CN114634498A - 一种含噻唑-吡啶苄基季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含噻唑‑吡啶苄基季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法与应用，属于医药化学领域。通过对截短侧耳素进行结构改造，再利用季铵盐化合物对其进行结构修饰，成功制备出一种具有噻唑‑吡啶苄基季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物。该类化合物合成方法原料易得，操作简单，产物收率高，适合工业化生产。体外药理实验结果表明：本发明的截短侧耳素衍生物具有良好的抗菌和抗支原体活性，以及较好的溶解性，这些结果显示出其在抗病原微生物药物开发中具有重要价值。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种含噻唑-吡啶苄基季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
抗生素的发现在人类发展史上发挥了重要作用，但抗生素的滥用导致许多细菌产生了严重的耐药性，给人类健康造成持续增长的威胁，现有抗生素如头孢菌素类、氨基糖苷类、大环内酯类甚至多黏菌素对某些“超级细菌”引起的感染已无法治疗，或者是由于严重的不良反应无法广泛使用。重回“抗生素时代”的当务之急是解决细菌耐药性问题。于是人们不断探索具有新型抗菌作用机制、良好生物利用度且毒性较低的抗生素。
支原体是一类没有细胞壁、高度多形性、能通过滤菌器、可用人工培养基培养增殖的最小原核细胞型微生物，大小为0.1-0.3微米。由于能形成丝状与分枝形状，故称为支原体。支原体广泛存在于人和动物体内，大多不致病，对人致病的支原体主要有肺炎支原体、溶脲脲原体、人型支原体、生殖器支原体等。支原体致病性较弱，一般不侵入血液，但可通过黏附作用与宿主细胞结合，从细胞膜获取脂质和胆固醇，使细胞膜损伤。溶脲脲原体可分解尿素放出大量的氨，对细胞有毒害。
截短侧耳素是由侧耳菌产生的具有较好抗菌活性和抗耐药性的广谱二萜烯类抗生素，能够有效抑制大部分革兰氏阳性菌、支原体以及部分革兰氏阴性菌。截短侧耳素是由三环构成主体骨架，最基本的结构是八元环；五元环上的羰基和C-11上的羟基是活性必须的基团，由于C-14含有游离的羟基而没有活性，所以目前大多数研究集中在对C-14的羟基进行化学上的修饰。通过对截短侧耳素C-14位侧链修饰，已成功研发出两种兽用药物和两种人用药物，完全实现了从兽用跨越到人用的领域，表现出优越的临床应用前景。截短侧耳素及其衍生物能够通过绑定细菌的核糖体亚基50S抑制细菌的蛋白合成，这种独特的作用机理和良好的抗菌活性，使得对截短侧耳素的研究已成为国际上的热点。
季铵盐化合物是一类阳离子表面活性剂，具有溶解性较好、化学性能稳定、使用方便、低毒高效、广谱抗菌等优点，一般用在医疗消毒杀菌上比较多，而且该类杀菌剂具有较强的细胞穿透性、稳定性好、低毒、杀菌持续性时间长等特点，杀菌效果显著。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种含噻唑-吡啶苄基季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法与应用，防治耐药菌和支原体引起的感染性疾病。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：
本发明公开了一种含噻唑-吡啶苄基季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物，为通式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，以及所述的通式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物：
其中，R1、R2和R3各自独立地选自氢原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、叔丁基、硝基、氰基、卤素原子或苯基。
优选地，所述代表性化合物选自如下化合物：
优选地，所述药学上可接受的盐为具有如通式Ⅰ所示结构的化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的盐。
本发明还公开了上述含噻唑-吡啶苄基季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物的制备方法，包括以下操作步骤：
1)将截短侧耳素与对甲苯磺酰氯反应，得到中间体Ⅰ；
其中，中间体Ⅰ为
2)以步骤1)制得的中间体Ⅰ和2-巯基-4-(4-吡啶基)噻唑为原料，有机溶剂溶解，在催化剂催化及加热条件下反应，后经分离纯化得到中间体Ⅱ；
其中，中间体Ⅱ为
催化剂为碳酸钾和碘化钾；
3)以步骤2)制得的中间体Ⅱ为原料，与含不同取代的溴苄类化合物反应，经分离纯化，即得如通式Ⅰ所示结构的具有噻唑-吡啶苄基季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物。
优选地，步骤1)中，截短侧耳素与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：1.2；步骤2)中，中间体Ⅰ与2-巯基-4-(4-吡啶基)噻唑的摩尔比为1：1.2；步骤3)中，中间体Ⅱ与含不同取代的溴苄类化合物的摩尔比为1：(2-6)。
优选地，步骤1)所述的反应是采用二氯甲烷作为溶剂，以三乙胺和4-二甲氨基吡啶作为催化剂，在室温下搅拌反应8小时；步骤2)所述的反应是采用N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂，在60℃下加热反应6小时；步骤3)所述的反应是采用乙腈、丙酮或甲苯作为溶剂。
本发明还公开了上述含噻唑-吡啶苄基季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物在制备抗病原微生物产品中的应用。
优选地，所述抗病原微生物产品为治疗感染性疾病的药物制剂。
进一步优选地，所述感染性疾病为人或动物经支原体或耐药菌感染引起的感染性疾病。
进一步优选地，所述支原体为猪肺炎支原体标准菌株J株、猪肺炎支原体临床分离株LH株、猪鼻支原体标准株BTS-7株、鸡毒支原体标准株R株或鸡滑液囊支原体WVU1853株；所述耐药菌为多重耐药铜绿假单胞菌、多重耐药肺炎克雷伯菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素粪肠球菌或耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌。
优选地，所述药物制剂含有一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明还公开了一种抗生素药物，所述药物含有有效量的上述含噻唑-吡啶苄基季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物，余量为药用辅料或其他可配伍的药物。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的一种含噻唑-吡啶苄基季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物，通过对截短侧耳素进行结构改造，利用季铵盐化合物对其进行结构修饰，成功制备出一种具有噻唑-吡啶苄基季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物。体外抗菌活性测定表明本发明合成的化合物1-15可对不同的菌株产生抑制作用，大多数化合物对耐药菌的抑制能力强于三种上市药物(瑞他莫林、泰妙菌素和沃尼妙林)，优选化合物2抑菌效果最优，对ATCC 25923和ATCC29213的MIC达到了0.0625μg/mL，对ATCC 19606的MIC为1μg/mL，对大肠杆菌(ATCC 25922和CMCC 44103)的MIC分别为0.0625和0.5μg/mL。优选化合物7对所有临床耐药菌(MDR-PA18-993、18-756、18-126，MDR-KP18-893、18-754、18-1482，MRSA 18-171、18-209、18-575，VRE18-94、18-80、18-507和CR-AB18-184、18-560、18-882)的抑制效果均优于上市药物瑞他莫林，具有广谱抗菌活性；抗支原体活性测定表明优选化合物7抗支原体效果优于已上市截短侧耳素类抗生素泰妙菌素。上述实验表明该类化合物有良好的体外抗菌活性和较强的抑制支原体活性，而且改善了截短侧耳素类衍生物溶解性差的问题，可应用于防治耐药菌和支原体引起的感染性疾病，具有很好的医药开发价值。
本发明提供的上述含噻唑-吡啶苄基季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物的制备方法，该方法原料易得、操作安全性高、反应条件温和且成本低廉，产率在72.51％-89.19％，产率较高，适用于工业化生产。
附图说明
图1是本发明中化合物1在氘代DMSO中的核磁氢谱图；
图2是本发明中化合物1在氘代DMSO中的核磁碳谱图；
图3是本发明中化合物2在氘代DMSO中的核磁氢谱图；
图4是本发明中化合物2在氘代DMSO中的核磁碳谱图；
图5是本发明中化合物3在氘代DMSO中的核磁氢谱图；
图6是本发明中化合物3在氘代DMSO中的核磁碳谱图；
图7是本发明中化合物4在氘代DMSO中的核磁氢谱图；
图8是本发明中化合物4在氘代DMSO中的核磁碳谱图；
图9是本发明中化合物5在氘代DMSO中的核磁氢谱图；
图10是本发明中化合物5在氘代DMSO中的核磁碳谱图；
图11是本发明中化合物6在氘代DMSO中的核磁氢谱图；
图12是本发明中化合物6在氘代DMSO中的核磁碳谱图；
图13是本发明中化合物7在氘代DMSO中的核磁氢谱图；
图14是本发明中化合物7在氘代DMSO中的核磁碳谱图；
图15是本发明中化合物8在氘代DMSO中的核磁氢谱图；
图16是本发明中化合物8在氘代DMSO中的核磁碳谱图；
图17是化合物2对金黄色葡萄球菌(ATCC 29213)的体外抗菌活性测定结果图；
图18是化合物2对金黄色葡萄球菌(ATCC 25923)的体外抗菌活性测定结果图；
图19是化合物2对耐甲氧金黄色葡萄球菌(ATCC 33591)的体外抗菌活性测定结果图；
图20是化合物2对鲍曼不动杆菌(ATCC 19606)的体外抗菌活性测定结果图；
图21是化合物2对大肠杆菌(CMCC 44103)的体外抗菌活性测定结果图；
图22是化合物7对5株支原体的MIC测定结果图；其中，(A)Mhp-J株；(B)Mhp-LH株；(C)Mhr-BTS-7株；(D)MG-R株；(E)MS-WVU1853株。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分的实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
需要说明的是，本发明的说明书和权利要求书及上述附图中的术语“第一”、“第二”等是用于区别类似的对象，而不必用于描述特定的顺序或先后次序。应该理解这样使用的数据在适当情况下可以互换，以便这里描述的本发明的实施例能够以除了在这里图示或描述的那些以外的顺序实施。此外，术语“包括”和“具有”以及他们的任何变形，意图在于覆盖不排他的包含，例如，包含了一系列步骤或单元的过程、方法、系统、产品或设备不必限于清楚地列出的那些步骤或单元，而是可包括没有清楚地列出的或对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤或单元。
下面结合附图对本发明做进一步详细描述：
本发明提供的一种具有噻唑-吡啶苄基季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物，为通式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，以及所述的通式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物：
其中，R1、R2和R3各自独立地选自氢原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、叔丁基、硝基、氰基、卤素原子或苯基；术语“卤素”表示氟、氯、溴、碘；所述的药学上可接受的盐为具有如通式Ⅰ所示结构的化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的盐。
本发明提供的上述具有噻唑-吡啶苄基季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物，包含如下步骤：
(1)将截短侧耳素与对甲苯磺酰氯反应，得到中间体Ⅰ，反应式如下：
其中，所述的反应是采用二氯甲烷作为溶剂，以三乙胺和4-二甲氨基吡啶作为催化剂，在室温下搅拌反应8小时；截短侧耳素与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：1.2；
(2)以步骤(1)制得的中间体Ⅰ和2-巯基-4-(4-吡啶基)噻唑为原料，有机溶剂溶解，在催化剂催化及加热条件下反应，后经分离纯化得到中间体Ⅱ，反应式如下：
其中，所述的反应是采用N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂，在60℃下加热反应6小时；中间体Ⅰ与2-巯基-4-(4-吡啶基)噻唑的摩尔比为1：1.2；所述的催化剂为碳酸钾和碘化钾；所述的纯化具体操作优选为：反应结束后，使用饱和氯化铵水溶液进行稀释，乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯相，柱层析分离纯化得到中间体Ⅱ；
(3)以步骤(2)制得的中间体Ⅱ为原料，与含不同取代的溴苄类化合物反应，经分离纯化，即得如通式Ⅰ所示结构的具有噻唑-吡啶苄基季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物，反应式如下：
其中，所述的反应是采用乙腈、丙酮、甲苯作为溶剂，进一步优选为乙腈；所述的反应中，中间体Ⅱ与含不同取代的溴苄类化合物的摩尔比为1：(2-6)，进一步优化为1：4。所述的纯化具体操作优选为：反应结束后，减压浓缩除去溶剂，柱层析分离纯化得到目标产物，洗脱剂比例为二氯甲烷：甲醇＝10：1。
1、合成化合物1-15的具体实施例
本发明代表性化合物结构式如下图所示：
下面给出上述化合物合成的实施例，化合物的结构经NMR表征。
实施例1
(1)中间体Ⅰ的制备
将9.5g(25mmol)截短侧耳素与5.7g(30mmol)对甲苯磺酰氯置于反应器中，使用150mL二氯甲烷进行溶解，向其中加入10.5mL(75mmol)三乙胺和305.4mg(2.5mmol)4-二甲氨基吡啶，室温下搅拌反应8小时，TLC监测。反应结束后，将反应液减压浓缩除去溶剂，所得固体使用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和水(100mL)洗涤，干燥得到中间体Ⅰ12.7g，产率为95.32％。
(2)中间体Ⅱ的制备
将10.7g(20mmol)中间体Ⅰ和4.7g(24mmol)2-巯基-4-(4-吡啶基)噻唑置于反应器中，使用100mL N，N-二甲基甲酰胺进行溶解，向其中加入5.5g(40mmol)碳酸钾和332mg(2mmol)碘化钾，60℃加热反应6小时，TLC监测。反应结束后，使用饱和氯化铵水溶液稀释反应液，乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯相，柱层析分离纯化(200～300目硅胶粉为固定相，二氯甲烷：甲醇(V：V)＝20：1为流动相)，干燥得到中间体Ⅱ10.2g，产率为91.93％。
(3)化合物1的合成
化合物1：1-苄基-4-(2-(((8-羟基-4,7,9,12-四甲基-3-氧基-7-乙烯基十氢-4,9a-丙环五[8]环烯-5-基)氧基)-2-氧乙基)硫代噻唑-4-基)吡啶基溴盐的制备
将166.4mg(0.3mmol)步骤(2)合成的中间体Ⅱ和205.2mg(1.2mmol)溴苄置于反应器中，使用5mL乙腈进行溶解，室温下搅拌过夜反应，TLC监测。反应结束后，减压浓缩除去乙腈，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇(V：V)＝10：1)，干燥得到193.5mg化合物1，产率为88.85％。化合物1在氘代DMSO中的核磁氢谱如图1所示，在氘代DMSO中的核磁碳谱如图2所示。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.26(d,J＝6.5Hz,2H),8.97(s,1H),8.56(d,J＝6.5Hz,2H),7.54(d,J＝7.6Hz,2H),7.49–7.40(m,3H),5.99(dd,J＝17.8,11.2Hz,1H),5.85(s,2H),5.51(d,J＝8.4Hz,1H),4.91–4.78(m,2H),4.50(d,J＝6.0Hz,1H),4.27(s,2H),2.35(s,1H),2.17(dd,J＝19.2,10.9Hz,1H),2.11–1.91(m,3H),1.68–1.56(m,2H),1.50–1.42(m,1H),1.38–1.19(m,7H),1.06(d,J＝15.8Hz,1H),1.02–0.93(m,1H),0.80(s,3H),0.77(d,J＝7.0Hz,3H),0.58(d,J＝7.0Hz,3H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ217.55,166.94,166.69,148.54,147.70,145.74,141.13,134.96,129.76,129.67,129.04,127.11,124.26,115.61,72.89,70.85,63.01,57.60,45.37,44.34,43.89,41.97,36.84,36.72,36.33,34.44,30.50,28.86,27.02,24.89,16.58,14.91,11.97.
实施例2
化合物2：1-(4-甲基苄基)-4-(2-((2-((8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙环戊[8]环烯-5-基)氧基)-2-氧乙基)硫代)噻唑-4-基)吡啶基溴盐的制备
中间体Ⅰ和中间体Ⅱ的制备方法同实施例1。将166.4mg(0.3mmol)中间体Ⅱ和222.1mg(1.2mmol)对甲基溴苄置于反应器中，使用5mL甲苯进行溶解，室温下搅拌过夜反应，TLC监测。反应结束后，减压浓缩除去甲苯，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇(V：V)＝10：1)，干燥得到183.7mg化合物2，产率为82.79％。化合物2在氘代DMSO中的核磁氢谱如图3所示，在氘代DMSO中的核磁碳谱如图4所示。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.24(d,J＝6.5Hz,2H),8.97(s,1H),8.55(d,J＝6.5Hz,2H),7.44(d,J＝7.9Hz,2H),7.26(d,J＝7.8Hz,2H),5.99(dd,J＝17.8,11.2Hz,1H),5.79(s,2H),5.51(d,J＝8.4Hz,1H),4.90–4.79(m,2H),4.51(d,J＝6.1Hz,1H),4.26(s,2H),2.35(s,1H),2.31(s,3H),2.17(dd,J＝19.3,11.0Hz,1H),2.11–2.01(m,1H),2.01–1.91(m,2H),1.66–1.55(m,2H),1.50–1.42(m,1H),1.38–1.19(m,7H),1.07(d,J＝15.8Hz,1H),1.02–0.93(m,1H),0.81(s,3H),0.78(d,J＝7.0Hz,3H),0.57(d,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ217.53,166.92,166.65,148.56,147.64,145.61,141.14,139.36,131.99,130.19,129.13,127.05,124.22,115.59,72.90,70.87,62.87,57.61,45.38,44.36,43.92,41.98,36.85,36.73,36.34,34.45,30.51,28.86,27.02,24.90,21.23,16.57,14.91,11.96.
实施例3
化合物3：1-(4-(三氟甲基)苄基)-4-(2-(8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙环戊[8]环烯-5-基)氧基)-2-氧乙基)噻唑-4-基)吡啶基溴盐的制备
中间体Ⅰ和中间体Ⅱ的制备方法同实施例1。将166.4mg(0.3mmol)中间体Ⅱ和286.8mg(1.2mmol)对三氟甲基溴苄置于反应器中，使用5mL丙酮进行溶解，室温下搅拌过夜反应，TLC监测。反应结束后，减压浓缩除去丙酮，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇(V：V)＝10：1)，干燥得到186.8mg化合物3，产率为78.43％。化合物3在氘代DMSO中的核磁氢谱如图5所示，在氘代DMSO中的核磁碳谱如图6所示。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.28(d,J＝6.5Hz,2H),8.99(s,1H),8.61–8.57(m,2H),7.84(d,J＝8.1Hz,2H),7.75(d,J＝8.0Hz,2H),6.15–5.87(m,3H),5.52(d,J＝8.3Hz,1H),4.91–4.81(m,2H),4.51(d,J＝6.0Hz,1H),4.27(s,2H),2.37(s,1H),2.17(dd,J＝19.2,10.9Hz,1H),2.11–2.01(m,1H),2.02–1.94(m,2H),1.66–1.56(m,2H),1.50–1.41(m,1H),1.39–1.17(m,7H),1.09(d,J＝15.8Hz,1H),1.02–0.92(m,1H),0.83(s,3H),0.78(d,J＝7.0Hz,3H),0.58(d,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ217.55,166.93,166.74,148.55,147.89,145.98,141.19,139.41,129.90,127.29,126.52,126.49,124.34,115.60,72.89,70.88,62.18,57.61,45.38,44.38,43.91,41.98,36.85,36.72,36.34,34.44,31.38,28.90,27.02,24.89,16.57,14.91,11.95.
实施例4
化合物4：1-(4-(甲氧基)苄基)-4-(2-(8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙环戊[8]环烯-5-基)氧基)-2-氧乙基)噻唑-4-基)吡啶基溴盐的制备
中间体Ⅰ和中间体Ⅱ的制备方法同实施例1。将166.4mg(0.3mmol)中间体Ⅱ和120.7mg(0.6mmol)4-甲氧基溴苄置于反应器中，使用5mL乙腈进行溶解，室温下搅拌过夜反应，TLC监测。反应结束后，减压浓缩除去乙腈，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇(V：V)＝10：1)，干燥得到178.9mg化合物4，产率为78.89％。化合物4在氘代DMSO中的核磁氢谱如图7所示，在氘代DMSO中的核磁碳谱如图8所示。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.24(d,J＝6.4Hz,2H),8.97(s,1H),8.55(d,J＝6.3Hz,2H),7.54(d,J＝8.3Hz,2H),7.00(d,J＝8.3Hz,2H),5.99(dd,J＝17.8,11.1Hz,1H),5.76(s,2H),5.51(d,J＝8.4Hz,1H),4.82(d,J＝12.6Hz,2H),4.52(d,J＝6.0Hz,1H),4.26(s,2H),3.76(s,3H),2.35(s,1H),2.17(dd,J＝19.2,10.9Hz,1H),2.10–2.03(m,1H),2.01–1.89(m,2H),1.65–1.55(m,2H),1.50–1.41(m,1H),1.38–1.18(m,7H),1.06(d,J＝15.8Hz,1H),1.02–0.93(m,1H),0.80(s,3H),0.77(d,J＝7.0Hz,3H),0.57(d,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ217.56,166.93,166.63,160.44,148.56,147.57,145.45,141.13,130.96,126.99,126.82,124.21,115.61,115.02,72.89,70.85,62.66,57.60,55.75,45.37,44.35,43.89,41.97,36.84,36.72,36.32,34.44,30.50,28.86,27.02,24.89,16.57,14.90,11.96.
实施例5
化合物5：1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-4-(2-(8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙环戊[8]环烯-5-基)氧基)-2-氧乙基)噻唑-4-基)吡啶基溴盐的制备
中间体Ⅰ和中间体Ⅱ的制备方法同实施例1。将166.4mg(0.3mmol)中间体Ⅱ和153.0mg(0.6mmol)对三氟甲氧基溴苄置于反应器中，使用5mL甲苯进行溶解，室温下搅拌过夜反应，TLC监测。反应结束后，减压浓缩除去甲苯，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇(V：V)＝10：1)，干燥得到183.9mg化合物5，产率为75.69％。化合物5在氘代DMSO中的核磁氢谱如图9所示，在氘代DMSO中的核磁碳谱如图10所示。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.34(d,J＝6.6Hz,2H),9.04(s,1H),8.65–8.60(m,2H),7.76(d,J＝8.7Hz,2H),7.51(d,J＝8.3Hz,2H),6.04(dd,J＝17.7,11.2Hz,1H),5.95(s,2H),5.56(d,J＝8.3Hz,1H),4.94–4.84(m,2H),4.54(d,J＝6.0Hz,1H),4.32(s,2H),2.41(s,1H),2.22(dd,J＝19.7,10.5Hz,1H),2.14–2.07(m,1H),2.05–1.98(m,2H),1.70–1.61(m,2H),1.54–1.45(m,1H),1.42–1.23(m,7H),1.12(d,J＝15.8Hz,1H),1.05–0.99(m,1H),0.86(s,3H),0.82(d,J＝7.0Hz,3H),0.62(d,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ217.54,166.93,166.69,149.30,148.55,147.79,145.81,141.17,134.29,131.38,127.21,124.32,122.15,115.59,72.88,70.86,61.95,57.60,45.37,44.36,43.90,41.97,36.85,36.72,36.34,34.44,31.24,30.50,28.87,27.02,24.89,16.57,14.91,11.94.
实施例6
化合物6：1-(4-(叔丁基)苄基)-4-(2-(8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙环戊[8]环烯-5-基)氧基)-2-氧乙基)噻唑-4-基)吡啶基溴盐的制备
中间体Ⅰ和中间体Ⅱ的制备方法同实施例1。将166.4mg(0.3mmol)中间体Ⅱ和136.3mg(0.6mmol)对叔丁基溴苄置于反应器中，使用5mL丙酮进行溶解，室温下搅拌过夜反应，TLC监测。反应结束后，减压浓缩除去丙酮，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇(V：V)＝10：1)，干燥得到170.1mg化合物6，产率为72.51％。化合物6在氘代DMSO中的核磁氢谱如图11所示，在氘代DMSO中的核磁碳谱如图12所示。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.27(d,J＝6.4Hz,2H),8.98(s,1H),8.57(d,J＝6.4Hz,2H),7.48(s,4H),6.01(dd,J＝17.8,11.2Hz,1H),5.83(s,2H),5.53(d,J＝8.2Hz,1H),4.97–4.73(m,2H),4.45(d,J＝5.9Hz,1H),4.27(s,2H),2.36(s,1H),2.19(dd,J＝19.1,10.8Hz,1H),2.12–1.93(m,3H),1.69–1.57(m,2H),1.52–1.42(m,1H),1.42–1.31(m,4H),1.31–1.19(m,12H),1.09(d,J＝15.8Hz,1H),1.04–0.94(m,1H),0.84(s,3H),0.79(d,J＝6.9Hz,3H),0.59(d,J＝6.9Hz,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ216.72,166.89,166.62,152.33,148.54,147.61,145.64,141.11,132.07,128.84,127.02,126.42,124.23,115.60,72.87,70.84,62.71,57.58,49.04,45.35,44.32,43.86,41.95,36.82,36.69,36.31,34.87,31.42,30.50,28.86,27.01,24.87,16.56,14.88,11.91.
实施例7
化合物7：1-(4-(硝基)苄基)-4-(2-(8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙环戊[8]环烯-5-基)氧基)-2-氧乙基)噻唑-4-基)吡啶基溴盐的制备
中间体Ⅰ和中间体Ⅱ的制备方法同实施例1。将166.4mg(0.3mmol)中间体Ⅱ和194.4mg(0.9mmol)对硝基溴苄置于反应器中，使用5mL甲苯进行溶解，室温下搅拌过夜反应，TLC监测。反应结束后，减压浓缩除去甲苯，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇(V：V)＝10：1)，干燥得到179.2mg化合物7，产率为77.51％。化合物7在氘代DMSO中的核磁氢谱如图13所示，在氘代DMSO中的核磁碳谱如图14所示。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.29(d,J＝6.5Hz,2H),9.00(s,1H),8.60(d,J＝6.9Hz,2H),8.30(d,J＝8.7Hz,2H),7.79(d,J＝8.7Hz,2H),6.09–5.94(m,3H),5.52(d,J＝8.4Hz,1H),4.90–4.82(m,2H),4.51(d,J＝6.2Hz,1H),4.28(s,2H),2.36(s,1H),2.17(dd,J＝19.2,10.9Hz,1H),2.10–2.02(m,1H),2.00–1.94(m,2H),1.66–1.55(m,2H),1.49–1.40(m,1H),1.38–1.19(m,7H),1.09(d,J＝15.8Hz,1H),1.02–0.93(m,1H),0.81(s,3H),0.78(d,J＝7.0Hz,3H),0.57(d,J＝7.0Hz,3H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ217.56,166.94,166.77,148.53,148.33,147.98,146.07,141.94,141.17,130.37,127.39,124.61,124.39,115.61,72.88,70.88,61.88,57.60,45.38,44.38,43.89,41.97,36.85,36.73,36.33,34.44,30.50,28.89,27.02,24.89,16.57,14.91,11.96.
实施例8
化合物8：1-(4-(氰基)苄基)-4-(2-(8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙环戊[8]环烯-5-基)氧基)-2-氧乙基)噻唑-4-基)吡啶基溴盐的制备
中间体Ⅰ和中间体Ⅱ的制备方法同实施例1。将166.4mg(0.3mmol)中间体Ⅱ和176.4mg(0.9mmol)对氰基溴化苄置于反应器中，使用5mL乙腈进行溶解，室温下搅拌过夜反应，TLC监测。反应结束后，减压浓缩除去乙腈，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇(V：V)＝10：1)，干燥得到182.5mg化合物8，产率为81.01％。化合物8在氘代DMSO中的核磁氢谱如15所示，在氘代DMSO中的核磁碳谱如图16所示。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.28(d,J＝6.5Hz,2H),9.00(s,1H),8.61–8.57(m,2H),7.95(d,J＝8.2Hz,2H),7.72(d,J＝8.1Hz,2H),6.05–5.95(m,3H),5.52(d,J＝8.3Hz,1H),4.90–4.81(m,2H),4.52(d,J＝6.0Hz,1H),4.27(s,2H),2.36(s,1H),2.17(dd,J＝19.2,10.9Hz,1H),2.10–2.02(m,1H),2.01–1.93(m,2H),1.66–1.55(m,2H),1.50–1.41(m,1H),1.39–1.17(m,7H),1.08(d,J＝15.8Hz,1H),1.02–0.93(m,1H),0.81(s,3H),0.78(d,J＝7.0Hz,3H),0.57(d,J＝7.0Hz,3H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ217.56,166.93,166.74,148.54,147.93,146.01,141.17,140.10,133.50,129.93,127.35,124.36,118.80,115.61,112.43,72.89,70.88,62.17,57.61,45.38,44.38,43.89,41.97,36.85,36.72,36.33,34.45,30.51,28.89,27.02,24.89,16.58,14.91,11.97.
实施例9
化合物9：1-(4-氟苄基)-4-(2-(8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙环戊[8]环烯-5-基)氧基)-2-氧乙基)噻唑-4-基)吡啶基溴盐的制备
中间体Ⅰ和中间体Ⅱ的制备方法同实施例1。将166.4mg(0.3mmol)中间体Ⅱ和170.1mg(0.9mmol)对氟溴苄置于反应器中，使用5mL丙酮进行溶解，室温下搅拌过夜反应，TLC监测。反应结束后，减压浓缩除去丙酮，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇(V：V)＝10：1)，干燥得到175.7mg化合物9，产率为78.73％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.31(d,J＝6.3Hz,2H),9.02(s,1H),8.60(d,J＝6.2Hz,2H),7.70(t,J＝6.8Hz,2H),7.34(t,J＝8.6Hz,2H),6.03(dd,J＝17.9,11.2Hz,1H),5.89(s,2H),5.55(d,J＝8.1Hz,1H),4.97–4.81(m,2H),4.53(d,J＝5.8Hz,1H),4.30(s,2H),2.39(s,1H),2.21(dd,J＝19.2,11.0Hz,1H),2.15–2.06(m,1H),2.06–1.93(m,2H),1.70–1.57(m,2H),1.54–1.43(m,1H),1.42–1.21(m,7H),1.11(d,J＝15.4Hz,1H),1.01(t,J＝13.4Hz,1H),0.85–0.78(m,6H),0.61(d,J＝6.8Hz,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ216.71,166.94,166.68,148.56,147.72,145.66,141.15,131.81,131.73,127.15,124.28,116.69,116.47,115.60,72.90,70.86,62.13,57.61,45.38,44.34,43.91,41.97,36.84,36.72,36.34,34.44,30.51,28.83,27.03,24.89,16.58,14.91,11.96.
实施例10
化合物10：1-(4-氯苄基)-4-(2-(8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙环戊[8]环烯-5-基)氧基)-2-氧乙基)噻唑-4-基)吡啶基溴盐的制备
中间体Ⅰ和中间体Ⅱ的制备方法同实施例1。将166.4mg(0.3mmol)中间体Ⅱ和369.9mg(1.8mmol)对氯溴苄置于反应器中，使用5mL乙腈进行溶解，室温下搅拌过夜反应，TLC监测。反应结束后，减压浓缩除去乙腈，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇(V：V)＝10：1)，干燥得到203.4mg化合物10，产率为89.19％。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.26(d,J＝6.5Hz,2H),8.98(s,2H),8.57(d,J＝6.8Hz,1H),7.60(d,J＝8.3Hz,2H),7.53(d,J＝8.5Hz,2H),6.00(dd,J＝17.7,11.2Hz,1H),5.86(s,2H),5.52(d,J＝8.3Hz,1H),4.95–4.79(m,2H),4.51(d,J＝6.0Hz,1H),4.27(s,2H),2.36(s,1H),2.17(dd,J＝18.9,11.2Hz,1H),2.11–2.01(m,1H),2.01–1.92(m,2H),1.66–1.56(m,2H),1.50–1.41(m,1H),1.40–1.18(m,7H),1.08(d,J＝15.7Hz,1H),1.02–0.93(m,1H),0.82(s,3H),0.78(d,J＝6.9Hz,3H),0.58(d,J＝7.0Hz,3H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ217.55,166.93,166.69,148.54,147.77,145.75,141.16,134.60,133.84,131.17,129.64,127.19,124.28,115.61,72.90,70.87,62.10,57.61,49.06,45.38,44.36,43.91,41.97,36.84,36.72,34.45,30.51,28.88,27.02,24.89,16.58,14.91,11.96.
实施例11
化合物11：1-(4-溴苄基)-4-(2-(8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙环戊[8]环烯-5-基)氧基)-2-氧乙基)噻唑-4-基)吡啶基溴盐的制备
中间体Ⅰ和中间体Ⅱ的制备方法同实施例1。将166.4mg(0.3mmol)中间体Ⅱ和449.9mg(1.8mmol)对溴溴苄置于反应器中，使用5mL甲苯进行溶解，室温下搅拌反应过夜，TLC监测。反应结束后，减压浓缩除去甲苯，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)，干燥得到201.0mg化合物11，产率为83.26％。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.25(d,J＝6.9Hz,2H),8.98(s,1H),8.57(d,J＝6.9Hz,2H),7.67(d,J＝8.4Hz,2H),7.52(d,J＝8.5Hz,2H),6.00(dd,J＝17.7,11.2Hz,1H),5.83(s,2H),5.52(d,J＝8.4Hz,1H),4.90–4.81(m,2H),4.51(d,J＝6.0Hz,1H),4.27(s,2H),2.38–2.35(m,1H),2.21–2.13(m,1H),2.11–2.01(m,1H),2.01–1.93(m,2H),1.66–1.55(m,2H),1.50–1.41(m,1H),1.39–1.18(m,7H),1.08(d,J＝15.9Hz,1H),1.02–0.94(m,1H),0.82(s,3H),0.78(d,J＝6.9Hz,3H),0.57(d,J＝7.0Hz,3H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ217.56,166.94,166.70,148.55,147.78,145.76,141.17,134.24,132.58,131.41,127.19,124.28,123.26,115.61,72.90,70.87,62.18,57.61,45.38,44.37,43.91,41.97,36.85,36.73,36.34,34.45,30.51,28.89,27.02,24.90,16.58,14.91,11.97.
实施例12
化合物12：1-([1，1'-联苯基]-4-基甲基)-4-(2-(8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙环戊[8]环烯-5-基)氧基)-2-氧乙基)噻唑-4-基)吡啶基溴盐的制备
中间体Ⅰ和中间体Ⅱ的制备方法同实施例1。将166.4mg(0.3mmol)中间体Ⅱ和444.9mg(1.8mmol)4-溴甲基联苯置于反应器中，使用5mL丙酮进行溶解，室温下搅拌反应过夜，TLC监测。反应结束后，减压浓缩除去丙酮，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇(V：V)＝10：1)，干燥得到197.6mg化合物12，产率为82.14％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.33(d,J＝6.5Hz,2H),9.01(s,1H),8.61(d,J＝6.4Hz,2H),7.77(d,J＝8.0Hz,2H),7.68(dd,J＝11.5,7.9Hz,4H),7.50(t,J＝7.6Hz,2H),7.41(t,J＝7.3Hz,1H),6.03(dd,J＝17.8,11.2Hz,1H),5.94(s,2H),5.55(d,J＝8.2Hz,1H),4.96–4.83(m,2H),4.47(d,J＝5.9Hz,1H),4.29(s,2H),2.37(s,1H),2.25–2.13(m,1H),2.13–1.93(m,3H),1.69–1.55(m,2H),1.53–1.44(m,1H),1.42–1.19(m,7H),1.12(d,J＝15.8Hz,1H),1.05–0.93(m,1H),0.87(s,3H),0.80(d,J＝6.9Hz,3H),0.60(d,J＝6.9Hz,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ216.32,166.94,166.68,148.59,147.74,145.78,141.58,141.17,139.74,134.06,129.77,129.49,128.35,127.91,127.29,127.14,124.31,115.64,72.91,70.88,62.69,57.61,45.37,44.38,43.90,41.98,36.84,36.72,36.34,34.44,30.51,28.91,27.02,24.90,16.58,14.91,11.95.
实施例13
化合物13：1-(3，5-二甲基苄基)-4-(2-(8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙环戊[8]环烯-5-基)氧基)-2-氧乙基)噻唑-4-基)吡啶基溴盐的制备
中间体Ⅰ和中间体Ⅱ的制备方法同实施例1。将166.4mg(0.3mmol)中间体Ⅱ和298.6mg(1.5mmol)3，5-二甲基溴苄置于反应器中，使用5mL乙腈进行溶解，室温下搅拌反应过夜，TLC监测。反应结束后，减压浓缩除去乙腈，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇(V：V)＝10：1)，干燥得到189.9mg化合物13，产率为83.95％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.29(d,J＝6.4Hz,2H),9.05(s,1H),8.59(d,J＝6.3Hz,2H),7.17(s,2H),7.07(s,1H),6.01(dd,J＝17.7,11.1Hz,1H),5.80(s,2H),5.53(d,J＝8.2Hz,1H),4.91–4.81(m,2H),4.53(d,J＝5.9Hz,1H),4.28(s,2H),2.37(s,1H),2.29(s,6H),2.19(dd,J＝19.1,10.8Hz,1H),2.12–1.92(m,3H),1.68–1.56(m,2H),1.52–1.43(m,1H),1.41–1.20(m,7H),1.08(d,J＝15.7Hz,1H),1.04–0.94(m,1H),0.83–0.76(m,6H),0.60(d,J＝6.8Hz,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ216.53,166.92,166.60,148.55,147.60,145.70,141.17,138.89,134.82,131.06,127.15,126.69,124.21,115.57,72.86,70.84,62.94,57.59,45.35,44.32,43.89,41.95,36.83,36.70,36.32,34.43,30.51,28.80,27.02,24.87,21.29,16.58,14.89,11.95.
实施例14
化合物14：1-(3，5-二甲氧基苄基)-4-(2-(8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙环戊[8]环烯-5-基)氧基)-2-氧乙基)噻唑-4-基)吡啶基溴盐的制备
中间体Ⅰ和中间体Ⅱ的制备方法同实施例1。将166.4mg(0.3mmol)中间体Ⅱ和346.6mg(1.5mmol)3，5-二甲氧基溴苄置于反应器中，使用5mL甲苯进行溶解，室温下搅拌反应过夜，TLC监测。反应结束后，减压浓缩除去甲苯，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇(V：V)＝10：1)，干燥得到194.5mg化合物14，产率为82.51％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.34(d,J＝6.3Hz,2H),9.03(s,1H),8.58(d,J＝6.3Hz,2H),6.82(d,J＝2.2Hz,2H),6.56(d,J＝2.3Hz,1H),6.02(dd,J＝17.7,11.2Hz,1H),5.77(s,2H),5.54(d,J＝8.2Hz,1H),4.93–4.81(m,2H),4.53(d,J＝5.9Hz,1H),4.29(s,2H),3.78(s,6H),2.37(s,1H),2.20(dd,J＝19.2,10.8Hz,1H),2.14–1.93(m,3H),1.69–1.58(m,2H),1.53–1.43(m,1H),1.42–1.18(m,7H),1.10(d,J＝15.9Hz,1H),1.05–0.95(m,1H),0.83(s,3H),0.80(d,J＝7.0Hz,3H),0.60(d,J＝6.9Hz,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ216.61,166.93,166.60,161.44,148.57,147.65,145.69,141.14,136.85,127.13,124.16,115.57,107.39,101.19,72.86,70.85,62.93,57.60,55.90,55.41,45.36,44.32,43.92,41.96,36.84,36.71,34.46,30.51,28.79,27.02,24.88,16.58,14.90,11.95.
实施例15
化合物15：1-(3，5-二氟苄基)-4-(2-(8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙环戊[8]环烯-5-基)氧基)-2-氧乙基)噻唑-4-基)吡啶基溴盐的制备
中间体Ⅰ和中间体Ⅱ的制备方法同实施例1。将166.4mg(0.3mmol)中间体Ⅱ和310.5mg(1.5mmol)3，5-二氟溴苄置于反应器中，使用5mL丙酮进行溶解，室温下搅拌反应过夜，TLC监测。反应结束后，减压浓缩除去丙酮，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇(V：V)＝10：1)，干燥得到185.5mg化合物15，产率为81.19％。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.29(d,J＝6.4Hz,2H),9.00(s,1H),8.60–8.56(m,2H),7.41(d,J＝5.7Hz,2H),7.38–7.33(m,1H),5.99(dd,J＝17.7,11.2Hz,1H),5.87(s,2H),5.51(d,J＝8.3Hz,1H),4.90–4.78(m,2H),4.50(d,J＝6.0Hz,1H),4.27(s,2H),2.36(s,1H),2.17(dd,J＝19.1,11.0Hz,1H),2.10–2.01(m,1H),1.99–1.89(m,2H),1.66–1.56(m,2H),1.50–1.41(m,1H),1.38–1.18(m,7H),1.07(d,J＝15.5Hz,1H),1.01–0.93(m,1H),0.79–0.75(m,6H),0.58(d,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ217.53,166.94,166.72,162.78,148.53,147.90,145.89,141.17,127.28,124.32,115.55,112.91,112.74,72.87,70.86,61.62,57.59,45.37,44.31,43.91,41.97,36.84,36.72,36.26,34.43,31.24,30.51,28.77,27.03,24.89,16.60,14.91,11.96.
2.体外抗菌活性测定
采用微量肉汤稀释法，以莫西沙星为阳性对照品(购于上海麦克林生化科技有限公司)测试含噻唑-吡啶苄基季铵盐侧链截短侧耳素衍生物的最低抑菌浓度(Minimuminhibitory concentration,MIC)，同时与已上市的截短侧耳素类抗生素瑞他莫林(购于南京康满林化工实业有限公司)、泰妙菌素(购于上海源叶生物科技有限公司)和沃尼妙林(购于上海吉至生化科技有限公司)进行比较，以筛选出活性更优的截短侧耳素类衍生物。
标准菌株包括革兰氏阳性菌：表皮葡萄球菌ATCC 12228、金黄色葡萄球菌ATCC29213、ATCC 25923和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌ATCC 33591；革兰氏阴性菌：沙门氏菌ATCC 14028、鲍曼不动杆菌ATCC 19606、大肠杆菌ATCC 25922、CMCC 44103，所有菌株均购自于美国模式培养物集存库。
临床耐药菌包括多重耐药铜绿假单胞菌(MDR-PA)18-993、18-756、18-126，多重耐药肺炎克雷伯菌(MDR-KP)18-893、18-754、18-1482，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)18-171、18-209、18-575，耐万古霉素粪肠球菌(VRE)18-94、18-80、18-507和耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌(CR-AB)18-184、18-560、18-882，所有临床耐药菌株均来源于复旦大学附属华山医院。
具体操作步骤如下：
(1)MHB培养基配制：称取MHB培养基(购于广州环凯微生物科技有限公司)20.0g，加入到1L蒸馏水中，加热煮沸至完全溶解，分装于锥形瓶中，121℃高压灭菌15min，备用。
(2)实验菌株培养至对数生长期：无菌条件下，将复苏后的实验菌株接种到100mLMHB培养基中，置于37℃恒温恒湿培养箱中培养20-22h，备用。
(3)样品液制备：称取待测样品(本发明合成的化合物1-15、瑞他莫林、泰妙菌素和沃尼妙林)用DMSO溶液溶解，配制成浓度为10.24mg/mL的样品液，阳性对照品(莫西沙星)用DMSO溶液溶解，配制成浓度为5.12mg/mL的样品液。
(4)菌悬液制备：无菌条件下，将培养至对数生长期的实验菌株用MHB培养基校正到0.5麦氏单位浊度标准后按1：200的比例进行稀释，备用。
(5)微量二倍稀释法测定MIC：取无菌96孔板，在第2孔加入10μL莫西沙星样品液，第4-11孔加入10μL DMSO溶液，第3、4孔加入10μL按梯度设置稀释过的样品液，并对药物进行二倍稀释至第10孔，第11孔为溶剂对照。然后每孔加入190μL稀释过的菌悬液，使每孔最终的菌液浓度为5×105CFU/mL，置37℃恒温恒湿箱中培育20-22h。
(6)MIC终点判读：黑色背景下肉眼观察96孔板中所见能完全抑制细菌生长的浓度为该样品对该种细菌的最低抑菌浓度。(代表化合物2的部分体外抗菌结果见附图17-21)
表1受试药物的最小抑菌浓度(μg/mL)
由表1可知，化合物1-15对表皮葡萄球菌(ATCC 12228)和金黄色葡萄球菌(ATCC25923和ATCC 29213)均具有良好的抑制作用，且化合物1-12的效果远胜于已上市的截短侧耳素类抗生素。其中，化合物1、4、6和7对ATCC 25923的MIC值为0.5μg/mL，化合物1、7、8和10对ATCC 29213的MIC值为0.125μg/mL，化合物2对ATCC 25923和ATCC 29213的MIC达到了0.0625μg/mL，是所有化合物中抑菌效果最优的。合成的化合物1-15均可以对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(ATCC 33591)产生抑制作用，与已上市的三种截短侧耳素类抗生素进行对比，发现化合物1-7和化合物9-12的抑菌效果皆优于上市药物。
此外，化合物1-15也显示出对沙门氏菌(ATCC 14028)和鲍曼不动杆菌(ATCC19606)的抗菌活性，所有化合物的MIC值均处于0.5到32μg/mL之间。其中化合物4对ATCC14028的抑菌效果最好(MIC＝0.5μg/mL)，化合物2对ATCC 19606的抑菌效果最好(MIC＝1μg/mL)。合成的化合物1-15对大肠杆菌(ATCC 25922和CMCC 44103)也产生不同程度的抑制作用，抑菌效果不弱于三种上市药物，其中化合物2效果最佳，MIC值分别为0.0625和0.5μg/mL。
综上，本发明中含噻唑-吡啶苄基季铵盐侧链截短侧耳素衍生物可以对不同的菌株产生抑制作用，大多数化合物对耐药菌的抑制能力强于三种上市药物，具有进一步进行临床研究的意义。
表2受试药物对临床耐药菌的最小抑菌浓度(μg/mL)
由表2可知，化合物2、4和7对所测试的15种临床耐药菌可以产生不同程度的抑制作用，其中化合物7对所有临床耐药菌的抑制效果均优于上市药物瑞他莫林，具有广谱抗菌活性，有望成为临床治疗耐药菌感染的新选择。
3.抗支原体活性测定
采用微量肉汤稀释法，以泰妙菌素(购于上海源叶生物科技有限公司)为阳性对照品，测试含噻唑-吡啶苄基季铵盐侧链截短侧耳素衍生物对不同支原体的最低抑菌浓度，评价化合物对不同支原体的抗菌效果。
实验菌株包括猪肺炎支原体标准菌株J株(Mhp-J；NCTC 10110)、猪肺炎支原体临床分离株LH株(Mhp-LH)、猪鼻支原体标准株BTS-7株(Mhr-BTS-7；NCTC 10130)、鸡毒支原体标准株R株(MG-R)及鸡滑液囊支原体WVU1853株(MS-WVU1853；NCTC 10124)(购于英国典型菌种保藏中心)。
具体操作步骤如下：
(1)KM2培养基配制：称取KM2培养基(购于广州环凯微生物科技有限公司)38.9g，加入到800mL蒸馏水中，煮沸溶解，115℃高压灭菌20min，备用。
(2)菌液储存液的制备：分别取培养至对数期的猪肺炎支原体(Mhp)、猪鼻支原体(Mhr)、鸡毒支原体(MG)及鸡滑液囊支原体(MS)各0.5mL，转接到4.5mL KM2液体培养基中，待培养基颜色变黄，分装各菌，每管0.5mL，作为菌液储存液保存于-70℃。
(3)菌液滴度(颜色变化单位，CCU)的测定：采用96孔板法对菌液滴度进行测定。从-70℃取出保存的菌液储存液，融化平衡至室温后，96孔板中间4排每孔加入0.18mL KM2培养基(即4个平行)，分别取0.02mL加入第1列，依次10倍比稀释到10-11，设置只含有KM2培养基的阴性对照(第12列)。密封后放入37℃培养箱中，逐日观察结果。以培养基颜色能发生变化的最高稀释度为该菌株的CCU/mL。
(4)MIC的测定：采用微量肉汤稀释法测定化合物对支原体的最小抑菌浓度。将各待试药物配制浓度为2560μg/mL的母液，将各药物母液用KM2液体培养基进行2倍稀释，测试浓度范围为0.015-128μg/mL(大浓度梯度)和0.000004-0.06μg/mL(小浓度梯度)。取适量种子菌液根据其滴度依次倍比稀释至104CCU/mL。在96孔板中依次加入各稀释度的药物，然后加入等量稀释后的菌液，设置稀释后的支原体菌液200μL作为阳性对照，KM2液体培养基200μL作为阴性对照，同时设置溶剂对照组(药物溶剂10μL+支原体菌液190μL)。各实验设置3个平行。所有培养板密封后，于37℃静置培养，逐日观察，记录终末MIC值。(代表性化合物7对5株支原体的MIC测定结果见附图22)
表3 5株支原体的CCU测定结果
表4受试药物对5株支原体的MIC测定结果
表4结果显示，化合物7对猪肺炎支原体J株和鸡毒支原体R株的MIC值均为0.004μg/mL，对猪肺炎支原体临床分离株LH株的MIC值为0.002μg/mL，对猪鼻支原体BTS-7株的MIC值为0.008μg/mL，对鸡滑液囊支原体WVU1853株的MIC值为0.015μg/mL，效果优于已上市截短侧耳素类抗生素泰妙菌素，具有进一步深入研究的意义。
4.化合物溶解度的测定
实验方法：选取代表性化合物2、4和7测定溶解度，以瑞他莫林的盐酸盐作为对照。分别取各自样品1mg定量溶解于10mL容量瓶中，采取高效液相色谱法测定其吸收峰面积；再将代表性化合物2、4和7及对照药物瑞他莫林的饱和溶剂稀释10倍体积，采用高效液相色谱法测定其吸收峰面积；通过对吸收峰面积的计算获得其各自溶解度。
实验仪器为岛津LC-16，色谱柱为Hypersil C18 ODS(4.6×250mm×5μm)，流速为1.0mL/min，检测波长为300nm，流动相为0.05mol/L醋酸水溶液：乙腈＝30：70。
表5代表性化合物2、4、7的溶解度(mg/mL)
| 化合物 | pH＝7.0水 | pH＝1.5盐酸水溶液 | 正辛醇 |
| 2 | 2.02 | 2.76 | 13.24 |
| 4 | 2.32 | 3.12 | 11.87 |
| 7 | 2.54 | 3.45 | 11.32 |
| 瑞他莫林盐酸盐 | 0.12 | 0.23 | 1.15 |
由表5的测试结果显示，所测试的化合物在中性水溶液、模拟人体胃酸环境下pH＝1.5的盐酸水溶液以及正辛醇中均具有良好的溶解性，与对照药物瑞他莫林盐酸盐相比脂溶性和水溶性均大幅提高，三种测试化合物在水溶液中的溶解度均超过了2mg/mL，在正辛醇中的溶解度也均超过了10mg/mL，这些良好的特性赋予这些化合物进行进一步开发的潜能。
以上内容仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明权利要求书的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种含噻唑-吡啶苄基季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物，其特征在于，为通式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1、R2和R3各自独立地选自氢原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、叔丁基、硝基、氰基、卤素原子或苯基。
2.根据权利要求1所述的一种含噻唑-吡啶苄基季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物，其特征在于，所述代表性化合物选自如下化合物：
3.根据权利要求1所述的一种含噻唑-吡啶苄基季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为具有如通式Ⅰ所示结构的化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的盐。
4.权利要求1-3任意一项所述的一种含噻唑-吡啶苄基季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下操作步骤：
1)将截短侧耳素与对甲苯磺酰氯反应，得到中间体Ⅰ；
其中，中间体Ⅰ为
2)以步骤1)制得的中间体Ⅰ和2-巯基-4-(4-吡啶基)噻唑为原料，有机溶剂溶解，在催化剂催化及加热条件下反应，后经分离纯化得到中间体Ⅱ；
其中，中间体Ⅱ为
催化剂为碳酸钾和碘化钾；
3)以步骤2)制得的中间体Ⅱ为原料，与含不同取代的溴苄类化合物反应，经分离纯化，即得如通式Ⅰ所示结构的具有噻唑-吡啶苄基季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物。
5.根据权利要求4所述的一种含噻唑-吡啶苄基季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物的制备方法，其特征在于，步骤1)中，截短侧耳素与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：1.2；步骤2)中，中间体Ⅰ与2-巯基-4-(4-吡啶基)噻唑的摩尔比为1：1.2；步骤3)中，中间体Ⅱ与含不同取代的溴苄类化合物的摩尔比为1：(2-6)。
6.权利要求1-3任意一项所述的一种含噻唑-吡啶苄基季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物在制备抗病原微生物产品中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述抗病原微生物产品为治疗感染性疾病的药物制剂。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述感染性疾病为人或动物经支原体或耐药菌感染引起的感染性疾病。
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述药物制剂含有一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
10.一种抗生素药物，其特征在于，所述药物含有有效量的权利要求1-3任意一项所述的一种含噻唑-吡啶苄基季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物，余量为药用辅料或其他可配伍的药物。
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| CN110818648A (zh) * | 2019-12-05 | 2020-02-21 | 华南农业大学 | 一种具有三氮唑侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和应用 |
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