CN110078747B - 一种用于医院消毒的新型噻唑类药物分子及其制备方法 - Google Patents

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    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明公开了一种用于医院消毒的噻唑类药物分子及其制备方法，属于抗菌药物的合成技术领域。本发明的技术方案要点为：该噻唑类药物分子具有结构
Figure DDA0002073086420000011
本发明通过对原噻唑类药物分子的结构进行优化，用脂肪醚烷替代原结构中的芳香环，使化合物的极性增大，能够更好地溶于乙醇；本发明使用4‑甲基苯乙酮与硫脲反应替代4‑甲基苯乙酮与有毒的氨基氰化合物反应得到关键中间体4‑(4‑甲基苯)‑噻唑‑2‑胺，使反应操作更加安全；本发明得到化合物对金黄色葡萄球菌具有更好地抑制作用；通过计算发现新型噻唑类化合物比原噻唑类化合物对金黄色葡萄球菌靶点具有更好地作用力。

Description

一种用于医院消毒的新型噻唑类药物分子及其制备方法
技术领域
本发明属于消毒杀菌药物合成技术领域，具体涉及一种用于医院消毒的新型噻唑类药物分子及其制备方法。
背景技术
消毒供应中心是医院内的一个重要科室，是对医院内承担各科室所有重复使用诊疗器械、器具和物品清洗、消毒、灭菌以及无菌物品供应的部门。通过加强复用器械的清洗管理，能够保证医院诊疗活动的安全性，由此可见，消毒供应中心就是医院的“心脏”。对于各类复用器械，必须选用适宜的清洗技术，保证医疗器械质量.
为了减少医院感染几率，必须做好消毒工作。消毒供应中心作为医院的专业消毒部门，在控制医院感染中发挥着重要的作用。当前，随着新技术、新器械的广泛应用，加大了医院感染几率，给医护人员、患者的身心健康带来了危害。同时，很多消毒供应中心依然采用传统的管理模式，不能做到彻底消毒，存在很大的缺陷。
消毒药品是消毒供应中心最常用也是重要的材料，例如现在各大医院常用的季铵盐消毒液，是一类表面活性消毒剂，其消毒杀菌机制是季铵盐阳离子在静电力、氢键力以及表面活性剂分子的作用下聚集到细胞壁上，导致菌体内重要蛋白分子及营养物质外渗，细菌呼吸及糖代谢过程受阻，从而产生室阻效应，导致菌体蛋白变性，抑制细菌生长，导致细菌死亡。铵盐烷基通过与细菌表面蛋白质分子结合，改变细菌胞膜的通透性，继而发生溶胞作用，破坏细菌细胞结构，引起细菌死亡，达到灭菌的效果。研究报道证实，季铵盐消毒液与传统的巴氏消毒液相比具有毒性低、腐蚀性小、化学性质稳定以及高效等杀菌特点，在医院临床物件的消毒中具有重要的应用价值。
但是季铵盐消毒液有个比较显著的缺点，就是作为一种盐类化合物，季铵盐在消毒液中的含量比较高，如果在医疗器械表面清除不干净，会留有盐渍，影响医疗器械的美观；我们发现了一种嘧啶并噻唑类化合物，具有良好的抗菌活性，很小的剂量就能够产生很好的抗菌效果，作为一种非盐类化合物，不会残留在医疗器械上面。
鉴于季铵盐的缺点，我们研究团队发明了一种非盐类的消毒药物，开始的时候我们发明了一种嘧啶并噻唑类化合物，该化合物具有该结构：
Figure BDA0002073086400000011
经过检测发现该化合物具有良好的抗菌作用；但是经过进一步研究发现，该化合物由于带有两个芳香环，因此分子极性小，在乙醇中的溶解性较小，因此我们打算对该化合物的合成方法及化合物结构进一步优化，使其能够溶于乙醇，便于医院消毒中心使用。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种用于医院消毒的新型噻唑类药物分子及其制备方法。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种用于医院消毒的新型噻唑类药物分子，其特征在于该新型噻唑类药物分子具有如下结构：
Figure BDA0002073086400000021
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种用于医院消毒的新型噻唑类药物分子的制备方法，其特征在于具体步骤为：
(1)、4-甲基苯乙酮与硫脲和单质碘反应得到4-(4-甲基苯)-噻唑-2-胺；
(2)、4-(4-甲基苯)-噻唑-2-胺与2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯在对甲苯磺酸和甲醇钠作用下反应得到6-醛基-3-(4-甲基苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；
(3)、6-醛基-3-(4-甲基苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮在N-羟基邻苯二甲酰亚胺作用下被氧气氧化得到6-羧基-3-(4-甲基苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；
(4)、6-羧基-3-(4-甲基苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮与乙醇胺缩合反应得到6-(2-羟基乙基)甲酰胺-3-(4-甲基苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；
(5)、6-(2-羟基乙基)甲酰胺-3-(4-甲基苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮与碘甲烷反应得到目标化合物。
进一步限定，步骤(1)的具体过程为：在带有分水器的反应装置中，把一定量的4-甲基苯乙酮，硫脲和单质碘加入N,N-二甲基甲酰胺中，缓慢升温至100℃，反应一段时间后在真空条件下蒸除部分反应溶剂，冷却至室温，向反应体系中加入乙醚，有大量固体析出，过滤反应液，把滤饼全部加入水中，加热至回流，反应一段时间后冷却至10℃，有大量固体析出，再次过滤反应，滤饼烘干后得到化合物4-(4-甲基苯)-噻唑-2-胺；所诉的4-甲基苯乙酮与硫脲与单质碘的投料量摩尔比为1:1～1.5:1～1.5。
进一步限定，步骤(2)的具体过程为：在带有分水器的反应瓶中，将4-(4-甲基苯)-噻唑-2-胺和一定量的2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯加入到苯中，再加入一定量的干燥用的分子筛，缓慢加热至回流，反应过程中除去反应体系中的水分，在氮气保护下，向反应体系中加入对甲基苯磺酸，同时将反应混合物保持在回流状态，然后在氮气保护下缓慢滴加溶有甲醇钠的甲醇溶液，同时将反应体系保持在回流状态，再次反应至原料反应完全，减压蒸除部分苯；然后反应混合物温度缓慢降至在0～10℃继续搅拌一段时间，在该温度下缓慢滴加25％的盐酸，调节反应液的pH为中性，滴加盐酸过程中逐渐有大量固体析出，最后抽滤反应液，滤饼烘干后经硅胶柱层析分离得到固体6-醛基-3-(4-甲基苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；所诉的4-(4-甲基苯)-噻唑-2-胺与2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯与对甲基苯磺酸的投料量摩尔比为1:1～1.2:0.1；所诉的4-(4-甲基苯)-噻唑-2-胺与分子筛的投料量质量比为4:1～2。
进一步限定，步骤(3)的具体过程为：在高压反应瓶中，在氮气保护下，加入乙腈、6-醛基-3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮和一定量的N-羟基邻苯二甲酰亚胺，再氮气保护下，室温搅拌反应一段时间，然后用氧气置换反应体系多次，继续向反应体系中通入氧气，使反应体系中的压力达到0.1MPa，在室温条件下反应至原料反应完全后，过滤反应，浓缩后加入二氯甲烷，再用蒸馏水洗涤多次；洗后有机层加入无水硫酸钠，搅拌后抽滤，滤饼经二氯甲烷洗涤，滤液经旋转蒸发器进行浓缩，再经硅胶柱层析分离得到6-羧基-3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；所诉的6-醛基-3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮与N-羟基邻苯二甲酰亚胺的投料量摩尔比为1:1.2。
进一步限定，步骤(4)的具体过程为：在反应瓶中加入无水乙腈和6-羧基-3-(4-甲基苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮和EDC·HCl和1-羟基苯并三唑，室温搅拌均匀，慢慢加入溶有乙醇胺的二氯甲烷溶液，滴加完后升温至50℃，反应至原料反应完全，用冰乙酸调节反应液pH为中性，然后用饱和氯化钠溶液洗涤反应液多次，分出有机相，浓缩后得到6-(2-羟基乙基)甲酰胺-3-(4-甲基苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；所诉的6-羧基-3-(4-甲基苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮与EDC·HCl与1-羟基苯并三唑与乙醇胺的投料量摩尔比为1:1:1.5:2。
进一步限定，步骤(5)的具体过程为：把加入含量为60％的氢化钠加入四氢呋喃，在氩气保护下缓慢降温至5℃，缓慢滴加一定量的碘化钾与6-(2-羟基乙基)甲酰胺-3-(4-甲基苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮和碘甲烷的四氢呋喃混合溶液，内温控制在10℃以下，反应一段时间后缓慢升温至室温，搅拌反应一段时间，原料反应完全后开始降温至10℃，补加一定量的四氢呋喃，再缓慢加入2N盐酸溶液，使反应液pH达到6～7；浓缩反应液，蒸除反应液中的四氢呋喃，加入乙酸乙酯萃取反应液多次，合并所有有机相，饱和氯化钠洗涤反应液pH至中性，浓缩后在甲醇和正己烷的混合溶剂中重结晶得到目标化合物；所诉的6-(2-羟基乙基)甲酰胺-3-(4-甲基苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮与碘化钾和氢化钠和碘甲烷的投料量摩尔比为1:1.2:6:1。
本发明具有的有益效果：本发明通过用脂肪醚烷替代原结构中的芳香环，使化合物的极性增大，能够更好地溶于乙醇；本发明使用4-甲基苯乙酮与硫脲反应替代4-甲基苯乙酮与有毒的氨基氰化合物反应得到关键中间体4-(4-甲基苯)-噻唑-2-胺，使反应操作更加安全；本发明得到化合物对金黄色葡萄球菌具有更好地抑制作用；最后发现新型噻唑类化合物比原噻唑类化合物对金黄色葡萄球菌靶点蛋白具有更好地作用力。
附图说明
图1新型噻唑类化合物核磁氢谱
图2金黄葡萄球菌作用靶点蛋白3D图
图3原噻唑类化合物与金黄葡萄球菌作用靶点作用关系图
图4新型噻唑类化合物与金黄葡萄球菌作用靶点作用关系图
图5新型噻唑类化合物HPLC图谱
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
Figure BDA0002073086400000041
在带有分水器的反应装置中，把4-甲基苯乙酮13.5g，硫脲11.5和单质碘38g加入N,N-二甲基甲酰胺200mL中，缓慢升温至100℃，反应2h后在真空条件下整除反应溶剂120mL，反应体系呈现粘稠状态，冷却至室温，向反应体系中加入乙醚150mL，有大量固体析出，过滤反应液，把滤饼全部加入水300mL中，加热至回流，反应30min，冷却至10℃，有大量固体析出，再次过滤反应，滤饼烘干后得到化合物4-(4-甲基苯)-噻唑-2-胺17g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.67(dd,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),7.16(d,J＝8.0Hz,2H)，7.01(s,2H),6.90(s,1H),2.35(s,3H)；13C NMR(400MHz,DMSO-d6):168.2,149.9,136.4,132.3,129.0,125.5,100.6,20.8。
实施例2
在带有分水器的反应装置中，把4-甲基苯乙酮13.5g，硫脲11.5和单质碘25g加入N,N-二甲基甲酰胺170mL中，缓慢升温至100℃，反应2h后在真空条件下整除反应溶剂120mL，反应体系呈现粘稠状态，冷却至室温，向反应体系中加入乙醚150mL，有大量固体析出，过滤反应液，把滤饼全部加入水300mL中，加热至回流，反应30min，冷却至10℃，有大量固体析出，再次过滤反应，滤饼烘干后得到化合物4-(4-甲基苯)-噻唑-2-胺14.3g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.67(dd,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),7.16(d,J＝8.0Hz,2H)，7.01(s,2H),6.90(s,1H),2.35(s,3H)；13C NMR(400MHz,DMSO-d6):168.2,149.9,136.4,132.3,129.0,125.5,100.6,20.8。
实施例3
在带有分水器的反应装置中，把4-甲基苯乙酮13.5g，硫脲7.6和单质碘38g加入N,N-二甲基甲酰胺200mL中，缓慢升温至100℃，反应2h后在真空条件下整除反应溶剂120mL，反应体系呈现粘稠状态，冷却至室温，向反应体系中加入乙醚150mL，有大量固体析出，过滤反应液，把滤饼全部加入水300mL中，加热至回流，反应30min，冷却至10℃，有大量固体析出，再次过滤反应，滤饼烘干后经硅胶柱层析分离得到化合物4-(4-甲基苯)-噻唑-2-胺9.2g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.67(dd,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),7.16(d,J＝8.0Hz,2H)，7.01(s,2H),6.90(s,1H),2.35(s,3H)；13C NMR(400MHz,DMSO-d6):168.2,149.9,136.4,132.3,129.0,125.5,100.6,20.8。
实施例4
在带有分水器的反应装置中，把4-甲基苯乙酮13.5g，硫脲9.2和单质碘38g加入N,N-二甲基甲酰胺200mL中，缓慢升温至100℃，反应2h后在真空条件下整除反应溶剂120mL，反应体系呈现粘稠状态，冷却至室温，向反应体系中加入乙醚150mL，有大量固体析出，过滤反应液，把滤饼全部加入水300mL中，加热至回流，反应30min，冷却至10℃，有大量固体析出，再次过滤反应，滤饼烘干后经硅胶柱层析分离得到化合物4-(4-甲基苯)-噻唑-2-胺14.9g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.67(dd,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),7.16(d,J＝8.0Hz,2H)，7.01(s,2H),6.90(s,1H),2.35(s,3H)；13C NMR(400MHz,DMSO-d6):168.2,149.9,136.4,132.3,129.0,125.5,100.6,20.8。
实施例5
Figure BDA0002073086400000051
在带有分水器的反应瓶中，将4-(4-甲基苯)-噻唑-2-胺19g和2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯17.5g加入到苯(由苯代替甲苯作溶剂，降低反应回流温度，可以避免副产物生成)200mL中，再加入干燥用的分子筛10g，缓慢加热至80℃回流，反应过程中除去反应体系中的水分，在氮气保护下，向反应体系中加入对甲基苯磺酸1.7g，同时将反应混合物保持在回流状态，继续反应6h，然后在氮气保护下缓慢滴加溶有甲醇钠11g的甲醇溶液60mL，同时将反应体系保持在回流状态，再次反应4h，TLC监控原料反应完全，减压蒸除苯100mL；然后反应混合物温度缓慢降至在0～10℃继续搅拌1h，在该温度下缓慢滴加25％的盐酸，调节反应液的pH为中性，滴加盐酸过程中逐渐有大量固体析出，在0～10℃继续搅拌1h，使反应体系充分析出固体，过滤反应液，滤饼烘干后经硅胶柱层析分离得到固体6-醛基-3-(4-甲基苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮23.8g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.93(s,1H),9.06(s,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),6.96(d,J＝8.0Hz,2H),6.72(s,1H),2.63(s,3H)。
实施例6
在带有分水器的反应瓶中，将4-(4-甲基苯)-噻唑-2-胺19g和2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯14.5g加入到苯(由苯代替甲苯作溶剂，降低反应回流温度，可以避免副产物生成)200mL中，再加入干燥用的分子筛10g，缓慢加热至80℃回流，反应过程中除去反应体系中的水分，在氮气保护下，向反应体系中加入对甲基苯磺酸1.7g，同时将反应混合物保持在回流状态，继续反应6h，然后在氮气保护下缓慢滴加溶有甲醇钠11g的甲醇溶液60mL，同时将反应体系保持在回流状态，再次反应4h，减压蒸除苯100mL；然后反应混合物温度缓慢降至在0～10℃继续搅拌1h，在该温度下缓慢滴加25％的盐酸，调节反应液的pH为中性，滴加盐酸过程中逐渐有大量固体析出，在0～10℃继续搅拌1h，使反应体系充分析出固体，过滤反应液，滤饼烘干后经硅胶柱层析分离得到固体6-醛基-3-(4-甲基苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮17.1g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.93(s,1H),9.06(s,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),6.96(d,J＝8.0Hz,2H),6.72(s,1H),2.63(s,3H)。
实施例7
在带有分水器的反应瓶中，将4-(4-甲基苯)-噻唑-2-胺19g和2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯17.5g加入到苯200mL中，再加入干燥用的分子筛5g，缓慢加热至80℃回流，反应过程中除去反应体系中的水分，在氮气保护下，向反应体系中加入对甲基苯磺酸1.7g，同时将反应混合物保持在回流状态，继续反应6h，然后在氮气保护下缓慢滴加溶有甲醇钠11g的甲醇溶液60mL，同时将反应体系保持在回流状态，再次反应4h，减压蒸除苯100mL；然后反应混合物温度缓慢降至在0～10℃继续搅拌1h，在该温度下缓慢滴加25％的盐酸，调节反应液的pH为中性，滴加盐酸过程中逐渐有大量固体析出，在0～10℃继续搅拌1h，使反应体系充分析出固体，过滤反应液，滤饼烘干后经硅胶柱层析分离得到固体6-醛基-3-(4-甲基苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮19.4g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.93(s,1H),9.06(s,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),6.96(d,J＝8.0Hz,2H),6.72(s,1H),2.63(s,3H)。
实施例8
Figure BDA0002073086400000071
在高压反应瓶中，在氮气保护下，加入乙腈250mL、6-醛基-3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮27g和N-羟基邻苯二甲酰亚胺20g，再氮气保护下，室温搅拌反应30min，然后用氧气置换反应体系多次，继续向反应体系中通入氧气，使反应体系中的压力达到0.1MPa，在室温条件下反应1h，过滤反应，浓缩后加入二氯甲烷150mL，用蒸馏水洗涤2次；洗后有机层加入无水硫酸钠20g，搅拌40min后抽滤，滤饼经二氯甲烷洗涤，滤液经旋转蒸发器进行浓缩，在不超过40℃条件下蒸去二氯甲烷，再经硅胶柱层析分离得到6-羧基-3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮24.0g；元素分析计算值[C14H10N2O3S]:C,58.73；H,3.52；N,9.78.实测值:C,58.61；H,3.49；N,9.66。
实施例9
Figure BDA0002073086400000072
在反应瓶中加入无水乙腈200mL，加入6-羧基-3-(4-甲基苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮29g和EDC·HCl 20g和1-羟基苯并三唑20g，室温搅拌均匀，慢慢加入溶有乙醇胺12g的二氯甲烷溶液70mL，滴加完后升温至50℃，反应至TLC监控原料反应完全，用冰乙酸调节反应液pH为中性，然后用饱和氯化钠溶液洗涤反应液多次，分出有机相，水相再用二氯甲烷萃取多次，合并有机相浓缩后得到6-(2-羟基乙基)甲酰胺-3-(4-甲基苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮26.5g；HR-MS(ESI+)m/z：330.3719[M+H]+。
实施例10
Figure BDA0002073086400000081
在多口反应瓶中，把含量为60％的氢化钠24g加入四氢呋喃250mL，在氩气保护下，缓慢降温至5℃，再缓慢滴加碘化钾20g与6-(2-羟基乙基)甲酰胺-3-(4-甲基苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮33g和碘甲烷14g(0.1mol)的四氢呋喃混合溶液300mL，内温控制在10℃以下，滴加完后缓慢升温至室温，搅拌反应2h，原料反应完全后开始降温至10℃，缓慢加入2N盐酸溶液，使反应液pH达到6～7；浓缩反应液，蒸除反应液中的四氢呋喃，加入乙酸乙酯200mL萃取反应液2次，合并所有有机相，饱和氯化钠100mL洗涤反应液pH至中性，浓缩后在甲醇和正己烷的混合溶剂(V甲醇：V正己烷＝3:1)中重结晶得到目标化合物30.2g；HPLC检测目标化合物的纯度达到99.82％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.77(s,1H,CH-H),8.67(s,1H,NH-H),7.38-7.29(m,3H,Ar-2H,CH-H),7.18(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-2H),3.48-3.43(m,4H,CH2CH2-4H),3.39(s,3H,OCH3-3H),2.42(s,3H,CH3-3H).元素分析计算值[C17H17N3O3S]:C,59.46；H,4.99；N,12.24.实测值:C,59.28；H,4.91；N,12.34。
实施例11
抗菌活性测试
本发明通过牛津杯琼脂扩散法测试了目标化合物对金黄葡萄球菌的抑菌活性；化合物浓度为1mg/mL的二甲基亚砜溶液，浓度为1mg/mL的强力霉素为阳性对照，溶剂二甲基亚砜为空白对照；各样品均重复3次与37℃培养24h，在培养中，一方面试验菌开始生长，另一方面抗生素呈球面扩散，离杯越近，抗生素浓度越大，离杯越远抗生素浓度越小。随着抗生素浓度减小，有一条最低抑菌浓度带，在带范围内，菌不能生长，而呈透明的圆圈，这就叫“抑菌圈”，抑菌直径取其平均值。
Figure BDA0002073086400000082
Figure BDA0002073086400000091
由上表可以看出，新型噻唑类化合物对金黄色葡萄球菌的抑制作用不但优于原噻唑类化合物，而且优于强力霉素，说明我们的改造方法是正确的。
实施例12
我们把原噻唑类化合物与新兴噻唑类化合物与金黄色葡萄球菌的靶点蛋白(PDB:3VOB，图2所示为金黄葡萄球菌作用靶点蛋白3D图)进行了对接说明，化合物的官能团与靶点的作用力范围设置为4A，如图3所示，原噻唑类化合物中的官能团没有和靶点蛋白形成作用力(图3所示)，说明噻唑类化合物中的官能团离靶点蛋白中的氨基酸距离大于4A，作用力比较小；而新型噻唑类化合物与靶点蛋白中的苏氨酸THR309和天冬氨酸ASN形成明显氢键作用(图4所示)，说明通过脂肪醚烷替代原结构中的芳香环，能够更好地与靶点蛋白中的氨基酸残基更好地接触，形成较强的作用力，抑菌作用也明显提高。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (5)

1.一种用于医院消毒的噻唑类药物分子的制备方法，其特征在于步骤为：
(1)、4-甲基苯乙酮与硫脲和单质碘反应得到4-(4-甲基苯)-噻唑-2-胺；
(2)、4-(4-甲基苯)-噻唑-2-胺与2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯在对甲苯磺酸和甲醇钠作用下反应得到6-醛基-3-(4-甲基苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；
(3)、6-醛基-3-(4-甲基苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮在N-羟基邻苯二甲酰亚胺作用下被氧气氧化得到6-羧基-3-(4-甲基苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；
(4)、6-羧基-3-(4-甲基苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮与乙醇胺缩合反应得到6-(2-羟基乙基)甲酰胺-3-(4-甲基苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；
(5)、6-(2-羟基乙基)甲酰胺-3-(4-甲基苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮与碘甲烷反应得到目标化合物
Figure FDA0002325301070000011
步骤(2)的具体过程为：在带有分水器的反应瓶中，将4-(4-甲基苯)-噻唑-2-胺和一定量的2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯加入到苯中，再加入一定量的干燥用的分子筛，缓慢加热至80℃回流，反应过程中除去反应体系中的水分，在氮气保护下，向反应体系中加入对甲基苯磺酸，同时将反应混合物保持在回流状态，然后在氮气保护下缓慢滴加溶有甲醇钠的甲醇溶液，同时将反应体系保持在回流状态，再次反应至原料反应完全，减压蒸除部分苯；然后反应混合物温度缓慢降至在0～10℃继续搅拌一段时间，在该温度下缓慢滴加25％的盐酸，调节反应液的pH为中性，滴加盐酸过程中逐渐有大量固体析出，最后抽滤反应液，滤饼烘干后经硅胶柱层析分离得到固体6-醛基-3-(4-甲基苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；所述的4-(4-甲基苯)-噻唑-2-胺与2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯与对甲基苯磺酸的投料量摩尔比为1:1～1.2:0.1；所述的4-(4-甲基苯)-噻唑-2-胺与分子筛的投料量质量比为4:1～2。
2.根据权利要求1所述的用于医院消毒的噻唑类药物分子的制备方法，其特征在于步骤(1)的具体过程为：在带有分水器的反应装置中，把一定量的4-甲基苯乙酮，硫脲和单质碘加入N,N-二甲基甲酰胺中，缓慢升温至100℃，反应一段时间后在真空条件下蒸除部分反应溶剂，冷却至室温，向反应体系中加入乙醚，有大量固体析出，过滤反应液，把滤饼全部加入水中，加热至回流，反应一段时间后冷却至10℃，有大量固体析出，再次过滤反应，滤饼烘干后得到化合物4-(4-甲基苯)-噻唑-2-胺；所述的4-甲基苯乙酮与硫脲与单质碘的投料量摩尔比为1:1～1.5:1～1.5。
3.根据权利要求1所述的用于医院消毒的噻唑类药物分子的制备方法，其特征在于步骤(3)的具体过程为：在高压反应瓶中，在氮气保护下，加入乙腈、6-醛基-3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮和一定量的N-羟基邻苯二甲酰亚胺，室温搅拌反应一段时间，然后用氧气置换反应体系多次，继续向反应体系中通入氧气，使反应体系中的压力达到0.1MPa，在室温条件下反应至原料反应完全后，过滤反应，浓缩后加入二氯甲烷，再用蒸馏水洗涤多次；洗后有机层加入无水硫酸钠，搅拌后抽滤，滤饼经二氯甲烷洗涤，滤液经旋转蒸发器进行浓缩，再经硅胶柱层析分离得到6-羧基-3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；所述的6-醛基-3-(4-甲基苯)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮与N-羟基邻苯二甲酰亚胺的投料量摩尔比为1:1.2。
4.根据权利要求1所述的用于医院消毒的噻唑类药物分子的制备方法，其特征在于步骤(4)的具体过程为：在反应瓶中加入无水乙腈和6-羧基-3-(4-甲基苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮和EDC·HCl和1-羟基苯并三唑，室温搅拌均匀，慢慢加入溶有乙醇胺的二氯甲烷溶液，滴加完后升温至50℃，反应至原料反应完全，用冰乙酸调节反应液pH为中性，然后用饱和氯化钠溶液洗涤反应液多次，分出有机相，浓缩后得到6-(2-羟基乙基)甲酰胺-3-(4-甲基苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；所述的6-羧基-3-(4-甲基苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮与EDC·HCl与1-羟基苯并三唑与乙醇胺的投料量摩尔比为1:1:1.5:2。
5.根据权利要求1所述的用于医院消毒的噻唑类药物分子的制备方法，其特征在于步骤(5)的具体过程为：把加入含量为60％的氢化钠加入四氢呋喃，在氩气保护下缓慢降温至5℃，缓慢滴加一定量的碘化钾与6-(2-羟基乙基)甲酰胺-3-(4-甲基苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮和碘甲烷的四氢呋喃混合溶液，内温控制在10℃以下，反应一段时间后缓慢升温至室温，搅拌反应一段时间，原料反应完全后开始降温至10℃，补加一定量的四氢呋喃，再缓慢加入2N盐酸溶液，使反应液pH达到6～7；浓缩反应液，蒸除反应液中的四氢呋喃，加入乙酸乙酯萃取反应液多次，合并所有有机相，饱和氯化钠洗涤反应液pH至中性，浓缩后在甲醇和正己烷的混合溶剂中重结晶得到目标化合物；所述的6-(2-羟基乙基)甲酰胺-3-(4-甲基苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮与碘化钾和氢化钠和碘甲烷的投料量摩尔比为1:1.2:6:1。
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