JP7240041B2 - 抗菌活性を有するプレウロムチリン馬尿酸エステルおよびその製造方法 - Google Patents
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Description
前記式(II)の化合物および前記式(III)の化合物を、1:1~1:1.3のモル比で反応器に入れる工程、窒素雰囲気下で、有機溶媒および触媒量の4-ジメチルアミノピリジン(4-DMAP)を添加して反応混合物を得る工程、反応混合物を0℃で5分間撹拌した後、前記反応混合物にN,N´-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)を添加する工程、前記反応混合物を25~70℃で3~7時間反応させる工程、前記反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで抽出して粗生成物を得る工程、および、1:1~4:1の比を有する石油エーテルと酢酸エチル溶離剤として用いたシリカゲルフレッシュクロマトグラフィーカラムにより前記粗生成物を精製し、前記式(I)の化合物を得る工程、とを含む。
前記式(II)の化合物、触媒、および、イオン性液体を窒素雰囲気下の反応器中に入れる工程であって、前記触媒は12-モリブドケイ酸水和物(H6Mo12O41Si)である工程、前記式(III)の化合物を前記反応器に添加して反応混合物を形成する工程と、前記反応混合物を20~60℃で4~8時間加熱する工程、前記反応混合物を分液漏斗に入れて粗生成物を分離する工程、メタノール中で再結晶して前記粗生成物を精製し、前記式(I)の化合物を得る工程、前記イオン性液体を再循環する(recycle)工程、とを含む。
式(I)の化合物(3aS,4R,5S,6S,8R,9R,9aR,12R)-5-ヒドロキシ-4,6,9,12-テトラメチル-1-オキソ-6-ビニルデカヒドロ-3a,9-プロパノシクロペンタ[8]アニュレン-8-イル2-(2-ベンズアミドアセトキシ)アセテートの調製
100mLの三つ口フラスコ中で、378.5mg(1.00mmol)のプレウロムチリンおよび3.7mg(0.03mmol)の4-DMAPを、窒素雰囲気下で20mLの1,2-ジクロロエタンに溶解した。197.1mg(1.10mmol)の馬尿酸を15mLの1,2-ジクロロエタンに溶解し、分液漏斗によって反応混合物に滴下した。滴下終了後、反応混合物を0℃で5分間撹拌し、206.3mg(1.00mmol)のカップリング剤DCCを添加した。氷浴を除去し、反応物を60℃で5時間加熱した。薄層クロマトグラフィーを用いて反応を完了まで追跡した。反応混合物を濃縮し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。石油エーテル:酢酸エチル=3:1を溶離剤として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、溶離剤を減圧濃縮し、乾燥して標記化合物391.4mg(収率72.53%)を得た。
式(I)の化合物の調製
100mLの三つ口フラスコ中で、378.5mg(1.00mmol)のプレウロムチリンおよび3.7mg(0.03mmol)の4-DMAPを、窒素雰囲気下で20mLの1,2-ジクロロエタンに溶解した。197.1mg(1.10mmol)の馬尿酸を15mLの1,2-ジクロロエタンに溶解し、分液漏斗によって反応混合物に滴下した。滴下終了後、反応混合物を0℃で5分間撹拌し、206.3mg(1.00mmol)のカップリング剤DCCを添加した。氷浴を除去し、反応物を40℃で3時間加熱した。薄層クロマトグラフィーを用いて反応を完了まで追跡した。反応混合物を濃縮し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。石油エーテル:酢酸エチル=3:1を溶離剤として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、溶離剤を減圧濃縮し、乾燥して標記化合物380.4mg(収率70.49%)を得た。
式(I)の化合物の調製
100mLの三つ口フラスコ中で、378.5mg(1.00mmol)のプレウロムチリンおよび3.7mg(0.03mmol)の4-DMAPを、窒素雰囲気下で20mLの1,2-ジクロロエタンに溶解した。215.0mg(1.20mmol)の馬尿酸を15mLの1,2-ジクロロエタンに溶解し、分液漏斗によって反応混合物に滴下した。滴下終了後、反応混合物を0℃で5分間撹拌し、206.3mg(1.00mmol)のカップリング剤DCCを添加した。氷浴を除去し、反応物を50℃で5時間加熱した。薄層クロマトグラフィーを用いて反応を完了まで追跡した。反応混合物を濃縮し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。石油エーテル:酢酸エチル=3:1を溶離剤として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、溶離剤を減圧濃縮し、乾燥して標記化合物369.5mg(収率68.47%)を得た。
式(I)の化合物の調製
100mLの三つ口フラスコ中で、378.5mg(1.00mmol)のプレウロムチリンおよび3.7mg(0.03mmol)の4-DMAPを、窒素雰囲気下で20mLのDMFに溶解した。232.9mg(1.30mmol)の馬尿酸を15mLのDMFに溶解し、分液漏斗によって反応混合物に滴下した。滴下終了後、反応混合物を0℃で5分間撹拌し、206.3mg(1.00mmol)のカップリング剤DCCを添加した。氷浴を除去し、反応物を30℃で5時間加熱した。薄層クロマトグラフィーを用いて反応を完了まで追跡した。反応混合物を濃縮し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。石油エーテル:酢酸エチル=2:1を溶離剤として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、溶離剤を減圧濃縮し、乾燥して標記化合物321.7mg(収率59.61%)を得た。
式(I)の化合物の調製
100mLの三つ口フラスコ中で、378.5mg(1.00mmol)のプレウロムチリンおよび3.7mg(0.03mmol)の4-DMAPを、窒素雰囲気下で20mLのDMFに溶解した。232.9mg(1.30mmol)の馬尿酸を15mLのDMFに溶解し、分液漏斗によって反応混合物に滴下した。滴下終了後、反応混合物を0℃で5分間撹拌し、206.3mg(1.00mmol)のカップリング剤DCCを添加した。氷浴を除去し、反応物を25℃で5時間加熱した。薄層クロマトグラフィーを用いて反応を完了まで追跡した。反応混合物を濃縮し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。石油エーテル:酢酸エチル=3:1を溶離剤として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、溶離剤を減圧濃縮し、乾燥して標記化合物313.6mg(収率58.11%)を得た。
式(I)の化合物の調製
100mLの三つ口フラスコ中で、378.5mg(1.00mmol)のプレウロムチリンおよび3.7mg(0.03mmol)の4-DMAPを、窒素雰囲気下で20mLのトルエンに溶解した。馬尿酸232.9mg(1.30mmol)をトルエン15mLに溶解し、分液漏斗で反応混合物に滴下した。滴下終了後、反応混合物を0℃で5分間撹拌し、206.3mg(1.00mmol)のカップリング剤DCCを添加した。氷浴を除去し、反応物を60℃で3時間加熱した。薄層クロマトグラフィーを用いて反応を完了まで追跡した。反応混合物を濃縮し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。石油エーテル:酢酸エチル=3:1を溶離剤として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、溶離剤を減圧濃縮し、乾燥して標記化合物338.5mg(収率62.73%)を得た。
式(I)の化合物の調製
100mLの三つ口フラスコ中で、378.5mg(1.00mmol)のプレウロムチリンおよび3.7mg(0.03mmol)の4-DMAPを、窒素雰囲気下で20mLのトルエンに溶解した。馬尿酸220.4mg(1.10mmol)をトルエン15mLに溶解し、分液漏斗で反応混合物に滴下した。滴下終了後、反応混合物を0℃で5分間撹拌し、206.3mg(1.00mmol)のカップリング剤DCCを添加した。氷浴を除去し、反応物を70℃で6時間加熱した。薄層クロマトグラフィーを用いて反応を完了まで追跡した。反応混合物を濃縮し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。石油エーテル:酢酸エチル=4:1を溶離剤として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、溶離剤を減圧濃縮し、乾燥して標記化合物369.3mg(収率67.32%)を得た。
式(I)の化合物の調製
100mLの三つ口フラスコ中で、378.5mg(1.00mmol)のプレウロムチリンおよび3.7mg(0.03mmol)の4-DMAPを、窒素雰囲気下で20mLのトルエンに溶解した。215.0mg(1.20mmol)の馬尿酸を15mLのトルエンに溶解し、分液漏斗によって反応混合物に滴下した。滴下終了後、反応混合物を0℃で5分間撹拌し、206.3mg(1.00mmol)のカップリング剤DCCを添加した。氷浴を除去し、反応物を50℃で4時間加熱した。薄層クロマトグラフィーを用いて反応を完了まで追跡した。反応混合物を濃縮し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。石油エーテル:酢酸エチル=2:1を溶離剤として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、溶離剤を減圧濃縮し、乾燥して標記化合物329.8mg(収率61.11%)を得た。
式(I)の化合物の調製
100mLの三つ口フラスコ中で、378.5mg(1.00mmol)のプレウロムチリンおよび3.7mg(0.03mmol)の4-DMAPを、窒素雰囲気下で20mLのDMFに溶解した。馬尿酸179.17mg(1.00mmol)をDMF15mLに溶解し、分液漏斗で反応混合物に滴下した。滴下終了後、反応混合物を0℃で5分間撹拌し、206.3mg(1.00mmol)のカップリング剤DCCを添加した。氷浴を除去し、反応物を70℃で7時間加熱した。薄層クロマトグラフィーを用いて反応を完了まで追跡した。反応混合物を濃縮し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。石油エーテル:酢酸エチル=3:1を溶離剤として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、溶離剤を減圧濃縮し、乾燥して標記化合物359.3mg(収率66.58%)を得た。
式(I)の化合物の調製
100mLの三つ口フラスコ中で、378.5mg(1.00mmol)のプレウロムチリンおよび3.7mg(0.03mmol)の4-DMAPを、窒素雰囲気下で20mLのDMFに溶解した。232.9mg(1.30mmol)の馬尿酸を15mLのDMFに溶解し、分液漏斗によって反応混合物に滴下した。滴下終了後、反応混合物を0℃で5分間撹拌し、206.3mg(1.00mmol)のカップリング剤DCCを添加した。氷浴を除去し、反応物を60℃で3時間加熱した。薄層クロマトグラフィーを用いて反応を完了まで追跡した。反応混合物を濃縮し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。石油エーテル:酢酸エチル=4:1を溶離剤として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、溶離剤を減圧濃縮し、乾燥して標記化合物351.2mg(収率65.08%)を得た。
式(I)の化合物の調製
100mLの三つ口フラスコ中で、378.5mg(1.00mmol)のプレウロムチリンおよび3.7mg(0.03mmol)の4-DMAPを、窒素雰囲気下で20mLの1,2-ジクロロエタンに溶解した。197.1mg(1.10mmol)の馬尿酸を15mLの1,2-ジクロロエタンに溶解し、分液漏斗によって反応混合物に滴下した。滴下終了後、反応混合物を0℃で5分間撹拌し、206.3mg(1.00mmol)のカップリング剤DCCを添加した。氷浴を除去し、反応物を30℃で5時間加熱した。薄層クロマトグラフィーを用いて反応を完了まで追跡した。反応混合物を濃縮し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。石油エーテル:酢酸エチル=1:1を溶離剤として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、溶離剤を減圧濃縮し、乾燥して標記化合物335.0mg(収率62.07%)を得た。
式(I)の化合物の調製
250mLの三つ口フラスコ中で、378.5mg(1.00mmol)のプレウロムチリン、197.1mg(1.10mmol)の馬尿酸および20.3mg(0.011mmol)のケイモリブデン酸(silicomolybdic acid)を、窒素雰囲気下で100mLの1-オクチル-3-メチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェートに溶解した。完全に溶解した後、反応混合物を30℃で6時間加熱した。薄層クロマトグラフィーを用いて反応を完了まで追跡し、加熱を停止し、保護装置を取り外した。反応混合物系を層に分離させて、粗生成物を得た。粗生成物を50mLのメタノールで再結晶して標記化合物461.0mg(収率85.43%)を得た。1-オクチル-3-メチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェートを回収した。
式(I)の化合物の調製
250mLの三つ口フラスコ中で、378.5mg(1.00mmol)のプレウロムチリン、197.1mg(1.10mmol)の馬尿酸および20.3mg(0.011mmol)のケイモリブデン酸を、窒素雰囲気下で100mLの1-ブチル-3-メチルイミダゾリウムテトラフルオロボレートに溶解した。完全に溶解した後、反応混合物を40℃で5時間加熱した。薄層クロマトグラフィーを用いて反応を完了まで追跡し、加熱を停止し、保護装置を取り外した。反応混合物系を層に分離させて、粗生成物を得た。粗生成物を50mLのメタノールで再結晶して標記化合物445.6mg(収率82.57%)を得た。1-ブチル-3-メチルイミダゾリウムテトラフルオロボレートを回収した。
式(I)の化合物の調製
250mLの三つ口フラスコ中で、378.5mg(1.00mmol)のプレウロムチリン、197.1mg(1.10mmol)の馬尿酸および20.3mg(0.011mmol)のケイモリブデン酸を、窒素雰囲気下で100mLの1-ヘキシル-3-メチルイミダゾリウムテトラフルオロボレートに溶解した。完全に溶解した後、反応混合物を60℃で4時間加熱した。薄層クロマトグラフィーを用いて反応を完了まで追跡し、加熱を停止し、保護装置を取り外した。反応混合物系を層に分離させて、粗生成物を得た。粗生成物を50mLのメタノールで再結晶して標記化合物451.6mg(収率83.68%)を得た。1-ヘキシル-3-メチルイミダゾリウムテトラフルオロボレートを回収した。
式(I)の化合物の調製
250mLの三つ口フラスコ中で、378.5mg(1.00mmol)のプレウロムチリン、197.1mg(1.10mmol)の馬尿酸および20.3mg(0.011mmol)のケイモリブデン酸を、窒素雰囲気下で100mLの1-オクチル-3-メチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェートに溶解した。完全に溶解した後、反応混合物を35℃で4時間加熱した。薄層クロマトグラフィーを用いて反応を完了まで追跡し、加熱を停止し、保護装置を取り外した。反応混合物系を層に分離させて、粗生成物を得た。粗生成物を50mLのメタノールで再結晶して標記化合物441.1mg(収率81.73%)を得た。1-オクチル-3-メチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェートを回収した。
本発明の化合物の抗菌活性試験
抗菌効果はペーパー拡散法による薬剤感受性試験により測定した。
多剤耐性スタフィロコッカス・アウレウス171(Staphylococcus aureus 171)、多剤耐性スタフィロコッカス・アウレウス575(Staphylococcus aureus 575)、多剤耐性スタフィロコッカス・アウレウス596(Staphylococcus aureus 596)。実験菌株は、華山病院(Huashan Hospital)、復旦大学(Fudan University)(復旦大学抗生物質研究所:Institute of Antibiotic of Fudan University)により同定された。
薬剤感受性ペーパーは、直径6.35mm、吸水量0.02mLの特殊薬剤感受性ペーパーであった。対照薬はバンコマイシン(30μg/錠)であり、試験薬はプレウロムチリン(30μg/錠)、馬尿酸(30μg/錠)およびプレウロムチリン馬尿酸エステル(30μg/錠)であった。
LB寒天培地、LAブロス培地、0.5%のDMSO溶液。
ウルトラクリーン ワークベンチ、高圧滅菌ポット、ガス浴恒温振盪インキュベーター。
実験菌株を非選択培地に接種し、37℃の空気中に24時間置いた。良好に増殖し、ブロス培地に接種したシングルコロニーを35℃±2℃で6時間培養し、LAブロス培地を用いて細菌溶液の濃度を0.5ミー(Mie)比濁管(1.5×108CFU/mL)にキャリブレーションした。細菌懸濁液を得た。
LB乾燥粉末を秤量し、103.4Kpa、121.3℃の高圧蒸気で15分間滅菌した後、40~50℃の水浴に入れた。無菌の空のプレート(内径9cm)をウルトラクリーンなテーブルウォーターテーブルの表面に置き、LB乾燥粉末をプレートに注いだ。各プレートの厚さは3mm~4mmであった。このプレートを室温で冷却した後、2℃~8℃の冷蔵庫に保管した。滅菌綿棒を使用して、細菌溶液を浸漬し、LBプレートの表面を均一に3回被覆した。細菌懸濁液の接種後、LBプレートを室温で3分間~5分間乾燥させた。滅菌鉗子を使用して、抗菌薬剤ペーパーをディッシュに密着させた。ディッシュを逆さまにし、37℃のインキュベーターに24時間置いた。その結果は、直径を測定することによって観察された。陰性対照として0.5%DMSO溶液を取り、抗菌活性は阻止域の直径によって表される。阻止域≧17mmを感受性、阻止域15mm~16mmを中間、阻止域≦14mmを薬剤耐性とした。
Claims (4)
- 式(II)の化合物を式(III)の化合物と反応させて式(I)の化合物を得ることを含む、請求項1に記載の式(I)の化合物の調製方法であって、
前記式(II)の化合物および前記式(III)の化合物を、1:1~1:1.3のモル比で反応器に入れる工程、
窒素雰囲気下で、有機溶媒および触媒量の4-ジメチルアミノピリジン(4-DMAP)を添加して反応混合物を得る工程、
前記反応混合物を0℃で5分間撹拌した後、前記反応混合物にN,N´-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)を添加する工程、
前記反応混合物を25~70℃で3~7時間反応させる工程、
前記反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで抽出して粗生成物を得る工程、および、
1:1~4:1の比を有する石油エーテルと酢酸エチルを溶離剤として用いたシリカゲルフレッシュクロマトグラフィーカラムにより前記粗生成物を精製し、前記式(I)の化合物を得る工程、を含む、若しくは、
ここで、前記式(II)の化合物と前記式(III)の化合物の反応は、以下の工程、
前記式(II)の化合物、触媒、および、イオン性液体を窒素雰囲気下の反応器に入れる工程であって、前記触媒は12-モリブドケイ酸水和物(H6Mo12O41Si)である工程、
前記式(III)の化合物を前記反応器に添加して反応混合物を形成する工程、
前記反応混合物を20~60℃で4~8時間加熱する工程、
前記反応混合物を分液漏斗に入れて粗生成物を分離する工程、
メタノール中で再結晶して前記粗生成物を精製し、前記式(I)の化合物を得る工程、および、前記イオン性液体を再循環する工程、を含む、方法。 - 前記有機溶媒はトルエン、1,2-ジクロロエタン、または、ジメチルホルムアミド(DMF)であり、前記式(II)の化合物と前記式(III)の化合物のモル比は1 : 1.1であり、前記反応混合物を60℃で加熱し、前記反応混合物を5時間反応させ、前記溶離剤は石油エーテル:酢酸エチル=3:1である、請求項2に記載の方法。
- 前記イオン性液体は1-オクチル-3-メチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェートであり、前記式(II)の化合物と前記式(III)の化合物は1:1~1:1.3のモル比を有し、前記反応混合物を30℃で加熱し、前記反応混合物を6時間加熱する、請求項2に記載の方法。
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