JP2010533131A - 有機化合物 - Google Patents

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Abstract

式（Ｉ）：
【化６０】

または式（ＩＩ）：
【化６１】

［式中，Ｘは酸素またはイオウであり，およびＹはピペコリン酸の残基，またはアミノ酸の残基，好ましくは天然に生ずるアミノ酸の残基である］
の化合物。

Description

本発明は，有機化合物，例えばプレウロムチリン類に関する。
プレウロムチリンは次式：
の化合物であり，例えばバシドマイセート（ｂａｓｉｄｏｍｙｃｅｔｅｓ）であるＰｌｅｕｒｏｔｕｓ ｍｕｔｉｌｕｓおよびＰ．ｐａｓｓｅｃｋｅｒｉａｎｕｓにより産生される，天然に生ずる抗生物質である。例えば，Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，１２版，アイテム７６９４を参照。プレウロムチリンの基本環構造を有し，ヒドロキシ基で置換されている多数の別のプレウロムチリンが，例えば抗微生物剤として開発されている。
本発明者らは，興味深い活性をもつプレウロムチリンを見いだした。
本発明の１つの観点にしたがえば，式（Ｉ）：
または式（ＩＩ）：
［式中，
Ｘは酸素またはイオウであり，
Ｙは，ピペコリン酸の残基またはアミノ酸の残基，好ましくは天然に生ずるアミノ酸の残基である］
の化合物が提供される。アミノ酸はＤ型で存在してもＬ型で存在してもよく，そのカルボン酸基のＣＯ基を介して窒素に結合している。
本発明の別の観点においては，
１４−Ｏ−［（３−｛［（（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン，
１４−Ｏ−［（３−｛［（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル）−ブチリルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン，
１４−Ｏ−［（３−｛［（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン，
１４−Ｏ−［（３−｛［（Ｓ）−２−アミノ−３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン，
１４−Ｏ−［（３−｛［（Ｒ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン，
１４−Ｏ−［（３−｛［２−（２−アミノ−アセチルアミノ）−アセチルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン，
１４−Ｏ−［（３−｛［（（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン，
１４−Ｏ−［（３−｛［（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン，
１４−Ｏ−［（３−｛［２−アミノ−アセチルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン，
１４−Ｏ−［（３−｛［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−プロピオニルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン，
１４−Ｏ−［（３−｛［（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル）−ブチリルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン，
１４−Ｏ−［（３−｛（２−［（（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチルアミノ）−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン，
１４−Ｏ−［（３−｛［（（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ）−ブチリルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン，
１４−Ｏ−［（３−｛［（Ｒ）−２，６−ジアミノ−ヘキサノイルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン，
１４−Ｏ−［（３−｛［（Ｒ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン，
１４−Ｏ−［（３−｛［（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン，
１４−Ｏ−［（３−｛［（Ｒ）−２−アミノ−３−カルバモイル−プロピオニルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン，
１４−Ｏ−［（３−｛［（Ｓ）−２，６−ジアミノ−ヘキサノイルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン，
１４−Ｏ−［（３−｛［（Ｓ）−２（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタノイルアミノ）−４−メチル−ペンタノイルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン，
１４−Ｏ−［（３−｛［（（Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ）−プロピオニルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン，
１４−Ｏ−［（３−｛［（Ｓ）−２−アミノ−プロピルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン，
１４−Ｏ−［（３−｛［（Ｒ）−２−アミノ−４−カルバモイル−ブチリルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン，
１４−Ｏ−［（３−｛［（（Ｓ）−１−（２−アミノ−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン，
１４−Ｏ−［（３−｛［（Ｒ）−２−アミノ−３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオニルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン，
１４−Ｏ−［（３−｛［（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン，
１４−Ｏ−［（３−｛［（（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン，
１４−Ｏ−［（３−｛［（（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン，
１４−Ｏ−［（３−｛［（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン，
１４−Ｏ−［（３−｛［（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン，
１４−Ｏ−［（３−｛［（（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ）−プロピオニルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン，
１４−Ｏ−［（３−｛［（（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ）−ブチリルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン，
１４−Ｏ−［（３−｛［（（Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ）−プロピオニルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−アセチル］−ムチリン，
１４−Ｏ−［（３−｛［（（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−アセチル］−ムチリン，
１４−Ｏ−［（３−｛［（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−アセチル］−ムチリン，
１４−Ｏ−［（３−｛［（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−アセチル］−ムチリン，
１４−Ｏ−［（３−｛［（（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−アセチル］−１９，２０−ジヒドロムチリン，
１４−Ｏ−［（３−｛［（（Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ）−プロピオニルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−アセチル］−１９，２０−ジヒドロムチリン，
１４−Ｏ−［（３−｛［（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−アセチル］−１９，２０−ジヒドロムチリン，
からなる群より選択される化合物が提供される。
臨床的に重要な細菌病原体（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ，Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ，Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ，Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓおよびＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ，下記の表１を参照）に対する前記プレウロムチリン−誘導体の抗微生物活性は，フェニル環がピペコリン酸の残基またはアミノ酸の残基，好ましくは天然に生ずるアミノ酸の残基をメタ位（フェニル環に結合している酸素／イオウに対して）にもつ飽和炭素原子を有するときに，特に増強されることが判明した。
本発明により提供される化合物は，本明細書において"本発明の（本発明にしたがう）化合物"とも称される。本発明の化合物は，例えば，上で明示されるムチリン−１４−イル酢酸エステルおよび式ＩおよびＩＩの化合物を含む。本発明の化合物は，任意の形態の化合物，例えば，遊離形，塩の形，溶媒和物の形，および塩および溶媒和物の形を含む。
本発明の化合物は，結晶形であっても非結晶形であってもよく，結晶形の場合には，任意に水和していても，溶媒和物であってもよい。本発明の化合物のあるものが有機溶媒から結晶化または再結晶化された物である場合，結晶化の溶媒が結晶生成物中に存在していてもよい。
本発明は，かかる溶媒和物をその範囲内に含む。同様に，本発明の化合物のあるものは，水を含む溶媒から結晶化または再結晶化することができる。そのような場合，結晶生成物中に水和の水が存在していてもよい。本発明は，化学量論的水和物ならびに凍結乾燥などのプロセスにより生成しうる可変量の水を含む化合物をその範囲内に含む。
別の観点においては本発明は，塩の形の本発明の化合物を提供する。
そのような塩としては，好ましくは薬学的に許容しうる塩が挙げられるが，例えば，製造／単離／精製目的のための薬学的に許容できない塩も含まれる。
本発明の化合物の塩としては，金属塩または酸付加塩が挙げられる。金属塩としては，例えば，アルカリまたはアルカリ土類金属塩が挙げられ，酸付加塩としては，本発明の化合物の，酸，例えば，フマル水素酸，フマル酸，ナフタリン−１，５−スルホン酸，塩酸，重塩酸との塩が挙げられ，好ましくは塩酸塩である。
遊離形の本発明の化合物は，塩の形の対応する化合物に変換することができ，その逆も可能である。遊離形または塩の形の溶媒和物の形の本発明の化合物は，対応する遊離形のまたは塩の形の非溶媒和物の化合物に変換することができ，その逆も可能である。
本発明の化合物は，相応に置換されている場合には，異性体およびその混合物；例えば，光学異性体，ジアステレオアイソマー，シス／トランス配座異性体の形で存在することができる。本発明の化合物は，例えば，不斉炭素原子を含んでいてもよく，したがって，エナンチオマーまたはジアステレオ異性体およびこれらの混合物，例えばラセミ混合物の形で存在することができる。不斉炭素原子上の置換基は，（Ｒ）−，（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−コンフィギュレーションで存在することができ，好ましくは（Ｒ）−または（Ｓ）−コンフィギュレーションである。
異性体混合物は，慣用の方法にしたがってまたはそれと同様にして，適宜分離して，純粋な異性体を得ることができる。本発明は，任意の異性体形の，および任意の異性体混合物の本発明の化合物を含む。
本発明はまた，互変異性体が存在しうる場合には本発明の化合物の互変異性体を含む。
本明細書に記載される化合物，例えば，本発明の化合物およびその製造中間体は，慣用の方法により，例えば本明細書に記載される方法にしたがって，またはこれと同様にして，適宜製造することができる。
本明細書に記載される化合物，例えば，本発明の化合物およびその製造中間体は，慣用の方法にしたがって，またはこれと同様にして，例えば，それぞれ酸または金属塩基で処理して酸付加塩または金属塩を得ることにより，対応する塩に変換することができる。またはその逆に，本発明により提供される方法により塩の形で得られた化合物は，慣用の方法にしたがって，またはこれと同様にして，例えば，金属塩が得られる場合には酸で処理することにより，酸付加塩が得られる場合には金属水酸化物等の金属塩基で処理することにより，遊離塩基の形の対応する化合物に変換することができる。
例えば，本発明の化合物は，グラム陽性細菌，例えば，コアグラーゼ陽性およびコアグラーゼ陰性ブドウ球菌，例えば，Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ，Ｓｔｙｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ，Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ，連鎖球菌，例えば，Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ，Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ，Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉｃａｅ，エンテロコッカス属，例えば，Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ，およびモラクセラ属，例えば，Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ，パスツレラ科，例えば，Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ，ならびにマイコプラズマ科，クラミジア科，例えば，Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ，Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ，および絶対嫌気性細菌，例えば，Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ，Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅに対して，インビトロで，ｔｈｅ Ｃｌｉｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅにしたがう寒天希釈試験またはマイクロ希釈試験で（ＣＬＳＩ，旧名称Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｅｅ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ（ＮＣＣＬＳ）２００６，Ｄｏｃｕｍｅｎｔ Ｍ７−Ａ７ Ｖｏｌ．２６，Ｎｏ．２："Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ Ｂａｃｔｅｒｉａ ｔｈａｔ Ｇｒｏｗ Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ−Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｓｔａｎｄａｒｄ"）；およびインビボでＮａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ（ＮＣＣＬＳ）ＶＯＬ．２４，Ｎｏ．２，Ｍ１１−Ａ５，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ Ａｎａｅｒｏｂｉｃ Ｂａｃｔｅｒｉａ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｓｔａｎｄａｒｄ；Ｓｉｘｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００４）にしたがう嫌気性細菌に対する抗微生物活性の測定において；およびインビボでマウス敗血症モデルにおいてＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓに対して，抗微生物（例えば抗菌）活性を示す。
したがって，本発明の化合物は，微生物，例えば細菌により媒介される疾病の治療および予防に適している。また，治療することができる疾病としては，例えば，ヘリコバクター，例えばＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉにより媒介される疾病，およびＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓにより媒介される疾病，Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａまたはナイセリア科により媒介される疾病が挙げられる。さらに，治療しうる疾病としては，一般に，微生物が炎症を媒介する炎症性疾患，例えば，にきびが挙げられる。
本発明の化合物は，好ましくは，皮膚および軟組織感染，例えば，膿痂疹，水疱性膿痂疹または膿瘡等の表皮感染，丹毒，蜂巣炎，紅色陰癬または壊死性筋膜炎等の皮膚感染，毛包炎，フルンケル症またはカルブンケル症等の濾胞性感染，爪周囲炎，指炎，ボトリオミセス症，乳腺炎，二次感染皮膚病巣，二次感染皮膚病，細菌キャリアの脱コロニー化，例えば，鼻のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓのキャリアの脱コロニー化，および局所適用によるにきび等の他の感染の治療に有用である。
したがって，さらに別の観点においては，本発明は，ヒトにおいて，皮膚および軟組織感染の治療に，およびにきびの治療に用いるための局所投与用に適合された医薬品の製造における，本発明の化合物またはその薬学的に許容しうる塩または誘導体または溶媒和物の使用を提供する。本発明はまた，皮膚または軟組織感染の治療において用いるための医薬品の製造における，本発明の化合物，またはその薬学的に許容しうる誘導体の使用を提供する。
別の観点においては，本発明は，医薬品として，好ましくは抗微生物剤，例えば抗生物質および抗嫌気性細菌剤として用いるための本発明の化合物を提供する。
さらに別の観点においては，本発明は，細菌等の微生物により媒介される疾病の治療用の医薬品の製造における本発明の化合物の使用を提供する。このような疾病としては，例えば，
−細菌，例えば，ブドウ球菌，連鎖球菌，腸球菌から選択される細菌により媒介される疾病；
−ヘリコバクターにより媒介される疾病
−レジオネラ属，ナイセリア科，モラクセラ属，パスツレラ科，コリネバクテリウム属により媒介される疾病
−Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓにより媒介される疾病
−例えば，マイコプラスマ科，クラミジア科および絶対嫌気性菌により媒介される疾病
−にきびの治療，
および／または
−細菌のコロニーをもつ個体の脱コロニー化
が挙げられる。
さらに別の観点においては，本発明は，微生物により媒介される疾病を治療する方法を提供し，この方法は，そのような治療を必要とする被験者に，有効量の本発明の化合物を，例えば医薬組成物の形で投与することを含む。
さらに別の観点においては，本発明は，にきびを治療する方法を提供し，この方法は，そのような治療を必要とする被験者に，有効量の本発明の化合物を，例えば医薬組成物の形で投与することを含む。
治療には治療および予防が含まれる。
抗微生物およびにきび治療用には，適当な投与量は，もちろん，例えば，用いられる本発明の化合物の化学的性質および薬物動態データ，個々の宿主，投与モード，および治療すべき状態の性質および重篤度によって異なるであろう。しかし，一般に，大型哺乳動物，例えばヒトにおいて満足しうる結果を得るためには，示される１日投与量は，約０．０１から３ｇの本発明の化合物の範囲内であり，例えば１日に４回までの分割投与により適宜投与される。
本発明の化合物は，慣用の任意の経路で，例えば，経腸的に，例えば経鼻，口腔，直腸，経口投与で；非経口的に，例えば，静脈内，筋肉内，皮下投与で；または局所的に，例えば，経皮的，鼻腔内，気管内投与により，例えば，コーティングしたまたはコーティングしていない錠剤，カプセル，アンプルまたはバイアルの形の注射用の溶液または懸濁液の形で，半固体製剤，例えば，軟膏，クリーム，ゲル，ペーストの形で，吸入用粉体，泡，チンキ剤，リップクリーム，コンシーラースティック，液滴，スプレイの形で，またはエリスロマイシン，例えばクラリスロマイシンまたはアジスロマイシン等のマクロライドと同様に座剤の形で，投与することができる。
本発明の化合物は，薬学的に許容しうる塩，例えば，酸付加塩または金属塩の形で；または遊離形で；任意に溶媒和物の形で投与することができる。塩の形の本発明の化合物は，遊離形の化合物と同じ程度の活性を示し，任意に溶媒和物の形であってもよい。
本発明の化合物は，単独で，または１またはそれ以上の他の薬学的に活性な薬剤との組み合わせで，本発明にしたがう薬品治療に用いることができる。そのような他の薬学的に活性な薬剤としては，例えば，他の抗生物質および抗炎症剤が挙げられる。本発明の化合物をにきびの治療に用いる場合には，他の薬学的製剤としては，にきびに対して活性な，または細菌キャリアの脱コロニー化／殺菌に用いられる別の薬剤が挙げられる。組み合わせとしては，２またはそれ以上の薬学的に活性な薬剤が同じ製剤中に存在する固定組み合わせ；別々の製剤中の２またはそれ以上の薬学的に活性な薬剤が同じ包装中で併用の指示とともに販売されるキット；および薬学的に活性な薬剤が別々に包装されているが同時または順番の投与の指示が与えられている自由組み合わせ，が挙げられる。
別の観点においては，本発明は，本発明の化合物，例えば式Ｉの化合物を，遊離体の形，または薬学的に許容しうる塩の形，および／または溶媒和物の形で，少なくとも１つの薬学的賦形剤，例えば，担体または希釈剤，例えば，増量剤，結合剤，崩壊剤，循環調節剤，潤滑剤，糖および甘味料，芳香剤，保存剤，安定化剤，湿潤剤および／または乳化剤，溶解剤，浸透圧を調節するための塩および／または緩衝液とともに含む医薬組成物を提供する
別の観点においては，本発明は，さらに別の薬学的に活性な薬剤を含む，本発明にしたがう医薬組成物を提供する。
そのような医薬組成物は，慣用の方法にしたがって，またはこれと同様にして，例えば，混合，顆粒化，コーティング，溶解または凍結乾燥プロセスにより製造することができる。
単位投与量形態は，例えば，約０．０１ｍｇから約３０００ｍｇ，例えば，１ｍｇから約１０００ｍｇを含むことができる。
本発明の化合物，例えば獣医学的に活性な化合物はさらに，家禽，ブタおよび仔ウシ等の動物における微生物疾患，例えば細菌疾患の予防および治療における動物薬として，および人工授精および卵浸漬手法用の希釈液としても適している。
別の観点においては，本発明は，動物薬として用いるための本発明の化合物を提供する。
さらに別の観点においては，本発明は，動物薬組成物を製造するための動物薬として有用な本発明の化合物を提供する。
別の観点においては本発明は，微生物，例えば細菌疾病の予防および治療のための獣医学的方法を提供し，この方法は，そのような治療を必要とする被験者に，有効量の本発明の化合物を，例えば，動物薬組成物の形で投与することを含む。
本発明の活性な化合物を動物薬として用いるためには，投与量はもちろん動物のサイズおよび年齢および所望の効果によって異なるであろう。例えば，予防的治療のためには，比較的低い用量をより長い期間，例えば，１から４週間投与する。飲料水中の好ましい用量は，０．０１２５から０．０５ｗ／ｖ，特に０．０１２５から０．０２５であり；食品中では１トンあたり２０から４００ｇ，好ましくは１トンあたり２０から２００ｇである。本発明の活性な化合物は，動物薬として，飲料水中で家禽に，餌中でブタに，経口または非経口で，例えば経口または非経口製剤の形で仔ウシに投与することが好ましい。
以下に実施例を参照して本発明をさらに詳細に説明する。これらの実施例は，例示の目的のためにのみ提供され，いかなる意味においても本発明を限定することを意図するものではない。
下記の略号を用いる：
ＢＯＣ ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル
ＤＣＣ Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ｈ 時間
ＭｅＯＨ メタノール
ｒｔ 室温
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
実施例
実施例１：１４−Ｏ−［（３−｛［（（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン
工程１：プレウロムチリントシレート
１４００ｍＬのメチルエチルケトン中の１８．６３ｇ（４９．２ｍｍｏｌ）のプレウロムチリンおよび９．３９ｇ（４９．２ｍｍｏｌ）の塩化トルエンスルホン酸の溶液に，３００ｍＬのメチルエチルケトン中の４．９８ｇ（４９．２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液を周囲温度でゆっくり加えた。反応液を周囲温度で２４時間撹拌し，形成した沈殿物を濾別し，２８００ｍＬの水を溶液に加えた。溶液を酢酸エチルで３回抽出し，有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し，減圧下で蒸発乾固させた。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.49 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 -16); 0.8 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1.02 (s, 3H, CH3 - 18); 1.29 (s, 3H, CH3 - 15); 2.38 (bs, 1H, H - 4); AB-システム (υA = 4.75, υB = 4.62, J = 16Hz, CH2 - 22); 5,00 (m, 2H, H - 20); 5.52 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 および 18Hz, H - 19); 7.46 (d, 2H, J = 8Hz, H - 24); 7.79 (d, 2H, J = 8Hz, H - 23)
工程２：１４−Ｏ−［（３−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン
９０ｍＬの純粋エタノール中の１．９６ｇ（１４ｍｍｏｌ）の（３−メルカプト−フェニル）−メタノール［３−メルカプト安息香酸からＣｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｅｘｐｒｅｓｓ，Ｖｏｌ７，Ｎｏ．１１，ｐｐ．８６５−８６８（１９９２）にしたがって製造］に，３２２ｍｇ（１４ｍｍｏｌ）のナトリウムを加えた。反応液を周囲温度で３０分間撹拌した後，１３０ｍＬのメチルエチルケトン中の７．４５ｇ（１４ｍｍｏｌ）のプレウロムチリントシレートの溶液を加え，反応液を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発乾固させ，酢酸エチルに溶解し，水で３回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し，減圧下で蒸発乾固させ，残渣をジクロロメタン／メタノール１００：１．５を移動相として用いてシリカゲルでクロマトグラフィーを行った。得られた物質は結晶であった（Ｆｐ．１３９−１４１℃）。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.68 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 -16); 0.88 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1.12 (s, 3H, CH3 - 18); 1.42 (s, 3H, CH3 - 15); 2.06 (bs, 1H, H - 4); 3.32 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3.59 (s, 2H, CH2 - 22); 4.66 (s, 2H, CH2 - 27); 5.15 および 5.30 (2xm, 2H, H - 20); 5.72 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.41 (dd, 1H, J = 11 および 17Hz, H - 19); 7.19 および 7.28 (2xm, 3H, H - 24,25 および 26); 7.38 (s, 1H, H - 23)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.56 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3-16); 0.79 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 17); 0.98 (s, 3H, CH3 - 18); 1.30 (s, 3H, CH3 - 15); 2.35 (bs, 1H, H - 4); 3.37 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-システム (υA = 3.81, υB = 3.74, J = 16Hz, CH2 - 22); 4.44 (d, 2H, J = 6Hz, CH2 - 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.49 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (m, 1H, H - 19), 7.10 - 7.27 (4xm, 4H, H - 23, 24, 25 および 26)
工程３：１４−Ｏ−［（３−メタンスルホニルオキシメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン
２５０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の６ｇ（１２ｍｍｏｌ）の１４−Ｏ−［（３−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリンに，２．１７ｍＬ（２０ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンおよび３．０６ｇ（１８ｍｍｏｌ）の無水メタンスルホン酸を，触媒量の４−ジメチルアミノピリジンとともに加えた。反応混合物を周囲温度で２時間保持した。水を加えた後，混合物を酢酸エチルで抽出し，有機相を水およびブラインで数回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧下で濃縮した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧下で濃縮し，ジクロロメタン／メタノール１００：１を移動相として用いてシリカゲルでクロマトグラフィーを行った。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.68 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.87 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1.12 (s, 3H, CH3 - 18); 1.40 (s, 3H, CH3 - 15); 2.08 (bs, 1H, H - 4); 2.96 (s, 3H, CH3 - 28); 3.34 (d, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3.59 (s, 2H, CH2 - 22); 5.15 および 5.30 (2xm, 2H, H - 20); 5.72 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.40 (dd, 1H, J = 11 および 17Hz, H - 19); 7.23 - 7.43 (m, 4H, H - 23,24,25 および 26)
工程４：１４−Ｏ−［（３−アジドメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン
１０ｍＬのＤＭＦ中の１ｇ（１．７３ｍｍｏｌ）の１４−Ｏ−［（３−メタンスルホニルオキシメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリンに，４４９ｍｇ（６．９ｍｍｏｌ）のＮａＮ３を加えた。得られた懸濁液を５０℃で４．５時間撹拌し，周囲温度で一晩保持した。水および酢酸エチルを加え，有機相を水およびブラインで数回洗浄した。減圧下で濃縮した後，残渣をシリカでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ１００：１を移動相として用いてクロマトグラフィーを行った。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1.00 (s, 3H, CH3 - 18); 1.30 (s, 3H, CH3 - 15); 2.34 (bs, 1H, H - 4); 3.37 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-システム (υA = 3.85, υB = 3.78, J = 16Hz, CH2 - 22); 4.39 (s, 2H, CH2 - 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.49 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 および 18 Hz, H - 19); 7.18 (m, 1H, H - 25); 7.32 (m, 2H, H - 24 および 26); 7.34 (bs, 1H, H - 23)
工程５：１４−Ｏ−［（３−アミノメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン塩酸塩
１ｇ（１．９ｍｍｏｌ）の１４−Ｏ−［（３−アジドメチル）−フェニルスルファニル−アセチル］−ムチリンを３０ｍＬのＴＨＦに溶解し，９００ｍｇのリンドラー触媒を加え，反応混合物を６時間水素化した。反応混合物をセライトを通して濾過し，減圧下で濃縮し，残渣をシリカでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ１０：１を移動相として用いてクロマトグラフィーを行った。塩酸塩は，１２５ｍｇの１４−Ｏ−［（３−アミノメチル）−フェニルスルファニル−アセチル］−ムチリンを３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し，２ｍＬのＨＣｌ−飽和Ｅｔ２Ｏを加えることにより製造した。４５分後，反応液を減圧下で蒸発乾固させた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.57 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1.00 (s, 3H, CH3 - 18), 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.38 (bs, 1H, H - 4); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-システム (υA = 3.89, υB = 3.82, J = 16Hz, CH2 - 22); 3.95 (s, 2H, CH2 - 27); 4.98 (m, 2H, H - 20); 5.51 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.05 (dd, 1H, J = 11 および 18Hz, H - 19); 7,30 (m, 3H, H - 24,25 および 26); 7,48 (s, 1H, H - 23)
工程６：１４−Ｏ−［（３−｛［（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン
２．５ｍＬのＴＨＦ中の２００ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）の１４−Ｏ−［（３−アミノメチル）−フェニルスルファニル−アセチル］−ムチリンに，１８０ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）のＢＯＣ−Ｄ−ホモプロリンを１２４ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＣおよび４９ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰとともに加えた。反応液を周囲温度で３時間撹拌し，形成された沈殿物を濾別し，濾液を減圧下で蒸発乾固させた。残渣をシリカでジクロロメタン／メタノール１００：２を移動相として用いてクロマトグラフィーを行った。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18), 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 1.34 (bs, 9H, CH3 - 33); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.03 および 4.56 (2xbm, 2H, CH2 - 32); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-システム (υA = 3.81, υB = 3.74, J = 16Hz, CH2 - 22); 3.81 (bm, 1H, H - 28); 4.23 (bm, 2H, CH2 - 27); 4.98 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (m, 1H, H - 19); 7,05 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7.20 (m, 3H, H - 24,25 および 26)
工程７：１４−Ｏ−［（３−｛［（（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン塩酸塩
２０８ｍｇの１４−Ｏ−［（３−｛［（（Ｒ）−ＢＯＣ−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリンを３ｍＬのジクロロメタンに溶解し，４ｍＬのＨＣｌ−飽和Ｅｔ２Ｏを加えた。反応液を周囲温度で４時間保持し，減圧下で蒸発乾固させた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.58 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18), 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 2.90 および 3.21 (2xm, 2H, CH2 - 32); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-システム (υA = 3.84, υB = 3.77, J = 16Hz, CH2 - 22); 3.78 (bm, 1H, H - 28); 4.29 (d, 2H, J = 6Hz, CH2- 27); 4.96 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 および 18Hz, H - 19); 7,07 (m, 1H, H - 23); 7.22 (m, 3H, H - 24,25 および 26)
同様にして，下記の化合物を製造した。
実施例２：１４−Ｏ−［（３−｛［（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル）−ブチリルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.91 および 0.92 (2xd, 6H, J = 7Hz, CH3 - 30); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3.58 (bs, 1H, H - 28); AB-システム (υA = 3.84, υB = 3.77, J = 16Hz, CH2 - 22); ABX-システム (υA = 4.34, υB = 4.27, JAB = 15Hz, JAX = 6Hz, JBX = 6Hz, CH2- 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.51 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 および 18Hz, H - 19); 7.10 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7.24 (m, 3H, H - 24,25 および 26)
実施例３：１４−Ｏ−［（３−｛［（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.57 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); ABX-システム (υA = 3.20, υB = 3.12, JAB = 12Hz, JAX = 5Hz, JBX= 2Hz, CH2 - 31); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-システム (υA = 3.85, υB = 3.77, J = 16Hz, CH2 - 22); 4.20 - 4.38 (3xm, 4H, CH2 - 27, H - 28 および 30); 4.96 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 および 18Hz, H - 19); 7.08 (m, 1H, H - 23); 7.22 (m, 3H, H - 24,25 および 26)
実施例４：１４−Ｏ−［（３−｛［（Ｓ）−２−アミノ−３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオニルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); ABX-システム (υA = 3.28, υB = 3.18, JAB = 16Hz, JAX = 7Hz, JBX= 7Hz, CH2 - 29); 3.37 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-システム (υA = 3.85, υB = 3.78, J = 16Hz, CH2 - 22); 4.25 (m, 3H, CH2 - 27 および H - 28); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 および 18Hz, H - 19); 6.98 (m, 1H, H - 23); 7.21 (m, 3H, H - 24,25 および 26); 7.45 (s, 1H, H - 30); 9.02 (s, 1H, H - 31)
実施例５：１４−Ｏ−［（３−｛［（Ｒ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 1.37 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 29); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-システム (υA = 3.84, υB = 3.77, J = 16Hz, CH2 - 22); 3.84 (bm, 1H, H - 28); 4.28 (d, 2H, J = 6Hz, CH2- 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 および 18Hz, H - 19); 7.07 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7.21 (m, 3H, H - 24,25 および 26)
実施例６：１４−Ｏ−［（３−｛［２−（２−アミノ−アセチルアミノ）−アセチルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.37 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3.58 (m, 2H, CH2 - 29); AB-システム (υA = 3.84, υB = 3.77, J = 16Hz, CH2 - 22); 3.84 (m, 2H, CH2 - 28); 4.23 (d, 2H, J = 6Hz, CH2 - 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.03 (m, 1H, H - 19); 7.07 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7.20 (m, 3H, H - 24,25 および 26)
実施例７：１４−Ｏ−［（３−｛［（（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.19 (bm, 2H, CH2 - 31); 3.37 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-システム (υA = 3.84, υB = 3.77, J = 16Hz, CH2 - 22); 4.19 (bm, 1H, H - 28); 4.30 (m, 2H, CH2- 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (m, 1H, H - 19); 7.08 (m, 1H, H - 23); 7.23 (m, 3H, H - 24,25 および 26)
実施例８：１４−Ｏ−［（３−｛［（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); ABX-システム (υA = 2.94, υB = 2.88, JAB = 15Hz, JAX = 7Hz, JBX= 7Hz, CH2 - 29); 3.37 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-システム (υA = 3.84, υB = 3.77, J = 16Hz, CH2 - 22); 3.92 (t, 1H, J = 7Hz, H - 28); ABX-システム (υA = 4.27, υB = 4.20, JAB = 15Hz, JAX = 6Hz, JBX = 6Hz, CH2- 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 および 18Hz, H - 19); 6.68 (d, 2H, J = 8Hz, H - 31); 6.86 (m, 1H, H - 23); 6.99 (d, 2H, J = 8Hz, H - 30); 7.22 (m, 3H, H - 24,25 および 26)
実施例９：１４−Ｏ−［（３−｛［２−アミノ−アセチルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.57 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3.59 (s, 2H, CH2 - 28); AB-システム (υA = 3.85, υB = 3.78, J = 16Hz, CH2 - 22); 4.29 (d, 2H, J = 6Hz, CH2 - 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 および 18Hz, H - 19); 7.11 (m, 1H, H - 23); 7.24 (m, 3H, H - 24,25 および 26)
実施例１０：１４−Ｏ−［（３−｛［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−プロピオニルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.26 および 1.33 (2xd, 6H, J = 7Hz, CH3 - 29 および 31); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.37 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-システム (υA = 3.83, υB = 3.76, J = 16Hz, CH2 - 22); 3.84 (m, 1H, H - 30); 4.22 (m, 2H, CH2- 27); 4.35 (m, 1H, H - 28); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.03 (m, 1H, H - 19); 7.04 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7.21 (m, 3H, H - 24,25 および 26)
実施例１１：１４−Ｏ−［（３−｛［（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル）−ブチリルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン塩酸塩
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.91 および 0.92 (2xd, 6H, J = 7Hz, CH3 - 30); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.37 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3.60 (m, 1H, H - 28); AB-システム (υA = 3.84, υB = 3.77, J = 16Hz, CH2 - 22); ABX-システム (υA = 4.34, υB = 4.25, JAB = 15Hz, JAX = 6Hz, JBX = 6Hz, CH2- 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 および 18Hz, H - 19); 7.12 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7.24 (m, 3H, H - 24,25 および 26)
実施例１２：１４−Ｏ−［（３−｛（２−［（（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチルアミノ）−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.58 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.81 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1.01 (s, 3H, CH3 - 18); 1.33 (s, 3H, CH3 - 15); 2.38 (bs, 1H, H - 4); 3.19 (m, 2H, CH2 - 32); 3.39 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-システム (υA = 3.89, υB = 3.79, J = 16Hz, CH2 - 22); 3.85 (m, 2H, CH2 - 28); 4.24 (m, 3H, CH2 - 27 および H - 29); 4.97 (m, 2H, H - 20); 5.52 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.05 (m, 1H, H - 19); 7.08 (m, 1H, H - 23); 7.23 (m, 3H, H - 24,25 および 26)
実施例１３：１４−Ｏ−［（３−｛［（（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ）−ブチリルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.11 (d, 3H, J = 6Hz, CH3 - 30); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3.58 (d, 1H, J = 6Hz, H - 28); AB-システム (υA = 3.84, υB = 3.78, J = 16Hz, CH2 - 22); 3.91 (m, 1H, H - 29); 4.30 (m, 2H, CH2 - 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.51 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 および 18Hz, H - 19); 7.12 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7.25 (m, 3H, H - 24,25 および 26)
実施例１４：１４−Ｏ−［（３−｛［（Ｒ）−２，６−ジアミノ−ヘキサノイルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 2.72 (m, 2H, CH2 - 32); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-システム (υA = 3.86, υB = 3.78, J = 16Hz, CH2 - 22); 3.79 (m, 1H, H - 28); ABX-システム (υA = 4.33, υB = 4.25, JAB = 15Hz, JAX = 6Hz, JBX = 6Hz, CH2- 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.05 (dd, 1H, J = 11 および 18Hz, H - 19); 7.11 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7.25 (m, 3H, H - 24,25 および 26)
実施例１５：１４−Ｏ−［（３−｛［（Ｒ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.55 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.78 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.35 (bs, 1H, H - 4); ABX-システム (υA = 3.23, υB = 3.12, JAB = 15Hz, JAX = 6Hz, JBX= 8Hz, CH2 - 29); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-システム (υA = 3.83, υB = 3.76, J = 16Hz, CH2 - 22); 4.00 (t, 1H, J = 7Hz, H - 28); 4.23 (m, 2H, CH2- 27); 4.94 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 および 18Hz, H - 19); 6.89 (m, 1H, H - 23); 6.99 および 7.08 (2xt, 2H, J = 7Hz, H - 32 および 33); 7.18 (m, 4H, H - 24,25,26 および 30); 7.36 および 7.65 (2xd, 2H, J = 8Hz, H - 31 および 34)
実施例１６：１４−Ｏ−［（３−｛［（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン塩酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.03 (m, 2H, CH2 - 29); 3.37 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-システム (υA = 3.83, υB = 3.76, J = 16Hz, CH2 - 22); 4.01 (m, 1H, H - 28); ABX-システム (υA = 4.26, υB = 4.17, JAB = 15Hz, JAX = 6Hz, JBX = 5Hz, CH2- 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 および 18Hz, H - 19); 6.86 (m, 1H, H - 23); 7.18 および 7.27 (2xm, 8H, H - 24,25,26,30,31 および 32)
実施例１７：１４−Ｏ−［（３−｛［（Ｒ）−２−アミノ−３−カルバモイル−プロピオニルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン塩酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.57 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); ABX-システム (υA = 2.71, υB = 2.63, JAB = 17Hz, JAX = 5Hz, JBX= 8Hz, CH2 - 29); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-システム (υA = 3.85, υB = 3.78, J = 16Hz, CH2 - 22); 4.07 (dd, 1H, J = 5 および 8Hz, H - 28); 4.28 (m, 2H, CH2- 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.51 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 および 18Hz, H - 19); 7.09 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7.22 (m, 3H, H - 24,25 および 26)
実施例１８：１４−Ｏ−［（３−｛［（Ｓ）−２，６−ジアミノ−ヘキサノイルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 2.73 (t, 2H, J = 8Hz, CH2 - 32); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-システム (υA = 3.85, υB = 3.78, J = 16Hz, CH2 - 22); 3.80 (m, 1H, H - 28); ABX-システム (υA = 4.33, υB = 4.25, JAB = 15Hz, JAX = 6Hz, JBX = 6Hz, CH2- 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.05 (dd, 1H, J = 11 および 18Hz, H - 19); 7.11 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7.23 (m, 3H, H - 24,25 および 26)
実施例１９：１４−Ｏ−［（３−｛［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタノイルアミノ）−４−メチル−ペンタノイルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.82 - 0.88 (4xd, 12H, J = 7Hz, CH3 - 31 および 35); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.39 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-システム (υA = 3.82, υB = 3.75, J = 15Hz, CH2 - 22); 3.77 (m, 1H, H - 32); 4.20 (m, 2H, CH2- 27); 4.38 (m, 1H, H - 28); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.05 (dd, 1H, J = 11 および 18Hz, H - 19); 7.00 (m, 1H, H - 23); 7.22 (m, 3H, H - 24,25 および 26)
実施例２０：１４−Ｏ−［（３−｛［（（Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ）−プロピオニルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3.75 (m, 2H, CH2 - 29); 3.84 (m, 1H, H - 28); AB-システム (υA = 3.84, υB = 3.78, J = 16Hz, CH2 - 22); 4.29 (m, 2H, CH2- 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (m, 1H, H - 19); 7.10 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7.22 (m, 3H, H - 24,25 および 26)
実施例２１：１４−Ｏ−［（３−｛［（Ｓ）−２−アミノ−プロピルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 1.37 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 29); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-システム (υA = 3.84, υB = 3.77, J = 16Hz, CH2 - 22); 3.86 (m, 1H, H - 28); 4.28 (d, 2H, J = 6Hz, CH2- 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 および 18Hz, H - 19); 7.08 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7.22 (m, 3H, H - 24,25 および 26)
実施例２２：１４−Ｏ−［（３−｛［（Ｒ）−２−アミノ−４−カルバモイル−ブチリルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン塩酸塩
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-システム (υA = 3.84, υB = 3.78, J = 16Hz, CH2 - 22); 3.82 (m, 1H, H - 28); ABX-システム (υA = 4.35, υB = 4.23, JAB = 15Hz, JAX = 6Hz, JBX = 5Hz, CH2- 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 および 18Hz, H - 19); 7.11 (m, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7.24 (m, 3H, H - 24,25 および 26)
実施例２３：１４−Ｏ−［（３−｛［（（Ｓ）−１−（２−アミノ−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン塩酸塩
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3.45 および 3.56 (2xm, 2H, CH2 - 30); AB-システム (υA = 3.83, υB = 3.76, J = 16Hz, CH2 - 22); 3.78 (m, 2H, CH2 - 32); ABX-システム (υA = 4.26, υB = 4.16, JAB = 15Hz, JAX = 6Hz, JBX = 6Hz, CH2- 27); 4.36 (m, 1H, H - 28); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 および 17Hz, H - 19); 7.07 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7.21 (m, 3H, H - 24,25 および 26)
実施例２４：１４−Ｏ−［（３−｛［（Ｒ）−２−アミノ−３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオニルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); ABX-システム (υA = 3.27, υB = 3.19, JAB = 17Hz, JAX = 6Hz, JBX= 7Hz, CH2 - 29); 3.37 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-システム (υA = 3.85, υB = 3.78, J = 16Hz, CH2 - 22); 4.24 (m, 3H, CH2 - 27 および H - 28); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 および 18Hz, H - 19); 6.98 (m, 1H, H - 23); 7.22 (m, 3H, H - 24,25 および 26); 7.44 (s, 1H, H - 30); 9.00 (s, 1H, H - 31)
実施例２５：１４−Ｏ−［（３−｛［（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); AB-システム (υA = 3.38, υB = 3.07, J = 12Hz, CH2 - 31); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-システム (υA = 3.85, υB = 3.78, J = 16Hz, CH2 - 22); 4.27 - 4.46 (3xm, 4H, CH2 - 27, H - 28 および 30); 4.96 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (m, 1H, H - 19); 7.08 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7.23 (m, 3H, H - 24,25 および 26)
実施例２６：１４−Ｏ−［（３−｛［（（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18), 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 2.89 および 3.19 (2xm, 2H, CH2 - 32); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-システム (υA = 3.85, υB = 3.78, J = 16Hz, CH2 - 22); 3.78 (bm, 1H, H - 28); 4.29 (d, 2H, J = 6Hz, CH2- 27); 4.96 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 および 18Hz, H - 19); 7,08 (m, 1H, H - 23); 7.23 (m, 3H, H - 24,25 および 26)
実施例２７：１４−Ｏ−［（３−｛［（（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.29 (m, 2H, CH2 - 31); 3.37 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-システム (υA = 3.84, υB = 3.76, J = 16Hz, CH2 - 22); 4.19 (m, 1H, H - 28); 4.30 (m, 2H, CH2- 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (m, 1H, H - 19); 7.09 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7.24 (m, 3H, H - 24,25 および 26)
実施例２８：１４−Ｏ−［（３−｛［（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.78 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); ABX-システム (υA = 2.95, υB = 2.88, JAB = 15Hz, JAX = 7Hz, JBX= 7Hz, CH2 - 29); 3.37 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-システム (υA = 3.83, υB = 3.76, J = 16Hz, CH2 - 22); 3.92 (t, 1H, J = 7Hz, H - 28); ABX-システム (υA = 4.27, υB = 4.19, JAB = 15Hz, JAX = 6Hz, JBX = 6Hz, CH2- 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 および 18Hz, H - 19); 6.68 (d, 2H, J = 8Hz, H - 31); 6.85 (m, 1H, H - 23); 6.99 (d, 2H, J = 8Hz, H - 30); 7.22 (m, 3H, H - 24,25 および 26)
実施例２９：１４−Ｏ−［（３−｛［（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.03 (m, 2H, CH2 - 29); 3.37 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-システム (υA = 3.83, υB = 3.77, J = 16Hz, CH2 - 22); 4.00 (t, 1H, J = 7Hz, H - 28); ABX-システム (υA = 4.27, υB = 4.17, JAB = 15Hz, JAX = 6Hz, JBX = 6Hz, CH2- 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 および 18Hz, H - 19); 6.86, (m, 1H, H - 23); 7.17 および 7.27 (2xm, 8H, H - 24,25,26,30,31 および 32)
実施例３０：１４−Ｏ−［（３−｛［（（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ）−プロピオニルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3.73 (m, 3H, CH2 - 29); 3.84 (m, 1H, H - 28); AB-システム (υA = 3.84, υB = 3.77, J = 16Hz, CH2 - 22); 4.29 (m, 2H, CH2- 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (m, 1H, H - 19); 7.10 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7.22 (m, 3H, H - 24,25 および 26)
実施例３１：１４−Ｏ−［（３−｛［（（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ）−ブチリルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.13 (d, 3H, J = 6Hz, CH3 - 30); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3.58 (d, 1H, J = 6Hz, H - 28); AB-システム (υA = 3.84, υB = 3.77, J = 16Hz, CH2 - 22); 3.89 (m, 1H, H - 29); 4.29 (m, 2H, CH2 - 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (m, 1H, H - 19); 7.12 (bd, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7.25 (m, 3H, H - 24,25 および 26)
実施例３２：１４−Ｏ−［（３−｛［（（Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ）−プロピオニルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−アセチル］−ムチリン塩酸塩
工程１：１４−Ｏ−［３−ヒドロキシメチル−フェノキシアセチル］−ムチリン
１５０ｍＬのＤＭＦ中の１．４２ｇ（５６．４ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムに，８０ｍＬのＤＭＦ中の７ｇ（５６．４ｍｍｏｌ）の３−ヒドロキシメチル−フェノールを室温で加えた。反応液を３０℃で３０分間撹拌した後，１３０ｍＬのアセトン中の３０ｇ（５６．４ｍｍｏｌ）のプレウロムチリントシレートの溶液を加え，反応液を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発乾固させ，酢酸エチルに溶解し，水で３回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し，減圧下で蒸発乾固させ，残渣をジクロロメタン／メタノール１００：２を移動相として用いてシリカゲルでクロマトグラフィーを行った。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.64 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3-16); 0.81 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 17); 1.04 (s, 3H, CH3 - 18); 1.34 (s, 3H, CH3 - 15); 2.40 (s, 1H, H - 4); 3.41 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 4.40 (m, 2H, CH2 - 27); AB-システム (υA = 4.74, υB = 4.62, J = 17Hz, CH2 - 22); 5.04 (m, 2H, H - 20); 5.08 (m, 1H, H - 14); 6.11 (dd, 1H, J = 11 および 18Hz, H - 19), 6.73 (dd, 1H, J = 2 および 8Hz, H - 26); 6.80 (bs, 1H, H - 23); 6.92 (d, 1H, J = 8Hz, H - 24 および 26); 7.19 (m, 1H, H - 25)
工程２：１４−Ｏ−［（３−メタンスルホニルオキシメチル−フェノキシ）−アセチル］−ムチリン
４００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の２３ｇ（４７．５ｍｍｏｌ）の１４−Ｏ−［３−ヒドロキシメチル−フェノキシアセチル］−ムチリンおよび８．８８ｍＬ（８０．８ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンおよび触媒量の４−ジメチルアミノピリジンに，８０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の１４．４２ｇ（８２．８ｍｍｏｌ）の無水メタンスルホン酸を＋４℃で加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。水を加えた後，混合物を酢酸エチルで抽出し，次に有機相を水およびブラインで数回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧下で濃縮し，シリカゲルでジクロロメタン／メタノール１００：１を移動相としてクロマトグラフィーを行った。
1H-NMR (400 MHz, DMSO, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.64 (d, 3H, J = 7Hz, CH3- 16); 0.81 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1.04 (s, 3H, CH3- 18); 1.34 (s, 3H, CH3 - 15); 2.40 (bs, 1H, H - 4); 3.20 (s, 3H, CH3- 28); 3.39 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-システム (υA = 4.76, υB = 4.68, J = 16Hz, CH2 - 22); 5.01 および 5.07 (2xdd, 2H, J = 2 および 11Hz; J = 2 および 18Hz, H - 20); 5.60 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.11 (dd, 1H, J = 11 および 17Hz, H - 19); 6.92 (dd, 1H, J = 2 および 8Hz, H - 26); 6.98 (d, 1H, J = 2Hz, H - 23);7.03 (d, 1H, J = 8Hz, H - 24); 7.31 (t, 1H, J = 8Hz, H - 25)
工程３：１４−Ｏ−［（３−アジドメチル−フェノキシ）−アセチル］−ムチリン
８０ｍＬのＤＭＦ中の８．１４ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）の１４−Ｏ−［（３−メタンスルホニルオキシメチル−フェノキシ）−アセチル］−ムチリンに，３．７７ｇ（５８ｍｍｏｌ）のＮａＮ３を加えた。得られた懸濁液を５０℃で４．５時間撹拌し，周囲温度で一晩保持した。水および酢酸エチルを加え，有機相を水およびブラインで数回洗浄した。減圧下で濃縮した後，残渣をシリカでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ１００：１を移動相として用いてクロマトグラフィーを行った。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.64 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.81 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1.04 (s, 3H, CH3 - 18); 1.33 (s, 3H, CH3 - 15); 2.41 (bs, 1H, H - 4); 3.41 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 4.38 (m, 2H, CH2 - 27); AB-システム (υA = 4.74, υB = 4.68, J = 17Hz, CH2 - 22); 5.03 (m, 2H, H - 20); 5.60 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.11 (dd, 1H, J = 11 および 18 Hz, H - 19); 6.88 (dd, 1H, J = 2 および 8Hz, H - 26); 6.90 (bs, 1H, H - 23); 6.95 (d, 1H, J = 8Hz, H - 24); 7.29 (t, 1H, J = 8Hz, H - 25)
工程４：１４−Ｏ−［（３−アミノメチル−フェノキシ）−アセチル］−ムチリン塩酸塩
５．６ｇ（１１ｍｍｏｌ）の１４−Ｏ−［（３−アジドメチル−フェノキシ）−アセチル］−ムチリンを１７０ｍＬのＴＨＦに溶解し，５．１ｇのリンドラー触媒を加え，反応混合物を３０分間水素化した。反応混合物をセライトを通して濾過し，減圧下で濃縮し，残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ１０：１を移動相として用いてシリカでクロマトグラフィーを行った。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.64 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.81 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1.04 (s, 3H, CH3 - 18), 1.34 (s, 3H, CH3 - 15); 2.40 (bs, 1H, H - 4); 3.42 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3.64 (s, 2H, CH2 - 27); AB-システム (υA = 4.69, υB = 4.62, J = 17Hz, CH2 - 22); 5.01 および 5.07 (2xdd, 2H, J = 2 および 11Hz; J = 2 および 18Hz, H - 20); 5.60 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.11 (dd, 1H, J = 11 および 18Hz, H - 19); 6.70 (dd, 1H, J = 2 および 8Hz; H - 26); 6.86 (d, 1H, J = 2Hz, H - 23); 6.89 (d, 1H, J = 8Hz, H - 24); 7.16 (t, 1H, J = 8Hz, H - 25)
塩酸塩は，１２５ｍｇの１４−Ｏ−［（３−アミノメチル）−フェニルスルファニル−アセチル］−ムチリンを３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し，２ｍＬのＨＣｌ−飽和Ｅｔ２Ｏを加えることにより得た。４５分後，反応液を減圧下で蒸発乾固させた。
工程５：１４−Ｏ−［（３−｛［（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ）−プロピオニルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−アセチル］−ムチリン
６ｍＬのＴＨＦ中の３００ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）の１４−Ｏ−［（３−アミノメチル−フェノキシ）−アセチル］−ムチリンに，２０７ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）のＢＯＣ−Ｄ−プロリンを１９８ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＣおよび７５ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰとともに加えた。反応液を周囲温度で３時間撹拌し，形成した沈殿物を濾別し，濾液を減圧下で蒸発乾固させた。残渣をジクロロメタン／メタノール１００：４を移動相として用いてシリカでクロマトグラフィーを行った。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.64 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.81 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1.05 (s, 3H, CH3 - 18); 1.34 (s, 3H, CH3 - 15); 1.37 (s, 9H, CH3 - 30); 2.40 (bs, 1H, H - 4); 3.41 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3.56 (m, 2H, CH2 - 29); 3.98 (m, 1H, H - 28); ABX-システム (υA = 4.26, υB = 4.19, JAB = 16Hz, JAX = 6Hz, JBX = 6Hz, CH2- 27); (AB-システム (υA = 4.68, υB = 4.64, J = 17Hz, CH2 - 22); 5.01 および 5.07 (2xdd, 2H, J = 2 および 11Hz; J = 2 および 18Hz, H - 20); 5.61 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.12 (dd, 1H, J = 11 および 18 Hz, H - 19); 6.72 (dd, 1H, J = 2 および 8Hz, H - 26); 6.79 (bs, 1H, H - 23); 6.83 (d, 1H, J = 8Hz, H - 24); 7.16 (t, 1H, J = 8Hz, H - 25)
工程６：１４−Ｏ−［（３−｛［（（Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ）−プロピオニルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−アセチル］−ムチリン塩酸塩
１７３ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の１４−Ｏ−［（３−｛［（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ）−プロピオニルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−アセチル］−ムチリンを２ｍＬのジクロロメタンに溶解し，５ｍＬのＨＣｌ−飽和Ｅｔ２Ｏを加えた。反応液を周囲温度で３時間保持し，減圧下で蒸発乾固させた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.64 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.81 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1.05 (s, 3H, CH3 - 18), 1.35 (s, 3H, CH3 - 15); 2.40 (bs, 1H, H - 4); 3.41 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3.76 (m, 2H, CH2 - 29); 3.84 (dd, 1H, J = 4 および 6Hz, H - 28); ABX-システム (υA = 4.32, υB = 4.26, JAB = 16Hz, JAX = 6Hz, JBX= 6Hz, CH2 - 27); AB-システム (υA = 4.71, υB = 4.62, J = 17Hz, CH2 - 22); 5.01 および 5.07 (2xdd, 2H, J = 2 および 11Hz; J = 2 および 18Hz, H - 20); 5.60 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.11 (dd, 1H, J = 11 および 18 Hz, H - 19); 6.76 (dd, 1H, J = 2 および 8Hz, H - 26); 6.84 (bs, 1H, H - 23); 6.87 (d, 1H, J = 8Hz, H - 24); 7.21 (t, 1H, J = 8Hz, H - 25)
同様にして，下記の化合物を製造した。
実施例３３：１４−Ｏ−［（３−｛［（（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−アセチル］−ムチリン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.63 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.81 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1.05 (s, 3H, CH3 - 18), 1.34 (s, 3H, CH3 - 15); 2.40 (bs, 1H, H - 4); 3.18 (m, 2H, CH2 - 31); 3.41 (d, 1H, J = 6Hz, H - 11); 4.18 (m, 1H, H - 28); 4.28 (m, 2H, CH2 - 27); AB-システム (υA = 4.72, υB = 4.63, J = 17Hz, CH2 - 22); 5.01 および 5.07 (2xdd, 2H, J = 2 および 11Hz; J = 2 および 18Hz, H - 20); 5.60 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.11 (dd, 1H, J = 11 および 18Hz, H - 19); 6.77 (dd, 1H, J = 2 および 8Hz; H - 26); 6.83 (bs, 1H, H - 23); 6.86 (d, 1H, J = 8Hz, H - 24); 7.22 (t, 1H, J = 8Hz, H - 25)
実施例 34: 14-O-[(3-{[(S)-2-アミノ-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-メチル}-フェノキシ)-アセチル]-ムチリン 塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.63 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.81 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1.03 (s, 3H, CH3 - 18); 1.34 (s, 3H, CH3 - 15); 2.39 (bs, 1H, H - 4); ABX-システム (υA = 2.97, υB = 2.89, JAB = 14Hz, JAX = 7Hz, JBX= 7Hz, CH2 - 29); 3.39 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3.92 (t, 1H, J = 7Hz, H - 28); ABX-システム (υA = 4.25, υB = 4.19, JAB = 15Hz, JAX = 6Hz, JBX = 6Hz, CH2- 27); AB-システム (υA = 4.70, υB = 4.62, J = 17Hz, CH2 - 22); 5.01 および 5.07 (2xdd, 2H, J = 2 および 11Hz; J = 2 および 18Hz, H - 20); 5.60 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.11 (dd, 1H, J = 11 および 18Hz, H - 19); 6.65 (d, 2H, J = 8Hz, H - 24); 6.68 (d, 2H, J = 8Hz, H - 31); 6.76 (dd, 1H, J = 2 および 8Hz, H - 26); 6.79 (bs, 1H, H - 23); 7.00 (d, 2H, J = 8Hz, H - 30); 7.17 (t, 1H, J = 8Hz, H - 25)
実施例３５：１４−Ｏ−［（３−｛［（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−アセチル］−ムチリン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.63 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.80 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1.02 (s, 3H, CH3 - 18); 1.34 (s, 3H, CH3 - 15); 2.40 (bs, 1H, H - 4); ABX-システム (υA = 2.96, υB = 2.88, JAB = 14Hz, JAX = 7Hz, JBX= 7Hz, CH2 - 29); 3.41 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3.92 (t, 1H, J = 7Hz, H - 28); 4.23 (m, 2H, CH2 - 27); AB-システム (υA = 4.71, υB = 4.62, J = 17Hz, CH2 - 22); 5.01 および 5.07 (2xdd, 2H, J = 2 および 11Hz; J = 2 および 18Hz, H - 20); 5.60 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.11 (dd, 1H, J = 11 および 18Hz, H - 19); 6.65 (d, 2H, J = 8Hz, H - 24); 6.68 (d, 2H, J = 8Hz, H - 31); 6.76 (dd, 1H, J = 2 および 8Hz, H - 26); 6.79 (bs, 1H, H - 23); 6.99 (d, 2H, J = 8Hz, H - 30); 7.17 (t, 1H, J = 8Hz, H - 25)
実施例３６：１４−Ｏ−［（３−｛［（（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−アセチル］−１９，２０−ジヒドロムチリン塩酸塩
工程１：１４−Ｏ−［（３−アミノメチル−フェノキシ）−アセチル］−１９，２０−ジヒドロムチリン
５．３ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）の１４−Ｏ−［（３−アジドメチル−フェノキシ）−アセチル］−ムチリンを１６０ｍＬのＴＨＦに溶解し，４．８ｇのリンドラー触媒を加え，反応混合物を周囲温度で６５時間水素化した。反応混合物をセライトを通して濾過し，減圧下で濃縮し，残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ１０：１を移動相として用いてシリカでクロマトグラフィーを行った。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.61 (t, 3H, J = 7Hz, CH3 - 20); 0.64 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.80 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.84 (s, 3H, CH3 - 18), 1.33 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.34 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3.64 (s, 2H, CH2 - 27); AB-システム (υA = 4.71, υB = 4.62, J = 17Hz, CH2 - 22); 5.58 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.70 (dd, 1H, J = 2 および 8Hz; H - 26); 6.87 (bs, 1H, H - 23); 6.90 (d, 1H, J = 8Hz, H - 24); 7.16 (t, 1H, J = 8Hz, H - 25)
工程２：１４−Ｏ−［（３−｛［（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−アセチル］−１９，２０−ジヒドロムチリン
６ｍＬのＴＨＦ中の３００ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）の１４−Ｏ−［（３−アミノメチル−フェノキシ）−アセチル］−ムチリンに，２１２ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）のＢＯＣ−Ｄ−プロリンを２０４ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）のＤＣＣおよび７５ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰとともに加えた。反応液を周囲温度で１２時間撹拌し，形成した沈殿物を濾別し，濾液を減圧下で蒸発乾固させた。残渣をジクロロメタン／メタノール１００：２を移動相として用いてシリカでクロマトグラフィーを行った。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.61 (t, 3H, J = 7Hz, CH3 - 20); 0.64 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.80 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.84 (s, 3H, CH3 - 18), 1.27 (bs, 9H, CH3 - 32); 1.39 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.35 (2xm, 3H, CH2 - 31 および H - 11); 4.10 および 4.26 (2xm, 3H, CH2 -27 および H - 28); AB-システム (υA = 4.70, υB = 4.60, J = 17Hz, CH2 - 22); 5.58 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.72 (m, 1H, H - 26); 6.80 (bs, 1H, H - 23); 6.72 (bd, 1H, J = 8Hz, H - 24); 7.17 (m, 1H, H - 25)
工程３：１４−Ｏ−［（３−｛［（（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−アセチル］−１９，２０−ジヒドロムチリン塩酸塩
３３７ｍｇの１４−Ｏ−［（３−｛［（（Ｒ）−ＢＯＣ−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリンを２ｍＬのジクロロメタンに溶解し，５ｍＬのＨＣｌ−飽和Ｅｔ２Ｏを加えた。反応液を周囲温度で４時間保持し，減圧下で蒸発乾固させた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.61 (t, 3H, J = 7Hz, CH3 - 20); 0.63 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.84 (s, 3H, CH3 - 18), 1.33 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.18 (m, 2H, CH2- 31); 3.32 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 4.18 (t, 1H, J = 7Hz, H - 28); 4.29 (d, 2H, J = 6Hz, CH2 -27); AB-システム (υA = 4.74, υB = 4.63, J = 17Hz, CH2 - 22); 5.58 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.78 (dd, 1H, J = 2 および 8Hz; H - 26); 6.83 (d, 1H, J = 2Hz, H - 23); 6.85 (d, 1H, J = 8Hz, H - 24); 7.22 (t, 1H, J = 8Hz, H - 25)
同様にして下記の化合物を製造した。
実施例３７：１４−Ｏ−［（３−｛［（（Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ）−プロピオニルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−アセチル］−１９，２０−ジヒドロムチリン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.61 (t, 3H, J = 7Hz, CH3 - 20); 0.63 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.84 (s, 3H, CH3 - 18); 1.34 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3.77 (m, 2H, CH2 - 29); 3.86 (m, 1H, H - 28); 4.29 (t, 2H, J = 6Hz, CH2 - 27); AB-システム (υA = 4.73, υB = 4.62, J = 17Hz, CH2 - 22); 5.59 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.77 (dd, 1H, J = 2 および 8Hz, H - 26); 6.84 (bs, 1H, H - 23); 6.87 (d, 1H, J = 8Hz, H - 24); 7.20 (t, 1H, J = 8Hz, H - 25)
実施例３８：１４−Ｏ−［（３−｛［（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−アセチル］−１９，２０−ジヒドロムチリン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.61 (t, 3H, J = 7Hz, CH3 - 20); 0.64 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.84 (s, 3H, CH3 - 18); 1.33 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); ABX-システム (υA = 2.96, υB = 2.88, JAB = 15Hz, JAX = 7Hz, JBX = 7Hz, CH2- 29); 3.34 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3.92 (t, 1H, J = 7Hz, H - 28); 4.22 (m, 2H, CH2 - 27); AB-システム (υA = 4.72, υB = 4.62, J = 17Hz, CH2 - 22); 5.58 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.65 (d, 1H, J = 8Hz, H - 24); 6.68 (d, 2H, J = 8Hz, H - 31); 6.77 (dd, 1H, J = 2 および 8Hz, H - 26); 6.80 (bs, 1H, H - 23); 7.00 (d, 2H, J = 8Hz, H - 30); 7.16 (t, 1H, J = 8Hz, H - 25)
実施例３９（比較）：１４−Ｏ−［（３−メチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン
実施例３９は，実施例１，工程２と同様にして製造した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.97 (s, 3H, CH3 - 18); 1.30 (s, 3H, CH3- 15); 2.24 (s, 3H, CH3 - 27); 2.35 (bs, 1H, H - 4); 3.37 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-システム (υA = 3.80, υB = 3.73, J = 16Hz, CH2 - 22); 4.94 (m, 2H, H - 20); 5.48 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.03 (dd, 1H, J = 11, および 18Hz, H - 19); 6.98 および 7.23 (2xm, 4H, arom-H)
実施例４０（比較）：１４−Ｏ−［（３−メチル−フェノキシ）−アセチル］−ムチリン
実施例４０は，実施例３２，工程１と同様にして製造した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.64 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.81 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1.04 (s, 3H, CH3 - 18); 1.33 (s, 3H, CH3- 15); 2.23 (s, 3H, CH3 - 27); 2.40 (bs, 1H, H - 4); 3.41 (bs, 1H, H - 11); AB-システム (υA = 4.68, υB = 4.62, J = 17Hz, CH2 - 22); 5.01 および 5.06 (2xd, 2H, J = 11Hz および 18Hz, H - 20); 5.60 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.11 (dd, 1H, J = 11, および 18Hz, H - 19); 6.67 および 6.77 (2xd, 2H, J = 7Hz, H - 24 および 26); 6.68 (s, 1H, H - 23); 7.12 (t, 1H, J = 8Hz, H - 25)
実施例４１（比較）：１４−Ｏ−［（３−メチル−フェノキシ）−アセチル］−１９，２０−ジヒドロムチリン
実施例４１は，実施例４０の生成物をＰｄ／Ｃで水素化することにより製造した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.64 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.81 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1.04 (s, 3H, CH3 - 18); 1.33 (s, 3H, CH3 - 15); 2.23 (s, 3H, CH3 - 27); 2.40 (bs, 1H, H - 4); 3.41 (bs, 1H, H - 11); AB-システム (υA = 4.68, υB = 4.62, J = 17Hz, CH2 - 22); 5.01 および 5.06 (2xd, 2H, J = 11Hz および 18Hz, H - 20); 5.60 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.11 (dd, 1H, J = 11, および 18Hz, H - 19); 6.67 および 6.77 (2xd, 2H, J = 7Hz, H - 24 および 26); 6.68 (s, 1H, H - 23); 7.12 (t, 1H, J = 8Hz, H - 25)
芳香族性側鎖を有する新規プレウロムチリン誘導体の抗微生物活性
最少阻害濃度（ＭＩＣ）として表される抗微生物活性は，認められているＣＬＳＩ（元ＮＣＣＬＳ）の標準的な参考推奨法にしたがって測定した。
実施例１の化合物および本発明の他の化合物は，臨床的に重要な細菌病原体であるＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ，Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ，Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ，Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓおよびＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉに対して非常に優れた活性を示した（表１を参照）。このインビトロ活性は，実施例３９−４１の比較化合物より有意に高く，実施例１の化合物のＭＩＣは，表１に示される株の少なくとも１つに対して，実施例３９−４１の化合物のＭＩＣより少なくとも２倍低かった（表１を参照）。

Claims (9)

  1. 式（Ｉ）：
    または式（ＩＩ）：
    ［式中，
    Ｘは酸素またはイオウであり，および
    Ｙはピペコリン酸の残基またはアミノ酸の残基，好ましくは天然に生ずるアミノ酸の残基である］
    の化合物。
  2. 以下：
    １４−Ｏ−［（３−｛［（（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン，
    １４−Ｏ−［（３−｛［（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル）−ブチリルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン，
    １４−Ｏ−［（３−｛［（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン，
    １４−Ｏ−［（３−｛［（Ｓ）−２−アミノ−３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオニルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン，
    １４−Ｏ−［（３−｛［（Ｒ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン，
    １４−Ｏ−［（３−｛［２−（２−アミノ−アセチルアミノ）−アセチルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン，
    １４−Ｏ−［（３−｛［（（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン，
    １４−Ｏ−［（３−｛［（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン，
    １４−Ｏ−［（３−｛［２−アミノ−アセチルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン，
    １４−Ｏ−［（３−｛［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−プロピオニルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン，
    １４−Ｏ−［（３−｛［（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル）−ブチリルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン，
    １４−Ｏ−［（３−｛（２−［（（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチルアミノ）−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン，
    １４−Ｏ−［（３−｛［（（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ）−ブチリルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン，
    １４−Ｏ−［（３−｛［（Ｒ）−２，６−ジアミノ−ヘキサノイルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン，
    １４−Ｏ−［（３−｛［（Ｒ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン，
    １４−Ｏ−［（３−｛［（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン，
    １４−Ｏ−［（３−｛［（Ｒ）−２−アミノ−３−カルバモイル−プロピオニルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン，
    １４−Ｏ−［（３−｛［（Ｓ）−２，６−ジアミノ−ヘキサノイルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン，
    １４−Ｏ−［（３−｛［（Ｓ）−２（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタノイルアミノ）−４−メチル−ペンタノイルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン，
    １４−Ｏ−［（３−｛［（（Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ）−プロピオニルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン，
    １４−Ｏ−［（３−｛［（Ｓ）−２−アミノ−プロピルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン，
    １４−Ｏ−［（３−｛［（Ｒ）−２−アミノ−４−カルバモイル−ブチリルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン，
    １４−Ｏ−［（３−｛［（（Ｓ）−１−（２−アミノ−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン，
    １４−Ｏ−［（３−｛［（Ｒ）−２−アミノ−３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオニルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン，
    １４−Ｏ−［（３−｛［（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン，
    １４−Ｏ−［（３−｛［（（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン，
    １４−Ｏ−［（３−｛［（（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン，
    １４−Ｏ−［（３−｛［（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン，
    １４−Ｏ−［（３−｛［（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン，
    １４−Ｏ−［（３−｛［（（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ）−プロピオニルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン，
    １４−Ｏ−［（３−｛［（（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ）−ブチリルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン，
    １４−Ｏ−［（３−｛［（（Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ）−プロピオニルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−アセチル］−ムチリン，
    １４−Ｏ−［（３−｛［（（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−アセチル］−ムチリン，
    １４−Ｏ−［（３−｛［（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−アセチル］−ムチリン，
    １４−Ｏ−［（３−｛［（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−アセチル］−ムチリン，
    １４−Ｏ−［（３−｛［（（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−アセチル］−１９，２０−ジヒドロムチリン，
    １４−Ｏ−［（３−｛［（（Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ）−プロピオニルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−アセチル］−１９，２０−ジヒドロムチリン，
    １４−Ｏ−［（３−｛［（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−アセチル］−１９，２０−ジヒドロムチリン，
    からなる群より選択される化合物。
  3. 塩の形である，請求項１または２記載の化合物。
  4. 医薬品として用いるための，請求項１−３のいずれかに記載の化合物。
  5. 微生物により媒介される疾病を治療する方法であって，そのような治療を必要とする被験者に有効量の請求項１−４のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
  6. 微生物により媒介される疾病の治療用の医薬品を製造するための，請求項１−４のいずれかに記載の化合物の使用。
  7. 微生物感染は皮膚または軟組織感染である，請求項６記載の使用。
  8. 請求項１−４のいずれかに記載の化合物を少なくとも１つの薬学的賦形剤とともに含む医薬組成物。
  9. さらに別の薬学的に活性な薬剤を含む，請求項８記載の医薬組成物。

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022123878A (ja) * 2021-02-12 2022-08-24 シーアン・タイコメッド・ファーマシューティカル・テクノロジー・カンパニー・リミテッド 抗菌活性を有するプレウロムチリン馬尿酸エステルおよびその製造方法

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2399904A1 (en) * 2010-05-26 2011-12-28 Nabriva Therapeutics AG Process for the preparation of pleuromutilins
CN102180809B (zh) * 2011-03-08 2013-12-11 武汉工程大学 截短侧耳素的水杨酰胺醚化合物及其制备方法
CN103450057A (zh) * 2012-05-29 2013-12-18 大英九合生物化工股份有限公司 一种合成对甲苯磺酸截短侧耳素酯的方法
CN104803911B (zh) * 2014-01-23 2018-01-05 中国科学院上海药物研究所 一类截短侧耳素化合物、其药物组合物、合成方法与用途
CN103910663B (zh) * 2014-03-31 2016-06-29 华南农业大学 一种具有抗菌活性的截短侧耳素衍生物及其制备和应用
CN103910664B (zh) * 2014-03-31 2016-07-13 广东温氏大华农生物科技有限公司 一种抗菌活性截短侧耳素-磺胺衍生物及其制备方法和应用
CN109195608B (zh) * 2016-03-02 2021-05-11 比尔及梅琳达盖茨基金会 含硼小分子
US20190352262A1 (en) * 2017-02-01 2019-11-21 Yale University New Pleuromutilin Antibiotic Compounds, Compositions and Methods of Use and Synthesis
TWI762573B (zh) 2017-02-10 2022-05-01 奧地利商納畢瓦治療有限責任公司 截短側耳素之純化
CN107417586A (zh) * 2017-06-21 2017-12-01 华南农业大学 一种截短侧耳素类抗生素及其制备方法和应用
US20230218558A1 (en) * 2020-04-17 2023-07-13 Nabriva Therapeutics GmbH Novel therapeutic use of pleuromutilins
CN115850137B (zh) * 2022-11-12 2024-04-12 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 一种截短侧耳素衍生化合物及其制备方法与应用

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000027790A1 (en) * 1998-11-11 2000-05-18 Smithkline Beecham P.L.C. Mutilin compounds
JP2000514072A (ja) * 1996-07-04 2000-10-24 バイオケミ・ゲゼルシヤフト・エム・ベー・ハー プロイロムチリン誘導体の獣医学的使用
JP2003506354A (ja) * 1999-07-30 2003-02-18 バイオケミ・ゲゼルシヤフト・エム・ベー・ハー ムチリン誘導体およびそれの抗菌剤としての使用
JP2005529131A (ja) * 2002-04-23 2005-09-29 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト ヘリコバクターピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ）に起因する疾病を治療するためのプレウロムチリン（ｐｌｅｕｒｏｍｕｔｉｌｉｎ）の使用
JP2005529088A (ja) * 2002-03-28 2005-09-29 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト プルロムチリン誘導体を使用する結核症治療
JP2006523195A (ja) * 2003-04-08 2006-10-12 グラクソ　グループ　リミテッド プレウロムチリン誘導体、その製法およびその使用
WO2007000001A2 (en) * 2005-06-27 2007-01-04 Nabriva Therapeutics Forschungs Gmbh Pleuromutilin salts with salicylic acid, azelaic acid, sebacic acid and diclofenac

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT301753B (de) * 1969-07-25 1972-09-25 Biochemie Gmbh Verfahren zur Herstellung neuer Pleuromutilin-Derivate
US4060542A (en) * 1969-07-25 1977-11-29 Biochemie Gesellschaft M.B.H. 14-Desoxy-14 thiocyanato-acetoxy-mutilin

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000514072A (ja) * 1996-07-04 2000-10-24 バイオケミ・ゲゼルシヤフト・エム・ベー・ハー プロイロムチリン誘導体の獣医学的使用
WO2000027790A1 (en) * 1998-11-11 2000-05-18 Smithkline Beecham P.L.C. Mutilin compounds
JP2003506354A (ja) * 1999-07-30 2003-02-18 バイオケミ・ゲゼルシヤフト・エム・ベー・ハー ムチリン誘導体およびそれの抗菌剤としての使用
JP2005529088A (ja) * 2002-03-28 2005-09-29 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト プルロムチリン誘導体を使用する結核症治療
JP2005529131A (ja) * 2002-04-23 2005-09-29 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト ヘリコバクターピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ）に起因する疾病を治療するためのプレウロムチリン（ｐｌｅｕｒｏｍｕｔｉｌｉｎ）の使用
JP2006523195A (ja) * 2003-04-08 2006-10-12 グラクソ　グループ　リミテッド プレウロムチリン誘導体、その製法およびその使用
WO2007000001A2 (en) * 2005-06-27 2007-01-04 Nabriva Therapeutics Forschungs Gmbh Pleuromutilin salts with salicylic acid, azelaic acid, sebacic acid and diclofenac

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022123878A (ja) * 2021-02-12 2022-08-24 シーアン・タイコメッド・ファーマシューティカル・テクノロジー・カンパニー・リミテッド 抗菌活性を有するプレウロムチリン馬尿酸エステルおよびその製造方法
JP7240041B2 (ja) 2021-02-12 2023-03-15 シーアン・タイコメッド・ファーマシューティカル・テクノロジー・カンパニー・リミテッド 抗菌活性を有するプレウロムチリン馬尿酸エステルおよびその製造方法

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