
H,d)、δ5.9(1H,dd)、δ6.3(1H,d)、δ6.6(4H,d)、δ6.
7(1H,d)、δ7.0(1H,s)、δ7.4(4H,d)、δ9.0(1H,s)、δ
9.9(1H,s)

【００２３】実施例４ セフジトレン ピボキシル結晶（12.6g）を5℃以下で、
冷1N塩酸（252ml）に溶解した後、冷酢酸エチル（50m
l）で洗浄した。得られた水溶液に冷酢酸エチル（250m
l）を添加し、室温5℃で撹拌しながら、粉末NaHCO₃を徐
々に加え、pHを7.0に調整した。混合液を分液して得ら
れた酢酸エチル溶液を冷脱イオン水（250ml）で２回洗
浄し、硫酸マグネシウム（18g）、活性炭（0.6g）を加
え、数分間撹拌した後、不溶解物を濾去した。この酢酸
エチル溶液に、室温で、メタンスルホン酸（2.9g）を酢
酸エチル（10ml）に溶解した溶液を一度に添加し、５℃
で一晩撹拌した。溶媒をデカンテーションにより除去
し、残査を冷酢酸エチルで洗浄した後、減圧乾燥し、粗
セフジトレン ピボキシル ２メタンスルホン酸塩（9.3
g）を得た。この粗生成物を塩化メチレン（30ml）に溶
解し、LH-20（1L）クロマトグラフィーにより精製し、
セフジトレン ピボキシル ２メタンスルホン酸塩（3.9
g）を得た。逆相液体クロマトグラフィーにより分析し
た結果、セフジトレン ピボキシル成分について99.4%
の純度であり、分解点127〜131℃であった。H-NMR（CDC
l₃）によれば、δ2.7（Me-SO₃H）とδ1.2（Me₃ -C-C=O）
のプロトン比は2:3であり、アミノプロトンのケミカル
シフトが5.4から9.3に、アミノチアゾール環の環プロト
ンのケミカルシフトが6.8から7.0に、メチルチアゾール
環の環プロトンのケミカルシフトが8.6から9.4にそれぞ
れ低磁場シフトした。また、粉末X線回折による分析で
回折角のピークを示さなかった。さらに、日本薬局方第
一液に対する溶解度は、13.3mg/mlであった。 H-NMR（CDCl₃） δ1.2(9H,s)、δ2.5(3H,s)、δ2.7(6H,s)、δ3.3(1H,
d)、δ3.5(1H,d)、δ4.1(3H,s)、δ5.2(1H,d)、δ5.8(1
H,d)、δ5.9(1H,d)、δ5.9(1H,dd)、δ6.5(1H,d)、δ6.
6(1H,d)、δ7.0(1H,s)、δ9.1(1H,d)、δ9.2(2H,bs)、
δ9.4(1H,bs)

【００２４】実施例５ セフジトレン ピボキシル結晶（12.6g）を5℃以下で、
冷1N塩酸（252ml）に溶解した後、冷酢酸エチル（50m
l）で洗浄した。得られた水溶液に冷酢酸エチル（250m
l）を添加し、室温5℃で撹拌しながら、粉末NaHCO₃を徐
々に加え、pHを7.0に調整した。混合液を分液して得ら
れた酢酸エチル溶液を冷脱イオン水（250ml）で２回洗
浄し、硫酸マグネシュウム（13g）、活性炭（0.6g）を
加え、数分間撹拌した後、不溶解物を濾去した。この酢
酸エチル溶液に、室温で、エタンスルホン酸（3.3g）を
酢酸エチル（10ml）に溶解した溶液を一度に添加し、５
℃で一晩撹拌した。溶媒をデカンテーションにより除去
し、残査を冷酢酸エチルで洗浄した後、減圧乾燥し、粗
セフジトレン ピボキシル ２エタンスルホン酸塩（12.
5g）を得た。この粗生成物（7.0g）を塩化メチレン（30
ml）に溶解し、LH-20（1L）クロマトグラフィーにより
精製し、セフジトレン ピボキシル ２エタンスルホン
酸塩（5.4g）を得た。逆相液体クロマトグラフィーによ
り分析した結果、セフジトレン ピボキシル成分につい
て99.3%の純度であり、分解点128〜130℃であった。H-N
MR（CDCl₃）によれば、δ1.3（Me-CH₂SO₃H）とδ1.2（M
e₃ -C-C=O）のプロトン比は2:3であり、アミノプロトン
のケミカルシフトが5.4から9.4に、アミノチアゾール環
の環プロトンのケミカルシフトが6.8から7.0に、メチル
チアゾール環の環プロトンのケミカルシフトが8.6から
9.5にそれぞれ低磁場シフトした。また、粉末X線回折に
よる分析で回折角のピークを示さなかった。さらに、日
本薬局方第一液に対する溶解度は、13.6mg/mlであっ
た。 H-NMR（CDCl₃） δ1.2(9H,s)、δ1.3(6H,t)、δ2.5(3H,s)、δ2.9(4H,
q)、δ3.3(1H,d)、δ3.5(1H,d)、δ4.1(3H,s)、δ5.2(1
H,d)、δ5.8(1H,d)、δ5.9(1H,d)、δ5.9(1H,dd)、δ6.
5(1H,d)、δ6.6(1H,d)、δ7.0(1H,s)、δ9.1(1H,d)、δ
9.4(2H,bs)、δ9.5(1H,bs)

【００２５】実施例６ セフジトレン ピボキシル結晶（12.6g）を5℃以下で、
冷1N塩酸（252ml）に溶解した後、冷酢酸エチル（50m
l）で洗浄した。得られた水溶液に冷酢酸エチル（250m
l）を添加し、室温5℃で撹拌しながら、粉末NaHCO₃を徐
々に加え、pHを7.0に調整した。混合液を分液して得ら
れた酢酸エチル溶液を冷脱イオン水（250ml）で２回洗
浄し、硫酸マグネシュウム（14g）、活性炭（0.6g）を
加え、数分間撹拌した後、不溶解物を濾去した。この酢
酸エチル溶液を220mlまで濃縮し、アセトニトリル（220
ml）を加え、再度220mlまで濃縮した。濃縮液に室温
で、シュウ酸（3.4g）をアセトニトリル（50ml）に溶解
した溶液を一度に添加し、５℃で一晩撹拌した。析出し
た固体を減圧濾過により分取し、５℃に冷却したアセト
ニトリル（30ml）で洗浄した後、減圧乾燥し、セフジト
レン ピボキシル シュウ酸塩（1.7g）を得た。逆相液
体クロマトグラフィーにより分析した結果、セフジトレ
ン ピボキシル成分について99.3%の純度であり、分解
点124〜127℃であった。 H-NMR（DMSO- d ₆）によれば、
メチルチアゾール環の環プロトンのケミカルシフトが8.
9から9.0に低磁場シフトした。また、粉末X線回折によ
る分析で回折角のピークを示さなかった。さらに、日本
薬局方第一液に対する溶解度は、13.0mg/mlであった。 H-NMR（ DMSO- d₆） δ1.0(9H,s)、δ2.4(3H,s)、δ3.4(1H,d)、δ3.6(1H,
d)、δ3.8(3H,s)、δ5.3(1H,d)、δ5.6(1H,d)、δ5.7(1
H,d)、δ5.9(1H,dd)、δ6.3(1H,d)、δ6.7(1H,d)、δ6.
7(1H,s)、δ7.2(2H,bs)、δ9.0(1H,s)、δ9.7(d,1H)

【００２６】実施例７ シュウ酸に替えて、酒石酸（4.5g）を使用する他は、実
施例６と同様の方法で処理し、セフジトレン ピボキシ
ル 酒石酸塩（6.6g）を得た。逆相液体クロマトグラフ
ィーにより分析した結果、セフジトレン ピボキシル成
分について99.4%の純度であり、分解点125〜127℃であ
った。H-NMR（DMSO- d₆）によれば、［CH(OH)COOH］₂と
OMeのプロトン比は2:3であり、メチルチアゾール環の環
プロトンのケミカルシフトが8.9から9.0に低磁場シフト
した。また、粉末X線回折による分析で回折角のピーク
を示さなかった。さらに、日本薬局方第一液に対する溶
解度は、12.4mg/mlであった。 H-NMR（ DMSO- d₆） δ1.1(9H,s)、δ2.4(3H,s)、δ3.4(1H,d)、δ3.6(1H,
d)、δ3.8(3H,s)、δ4.3(2H,s)、δ5.3(1H,d)、δ5.6(1
H,d)、δ5.7(1H,d)、δ5.9(1H,dd)、δ6.3(1H,d)、δ6.
7(1H,d)、δ6.7(1H,s)、δ7.2(1H,bs)、δ9.0(1H,s)、
δ9.7(1H,d)

【００２７】実施例８ p-トルエンスルホン酸に替えて、濃硫酸（1.57g）のイ
ソプロピルアルコール（116ml）混合液を添加する以外
は、実施例１と同様に処理し、セフジトレンピボキシル
１ 硫酸塩（7.4g）を得た。逆相液体クロマトグラフィ
ーにより分析した結果、セフジトレン ピボキシル成分
について99.2%の純度であり、分解点109〜111℃であっ
た。 H-NMR（DMSO- d ₆）によれば、アミノチアゾール環
の環プロトンのケミカルシフトが6.7から6.9に、メチル
チアゾール環の環プロトンのケミカルシフトが8.9から
9.0にそれぞれ低磁場シフトした。また、 粉末X線回折
による分析で回折角のピークを示さなかった。さらに、
日本薬局方第一液に対する溶解度は、12.5mg/mlであっ
た。 H-NMR（DMSO- d₆） δ1.1(9H,s)、δ2.4(3H,s)、δ3.4(1H,d)、δ3.6(1H,
d)、δ3.9(3H,s)、δ5.3(1H,d)、δ5.6(1H,d)、δ5.7(1
H,d)、δ5.9(1H,dd)、δ6.3(1H,d)、δ6.7(1H,d)、δ6.
9(1H,s)、δ9.0(1H,s)、δ9.8 (1H,d)

【００２８】実施例９ セフジトレン ピボキシル結晶（5.0g）を室温（25℃）
でアセトン（4L）に溶解し、No.3濾紙で濾過後、濾液に
p-トルエンスルホン酸・１水和物（3.0g）を添加し、さ
らに100mlまで濃縮し、5℃で一晩撹拌した。析出した固
体を減圧濾過により分取し、５℃に冷却したアセトン
（40ml）で洗浄した後、減圧乾燥し、セフジトレンピ
ボキシル ２p-トルエンスルホン酸塩（6.5g）を得た。
逆相液体クロマトグラフィーにより分析した結果、セフ
ジトレン ピボキシル成分について99.9%の純度であ
り、分解点156〜157℃であった。また、H-NMR及び粉末X
線回折の回折パターンは、実施例１と一致した。さら
に、日本薬局方第一液に対する溶解度は、13.5mg/mlで
あった。

【００２９】実施例１０ セフジトレン ピボキシル結晶（1.0g）を室温（25℃）
で酢酸エチル（1L）に溶解し、No.3濾紙で濾過後、濾液
にp-トルエンスルホン酸・１水和物（0.9g）を添加し
た。さらに、200mlまで濃縮し、5℃で一晩撹拌した。析
出した固体を減圧濾過により分取し、５℃に冷却した酢
酸エチル（40ml）で洗浄した後、減圧乾燥し、セフジト
レン ピボキシル ２p-トルエンスルホン酸塩（1.1g）
を得た。逆相液体クロマトグラフィーにより分析した結
果、セフジトレン ピボキシル成分について99.8%の純
度であり、分解点151〜152℃であった。また、H-NMR及
び粉末X線回折の回折パターンは、実施例１と一致し
た。さらに、日本薬局方第一液に対する溶解度は、12.5
mg/mlであった。

【００３０】実施例１１ セフジトレン ピボキシル結晶（4.1g）を室温（25℃）
でアセトニトリル（1.5L）に溶解し、No.3濾紙で濾過
後、濾液にシュウ酸（1.2g）を添加した。さらに、150m
lまで濃縮し、5℃で一晩撹拌した。析出した固体を減圧
濾過により分取し、５℃に冷却したアセトニトリル（12
ml）で洗浄した後、減圧乾燥し、セフジトレン ピボキ
シル シュウ酸塩（1.3g）を得た。逆相液体クロマトグ
ラフィーにより分析した結果、セフジトレン ピボキシ
ル成分について99.5%の純度であり、分解点125〜127℃
であった。また、H-NMR及び粉末X線回折の回折パターン
は、実施例６と一致した。さらに、日本薬局方第一液に
対する溶解度は、13.0mg/mlであった。

【００３１】実施例１２ セフジトレン ピボキシル結晶（25.1g）を室温（25
℃）で1N塩酸エタノール溶液（100ml）に溶解し、No.3
濾紙で濾過後、イソプロピルアルコール（1000ml）を添
加し、5℃で一晩撹拌した。析出した固体を減圧濾過に
より分取し、５℃に冷却したイソプロピルアルコール
（150ml）で洗浄した後、減圧乾燥し、セフジトレン
ピボキシル ２塩酸塩（11.7g）を得た。逆相液体クロマ
トグラフィーにより分析した結果、セフジトレン ピボ
キシル成分について98.7%の純度であり、分解点118〜12
2℃であった。 H-NMR（CDCl₃）によれば、アミノプロト
ンのケミカルシフトが5.4から9.3に、アミノチアゾール
環の環プロトンのケミカルシフトが6.8から7.2に、メチ
ルチアゾール環の環プロトンのケミカルシフトが8.6か
ら8.8にそれぞれ低磁場シフトした。また、 粉末X線回
折による分析で回折角のピークを示さなかった。さら
に、日本薬局方第一液に対する溶解度は、13.1mg/mlで
あった。 H-NMR（CDCl₃） δ1.2(9H,s)、δ2.5(3H,s)、δ3.4(1H,d)、δ3.5(1H,
d)、δ4.1(3H,s)、δ5.2(1H,d)、δ5.7(1H,d)、δ5.8(1
H,d)、δ5.9(1H,dd)、δ6.4(1H,d)、δ6.6(1H,d)、δ7.
2(1H,s)、δ8.7(1H,d)δ8.8(1H,s)、δ9.4(2H,bs)

【００３２】実施例１〜１２で得られたセフジトレン
ピボキシル有機酸塩および無機酸塩の性状（純度、分解
点、溶解度）について、次の表１にまとめた。

【表１】

【００３３】

【発明の効果】本発明によれば、新規なセフジトレン
ピボキシル有機酸塩及びセフジトレンピボキシル無機酸
塩を提供することができる。本発明のセフジトレン ピ
ボキシル有機酸塩及びセフジトレン ピボキシル無機酸
塩は、セフジトレン ピボキシル成分について高純度を
有し、かつ水に対する溶解度がセフジトレン ピボキシ
ル結晶の溶解度に比べ大きく向上していることから、経
口投与用の医薬として有用である。

【図面の簡単な説明】

【図１】 セフジトレン ピボキシル結晶の粉末X線回
折パターン

【図２】 実施例１で得られたセフジトレン ピボキシ
ル ２p-トルエンスルホン酸塩の粉末X線回折パターン

フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C075 BB02 CC40 CC45 CD04 DD02 DD28 DD44 EE01 FF02 FF08 GG01 HH01 KK01 LL02 MM81 MM82 4C086 AA03 AA04 CC13 GA13 GA14 MA01 MA04 NA11 ZB35

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 セフジトレン ピボキシル有機酸塩
2. 【請求項２】 セフジトレン ピボキシル無機酸塩
3. 【請求項３】 有機溶媒にセフジトレン ピボキシル結
   晶を溶解した後、有機酸を添加して析出した有機酸塩を
   回収することを特徴とするセフジトレン ピボキシル有
   機酸塩の製造方法
4. 【請求項４】 有機溶媒にセフジトレン ピボキシル結
   晶を溶解した後、無機酸を添加して析出した無機酸塩を
   回収するを特徴とするセフジトレン ピボキシル無機酸
   塩の製造方法