CN109053768A - 一种无定型头孢妥仑酯的制备方法 - Google Patents

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李江红
陈林
石克金
任凤英
杨晨
苟小军
颜军
梁立
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
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Abstract

本发明公开了一种无定型头孢妥仑酯的制备方法，将头孢妥仑酯晶体溶解于有机溶剂中，快速浓缩得到头孢妥仑酯无定型，或者浓缩至小体积后滴加至第二种有机溶剂中析出头孢妥仑酯无定型。目标产物经XPRD检测，为无定型峰型。本发明制备得到的头孢妥仑酯无定型增加了头孢妥仑酯的溶解性，更有利于提高药物制剂的生物利用度。本发明公开的制备方法，条件温和，工艺稳定，易于操作。

Description

一种无定型头孢妥仑酯的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种无定型头孢妥仑酯的制备方法。
背景技术
头孢妥仑酯(cefditorenpivoxil),登录号：117467-9-4，是第三代口服头孢菌素类抗生素,1994年由日本明治制果公司开发,用于治疗革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌引起的感染,尤其是对葡萄球菌属,包括肺炎链球菌在内的链球菌属的革兰氏阳性菌,大肠杆菌、卡他布兰汉球菌、克雷白杆菌属、变形杆菌属、流感嗜血杆菌等革兰氏阴性菌以及消化链球菌属、痤疮丙酸杆菌、拟杆菌属等厌氧菌,都显示出了很强的抗菌力。由于头孢妥仑酯抗菌谱广,因而被广泛应用于临床。结构式：
专利CN1537005报道了在有机高分子存在下，将晶体头孢妥仑酯粉碎，进行无定型化，得到无定型头孢妥仑酯与有机高分子的组合物。该方法并未得到纯的无定型头孢妥仑酯。CN1151845报道了制备含有无定型头孢妥仑酯组合物的方法。CN1902207报道了将无定型制备成晶体的方法。CN101103965报道了含无定型头孢妥仑酯固体制剂组合物的方法。WO2005082330报道了将晶型头孢妥仑酯与分散剂一起作用制备成含无定型头孢妥仑酯的组合物。WO2006100574报道了含无定型头孢妥仑酯的颗粒剂的制备方法，具体是将晶型头孢妥仑酯制备成溶液，再喷雾干燥得到无定型头孢妥仑酯。WO2011139251报道了将无定型物制备成片剂、颗粒等剂型的方法。
综上，专利或文献未报道采用溶媒法制备得到纯的无定型头孢妥仑酯。
发明内容
有鉴于此，本申请针对上述的问题，提供了一种头孢妥仑酯无定型物的制备方法，工艺稳定，易产业化。
为了实现上述技术目的，本发明具体通过以下技术方案实现：
一种无定型头孢妥仑酯的制备方法，包括以下内容：取晶型头孢妥仑酯溶解于有机溶剂A中，浓缩得到头孢妥仑酯无定型物；或滴加入有机溶剂B中，析出沉淀，过滤，得到头孢妥仑酯无定型物。
所述的溶剂A选自丙酮、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷或N,N二甲基甲酰胺中之一种或多种混合物。优选的，所述的溶剂A选自丙酮或二氯甲烷中之一种或两种。
所述的溶剂B选自正己烷、环己烷、正庚烷、异丙醚或乙醚中之一种或多种混合物。优选的，所述的溶剂B选自正己烷或乙醚中之一种或两种。
所述的溶剂A溶解晶型头孢妥仑酯的条件为：温度为0～60℃。优选的，温度为20℃～40℃。
所述的晶型头孢妥仑酯与有机溶剂A的用量质量体积比为 1:10～50g/ml；所述的晶型头孢妥仑酯与有机溶剂B的用量质量体积比为1:20～50g/ml。
本发明的有益效果为：
1)本申请涉及的工艺中，采用溶媒法制备无定型头孢妥仑酯，不需要特殊的设备。
2)本方法制备得到的无定型头孢妥仑酯比晶型头孢妥仑酯溶解度更大。
3)本申请方法工艺稳定可行，工业上容易实现产业化，产品质量好。
当然，实施本申请的任一产品并不一定需要同时达到以上所述的所有技术效果。
附图说明
图1是本发明实施例3所得无定型头孢妥仑酯的XPRD图谱。
具体实施方式
下面将结合本发明具体的实施例，对本发明技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
50克头孢妥仑酯悬浮于500毫升二氯甲烷中，加入5克活性炭，升温搅拌30分钟，过滤，少量二氯甲烷洗活性炭。滤液与洗液合并， 35度减压浓缩至干，所得固体经XPRD检测，为无定型。
实施例2
50克头孢妥仑酯悬浮于200毫升二氯甲烷中，加入300毫升丙酮，再加入5克活性炭，升温搅拌30分钟，过滤，少量二氯甲烷洗活性炭。滤液与洗液合并，35度减压浓缩至约100毫升，滴加入1000 毫升乙醚中，析出沉淀，冰浴冷却0-5度，搅拌1小时，过滤，乙醚洗涤，将固体真空干燥。所得固体经XPRD检测，为无定型。
实施例3
50克头孢妥仑酯悬浮于500毫升二氯甲烷中，加入5克活性炭，升温搅拌30分钟，过滤，少量二氯甲烷洗活性炭。滤液与洗液合并， 35度减压浓缩至100毫升，滴加入1000毫升乙醚中，析出沉淀，冰浴冷却0-5度，搅拌1小时，过滤，乙醚洗涤，将固体真空干燥。所得固体经XPRD检测，如图1所示为无定型。
实施例4
按实施例3，用异丙醚替换乙醚，得头孢妥仑酯无定型。
实施例5
按实施例3，用正己烷或环己烷替换乙醚，得头孢妥仑酯无定型。
实施例6
按实施例3，用氯仿替换二氯甲烷，得头孢妥仑酯无定型。
实施例6
按实施例3，用氯仿替换二氯甲烷，得头孢妥仑酯无定型。
实施例7
按实施例3，用乙腈替换二氯甲烷，得头孢妥仑酯无定型。
采用上述方法合成头孢妥仑酯无定型物工艺稳定可行，工业上容易实现产业化，产品收率高，质量好。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (7)

1.一种无定型头孢妥仑酯的制备方法，其特征在于，取晶型头孢妥仑酯溶解于有机溶剂A中，浓缩得到头孢妥仑酯无定型物；
或滴入有机溶剂B，析出沉淀，过滤，得到头孢妥仑酯无定型物；
所述的有机溶剂A选自丙酮、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷或N,N二甲基甲酰胺中之一种或多种混合物；
所述的有机溶剂B选自正己烷、环己烷、正庚烷、异丙醚或乙醚中之一种或多种混合物。
2.根据权利要求1所述的一种无定型头孢妥仑酯的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂A选自丙酮或二氯甲烷中之一种或两种。
3.根据权利要求1所述的一种无定型头孢妥仑酯的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂B选自正己烷或乙醚中之一种或两种。
4.根据权利要求1所述的一种无定型头孢妥仑酯的制备方法，其特征在于，所述的溶剂A溶解晶型头孢妥仑酯的条件为：温度为0～60℃。
5.根据权利要求4所述的一种无定型头孢妥仑酯的制备方法，其特征在于，所述的溶剂A溶解晶型头孢妥仑酯的条件为：温度为20℃～40℃。
6.根据权利要求1所述的一种无定型头孢妥仑酯的制备方法，其特征在于，晶型头孢妥仑酯与有机溶剂A的用量质量体积比为1:10～50g/ml。
7.根据权利要求1所述的一种无定型头孢妥仑酯的制备方法，其特征在于，晶型头孢妥仑酯与有机溶剂B的用量质量体积比为1:20～50g/ml。
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