CN106243128A - 一种头孢妥仑匹酯的精制方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及头孢妥仑匹酯的精制方法，具体地说就是将纯度较低的头孢妥仑匹酯粗品溶解于有机溶剂中，加入酸成盐，经过洗涤分液后，加有机溶剂并用碱调节pH至4.0‑8.0，然后将有机层滴加到非极性溶剂中，得到无定形固体，最后利用有机溶剂析晶得到有晶型的头孢妥仑匹酯精制品，最终产品纯度99.0％～99.7％，E式异构体小于0.1％；本发明操作简单，反应条件温和，产品纯度明显提高，有利于工业化生产。

Description

一种头孢妥仑匹酯的精制方法

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种头孢妥仑匹酯的精制方法。

技术背景

头孢妥仑匹酯，中文化学名称为2,2-二甲基丙酰氧甲基(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亚胺乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯，英文名称：Cefditren Pivoxil，该原料药为淡黄白色至黄色结晶性粉末，溶解于稀盐酸，略溶于甲醇，微溶于乙腈和乙醇(95％)，极微溶于乙醚，几乎不溶于水；分子量：620.72。

头孢妥仑匹酯为第三代头孢类抗菌药物，由日本明治制果公司研发，于1994年以商品名Meiact在日本上市，我国于2001年4月批准片剂上市，其结构式如下式：

头孢妥仑匹酯对革兰氏阳性菌和阴性菌具有广泛抗菌谱，能治疗各种感染症如呼吸道、皮肤感染、尿路感染等；上市后的临床评价皮肤科领域的有效率为93.1％，外科领域的有效率为100％，呼吸科领域为97.9％，尿路感染为94.6％，猩红热为100％，百日咳为100％，耳鼻喉科维100％。

目前，关于头孢妥仑匹酯的制备方法，国内外已进行了大量的研究，EP 0175610公开了利用GCLH为原料，经过wittig反应与噻唑醛结合，脱去羧基保护，成盐后与特戊酸碘甲酯反应，然后利用五氯化磷和吡啶脱去7位氨基保护，与氨基被保护的氨噻肟酸反应得到三苯甲基头孢妥仑匹酯，脱去三苯甲基的保护后得到终产品；该路中由于线接3位侧链时没有选择性，所以使终产品中含大约20％E异构体的杂质，造成产品纯化困难；

WO2005016936公开了以GCLE为原料，经过wittig与甲基噻唑醛反应，然后脱除7位的保护基，接着与AE活性酯反应，再脱去4位保护基后与特戊酸碘甲酯反应，得到的产品纯度为96.8％，E式异构体0.78％；该方法得到的产品纯度相对较低，E式异构体含量也较高；

CN101560216A公开了一种头孢妥仑匹酯的精制方法，将头孢妥仑匹酯粗品溶解于水溶性溶剂中，制备含有机相的头孢妥仑匹酯粗品；接着，制备头孢妥仑水相，通过调节溶液的pH值以及酸性萃取处理和溶媒析晶处理，得到的固体为有晶型的头孢妥仑匹酯，纯度为98.1％～98.8％；该精制方法中，溶媒析出固体是通过旋蒸溶剂得到的固体，旋蒸溶剂一般温度较高，产品纯度会下降且工业化操作繁琐，耗时多。

CN1902207A公开了一种制备无定形和晶体形式的头孢妥仑匹酯的方法，将无定形的固体溶于溶剂中析晶，得到有晶型的固体，该步骤中产品的纯度得到了一定程度的提高；我们将得到头孢妥仑匹酯粗品在该条件下析晶，得到的产品，提高了纯度，但该方法对一些杂质去除不明显，产品中会有超过0.1％的未知杂质，不符合药典标准，且该方法对粗品的质量要求较高。

综上所述，仅通过直接制备的方法得头孢妥仑匹酯，产品纯度不高、杂质较多，达不到药典药用标准，所以需要对粗品进行精制；而目前的精制方法，虽然产品纯度有所改善，但有些精制工艺中，析晶过程中需要旋蒸溶剂，产品纯度会下降且工艺操作繁琐，耗时多；还有些精制方法，得到的产品不符合药典标准且对粗品的纯度要求高。

发明内容

为解决头孢妥仑匹酯所得产品纯度较低、工业化生产繁琐的问题，本发明提供一种高纯度头孢妥仑匹酯的精制方法，本发明的技术方案如下：

首先将头孢妥仑匹酯粗品利用有机溶剂溶解，经过酸碱调节，去除部分杂质；然后利用非极性溶剂析出固体，去除部分杂质；最后利用有机溶剂进行转晶，去除杂质，最终得到高纯度的头孢妥仑匹酯精制品。

具体包括以下步骤：

步骤(1)：将头孢妥仑匹酯粗品溶于溶剂A中搅拌溶解，滴加B酸，反应温度-25～25℃，分液，得到头孢妥仑匹酯盐，再加入有机溶剂C，利用碱D调节pH至4.0～8.0，分液；

步骤(2)：将步骤(1)中经过干燥脱色后含产品的有机溶液，在-25～25℃下，滴加到非极性溶剂E中，得到白色无定形固体；

步骤(3)：将步骤(2)中无定形固体溶解于溶剂F中，-25～25℃搅拌析晶，得到有晶型的头孢妥仑匹酯精制品，产品纯度99.0％～99.7％；

其中步骤(1)中溶剂A为乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸丙酯、乙酸正丁酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种；B酸为盐酸、硫酸、硝酸、对甲基苯磺酸、三氟乙酸中的一种；溶剂C为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸丙酯、乙酸正丁酯中的一种；D碱为碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化钾中的一种；

优选的，步骤(1)中溶剂A为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙酸正丁酯中的一种；B酸为盐酸、硫酸中的一种；溶剂C为乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种；D碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾中的一种。

步骤(2)中溶剂E为石油醚、正己烷、异丙醚、环己烷、苯、乙醚的一种；优选为石油醚或异丙醚。

步骤(3)中溶剂F为乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、四氢呋喃的一种；优选为乙酸乙酯、乙醇、二氯甲烷中的一种。

优选的，步骤(1)中反应温度为-10～25℃；pH为5.0～7.0；步骤(2)中反应温度为-10～25℃；步骤(3)中析晶温度为-10～25℃；更优选的，步骤(1)中反应温度为-10～15℃；步骤(3)中析晶温度为-10～15℃。

与现有技术相比，该技术方案的有益效果如下：

1)、步骤(1)将头孢妥仑匹酯粗品，先制备成含头孢妥仑匹酯盐的水溶液，再通过碱调节，制备含头孢妥仑匹酯的有机溶液；该步骤去除一些酸性杂质、碱性杂质、聚合物、降解产物等杂质，同时异构体杂质有一定下降；

2)、步骤(2)经干燥脱色后将含产品的有机溶液滴加到非极性溶剂中，得到白色无定形固体；该步骤去除性质差别大以及极性较小的杂质，异构体杂质进一步下降；

3)、步骤(3)将无定形固体溶解于溶剂中析晶，得到有晶型的头孢妥仑匹酯精制品，去除特戊酰杂质、甲氧甲基等极性相近的杂质，异构体杂质基本上被纯化掉，精制产品达到药典的要求；

本发明经过精制后得到结晶性的头孢妥仑匹酯精制品，精制过程中有三步除杂质过程，所得产品纯度99.0％～99.7％，E式异构体小于0.1％，符合日本JP15药典头孢妥仑匹酯原料药标准，可直接用于药物制剂；该精制方法中，各个步骤操作简单，易于工业化生产操作，具有实施价值和社会经济效益。

具体实施方式

以下实施例可更详细地说明本发明，但不以任何形式限制本发明，纯度均为高效液相色谱纯度。

实施例1：头孢妥仑匹酯精制品的制备

(1)在250mL反应瓶中加入70mL乙酸乙酯和14g头孢妥仑匹酯粗品，搅拌降温至0℃，加入98mL 5％的盐酸溶液，搅拌10min，分液；有机层用42mL 1％的盐酸溶液萃取一次，合并水层，水层用70mL乙酸乙酯洗涤，分液，得到的水层为头孢妥仑匹酯盐溶液；向水层中加入70mL二氯甲烷，搅拌降温至0℃，滴加8％的碳酸氢钠溶液，1h内调节pH至5.0，分液，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，每次100mL，向有机层中加入4.2g无水硫酸镁和1.4g药用活性炭，0℃干燥脱色0.5h，过滤，滤饼用10mL二氯甲烷洗涤，合并滤洗液，滤液为干燥脱色后含产品的有机溶液，液相检测：纯度97.0％，E式异构体0.31％、△异构体0.49％、二聚体0.55％，其他最大单杂0.17％；

(2)将干燥脱色后含产品的有机溶液滴加入450mL异丙醚中，-10℃搅拌析晶1h，过滤，得到头孢妥仑匹酯无定形固体13.0g，液相检测：纯度97.8％，E式异构体0.24％、△异构体0.45％、二聚体0.45％，其他最大单杂0.13％；

(3)将步骤(1)中得到的13.0g头孢妥仑匹酯无定形固体溶解于60mL乙酸乙酯中，降温至0℃，搅拌析晶14h，得到结晶性头孢妥仑匹酯精制品12.6g，产品总收率：90.0％，液相检测：纯度99.3％、E式异构体0.09％、△异构体0.21％、二聚体0.25％，其他最大单杂0.06％。

实施例2：头孢妥仑匹酯精制品的制备

(1)在500mL反应瓶中加入100mL乙酸正丁酯和20g头孢妥仑匹酯粗品，搅拌降温至25℃，加入120mL 5％的硫酸溶液，搅拌10min，分液；有机层用50mL 1％的硫酸溶液萃取 一次，合并水层，水层用100mL乙酸正丁酯洗涤，分液，得到的水层为头孢妥仑匹酯盐溶液；向水层中加入100mL1,2-二氯乙烷，搅拌降温至5℃，滴加4％的氢氧化钠溶液，1h内调节pH至8.0，分液，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，每次150mL，向有机层中加入5.0g无水硫酸镁和2.0g药用活性炭，10℃干燥脱色0.5h，过滤，滤饼用15mL1,2-二氯乙烷洗涤，合并滤洗液，滤液为干燥脱色后含产品的有机溶液，液相检测：纯度96.9％，E式异构体0.35％、△异构体0.55％、二聚体0.51％，其他最大单杂0.18％；

(2)将干燥脱色后含产品的有机溶液滴加入600mL正乙烷中，25℃搅拌析晶1h，过滤，得到头孢妥仑匹酯无定形固体18.9g，液相检测：产品纯度98.0％，E式异构体0.23％、△异构体0.45％、二聚体0.42％，其他最大单杂0.13％；

(3)将步骤(1)中得到的18.9g头孢妥仑匹酯无定形产品溶解于90mL乙酸丁酯中，降温至-10℃，搅拌析晶14h，得到结晶性头孢妥仑匹酯精制品15.4g，产品总收率：77.0％，液相检测：纯度99.0％，E式异构体0.08％、△异构体0.25％、二聚体0.30％，其他最大单杂0.07％。

实施例3：头孢妥仑匹酯精制品的制备

(1)在250mL反应瓶中加入70mL二氯甲烷和14g头孢妥仑匹酯粗品，搅拌降温至-10℃，加入98mL 5％的硝酸溶液，搅拌10min，分液；有机层用42mL 1％的硝酸溶液萃取一次，合并水层；水层用70mL二氯甲烷洗涤，分液，得到的水层为头孢妥仑匹酯盐溶液；向水层中加入70mL乙酸乙酯，搅拌降温至5℃，滴加8％的碳酸钠溶液，1h内调节pH至7.0，分液，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，每次100mL，向有机层中加入4.2g无水硫酸镁和1.4g药用活性炭，0℃干燥脱色0.5h，过滤，滤饼用10mL乙酸乙酯洗涤，合并滤洗液，滤液为干燥脱色后含产品的有机溶液，液相检测：纯度98.3％，E式异构体0.30％、△异构体0.40％、二聚体0.42％，其他最大单杂0.14％；

(2)将干燥脱色后含产品的有机溶液滴加入500mL石油醚中，0℃搅拌析晶1h，过滤，得到头孢妥仑匹酯无定形产品12.6g，液相检测：纯度98.8％，E式异构体0.22％、△异构体0.28％、二聚体0.32％，其他最大单杂0.10％；

(3)将步骤(1)中12.6g头孢妥仑匹酯无定形产品溶解于60mL二氯甲烷中，降温至5℃，搅拌析晶20h，得到结晶性头孢妥仑匹酯精制品11.9g，产品总收率：85.0％，液相检测：纯度99.7％，E式异构体0.06％、△异构体0.10％、二聚体0.11％，其他最大单杂0.02％。

实施例4：头孢妥仑匹酯精制品的制备

(1)在250mL反应瓶中加入100mL乙醇和15g头孢妥仑匹酯粗品，搅拌降温至15℃，加入70mL 5％的三氟乙酸溶液，搅拌10min，分液；有机层用30mL 1％的三氟乙酸溶液萃取一次，合并水层；水层用50mL乙醇洗涤，分液，得到的水层为头孢妥仑匹酯盐溶液；向水层中加入100mL乙酸正丁酯，搅拌降温至3℃，滴加2％的碳酸钾溶液，1h内调节pH至6.0，分液，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，每次90mL，向有机层中加入5.0g无水硫酸镁 和2.0g药用活性炭，5℃干燥脱色0.5h，过滤，滤饼用15mL乙酸正丁酯洗涤，合并滤洗液，滤液为干燥脱色后含产品的有机溶液，液相检测：纯度97.9％，E式异构体0.38％、△异构体0.43％、二聚体0.42％，其他最大单杂0.14％；

(2)将干燥脱色后含产品的有机溶液滴加入400mL环已烷中，5℃搅拌析晶1h，过滤，得到头孢妥仑匹酯无定形固体12.2g，液相检测：纯度98.5％，E式异构体0.29％、△异构体0.35％、二聚体0.35％，其他最大单杂0.09％；

(3)将步骤(2)中12.1g头孢妥仑匹酯无定形固体溶解于100mL乙醇中，降温至15℃，搅拌析晶12h，得到结晶性头孢妥仑匹酯精制品11.2g，产品总收率：80％，液相检测：纯度99.5％、E式异构体0.09％、△异构体0.12％、二聚体0.18％，其他最大单杂0.04％。

实施例5：头孢妥仑匹酯精制品的制备

(1)在2500mL反应瓶中加入700mL乙酸丙酯和140g头孢妥仑匹酯粗品，搅拌降温至3℃，加入980mL 2％的对甲基苯磺酸溶液，搅拌10min，分液；有机层用400mL 1％的对甲基苯磺酸溶液萃取一次，合并水层；水层用700mL乙酸丙酯洗涤，分液，得到的水层为头孢妥仑匹酯盐溶液；向水层中加入700mL1,2-二氯乙烷，搅拌降温至8℃，滴加1％的氢氧化钠溶液，45min内调节pH至5.5，分液，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，每次100mL，向有机层中加入42g无水硫酸镁和14g药用活性炭，10℃干燥脱色0.5h，过滤，滤饼用10mL1,2-二氯乙烷洗涤，合并滤洗液，滤液为干燥脱色后含产品的有机溶液，液相检测：纯度97.8％，E式异构体0.33％、△异构体0.47％、二聚体0.35％，其他最大单杂0.15％；

(2)将干燥脱色后含产品的有机溶液滴加入4000mL乙醚中，-25℃搅拌析晶1h，过滤，得到头孢妥仑匹酯无定形固体123g，液相检测：纯度98.6％，E式异构体0.25％、△异构体0.33％、二聚体0.29％，其他最大单杂0.11％；

(3)将步骤(2)中123g头孢妥仑匹酯无定形固体溶解于600mL丙酮中，降温至-25℃，搅拌析晶14h，得到结晶性头孢妥仑匹酯精制品110g，产品总收率：79％，液相检测：纯度99.4％、E式异构体0.07％、△异构体0.15％、二聚体0.18％，其他最大单杂0.04％。

实施例6：头孢妥仑匹酯精制品的制备

(1)在250mL反应瓶中加入50mL甲苯和10g的头孢妥仑匹酯粗品，搅拌降温至0℃，加入60mL 3％的盐酸溶液，搅拌10min，分液；有机层用20mL 1％的盐酸溶液萃取一次，合并水层，水层用50mL甲苯洗涤，分液，得到的水层为头孢妥仑匹酯盐溶液；向水层中加入50mL二氯甲烷，搅拌降温至5℃，滴加4％的碳酸氢钠和2％碳酸钠的混合溶液，1h内调节pH至4.0，分液，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，每次100mL，向有机层中加入4.0g无水硫酸镁和1.5g药用活性炭，0℃干燥脱色0.5h，过滤，滤饼用10mL二氯甲烷洗涤，合并滤洗液，滤液为干燥脱色后含产品的有机溶液，液相检测：纯度97.5％，E式异构体0.28％、△异构体0.40％、二聚体0.45％，其他最大单杂0.15％；

(2)将干燥脱色后含产品的有机溶液滴加入350mL石油醚中，10℃搅拌析晶1h，过滤，得到头孢妥仑匹酯无定形固体9.0g，液相检测：纯度97.9％，E式异构体0.24％、△异构体0.35％、二聚体0.38％，其他最大单杂0.11％；

(3)将步骤(1)中得到的9.0g头孢妥仑匹酯无定形固体溶解于40mL乙腈中，降温至25℃，搅拌析晶10h，得到结晶性头孢妥仑匹酯精制品8.2g，产品总收率：82.0％，液相检测：纯度99.2％、E式异构体0.07％、△异构体0.18％、二聚体0.28％，其他最大单杂0.06％。

实施例7：对比例CN101560216A中头孢妥仑匹酯精制品的制备

在避光的条件下，在3℃下，将14g头孢妥仑酯粗品溶于250mL乙酸乙酯中，用三次1％稀盐酸40mL洗涤后合并水相，用1％氢氧化钠调节pH＝2，再以乙酸乙酯50mL萃取3次，合并有机相，以100mL去离子水洗涤2次，再用无水硫酸钠干燥、活性碳处理后，减压回收溶剂，真空避光干燥得淡黄色固体形态的头孢妥仑酯，其质量为9.6g，收率68.6％，液相检测：纯度98.3％，E式异构体0.39％，△异构体0.32％、二聚体0.45％，其他最大单杂0.08％。

Claims (9)

1.一种头孢妥仑匹酯的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤(1)：将头孢妥仑匹酯粗品溶于溶剂A中搅拌溶解，滴加B酸，反应温度-25～25℃，分液，得到头孢妥仑匹酯盐，再加入有机溶剂C，利用碱D调节pH至4.0～8.0，分液；

步骤(2)：将步骤(1)中经过干燥脱色后含产品的有机溶液，在-25～25℃下，滴加到非极性溶剂E中，得到白色无定形固体；

步骤(3)：将步骤(2)中无定形固体溶解于溶剂F中，-25～25℃搅拌析晶，得到有晶型的头孢妥仑匹酯精制品，产品纯度99.0％～99.7％；

精制过程如下式：

2.根据权利要求1所述的一种头孢妥仑匹酯的精制方法，其特征在于，步骤(1)中溶剂A为乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸丙酯、乙酸正丁酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种；B酸为盐酸、硫酸、硝酸、对甲基苯磺酸、三氟乙酸中的一种；溶剂C为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸丙酯、乙酸正丁酯中的一种；D碱为碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化钾中的一种。

3.根据权利要求1所述的一种头孢妥仑匹酯的精制方法，其特征在于，步骤(2)中非极性溶剂E为石油醚、正己烷、异丙醚、环己烷、苯、乙醚的一种。

4.根据权利要求1所述的一种头孢妥仑匹酯的精制方法，其特征在于，步骤(3)中溶剂F为乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、四氢呋喃的一种。

5.根据权利要求2所述的一种头孢妥仑匹酯的精制方法，其特征在于，步骤(1)中溶剂A优选为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙酸正丁酯中的一种；B酸优选为盐酸、硫酸中的一种；溶剂C优选为乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种；D碱优选为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾中的一种。

6.根据权利要求3所述的一种头孢妥仑匹酯的精制方法，其特征在于，步骤(2)中非极性溶剂E优选为石油醚、异丙醚中的一种。

7.根据权利要求4所述的一种头孢妥仑匹酯的精制方法，其特征在于，步骤(3)中溶剂F优选为乙酸乙酯、乙醇、二氯甲烷中的一种。

8.根据权利要求1所述的一种头孢妥仑匹酯的精制方法，其特征在于，步骤(1)中优选反应温度为0～25℃；优选pH为5～7；步骤(2)中优选反应温度为-10～25℃；步骤(3)中优选析晶温度为-10～25℃。

9.根据权利要求8所述的一种头孢妥仑匹酯的精制方法，其特征在于，步骤(1)中更优选的反应温度优选为-10～15℃；步骤(3)中更优选的析晶温度优选为-10～15℃。