KR20100034764A - 플루로뮤틸린 유도체 및 이의 항미생물제로서의 용도 - Google Patents

플루로뮤틸린 유도체 및 이의 항미생물제로서의 용도 Download PDF

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Abstract

식 (I) 또는 식 (II)의 화합물:
Figure pct00064

Figure pct00065

상기 식에서,
X는 산소 또는 황이고,
Y는 피페콜산 잔기 또는 아미노산 잔기이며, 바람직하게는 천연 아미노산이다.

Description

플루로뮤틸린 유도체 및 이의 항미생물제로서의 용도{PLEUROMUTILIN DERIVATIVES AND THEIR USE AS ANTIMICROBIALS}
본 발명은 플루로뮤틸린(pleuromutilin)과 같은 유기 화합물에 관한 것이다.
플루로뮤틸린은 식 A의 화합물로서, 예컨대 단자균류인 플루로투스 뮤틸러스(Pleurotus mutilus) 및 플루로투스 파섹커리아누스(P. passeckerianus)에서 생산되는 천연 항생제이며, 그 예로는 The Merck Index, 12th edition, item 7694를 참조한다. 플루로뮤틸린의 고리 구조 본체를 포함하고 있으며, 하이드록시기 위치에서 치환된, 다른 다수의 플루로뮤틸린들도 예를 들어 항균제로서 개발되고 있다.
Figure pct00001
본 발명자들은 흥미로운 활성을 가진 플루로뮤틸린을 발견하였다.
본 발명의 일 측면은 식 (I) 또는 식 (II)의 화합물을 제공한다
Figure pct00002
Figure pct00003
상기 식에서,
X는 산소 또는 황이고,
Y는 피페콜산 잔기 또는 아미노산 잔기이며, 바람직하게는 천연 아미노산이다. 이 아미노산은 D 또는 L 형태로 존재할 수 있으며, 이의 카르복시기의 CO기를 통해 질소에 결합된다.
본 발명의 다른 측면은, 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
14-O-[(3-{[((R)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린,
14-O-[(3-{[((R)-2-아미노-3-메틸)-부티릴아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린,
14-O-[(3-{[((2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린,
14-O-[(3-{[(S)-2-아미노-3-(3H-이미다졸-4-일)-프로필아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린,
14-O-[(3-{[(R)-2-아미노-프로피오닐아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린,
14-O-[(3-{[2-(2-아미노-아세틸아미노)-아세틸아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린,
14-O-[(3-{[((R)-피롤리딘-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린,
14-O-[(3-{[(R)-2-아미노-3-(4-하이드록시-페닐)-프로피오닐아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린,
14-O-[(3-{[2-아미노-아세틸아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린,
14-O-[(3-{[(S)-2-((S)-2-아미노-프로피오닐아미노)-프로피오닐아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린,
14-O-[(3-{[((S)-2-아미노-3-메틸)-부티릴아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린,
14-O-[(3-{(2-[((R)-피롤리딘-2-카르보닐)-아미노]-아세틸아미노)-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린,
14-O-[(3-{[((2R,3S)-2-아미노-3-하이드록시)-부티릴아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린,
14-O-[(3-{[(R)-2,6-디아미노-헥사노일아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린,
14-O-[(3-{[(R)-2-아미노-3-(1H-인돌-3-일)-프로필아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린,
14-O-[(3-{[(R)-2-아미노-3-페닐-프로피오닐아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린,
14-O-[(3-{[(R)-2-아미노-3-카르바모일-프로피오닐아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린,
14-O-[(3-{[(S)-2,6-디아미노-헥사노일아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린,
14-O-[(3-{[(S)-2((S)-2-아미노-4-메틸-펜타노일아미노)-4-메틸-펜타노일아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린,
14-O-[(3-{[((R)-2-아미노-3-하이드록시)-프로피오닐아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린,
14-O-[(3-{[(S)-2-아미노-프로필아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린,
14-O-[(3-{[(R)-2-아미노-4-카르바모일-부티릴아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린,
14-O-[(3-{[((S)-1-(2-아미노-아세틸)-피롤리딘-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린,
14-O-[(3-{[(R)-2-아미노-3-(3H-이미다졸-4-일)-프로피오닐아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린,
14-O-[(3-{[((2S,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린,
14-O-[(3-{[((S)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린,
14-O-[(3-{[((S)-피롤리딘-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린,
14-O-[(3-{[(S)-2-아미노-3-(4-하이드록시-페닐)-프로피오닐아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린,
14-O-[(3-{[(S)-2-아미노-3-페닐-프로피오닐아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린,
14-O-[(3-{[((S)-2-아미노-3-하이드록시)-프로피오닐아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린,
14-O-[(3-{[((2S,3R)-2-아미노-3-하이드록시)-부티릴아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린,
14-O-[(3-{[((R)-2-아미노-3-하이드록시)-프로피오닐아미노]-메틸}-페녹시)-아세틸]-뮤틸린,
14-O-[(3-{[((R)-피롤리딘-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-페녹시)-아세틸]-뮤틸린,
14-O-[(3-{[(S)-2-아미노-3-(4-하이드록시-페닐)-프로피오닐아미노]-메틸}-페녹시)-아세틸]-뮤틸린,
14-O-[(3-{[(R)-2-아미노-3-(4-하이드록시-페닐)-프로피오닐아미노]-메틸}-페녹시)-아세틸]-뮤틸린,
14-O-[(3-{[((R)-피롤리딘-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-페녹시)-아세틸]-19,20-디하이드로뮤틸린,
14-O-[(3-{[((R)-2-아미노-3-하이드록시)-프로피오닐아미노]-메틸}-페녹시)-아세틸]-19,20-디하이드로뮤틸린,
14-O-[(3-{[(S)-2-아미노-3-(4-하이드록시-페닐)-프로피오닐아미노]-메틸}-페녹시)-아세틸]-19,20-디하이드로뮤틸린.
상기 플루로뮤틸린-유도체와 임상적으로 관련있는 박테리아 병원체(스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus ), 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis), 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae), 모락셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis) 및 에스케리치아 콜리(Escherichia coli), 본원의 표 1 참조)에 대한 항균 활성은, 특히 페닐환이 피페콜산 잔기나 아미노산 잔기, 바람직하게는 천연 아미노산을 메타 위치에(페닐환에 결합된 산소/황을 기준) 가지고 있는 포화된 탄소 원자를 가지고 있을 때, 증강되는 것으로 밝혀졌다.
본 발명에 따라 제공되는 화합물은 또한 "본 발명(에 따른)의 화합물(들)"이라고 한다. 본 발명의 화합물은 예컨대 상기에서 명확하게 정의된 바와 같이 뮤틸린-14-일 아세트산 에스테르, 및 식 I 및 II의 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 임의 형태, 예컨대 유리 형태, 염 형태, 용매화물 형태, 및 염 및 용매화물 형태의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 결정형 또는 비결정 형태일 수 있으며, 결정형이라면 선택적으로 수화되거나 용매화물일 수 있다. 본 발명의 일부 화합물들을 유기용매로부터 결정화 또는 재결정화 되도록 한 경우에는, 결정화 용매가 결정 산물에 존재할 수도 있다.
본 발명은 이러한 용매화물을 본 발명의 범위에 포함한다. 마찬가지로, 본 발명의 일부 화합물들은 물을 함유한 용매로부터 결정화 또는 재결정화될 수 있다. 이러한 경우, 수화수가 결정 산물에 존재할 수 있다. 본 발명은 화학량론적 수화물 뿐만 아니라 동결건조와 같은 과정으로 제조될 수 있는, 물을 가변적인 함량으로 포함하는 화합물도 발명의 범위에 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 본 발명의 화합물을 염 형태로 제공한다.
이러한 염은, 약학적으로 불용성인 염이 예컨대 제조/분리/정제 과정에 포함되더라도, 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 화합물의 염은 금속 염이나 산 부가 염을 포함한다. 금속 염은 예컨대 알카리염 또는 알카리 토류 염(earth alkali)이고, 산 부가 염은 본 발명의 화합물과 산, 예컨대 하이드로겐 푸마르산, 푸마르산, 나프탈린-1,5-설폰산, 하이드로클로르산, 듀테로클로르산, 바람직하게는 하이드로클로르산과의 염을 포함한다.
유리 형태의 본 발명의 화합물은 대응되는 염 형태의 화합물로 변환될 수 있으며, 그 반대일 수도 있다. 유리 형태 또는 염 형태 및 용매화물 형태의 본 발명의 화합물은 비용매화물 형태의 유리 염 또는 염 형태의 대응되는 화합물로 변환되거나 그 반대일 수도 있다.
본 발명의 화합물은, 적합하게 치환된다면, 이성질체 형태 및 그것의 혼합물; 예컨대 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 시스/트랜스 컨포머(conformer)로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은, 예컨대 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있으며, 따라서 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 및 그것의 혼합물, 예컨대 라세믹체로 존재할 수 있다. 임의의 비대칭 탄소 원자에서의 치환은 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배위, 바람직하게는 (R)- 또는 (S)-배위로 있을 수 있다.
이성질체 혼합물을 예컨대, 기존 방법 또는 기존 방법과 유사한 방법에 따라 적절하게, 분리하여, 순수 이성질체를 수득할 수 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물을 임의의 이성질체 형태 및 임의의 이성질체 혼합물로 포함한다.
또한, 본 발명은 호변이성체가 존재할 수 있다면 본 발명의 화합물의 호변이성체를 포함한다.
본원에 기술된 임의의 화합물, 예컨대 본 발명의 화합물과 이의 제조 중간산물을 예컨대 기존 방법 또는 기존 방법과 유사한 방법 또는 본원에 명시된 바와 같이 제조할 수 있다.
본원의 화합물, 예컨대 본 발명의 화합물 및 이의 제조 중간 산물은 예컨대 산 또는 금속 염기 각각의 처리에 의해, 기존 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라, 대응되는 염으로 변환시켜, 산 부가 염 또는 금속 염 각각을 수득할 수 있으며, 그 반대일 수도 있으며, 본 발명에서 제공되는 방법으로 수득한 염 형태의 화합물을, 예컨대 금속 염으로 수득되면 산 처리하고, 산 부가 염으로 수득되면 금속 염기, 예컨대 금속 하이드록사이드를 처리함으로써, 기존 방법 또는 기존 방법과 유사한 방법에 따라, 유리 염기 형태의 대응되는 화합물로 변환시킬 수 있다.
예컨대, 본 발명의 화합물은 항균활성, 예컨대 코아굴라제(coagulase)-양성 및 코아굴라제-음성의 스타필로콕사이, 예컨대 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스타필로코커스 에피더미스(Styphylococcus epidermis), 스타필로코커스 헤몰리티쿠스(Staphylococcus haemolyticus), 스트렙토콕사이(Streptococci), 예컨대 스트렙토코커스 피로게네스(Streptococcus pyogenes), 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코커스 아갈락티카(Streptococcus agalacticae), 엔테로콕사이(Enterococci), 예컨대 엔테로코커스 패슘(Enterococcus faecium) 및 모락셀라시에(Moraxellaceae), 예컨대 모락셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis), 파스테렐라시에(Pasteurellaceae), 예컨대 헤모필러스 인플루엔자(Haemophilus influenzae)와 같은 그람 양성 박테리아 뿐만 아니라, 미코플라스막타시에(Mycoplasmactaceae), 클라미디아시에(Chlamydiaceae), 예컨대 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 클라미디아 뉴모니아(Chlamydia pneumoniae) 및 절대 혐기성 균주, 예컨대 박테로이데스 프라길리스(Bacteroides fragilis), 클로스트리듐 디피실레(Clostridium difficile)에 대해, 항박테리아 활성을 나타내는데, Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, former National Commitee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) 2006, Document M7-A7 Vol. 26, No. 2: "Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically - Seventh Edition, Approved Standard"에 따른 아가 희석 테스트 또는 마이크로희석 테스트를 이용하여 시험관내에서; 및 National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) VOL. 24, No. 2, M11-A5, Methods for Antimicrobal Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria; Approved Standard; Sixth Edition (2004)에 따른, 항박테리아 활성의 시험관내 결정; 및 스타필로코커스 아우레우스에 대한 생체내 패혈증 마우스 모델에서, 나타낸다.
따라서, 본 발명의 화합물은 미생물, 예컨대 박테리아에 의해 매개되는 질병의 치료 및 예방에 적합하다. 또한 치료될 수 있는 질병으로는 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)와 같은 헬리코박터에 의해 매개되는 질병, 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)에 의해 매개되는 질병, 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila) 또는 네이세리아시에(Neisseriaceae)에 의해 매개되는 질병을 포함하거나, 또는 치료될 수 있는 질병으로는 미생물이 염증을 매개하는, 예컨대 여드름 등의 일반적인 염증 질환을 포함한다.
본 발명의 화합물은 국소 적용에 의한, 바람직하게는 피부 또는 연조직 감염, 예컨대 농가진, 수포성 농가진 또는 양두와 같은 상피 감염, 단독(erysipelas), 봉소염, 홍색음선 또는 괴사성 근막염과 같은 진피 감염증, 모낭염, 절양증 또는 용종증과 같은 낭성 감염증, 조갑 주위염, 지염, 포도상균증, 유선염, 이차 감염된 피부 병변, 이차 감염성 피부 질환의 치료, 박테리아 캐리어의 박멸, 예컨대 코내 스트필로코커스 아우레우스 캐리어의 박멸, 및 여드름 치료에 사용가능하다.
따라서, 본 발명의 다른 측면은, 피부와 연조직 감염의 치료 및 인간에서의 여드름 치료에 사용하기 위한 국소 투여용 약제의 제조에 있어서의, 본 발명의 화합물, 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 유사체 또는 용매화물의 용도를 제공한다. 또한, 본 발명은 피부 또는 연조직 감염의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의, 본 발명의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 유도체의 용도를 제공한다.
본 발명은 다른 측면으로 약학적으로, 바람직하게는 항생제와 같은 항균제로서, 예컨대 항-혐기성제로 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 박테리아 등의 미생물에 의해 매개되는 질환, 예컨대 하기 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다
- 예컨대 스타필로콕사이, 스트렙토콕사이, 엔테로콕사이로부터 선택되는 박테리아에 의해 매개되는 질환;
- 헬리코박터에 의해 매개되는 질환;
- 레지오넬라, 네이세리아시에, 모락셀라시에, 파스테렐라시에, 코리네박테리아에 의해 매개되는 질환;
- 미코박테리움 투베르쿨로시스에 의해 매개되는 질환;
- 미코플라스마타시에, 클라미디아시에 및 절대 혐기성 유기체에 의해 매개되는 질환;
- 여드름 치료용
및/또는
- 박테리아가 서식하는 개체의 박멸용
본 발명의 다른 측면은 본 발명의 화합물을 유효량으로, 예컨대 약학 조성물 형태로, 치료가 필요한 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 미생물에 의해 매개되는 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 본 발명의 화합물을 유효량으로, 예컨대 약학 조성물 형태로, 여드름 치료가 필요한 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 여드름 치료 방법을 제공한다.
치료는 치료와 예방을 포함한다.
항균 및 여드름 치료시, 적량의 투여량은 물론 예컨대 본 발명에서 사용되는 화합물의 화학적 특성과 약동학 데이타, 개별 숙주, 투여 방식과 치료중인 병태의 특성과 중증도에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로, 큰 포유동물, 예컨대 인간을 대상으로 만족스러운 결과를 달성하기 위해서, 통상적으로 투여되는 본 발명의 화합물의 지정된 매일 투여량 범위는 약 0.01 내지 3 g이며, 예컨대 하루에 최대 4번 분할 투여된다.
본 발명의 화합물은, 임의의 통상적인 경로, 예컨대 장으로, 예컨대 코, 볼, 직장, 경구 투여; 비경구, 예컨대 정맥내, 근육내, 피하 투여; 또는 국소, 예컨대 피부내(epicutaneous), 코내, 기관내 투여에 의해, 예컨대 코팅되거나 코팅되지 않은 정제, 캡슐제, 주사용액 또는 현탁액 형태, 예컨대 앰플, 바이알 형태, 반고형의 제형 형태, 예컨대 연고, 크림, 젤, 페이스트, 흡입기 분말, 폼, 팅크제, 립스틱, 컨실러 스틱, 점적제, 스프레이제의 형태, 또는 좌제 형태, 예컨대 에리트로마이신과 같은 마크롤라이드, 예컨대 클라리트로마이신이나 아지트로마이신과 유사한 수단으로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염 형태, 예컨대 산 부가 염 또는 금속 염; 또는 유리 형태; 선택적으로 용매화물 형태로 투여할 수 있다. 염 형태의 본 발명의 화합물은 유리 형태; 선택적으로 용매화물 형태의 화합물과 동일한 크기의 활성을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 본 발명에 따른 약학적 치료용으로 단독으로 또는 1종 이상의 다른 약학적 활성 제제와 조합하여 사용할 수 있다. 상기 다른 약학적 활성 제제로는, 예컨대 그외 항생제와 항염증제가 있으며, 본 발명의 화합물이 여드름 치료에 사용된다면, 다른 약학적 제제는 박테리아 캐리어의 박멸/멸균에 사용되거나 여드름에 대해 활성을 보이는 제제를 더 포함한다. 조합은, 2종 이상의 약학적 활성인 제제가 동일한 제형인 고정 조합(fixed combination); 2종 이상의 약학적 활성 제제가 개별 제형으로서 동일한 팩키지 형태로 예컨대 병용 투여에 대한 설명서와 함께 판매되는 키트; 및 약학적 활성 제제가 각각 팩키지 되어 있으며 동시 또는 순차적 투여에 대한 설명서가 제공되는, 프리 조합(free combination)을 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 예컨대 식 I의 화합물, 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태; 예컨대 및/또는 용매화물 형태 등의, 본 발명의 화합물을, 1종 이상의 약학적 부형제, 예컨대 충전재, 결합제, 붕괴제, 유동 컨디셔너(flow conditioner), 윤활제, 당 및 감미제, 방향제, 보존제, 안정화제, 습윤제 및/또는 유화제, 가용화제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제 등의 담체나 희석제와 조합하여, 포함하는, 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 다른 약학적 활성 제제를 추가적으로 포함하는 본 발명에 따른 약학 조성물을 제공한다.
상기 약학 조성물은 예컨대 기존의 방법, 예컨대 혼합, 과립화, 코팅, 용해 또는 동결건조 과정과 유사하게 제조할 수 있다.
단위 투약 형태는 예컨대 약 0.01 mg 내지 약 3000 mg, 예컨대 1 mg 내지 약 1000 mg을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 예컨대 닭, 돼지 및 소와 같은 동물에서의, 미생물, 예컨대 박테리아 질환의 예방 및 치료에, 그리고 인공 수정 및 난-침액(egg dipping) 기법을 위한 유액 희석에, 수의학적 제제, 예컨대 수의학적 활성 화합물로서 추가적으로 적합하다.
본 발명의 다른 측면은 수의학적 제제로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면은 수의학적 제제로서 사용가능한 수의학 조성물을 제조하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면은 예컨대 수의학적 조성물의 형태로 본 발명의 화합물의 유효량을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 미생물, 예컨대 박테리아 질병을 예방 및 치료하는 수의학적 방법을 제공한다.
수의학적 제제로서의 본 발명의 활성 화합물을 사용함에 있어, 투여량은 동물의 신체 크기와 연령 및 원하는 효과에 따라 물론 달라질 것이며, 예로, 예방적 치료를 위해서는 비교적 낮은 투여량을 장기간, 예컨대 1 내지 4주간 투여할 것이다. 음용수내 바람직한 투여량은 0.0125　내지 0.05 weight/volume, 특히 0.0125 내지 0.025이며, 식품내 투여량은 20　내지　400 g/1000 kg, 바람직하게는 20 내지 200 g/1000 kg이다. 본 발명의 활성 화합물은 수의학적 제제로서 닭에게 음용수, 돼지에게 식품으로, 그리고 소에게 예컨대 경구 또는 비경구 조제물 형태로서 경구 또는 비경구로 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명은 하기 실시예들을 들어 추가적으로 설명된다. 실시예들은 예시적인 목적으로만 제공된 것일 뿐 어떠한 방식으로도 본 발명을 한정하고자 하는 것은 아니다.
하기 약어를 사용한다:
BOC tert-부톡시-카르보닐
DCC N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
EtOAc 에틸 아세테이트
h 시간
MeOH 메탄올
rt 실온
THF 테트라하이드로퓨란
실시예
실시예 1: 14-O-[(3-{[((R)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]- 메틸 }- 페닐설파닐 )-아세틸]- 뮤틸린
단계 1: 플루로뮤틸린토실레이트
메틸에틸케톤 1400 mL 중의 플루로뮤틸린 18.63 g (49.2 mmol) 및 톨루엔설포닐클로라이드 9.39 g (49.2 mmol)의 용액에, 메틸에틸케톤 300 mL 중의 트리에틸아민 4.98 g (49.2 mmol) 용액을, 주위 온도에서 서서히 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 24시간 교반하고, 형성된 침전물을 여과 제거한 다음, 물 2800 mL을 이 용액에 첨가하였다. 용액을 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 Na2SO4로 건조시킨 후, 감압 하에 증발시켜 건조시켰다. 조생성물은 추가적인 정제 과정없이 다음 단계에 사용하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, characteristic signals): 0.49 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 -16); 0.8 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1.02 (s, 3H, CH3 - 18); 1.29 (s, 3H, CH3 - 15); 2.38 (bs, 1H, H - 4); AB-system (UA = 4.75, UB = 4.62, J = 16Hz, CH2 - 22); 5,00 (m, 2H, H - 20); 5.52 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 and 18Hz, H - 19); 7.46 (d, 2H, J = 8Hz, H - 24); 7.79 (d, 2H, J = 8Hz, H - 23).
Figure pct00004
단계 2: 14-O-[(3- 하이드록시메틸 - 페닐설파닐 )-아세틸]- 뮤틸린
무수 에탄올 90 mL 중의 (3-머캅토-페닐)-메탄올[Chemistry Express, Vol 7, No.11, pp.865-868 (1992)에 따라 3-머캅토벤조산 제조] 1.96 g(14 mmol)에, 소듐 322 mg (14 mmol)을 첨가하였다. 주위 온도에서 30분간 반응물을 교반한 후, 메틸에틸케톤 130 mL 중의 플루로뮤틸린토실레이트 7.45 g (14 mmol) 용액을 첨가하여 혼합물을 16시간 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 증발시켜 건조시키고, 이를 에틸 아세테이트에 용해한 후, 물로 3번 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시킨 후, 감압 하에 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄/메탄올 100:1.5를 이동상으로 이용하여 크로마토그래프를 실시하였다.
수득되는 물질은 결정이었다(Fp. 139-141℃).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3, δ, ppm, characteristic signals): 0.68 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 -16); 0.88 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1.12 (s, 3H, CH3 - 18); 1.42 (s, 3H, CH3 - 15); 2.06 (bs, 1H, H - 4); 3.32 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3.59 (s, 2H, CH2 - 22); 4.66 (s, 2H, CH2 - 27); 5.15 and 5.30 (2xm, 2H, H - 20); 5.72 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.41 (dd, 1H, J = 11 and 17Hz, H - 19); 7.19 and 7.28 (2xm, 3H, H - 24,25 and 26); 7.38 (s, 1H, H - 23).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, characteristic signals): 0.56 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3-16); 0.79 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 17); 0.98 (s, 3H, CH3 - 18); 1.30 (s, 3H, CH3 - 15); 2.35 (bs, 1H, H - 4); 3.37 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-system (UA = 3.81, UB = 3.74, J = 16Hz, CH2 - 22); 4.44 (d, 2H, J = 6Hz, CH2 - 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.49 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (m, 1H, H - 19), 7.10 - 7.27 (4xm, 4H, H - 23, 24, 25 and 26).
Figure pct00005
단계 3: 14-O-[(3- 메탄설포닐옥시메틸 - 페닐설파닐 )-아세틸]- 뮤틸린
건조 THF 250 mL 중의 14-O-[(3-하이드록시메틸-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린 6g (12 mmol)에, 2.17 mL (20 mmol)의 N-메틸모르폴린과 3.06 g (18 mmol)의 메탄설폰 무수화물을, 촉매량의 4-디메틸아미노 피리딘과 함께 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 정치시켰다. 물을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 유기상을 물과 브린으로 수차례 헹구었다. 유기상을 무수 소듐 설페이트로 건조한 다음 감압하에 농축시켰다. 유기상을 무수 소듐 설페이트로 건조한 후, 감압 농축하고, 이동상으로서 디클로로메탄/메탄올 100:1을 이용하여 실리카겔에서 크로마토그래피를 수행하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm, characteristic signals): 0.68 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.87 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1.12 (s, 3H, CH3 - 18); 1.40 (s, 3H, CH3 - 15); 2.08 (bs, 1H, H - 4); 2.96 (s, 3H, CH3 - 28); 3.34 (d, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3.59 (s, 2H, CH2 - 22); 5.15 and 5.30 (2xm, 2H, H - 20); 5.72 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.40 (dd, 1H, J = 11 and 17Hz, H - 19); 7.23 - 7.43 (m, 4H, H - 23,24,25 and 26).
Figure pct00006
단계 4: 14-O-[(3- 아지도메틸 - 페닐설파닐 )-아세틸]- 뮤틸린
DMF 10 mL 중의 14-O-[(3-메탄설포닐옥시메틸-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린 1g (1.73 mmol)에 449 mg (6.9 mmol)의 NaN3를 첨가하였다. 수득되는 현탁물을 50℃에서 4.5시간 교반한 다음, 하룻밤 동안 주위 온도로 방치하였다. 물과 에틸 아세테이트를 첨가한 다음, 유기상을 물과 브린으로 수차례 헹구었다. 감압 하에 농축한 다음, 잔류물은 이동상으로서 CH2Cl2 / MeOH 100:1을 이용하여 실리카겔에서 크로마토그래피를 수행하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, characteristic signals): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1.00 (s, 3H, CH3 - 18); 1.30 (s, 3H, CH3 - 15); 2.34 (bs, 1H, H - 4); 3.37 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-system (UA = 3.85, UB = 3.78, J = 16Hz, CH2 - 22); 4.39 (s, 2H, CH2 - 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.49 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 and 18 Hz, H - 19); 7.18 (m, 1H, H - 25); 7.32 (m, 2H, H - 24 and 26); 7.34 (bs, 1H, H - 23).
Figure pct00007
단계 5: 14-O-[(3- 아미노메틸 - 페닐설파닐 )-아세틸]- 뮤틸린 하이드로클로라이드
1g (1.9 mmol)의 14-O-[(3-아지도메틸)-페닐설파닐-아세틸]-뮤틸린을 THF 30 mL에 용해하고, 900 mg의 Lindlar-촉매를 첨가하여, 반응 혼합물을 6시간 수소화반응시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 감압 하 농축한 다음, 잔류물을 이동상으로서 CH2Cl2 / MeOH 10:1을 이용하여 실리카겔에서 크로마토그래피를 수행하였다. CH2Cl2 3 mL에 125 mg의 14-O-[(3-아미노메틸)-페닐설파닐-아세틸]-뮤틸린을 용해한 후 HCl-포화된 Et2O 2 mL을 첨가하여 하이드로클로라이드를 수득하였다. 45분 후, 반응물을 감압 하 증발시켜 건조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, characteristic signals): 0.57 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1.00 (s, 3H, CH3 - 18), 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.38 (bs, 1H, H - 4); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-system (UA = 3.89, UB = 3.82, J = 16Hz, CH2 - 22); 3.95 (s, 2H, CH2 - 27); 4.98 (m, 2H, H - 20); 5.51 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.05 (dd, 1H, J = 11 and 18Hz, H - 19); 7,30 (m, 3H, H - 24,25 and 26); 7,48 (s, 1H, H - 23).
Figure pct00008
단계 6: 14-O-[(3-{[((R)- tert - 부톡시카르보닐피페리딘 -2-카르보닐)-아미노]-메틸}- 페닐설파닐 )-아세틸]- 뮤틸린
2.5 mL의 THF 중의 14-O-[(3-아미노메틸)-페닐설파닐-아세틸]-뮤틸린 200 mg (0.4 mmol)에, BOC - D - 호모프롤린 180 mg (0.6 mmol)을 DCC 124 mg (0.6 mmol)과 DMAP 49 mg (0.4 mmol)과 함께 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 3시간 교반한 다음, 형성된 침전물을 여과 제거하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 이동상으로서 디클로로메탄 / MeOH 100:2를 이용하여 실리카겔에서 크로마토그래피를 수행하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, characteristic signals): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18), 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 1.34 (bs, 9H, CH3 - 33); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.03 and 4.56 (2xbm, 2H, CH2 - 32); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-system (UA = 3.81, UB = 3.74, J = 16Hz, CH2 - 22); 3.81 (bm, 1H, H - 28); 4.23 (bm, 2H, CH2 - 27); 4.98 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (m, 1H, H - 19); 7,05 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7.20 (m, 3H, H - 24,25 and 26).
Figure pct00009
단계 7: 14-O-[(3-{[((R)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]- 메틸 }- 페닐설파닐 )-아세틸]- 뮤틸린 하이드로클로라이드
14-O-[(3-{[((R)-BOC-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린 208 mg을 디클로로메탄 3 mL에 용해한 후, HCl-포화된 Et2O 4 mL을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 4시간 둔 후, 감압 후에 증발시켜 건조시켰다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, characteristic signals): 0.58 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18), 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 2.90 and 3.21 (2xm, 2H, CH2 - 32); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-system (UA = 3.84, UB = 3.77, J = 16Hz, CH2 - 22); 3.78 (bm, 1H, H - 28); 4.29 (d, 2H, J = 6Hz, CH2 - 27); 4.96 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 and 18Hz, H - 19); 7,07 (m, 1H, H - 23); 7.22 (m, 3H, H - 24,25 and 26).
Figure pct00010
하기 화합물들을 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 2: 14-O-[(3-{[((R)-2-아미노-3- 메틸 )- 부티릴아미노 ]- 메틸 }- 페닐설파 닐)-아세틸]- 뮤틸린 하이드로클로라이드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, characteristic signals): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.91 and 0.92 (2xd, 6H, J = 7Hz, CH3 - 30); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3.58 (bs, 1H, H - 28); AB-system (UA = 3.84, UB = 3.77, J = 16Hz, CH2 - 22); ABX-system (UA = 4.34, UB = 4.27, JAB = 15Hz, JAX = 6Hz, JBX = 6Hz, CH2 - 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.51 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 and 18Hz, H - 19); 7.10 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7.24 (m, 3H, H - 24,25 and 26).
실시예 3: 14-O-[(3-{[((2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -2-카르보닐)-아미노]-메틸}- 페닐설파닐 )-아세틸]- 뮤틸린 하이드로클로라이드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, characteristic signals): 0.57 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); ABX-system (UA = 3.20, UB = 3.12, JAB = 12Hz, JAX = 5Hz, JBX = 2Hz, CH2 - 31); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-system (UA = 3.85, UB = 3.77, J = 16Hz, CH2 - 22); 4.20 - 4.38 (3xm, 4H, CH2 - 27, H - 28 and 30); 4.96 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 and 18Hz, H - 19); 7.08 (m, 1H, H - 23); 7.22 (m, 3H, H - 24,25 and 26).
Figure pct00012
실시예 4: 14-O-[(3-{[(S)-2-아미노-3-(3H- 이미다졸 -4-일)- 프로피오닐아미 노]- 메틸 }- 페닐설파닐 )-아세틸]- 뮤틸린 하이드로클로라이드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, characteristic signals): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); ABX-system (UA = 3.28, UB = 3.18, JAB = 16Hz, JAX = 7Hz, JBX = 7Hz, CH2 - 29); 3.37 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-system (UA = 3.85, UB = 3.78, J = 16Hz, CH2 - 22); 4.25 (m, 3H, CH2 - 27 and H - 28); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 and 18Hz, H - 19); 6.98 (m, 1H, H - 23); 7.21 (m, 3H, H - 24,25 and 26); 7.45 (s, 1H, H - 30); 9.02 (s, 1H, H - 31).
Figure pct00013
실시예 5: 14-O-[(3-{[(R)-2-아미노- 프로피오닐아미노 ]- 메틸 }- 페닐설파닐 )-아세틸]- 뮤틸린 하이드로클로라이드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, characteristic signals): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 1.37 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 29); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-system (UA = 3.84, UB = 3.77, J = 16Hz, CH2 - 22); 3.84 (bm, 1H, H - 28); 4.28 (d, 2H, J = 6Hz, CH2 - 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 and 18Hz, H - 19); 7.07 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7.21 (m, 3H, H - 24,25 and 26).
Figure pct00014
실시예 6: 14-O-[(3-{[2-(2-아미노- 아세틸아미노 )- 아세틸아미노 ]- 메틸 }- 페닐설파닐 )-아세틸]-뮤틸린 하이드로클로라이드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, characteristic signals): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.37 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3.58 (m, 2H, CH2 - 29); AB-system (UA = 3.84, UB = 3.77, J = 16Hz, CH2 - 22); 3.84 (m, 2H, CH2 - 28); 4.23 (d, 2H, J = 6Hz, CH2 - 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.03 (m, 1H, H - 19); 7.07 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7.20 (m, 3H, H - 24,25 and 26).
Figure pct00015
실시예 7: 14-O-[(3-{[((R)- 피롤리딘 -2-카르보닐)-아미노]- 메틸 }- 페닐설파닐 )-아세틸]- 뮤틸린 하이드로클로라이드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, characteristic signals): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.19 (bm, 2H, CH2 - 31); 3.37 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-system (UA = 3.84, UB = 3.77, J = 16Hz, CH2 - 22); 4.19 (bm, 1H, H - 28); 4.30 (m, 2H, CH2 - 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (m, 1H, H - 19); 7.08 (m, 1H, H - 23); 7.23 (m, 3H, H - 24,25 and 26).
Figure pct00016
실시예 8: 14-O-[(3-{[(R)-2-아미노-3-(4- 하이드록시 - 페닐 )- 프로피오닐아미 노]- 메틸 }- 페닐설파닐 )-아세틸]- 뮤틸린 하이드로클로라이드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, characteristic signals): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); ABX-system (UA = 2.94, UB = 2.88, JAB = 15Hz, JAX = 7Hz, JBX = 7Hz, CH2 - 29); 3.37 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-system (UA = 3.84, UB = 3.77, J = 16Hz, CH2 - 22); 3.92 (t, 1H, J = 7Hz, H - 28); ABX-system (UA = 4.27, UB = 4.20, JAB = 15Hz, JAX = 6Hz, JBX = 6Hz, CH2 - 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 and 18Hz, H - 19); 6.68 (d, 2H, J = 8Hz, H - 31); 6.86 (m, 1H, H - 23); 6.99 (d, 2H, J = 8Hz, H - 30); 7.22 (m, 3H, H - 24,25 and 26).
Figure pct00017
실시예 9: 14-O-[(3-{[2-아미노- 아세틸아미노 ]- 메틸 }- 페닐설파닐 )-아세틸]- 뮤 틸린 하이드로클로라이드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, characteristic signals): 0.57 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3.59 (s, 2H, CH2 - 28); AB-system (UA = 3.85, UB = 3.78, J = 16Hz, CH2 - 22); 4.29 (d, 2H, J = 6Hz, CH2 - 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 and 18Hz, H - 19); 7.11 (m, 1H, H - 23); 7.24 (m, 3H, H - 24,25 and 26).
Figure pct00018
실시예 10: 14-O-[(3-{[(S)-2-((S)-2-아미노- 프로피오닐아미노 )- 프로피오닐아미노 ]- 메틸 }- 페닐설파닐 )-아세틸]- 뮤틸린 하이드로클로라이드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, characteristic signals): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.26 and 1.33 (2xd, 6H, J = 7Hz, CH3 - 29 and 31); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.37 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-system (UA = 3.83, UB = 3.76, J = 16Hz, CH2 - 22); 3.84 (m, 1H, H - 30); 4.22 (m, 2H, CH2 - 27); 4.35 (m, 1H, H - 28); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.03 (m, 1H, H - 19); 7.04 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7.21 (m, 3H, H - 24,25 and 26).
Figure pct00019
실시예 11: 14-O-[(3-{[((S)-2-아미노-3- 메틸 )- 부티릴아미노 ]- 메틸 }- 페닐설파 닐)-아세틸]- 뮤틸린 하이드로클로라이드
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, characteristic signals): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.91 and 0.92 (2xd, 6H, J = 7Hz, CH3 - 30); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.37 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3.60 (m, 1H, H - 28); AB-system (UA = 3.84, UB = 3.77, J = 16Hz, CH2 - 22); ABX-system (UA = 4.34, UB = 4.25, JAB = 15Hz, JAX = 6Hz, JBX = 6Hz, CH2 - 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 and 18Hz, H - 19); 7.12 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7.24 (m, 3H, H - 24,25 and 26).
Figure pct00020
실시예 12: 14-O-[(3-{(2-[((R)- 피롤리딘 -2-카르보닐)-아미노]- 아세틸아미 노)- 메틸 }- 페닐설파닐 )-아세틸]- 뮤틸린 하이드로클로라이드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, characteristic signals): 0.58 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.81 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1.01 (s, 3H, CH3 - 18); 1.33 (s, 3H, CH3 - 15); 2.38 (bs, 1H, H - 4); 3.19 (m, 2H, CH2 - 32); 3.39 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-system (UA = 3.89, UB = 3.79, J = 16Hz, CH2 - 22); 3.85 (m, 2H, CH2 - 28); 4.24 (m, 3H, CH2 - 27 and H - 29); 4.97 (m, 2H, H - 20); 5.52 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.05 (m, 1H, H - 19); 7.08 (m, 1H, H - 23); 7.23 (m, 3H, H - 24,25 and 26).
Figure pct00021
실시예 13: 14-O-[(3-{[((2R,3S)-2-아미노-3- 하이드록시 )- 부티릴아미노 ]- 메 틸}- 페닐설파닐 )-아세틸]- 뮤틸린 하이드로클로라이드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, characteristic signals): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.11 (d, 3H, J = 6Hz, CH3 - 30); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3.58 (d, 1H, J = 6Hz, H - 28); AB-system (UA = 3.84, UB = 3.78, J = 16Hz, CH2 - 22); 3.91 (m, 1H, H - 29); 4.30 (m, 2H, CH2 - 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.51 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 and 18Hz, H - 19); 7.12 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7.25 (m, 3H, H - 24,25 and 26).
Figure pct00022
실시예 14: 14-O-[(3-{[(R)-2,6- 디아미노 - 헥사노일아미노 ]- 메틸 }- 페닐설파 닐)-아세틸]- 뮤틸린 하이드로클로라이드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, characteristic signals): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 2.72 (m, 2H, CH2 - 32); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-system (UA = 3.86, UB = 3.78, J = 16Hz, CH2 - 22); 3.79 (m, 1H, H - 28); ABX-system (UA = 4.33, UB = 4.25, JAB = 15Hz, JAX = 6Hz, JBX = 6Hz, CH2 - 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.05 (dd, 1H, J = 11 and 18Hz, H - 19); 7.11 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7.25 (m, 3H, H - 24,25 and 26).
Figure pct00023
실시예 15: 14-O-[(3-{[(R)-2-아미노-3-(1H-인돌-3-일)- 프로필아미노 ]- 메틸 }-페닐설파닐)-아세틸]- 뮤틸린 하이드로클로라이드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, characteristic signals): 0.55 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.78 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.35 (bs, 1H, H - 4); ABX-system (UA = 3.23, UB = 3.12, JAB = 15Hz, JAX = 6Hz, JBX = 8Hz, CH2 - 29); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-system (UA = 3.83, UB = 3.76, J = 16Hz, CH2 - 22); 4.00 (t, 1H, J = 7Hz, H - 28); 4.23 (m, 2H, CH2 - 27); 4.94 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 and 18Hz, H - 19); 6.89 (m, 1H, H - 23); 6.99 and 7.08 (2xt, 2H, J = 7Hz, H - 32 and 33); 7.18 (m, 4H, H - 24,25,26 and 30); 7.36 and 7.65 (2xd, 2H, J = 8Hz, H - 31 and 34).
Figure pct00024
실시예 16: 14-O-[(3-{[(R)-2-아미노-3- 페닐 - 프로피오닐아미노 ]- 메틸 }- 페닐설 파닐)-아세틸]- 뮤틸린 하이드로클로라이드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, characteristic signals): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.03 (m, 2H, CH2 - 29); 3.37 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-system (UA = 3.83, UB = 3.76, J = 16Hz, CH2 - 22); 4.01 (m, 1H, H - 28); ABX-system (UA = 4.26, UB = 4.17, JAB = 15Hz, JAX = 6Hz, JBX = 5Hz, CH2 - 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 and 18Hz, H - 19); 6.86 (m, 1H, H - 23); 7.18 and 7.27 (2xm, 8H, H - 24,25,26,30,31 and 32).
Figure pct00025
실시예 17: 14-O-[(3-{[(R)-2-아미노-3- 카르바모일 - 프로피오닐아미노 ]- 메틸 }-페닐설파닐)-아세틸]- 뮤틸린 하이드로클로라이드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, characteristic signals): 0.57 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); ABX-system (UA = 2.71, UB = 2.63, JAB = 17Hz, JAX = 5Hz, JBX = 8Hz, CH2 - 29); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-system (UA = 3.85, UB = 3.78, J = 16Hz, CH2 - 22); 4.07 (dd, 1H, J = 5 and 8Hz, H - 28); 4.28 (m, 2H, CH2 - 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.51 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 and 18Hz, H - 19); 7.09 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7.22 (m, 3H, H - 24,25 and 26).
Figure pct00026
실시예 18: 14-O-[(3-{[(S)-2,6- 디아미노 - 헥사노일아미노 ]- 메틸 }- 페닐설파 닐)-아세틸]- 뮤틸린 하이드로클로라이드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, characteristic signals): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 2.73 (t, 2H, J = 8Hz, CH2 - 32); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-system (UA = 3.85, UB = 3.78, J = 16Hz, CH2 - 22); 3.80 (m, 1H, H - 28); ABX-system (UA = 4.33, UB = 4.25, JAB = 15Hz, JAX = 6Hz, JBX = 6Hz, CH2 - 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.05 (dd, 1H, J = 11 and 18Hz, H - 19); 7.11 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7.23 (m, 3H, H - 24,25 and 26).
Figure pct00027
실시예 19: 14-O-[(3-{[(S)-2-((S)-2-아미노-4- 메틸 - 펜타노일아미노 )-4- 메틸 -펜타노일아미노]- 메틸 }- 페닐설파닐 )-아세틸]- 뮤틸린 하이드로클로라이드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, characteristic signals): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.82 - 0.88 (4xd, 12H, J = 7Hz, CH3 - 31 and 35); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.39 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-system (UA = 3.82, UB = 3.75, J = 15Hz, CH2 - 22); 3.77 (m, 1H, H - 32); 4.20 (m, 2H, CH2 - 27); 4.38 (m, 1H, H - 28); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.05 (dd, 1H, J = 11 and 18Hz, H - 19); 7.00 (m, 1H, H - 23); 7.22 (m, 3H, H - 24,25 and 26).
Figure pct00028
실시예 20: 14-O-[(3-{[((R)-2-아미노-3- 하이드록시 )- 프로피오닐아미노 ]- 메 틸}- 페닐설파닐 )-아세틸]- 뮤틸린 하이드로클로라이드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, characteristic signals): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3.75 (m, 2H, CH2 - 29); 3.84 (m, 1H, H - 28); AB-system (UA = 3.84, UB = 3.78, J = 16Hz, CH2 - 22); 4.29 (m, 2H, CH2 - 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (m, 1H, H - 19); 7.10 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7.22 (m, 3H, H - 24,25 and 26).
Figure pct00029
실시예 21: 14-O-[(3-{[(S)-2-아미노- 프로필아미노 ]- 메틸 }- 페닐설파닐 )-아세틸]- 뮤틸린 하이드로클로라이드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, characteristic signals): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 1.37 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 29); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-system (UA = 3.84, UB = 3.77, J = 16Hz, CH2 - 22); 3.86 (m, 1H, H - 28); 4.28 (d, 2H, J = 6Hz, CH2 - 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 and 18Hz, H - 19); 7.08 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7.22 (m, 3H, H - 24,25 and 26).
Figure pct00030
실시예 22: 14-O-[(3-{[(R)-2-아미노-4- 카르바모일 - 부티릴아미노 ]- 메틸 }- 페닐설파닐 )-아세틸]- 뮤틸린 하이드로클로라이드
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, characteristic signals): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-system (UA = 3.84, UB = 3.78, J = 16Hz, CH2 - 22); 3.82 (m, 1H, H - 28); ABX-system (UA = 4.35, UB = 4.23, JAB = 15Hz, JAX = 6Hz, JBX = 5Hz, CH2 - 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 and 18Hz, H - 19); 7.11 (m, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7.24 (m, 3H, H - 24,25 and 26).
Figure pct00031
실시예 23: 14-O-[(3-{[((S)-1-(2-아미노-아세틸)- 피롤리딘 -2-카르보닐)-아미노]- 메틸 }- 페닐설파닐 )-아세틸]- 뮤틸린 하이드로클로라이드
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, characteristic signals): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3.45 and 3.56 (2xm, 2H, CH2 - 30); AB-system (UA = 3.83, UB = 3.76, J = 16Hz, CH2 - 22); 3.78 (m, 2H, CH2 - 32); ABX-system (UA = 4.26, UB = 4.16, JAB = 15Hz, JAX = 6Hz, JBX = 6Hz, CH2 - 27); 4.36 (m, 1H, H - 28); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 and 17Hz, H - 19); 7.07 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7.21 (m, 3H, H - 24,25 and 26).
Figure pct00032
실시예 24: 14-O-[(3-{[(R)-2-아미노-3-(3H- 이미다졸 -4-일)- 프로피오닐아미노 ]- 메틸 }- 페닐설파닐 )-아세틸]- 뮤틸린 하이드로클로라이드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, characteristic signals): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); ABX-system (UA = 3.27, UB = 3.19, JAB = 17Hz, JAX = 6Hz, JBX = 7Hz, CH2 - 29); 3.37 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-system (UA = 3.85, UB = 3.78, J = 16Hz, CH2 - 22); 4.24 (m, 3H, CH2 - 27 and H - 28); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 and 18Hz, H - 19); 6.98 (m, 1H, H - 23); 7.22 (m, 3H, H - 24,25 and 26); 7.44 (s, 1H, H - 30); 9.00 (s, 1H, H - 31).
Figure pct00033
실시예 25: 14-O-[(3-{[((2S,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -2-카르보닐)-아미노]- 메틸 }- 페닐설파닐 )-아세틸]- 뮤틸린 하이드로클로라이드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, characteristic signals): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); AB-system (UA = 3.38, UB = 3.07, J = 12Hz, CH2 - 31); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-system (UA = 3.85, UB = 3.78, J = 16Hz, CH2 - 22); 4.27 - 4.46 (3xm, 4H, CH2 - 27, H - 28 and 30); 4.96 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (m, 1H, H - 19); 7.08 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7.23 (m, 3H, H - 24,25 and 26).
Figure pct00034
실시예 26: 14-O-[(3-{[((S)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]- 메틸 }- 페닐설파 닐)-아세틸]- 뮤틸린 하이드로클로라이드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, characteristic signals): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18), 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 2.89 and 3.19 (2xm, 2H, CH2 - 32); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-system (UA = 3.85, UB = 3.78, J = 16Hz, CH2 - 22); 3.78 (bm, 1H, H - 28); 4.29 (d, 2H, J = 6Hz, CH2 - 27); 4.96 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 and 18Hz, H - 19); 7,08 (m, 1H, H - 23); 7.23 (m, 3H, H - 24,25 and 26).
Figure pct00035
실시예 27 : 14-O-[(3-{[((S)-피롤리딘-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린 하이드로클로라이드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, characteristic signals): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.29 (m, 2H, CH2 - 31); 3.37 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-system (UA = 3.84, UB = 3.76, J = 16Hz, CH2 - 22); 4.19 (m, 1H, H - 28); 4.30 (m, 2H, CH2 - 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (m, 1H, H - 19); 7.09 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7.24 (m, 3H, H - 24,25 and 26).
Figure pct00036
실시예 28: 14-O-[(3-{[(S)-2-아미노-3-(4- 하이드록시 - 페닐 )- 프로피오닐아미 노]- 메틸 }- 페닐설파닐 )-아세틸]- 뮤틸린 하이드로클로라이드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, characteristic signals): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.78 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); ABX-system (UA = 2.95, UB = 2.88, JAB = 15Hz, JAX = 7Hz, JBX = 7Hz, CH2 - 29); 3.37 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-system (UA = 3.83, UB = 3.76, J = 16Hz, CH2 - 22); 3.92 (t, 1H, J = 7Hz, H - 28); ABX-system (UA = 4.27, UB = 4.19, JAB = 15Hz, JAX = 6Hz, JBX = 6Hz, CH2 - 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 and 18Hz, H - 19); 6.68 (d, 2H, J = 8Hz, H - 31); 6.85 (m, 1H, H - 23); 6.99 (d, 2H, J = 8Hz, H - 30); 7.22 (m, 3H, H - 24,25 and 26).
Figure pct00037
실시예 29: 14-O-[(3-{[(S)-2-아미노-3- 페닐 - 프로피오닐아미노 ]- 메틸 }- 페닐설 파닐)-아세틸]- 뮤틸린 하이드로클로라이드
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, characteristic signals): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.03 (m, 2H, CH2 - 29); 3.37 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-system (UA = 3.83, UB = 3.77, J = 16Hz, CH2 - 22); 4.00 (t, 1H, J = 7Hz, H - 28); ABX-system (UA = 4.27, UB = 4.17, JAB = 15Hz, JAX = 6Hz, JBX = 6Hz, CH2 - 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 and 18Hz, H - 19); 6.86, (m, 1H, H - 23); 7.17 and 7.27 (2xm, 8H, H - 24,25,26,30,31 and 32).
Figure pct00038
실시예 30: 14-O-[(3-{[((S)-2-아미노-3- 하이드록시 )- 프로피오닐아미노 ]- 메틸 }- 페닐설파닐 )-아세틸]- 뮤틸린 하이드로클로라이드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, characteristic signals): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3.73 (m, 3H, CH2 - 29); 3.84 (m, 1H, H - 28); AB-system (UA = 3.84, UB = 3.77, J = 16Hz, CH2 - 22); 4.29 (m, 2H, CH2 - 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (m, 1H, H - 19); 7.10 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7.22 (m, 3H, H - 24,25 and 26).
Figure pct00039
실시예 31: 14-O-[(3-{[((2S,3R)-2-아미노-3- 하이드록시 )- 부티릴아미노 ]-메틸}- 페닐설파닐 )-아세틸]- 뮤틸린 하이드로클로라이드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, characteristic signals): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.13 (d, 3H, J = 6Hz, CH3 - 30); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3.58 (d, 1H, J = 6Hz, H - 28); AB-system (UA = 3.84, UB = 3.77, J = 16Hz, CH2 - 22); 3.89 (m, 1H, H - 29); 4.29 (m, 2H, CH2 - 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (m, 1H, H - 19); 7.12 (bd, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7.25 (m, 3H, H - 24,25 and 26).
Figure pct00040
실시예 32: 14-O-[(3-{[((R)-2-아미노-3- 하이드록시 )- 프로피오닐아미노 ]- 메 틸}- 페녹시 )-아세틸]- 뮤틸린 하이드로클로라이드
단계 1: 14-O-[3- 하이드록시메틸 - 페녹시아세틸 ]- 뮤틸린
DMF 150 mL 중의 소듐 하이드라이드 1.42 g (56.4 mmol)에, DMF 80 mL 중의 7 g (56.4 mmol)의 3-하이드록시메틸-페놀을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 30분간 30 ℃에서 교반한 후, 아세톤 130 mL 중의 플루로뮤틸린토실레이트 30 g (56.4 mmol) 용액을 첨가하여, 혼합물을 주위 온도에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜 건조한 다음 에틸 아세테이트에 용해시켜, 물로 3회 추출하였다. 유기상을 Na2SO4에서 건조한 다음 감압 하에 증발시켜 건조하고, 잔류물을 실리카겔에서 이동상으로서 디클로로메탄/메탄올 100:2를 사용하여 크로마토그래피를 수행하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, characteristic signals): 0.64 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3-16); 0.81 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 17); 1.04 (s, 3H, CH3 - 18); 1.34 (s, 3H, CH3 - 15); 2.40 (s, 1H, H - 4); 3.41 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 4.40 (m, 2H, CH2 - 27); AB-system (UA = 4.74, UB = 4.62, J = 17Hz, CH2 - 22); 5.04 (m, 2H, H - 20); 5.08 (m, 1H, H - 14); 6.11 (dd, 1H, J = 11 and 18Hz, H - 19), 6.73 (dd, 1H, J = 2 and 8Hz, H - 26); 6.80 (bs, 1H, H - 23); 6.92 (d, 1H, J = 8Hz, H - 24 and 26); 7.19 (m, 1H, H - 25).
Figure pct00041
단계 2: 14-O-[(3- 메탄설포닐옥시메틸 - 페녹시 )-아세틸]- 뮤틸린
건조 THF 400 mL 중의 23 g (47.5 mmol)의 14-O-[3-하이드록시메틸-페녹시아세틸]-뮤틸린, 8.88 mL (80.8 mmol)의 N-메틸모르폴린 및 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘에, 건조 THF 80 mL 중의 메탄설폰 무수화물 14.42 g (82.8 mmol)을 +4 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 정치시켰다. 물을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 유기상을 물과 브린으로 수차례 헹구었다. 유기상을 무수 소듐 설페이트로 건조한 다음, 감압 하 농축하고, 실리카겔에서 이동상으로서 디클로로메탄/메탄올 100:1을 사용하여 크로마토그래피를 수행하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO, δ, ppm, characteristic signals): 0.64 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.81 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1.04 (s, 3H, CH3 - 18); 1.34 (s, 3H, CH3 - 15); 2.40 (bs, 1H, H - 4); 3.20 (s, 3H, CH3 - 28); 3.39 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-system (UA = 4.76, UB = 4.68, J = 16Hz, CH2 - 22); 5.01 and 5.07 (2xdd, 2H, J = 2 and 11Hz; J = 2 and 18Hz, H - 20); 5.60 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.11 (dd, 1H, J = 11 and 17Hz, H - 19); 6.92 (dd, 1H, J = 2 and 8Hz, H - 26); 6.98 (d, 1H, J = 2Hz, H - 23);7.03 (d, 1H, J = 8Hz, H - 24); 7.31 (t, 1H, J = 8Hz, H - 25).
Figure pct00042
단계 3: 14-O-[(3- 아지도메틸 - 페녹시 )-아세틸]- 뮤틸린
DMF 80 mL 중의 14-O-[(3-Methanesulfonyloxy메틸-페녹시)-아세틸]-뮤틸린 3.77 g (58 mmol)에, 3.77 g(58 mmol)의 NaN3를 첨가하였다. 수득되는 현탁물을 50 ℃에서 4.5시간 교반한 다음, 주위 온도에서 밤새 방치하였다. 물과 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기상을 물과 브린으로 수차례 헹구었다. 감압 하에 농축한 다음, 잔류물을 실리카겔에서 이동상으로서 CH2Cl2/메탄올 100:1을 사용하여 크로마토그래피를 수행하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, characteristic signals): 0.64 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.81 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1.04 (s, 3H, CH3 - 18); 1.33 (s, 3H, CH3 - 15); 2.41 (bs, 1H, H - 4); 3.41 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 4.38 (m, 2H, CH2 - 27); AB-system (UA = 4.74, UB = 4.68, J = 17Hz, CH2 - 22); 5.03 (m, 2H, H - 20); 5.60 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.11 (dd, 1H, J = 11 and 18 Hz, H - 19); 6.88 (dd, 1H, J = 2 and 8Hz, H - 26); 6.90 (bs, 1H, H - 23); 6.95 (d, 1H, J = 8Hz, H - 24); 7.29 (t, 1H, J = 8Hz, H - 25).
Figure pct00043
단계 4: 14-O-[(3- 아미노메틸 - 페녹시 )-아세틸]- 뮤틸린 하이드로클로라이드
5.6 g (11 mmol)의 14-O-[(3-Azido메틸-페녹시)-아세틸]-뮤틸린을 170 mL의 THF에 용해한 후, 5.1 g의 Lindlar-촉매를 첨가하여, 반응 혼합물을 30분간 수소첨가 반응을 진행하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 감압 하 농축한 다음, 잘류물을 실리카겔에서 이동상으로서 CH2Cl2 / MeOH 10:1을 사용하여 크로마토그래피를 수행하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, characteristic signals): 0.64 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.81 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1.04 (s, 3H, CH3 - 18), 1.34 (s, 3H, CH3 - 15); 2.40 (bs, 1H, H - 4); 3.42 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3.64 (s, 2H, CH2 - 27); AB-system (UA = 4.69, UB = 4.62, J = 17Hz, CH2 - 22); 5.01 and 5.07 (2xdd, 2H, J = 2 and 11Hz; J = 2 and 18Hz, H - 20); 5.60 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.11 (dd, 1H, J = 11 and 18Hz, H - 19); 6.70 (dd, 1H, J = 2 and 8Hz; H - 26); 6.86 (d, 1H, J = 2Hz, H - 23); 6.89 (d, 1H, J = 8Hz, H - 24); 7.16 (t, 1H, J = 8Hz, H - 25).
Figure pct00044
CH2Cl2 3 mL에 125 mg의 14-O-[(3-아미노메틸)-페닐설파닐-아세틸]-뮤틸린을 용해한 다음, HCl-포화 Et2O 2 mL을 첨가하여, 하이드로클로라이드를 수득하였다. 45분 후, 반응물을 감압 하에 증발시켜 건조하였다.
단계 5: 14-O-[(3-{[((R)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3- 하이드록시 )- 프로피오닐아미노 ]- 메틸 }- 페녹시 )-아세틸]- 뮤틸린
THF 6 mL 중의 14-O-[(3-아미노메틸-페녹시)-아세틸]-뮤틸린 300 mg (0.62 mmol)에, 207 mg (0.96mmol)의 BOC - D - 프롤린과 198 mg (0.96 mmol)의 DCC 및 75 mg (0.62 mmol)의 DMAP를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 3시간 교반한 다음, 형성된 침전물을 여과 제거하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 실리카겔에서 이동상으로서 디클로로메탄/메탄올 100:4를 사용하여 크로마토그래피를 수행하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, characteristic signals): 0.64 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.81 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1.05 (s, 3H, CH3 - 18); 1.34 (s, 3H, CH3 - 15); 1.37 (s, 9H, CH3 - 30); 2.40 (bs, 1H, H - 4); 3.41 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3.56 (m, 2H, CH2 - 29); 3.98 (m, 1H, H - 28); ABX-system (UA = 4.26, UB = 4.19, JAB = 16Hz, JAX = 6Hz, JBX = 6Hz, CH2 - 27); (AB-system (UA = 4.68, UB = 4.64, J = 17Hz, CH2 - 22); 5.01 and 5.07 (2xdd, 2H, J = 2 and 11Hz; J = 2 and 18Hz, H - 20); 5.61 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.12 (dd, 1H, J = 11 and 18 Hz, H - 19); 6.72 (dd, 1H, J = 2 and 8Hz, H - 26); 6.79 (bs, 1H, H - 23); 6.83 (d, 1H, J = 8Hz, H - 24); 7.16 (t, 1H, J = 8Hz, H - 25).
Figure pct00045
단계 6: 14-O-[(3-{[((R)-2-아미노-3- 하이드록시 )- 프로피오닐아미노 ]- 메틸 }-페녹시)-아세틸]- 뮤틸린 하이드로클로라이드
173 mg (0.28 mmol)의 14-O-[(3-{[((R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-하이드록시)-프로피오닐아미노]-메틸}-페녹시)-아세틸]-뮤틸린을 디클로로메탄 2 mL에 용해하고, HCl-포화된 Et2O 5 mL을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 3시간 방치한 다음 감압 하에 증발시켜 건조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, characteristic signals): 0.64 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.81 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1.05 (s, 3H, CH3 - 18), 1.35 (s, 3H, CH3 - 15); 2.40 (bs, 1H, H - 4); 3.41 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3.76 (m, 2H, CH2 - 29); 3.84 (dd, 1H, J = 4 and 6Hz, H - 28); ABX-system (UA = 4.32, UB = 4.26, JAB = 16Hz, JAX = 6Hz, JBX = 6Hz, CH2 - 27); AB-system (UA = 4.71, UB = 4.62, J = 17Hz, CH2 - 22); 5.01 and 5.07 (2xdd, 2H, J = 2 and 11Hz; J = 2 and 18Hz, H - 20); 5.60 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.11 (dd, 1H, J = 11 and 18 Hz, H - 19); 6.76 (dd, 1H, J = 2 and 8Hz, H - 26); 6.84 (bs, 1H, H - 23); 6.87 (d, 1H, J = 8Hz, H - 24); 7.21 (t, 1H, J = 8Hz, H - 25).
Figure pct00046
하기 화합물들을 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 33: 14-O-[(3-{[((R)- 피롤리딘 -2-카르보닐)-아미노]- 메틸 }- 페녹시 )-아세틸]- 뮤틸린 하이드로클로라이드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, characteristic signals): 0.63 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.81 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1.05 (s, 3H, CH3 - 18), 1.34 (s, 3H, CH3 - 15); 2.40 (bs, 1H, H - 4); 3.18 (m, 2H, CH2 - 31); 3.41 (d, 1H, J = 6Hz, H - 11); 4.18 (m, 1H, H - 28); 4.28 (m, 2H, CH2 - 27); AB-system (UA = 4.72, UB = 4.63, J = 17Hz, CH2 - 22); 5.01 and 5.07 (2xdd, 2H, J = 2 and 11Hz; J = 2 and 18Hz, H - 20); 5.60 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.11 (dd, 1H, J = 11 and 18Hz, H - 19); 6.77 (dd, 1H, J = 2 and 8Hz; H - 26); 6.83 (bs, 1H, H - 23); 6.86 (d, 1H, J = 8Hz, H - 24); 7.22 (t, 1H, J = 8Hz, H - 25).
Figure pct00047
실시예 34: 14-O-[(3-{[(S)-2-아미노-3-(4- 하이드록시 - 페닐 )- 프로피오닐아미노 ]- 메틸 }- 페녹시 )-아세틸]- 뮤틸린 하이드로클로라이드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, characteristic signals): 0.63 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.81 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1.03 (s, 3H, CH3 - 18); 1.34 (s, 3H, CH3 - 15); 2.39 (bs, 1H, H - 4); ABX-system (UA = 2.97, UB = 2.89, JAB = 14Hz, JAX = 7Hz, JBX = 7Hz, CH2 - 29); 3.39 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3.92 (t, 1H, J = 7Hz, H - 28); ABX-system (UA = 4.25, UB = 4.19, JAB = 15Hz, JAX = 6Hz, JBX = 6Hz, CH2 - 27); AB-system (UA = 4.70, UB = 4.62, J = 17Hz, CH2 - 22); 5.01 and 5.07 (2xdd, 2H, J = 2 and 11Hz; J = 2 and 18Hz, H - 20); 5.60 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.11 (dd, 1H, J = 11 and 18Hz, H - 19); 6.65 (d, 2H, J = 8Hz, H - 24); 6.68 (d, 2H, J = 8Hz, H - 31); 6.76 (dd, 1H, J = 2 and 8Hz, H - 26); 6.79 (bs, 1H, H - 23); 7.00 (d, 2H, J = 8Hz, H - 30); 7.17 (t, 1H, J = 8Hz, H - 25).
Figure pct00048
실시예 35: 14-O-[(3-{[(R)-2-아미노-3-(4- 하이드록시 - 페닐 )- 프로피오닐아미 노]- 메틸 }- 페녹시 )-아세틸]- 뮤틸린 하이드로클로라이드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, characteristic signals): 0.63 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.80 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1.02 (s, 3H, CH3 - 18); 1.34 (s, 3H, CH3 - 15); 2.40 (bs, 1H, H - 4); ABX-system (UA = 2.96, UB = 2.88, JAB = 14Hz, JAX = 7Hz, JBX = 7Hz, CH2 - 29); 3.41 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3.92 (t, 1H, J = 7Hz, H - 28); 4.23 (m, 2H, CH2 - 27); AB-system (UA = 4.71, UB = 4.62, J = 17Hz, CH2 - 22); 5.01 and 5.07 (2xdd, 2H, J = 2 and 11Hz; J = 2 and 18Hz, H - 20); 5.60 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.11 (dd, 1H, J = 11 and 18Hz, H - 19); 6.65 (d, 2H, J = 8Hz, H - 24); 6.68 (d, 2H, J = 8Hz, H - 31); 6.76 (dd, 1H, J = 2 and 8Hz, H - 26); 6.79 (bs, 1H, H - 23); 6.99 (d, 2H, J = 8Hz, H - 30); 7.17 (t, 1H, J = 8Hz, H - 25).
Figure pct00049
실시예 36: 14-O-[(3-{[((R)- 피롤리딘 -2-카르보닐)-아미노]- 메틸 }- 페녹시 )-아세틸]-19,20- 디하이드로뮤틸린 하이드로클로라이드
단계 1: 14-O-[(3- 아미노메틸 - 페녹시 )-아세틸]-19,20- 디하이드로뮤틸린
5.3 g (10.4 mmol)의 14-O-[(3-Azido메틸-페녹시)-아세틸]-뮤틸린을 THF 160 mL에 용해하고, 4.8 g의 Lindlar-촉매를 첨가하여 주위 온도에서 65시간 동안 반응 혼합물을 수소첨가 반응시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 감압 하 농축시킨 후, 잔류물을 실리카에서 이동상으로서 CH2Cl2 / MeOH 10 : 1을 사용하여 크로마토그래피를 수행하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, characteristic signals): 0.61 (t, 3H, J = 7Hz, CH3 - 20); 0.64 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.80 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.84 (s, 3H, CH3 - 18), 1.33 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.34 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3.64 (s, 2H, CH2 - 27); AB-system (UA = 4.71, UB = 4.62, J = 17Hz, CH2 - 22); 5.58 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.70 (dd, 1H, J = 2 and 8Hz; H - 26); 6.87 (bs, 1H, H - 23); 6.90 (d, 1H, J = 8Hz, H - 24); 7.16 (t, 1H, J = 8Hz, H - 25).
Figure pct00050
단계 2: 14-O-[(3-{[((R)- tert - 부톡시카르보닐피롤리딘 -2-카르보닐)-아미노]-메틸}- 페녹시 )-아세틸]-19,20- 디하이드로뮤틸린
THF 6 mL 중의 14-O-[(3-아미노메틸-페녹시)-아세틸]-뮤틸린 300 mg (0.62 mmol)에, 212 mg (0.99mmol)의 BOC - D - 프롤린을 204 mg (0.99 mmol)의 DCC 및 75 mg (0.62 mmol)의 DMAP와 함께 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 12시간 교반하고, 형성된 침전물을 여과 제거한 다음, 여과물을 감압 하에 증발시켜 건조하였다. 잔류물은 실리카에서 이동상으로서 디클로로메탄/메탄올 100:2를 사용하여 크로마토그래피를 실시하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, characteristic signals): 0.61 (t, 3H, J = 7Hz, CH3 - 20); 0.64 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.80 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.84 (s, 3H, CH3 - 18), 1.27 (bs, 9H, CH3 - 32); 1.39 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.35 (2xm, 3H, CH2 - 31 and H - 11); 4.10 and 4.26 (2xm, 3H, CH2 -27 and H - 28); AB-system (UA = 4.70, UB = 4.60, J = 17Hz, CH2 - 22); 5.58 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.72 (m, 1H, H - 26); 6.80 (bs, 1H, H - 23); 6.72 (bd, 1H, J = 8Hz, H - 24); 7.17 (m, 1H, H - 25).
Figure pct00051
단계 3: 14-O-[(3-{[((R)- 피롤리딘 -2-카르보닐)-아미노]- 메틸 }- 페녹시 )-아세틸]-19,20- 디하이드로뮤틸린 하이드로클로라이드
337 mg의 14-O-[(3-{[((R)-BOC-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린을 디클로로메탄 2 mL에 용해하고, HCl-포화된 Et2O 5 mL을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 4시간 둔 후 감압 하에 증발시켜 건조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, characteristic signals): 0.61 (t, 3H, J = 7Hz, CH3 - 20); 0.63 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.84 (s, 3H, CH3 - 18), 1.33 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.18 (m, 2H, CH2 - 31); 3.32 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 4.18 (t, 1H, J = 7Hz, H - 28); 4.29 (d, 2H, J = 6Hz, CH2 -27); AB-system (UA = 4.74, UB = 4.63, J = 17Hz, CH2 - 22); 5.58 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.78 (dd, 1H, J = 2 and 8Hz; H - 26); 6.83 (d, 1H, J = 2Hz, H - 23); 6.85 (d, 1H, J = 8Hz, H - 24); 7.22 (t, 1H, J = 8Hz, H - 25).
Figure pct00052
하기 화합물들은 유사한 방법으로 제조하였다:
실시예 37: 14-O-[(3-{[((R)-2-아미노-3- 하이드록시 )- 프로피오닐아미노 ]- 메틸 }- 페녹시 )-아세틸]-19,20- 디하이드로뮤틸린 하이드로클로라이드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, characteristic signals): 0.61 (t, 3H, J = 7Hz, CH3 - 20); 0.63 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.84 (s, 3H, CH3 - 18); 1.34 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3.77 (m, 2H, CH2 - 29); 3.86 (m, 1H, H - 28); 4.29 (t, 2H, J = 6Hz, CH2 - 27); AB-system (UA = 4.73, UB = 4.62, J = 17Hz, CH2 - 22); 5.59 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.77 (dd, 1H, J = 2 and 8Hz, H - 26); 6.84 (bs, 1H, H - 23); 6.87 (d, 1H, J = 8Hz, H - 24); 7.20 (t, 1H, J = 8Hz, H - 25).
Figure pct00053
실시예 38: 14-O-[(3-{[(S)-2-아미노-3-(4- 하이드록시 - 페닐 )- 프로피오닐아미노 ]- 메틸 }- 페녹시 )-아세틸]-19,20- 디하이드로뮤틸린 하이드로클로라이드
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, characteristic signals): 0.61 (t, 3H, J = 7Hz, CH3 - 20); 0.64 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.84 (s, 3H, CH3 - 18); 1.33 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); ABX-system (UA = 2.96, UB = 2.88, JAB = 15Hz, JAX = 7Hz, JBX = 7Hz, CH2 - 29); 3.34 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3.92 (t, 1H, J = 7Hz, H - 28); 4.22 (m, 2H, CH2 - 27); AB-system (UA = 4.72, UB = 4.62, J = 17Hz, CH2 - 22); 5.58 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.65 (d, 1H, J = 8Hz, H - 24); 6.68 (d, 2H, J = 8Hz, H - 31); 6.77 (dd, 1H, J = 2 and 8Hz, H - 26); 6.80 (bs, 1H, H - 23); 7.00 (d, 2H, J = 8Hz, H - 30); 7.16 (t, 1H, J = 8Hz, H - 25).
Figure pct00054
실시예 39 (비교): 14-O-[(3- 메틸 - 페닐설파닐 )-아세틸]- 뮤틸린
실시예 39를 실시ㅖ 1의 단계 2와 유사하게 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, characteristic signals): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.97 (s, 3H, CH3 - 18); 1.30 (s, 3H, CH3 - 15); 2.24 (s, 3H, CH3 - 27); 2.35 (bs, 1H, H - 4); 3.37 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-system (UA = 3.80, UB = 3.73, J = 16Hz, CH2 - 22); 4.94 (m, 2H, H - 20); 5.48 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.03 (dd, 1H, J = 11, and 18Hz, H - 19); 6.98 and 7.23 (2xm, 4H, arom-H).
Figure pct00055
실시예 40 (비교): 14-O-[(3- 메틸 - 페녹시 )-아세틸]- 뮤틸린
실시예 40을 실시예 32의 단계 1과 비슷하게 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, characteristic signals): 0.64 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.81 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1.04 (s, 3H, CH3 - 18); 1.33 (s, 3H, CH3 - 15); 2.23 (s, 3H, CH3 - 27); 2.40 (bs, 1H, H - 4); 3.41 (bs, 1H, H - 11); AB-system (UA = 4.68, UB = 4.62, J = 17Hz, CH2 - 22); 5.01 and 5.06 (2xd, 2H, J = 11Hz and 18Hz, H - 20); 5.60 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.11 (dd, 1H, J = 11, and 18Hz, H - 19); 6.67 and 6.77 (2xd, 2H, J = 7Hz, H - 24 and 26); 6.68 (s, 1H, H - 23); 7.12 (t, 1H, J = 8Hz, H - 25).
Figure pct00056
실시예 41 (비교): 14-O-[(3- 메틸 - 페녹시 )-아세틸]-19,20- 디하이드로뮤틸린
실시예 41을 실시예 40의 산물을 Pd/C로 수소 첨가 반응시켜, 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, characteristic signals): 0.64 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.81 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1.04 (s, 3H, CH3 - 18); 1.33 (s, 3H, CH3 - 15); 2.23 (s, 3H, CH3 - 27); 2.40 (bs, 1H, H - 4); 3.41 (bs, 1H, H - 11); AB-system (UA = 4.68, UB = 4.62, J = 17Hz, CH2 - 22); 5.01 and 5.06 (2xd, 2H, J = 11Hz and 18Hz, H - 20); 5.60 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.11 (dd, 1H, J = 11, and 18Hz, H - 19); 6.67 and 6.77 (2xd, 2H, J = 7Hz, H - 24 and 26); 6.68 (s, 1H, H - 23); 7.12 (t, 1H, J = 8Hz, H - 25).
Figure pct00057
방향족 측쇄를 가진 신규한 플루로뮤틸린 -유도체의 항균 활성
최소 저해 농도(MIC)로 표시되는 항균 활성을 CLSI (과거 NCCLS)의 승인된 표준 기준 권고안에 따라 결정하였다.
실시예 1과 그외 청구하는 화합물들은 임상적인 해당 박테리아 병원체, 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis), 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae), 모락셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis) 및 에스케리챠 콜리(Escherichia coli)에 대해 매우 우수한 활성을 나타내었다(표 1 참조). 실시예 1의 MIC가 표 1에 나타낸 균주들 1종 이상에 대해 실시예 39-41의 MIC 보다 적어도 2배까지 낮은 것과 같이, 이러한 시험관내 활성은 비교 실시예 39-41의 화합물 보다 현저하게 우수하였다.
최소 저해 농도(MIC, ㎍/mL)로 나타낸 선택 박테리아 병원체에 대한, 실시예 1 및 실시예 39-41의 비교 화합물들의 항균 활성
종 ATCC 번호 균주 MIC [㎍/ ml ]
실시예 1 * 실시예 39 * 실시예 40 * 실시예 41 **
　 　 　
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
스타필로코커스 아우레우스( MSSA ) ATCC10390 B6 ≤ 0.0125 0.025 0.05 0.05
스타필로코커스 아우레우스( MSSA ) ATCC29213 B7 ≤ 0.0125 0.05 0.05 0.1
엔테로코커스 패칼리스 ATCC29212 B4 1.6 > 6.4 > 6.4 > 6.4
엔테로코커스 패칼리스 ATCC51299 B5 1.6 > 6.4 > 6.4 > 6.4
모락셀라 카타르할리스 ATCC43618 B407 ≤ 0.0125 0.0125 0.0125 0.025
에스케리챠 콜리 ATCC25922 B1 12.8 > 6.4 > 6.4 > 6.4
스트렙토코커스 뉴모니아 ATCC49619 B11 ≤ 0.0025 0.16 0.64 >0.64
* 플루로뮤틸린 유도체 ** 19,20-디하이드로플루로뮤틸린 유도체

Claims (9)

  1. 식 (I) 또는 식 (II)로 표시되는 화합물:
    Figure pct00062

    Figure pct00063

    상기 식에서,
    X는 산소 또는 황이고,
    Y는 피페콜산 잔기 또는 아미노산 잔기이며, 바람직하게는 천연 아미노산이다.
  2. 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    14-O-[(3-{[((R)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린,
    14-O-[(3-{[((R)-2-아미노-3-메틸)-부티릴아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린,
    14-O-[(3-{[((2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린,
    14-O-[(3-{[(S)-2-아미노-3-(3H-이미다졸-4-일)-프로피오닐아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린,
    14-O-[(3-{[(R)-2-아미노-프로피오닐아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린,
    14-O-[(3-{[2-(2-아미노-아세틸아미노)-아세틸아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린,
    14-O-[(3-{[((R)-피롤리딘-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린,
    14-O-[(3-{[(R)-2-아미노-3-(4-하이드록시-페닐)-프로피오닐아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린,
    14-O-[(3-{[2-아미노-아세틸아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린,
    14-O-[(3-{[(S)-2-((S)-2-아미노-프로피오닐아미노)-프로피오닐아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린,
    14-O-[(3-{[((S)-2-아미노-3-메틸)-부티릴아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린,
    14-O-[(3-{(2-[((R)-피롤리딘-2-카르보닐)-아미노]-아세틸아미노)-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린,
    14-O-[(3-{[((2R,3S)-2-아미노-3-하이드록시)-부티릴아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린,
    14-O-[(3-{[(R)-2,6-디아미노-헥사노일아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린,
    14-O-[(3-{[(R)-2-아미노-3-(1H-인돌-3-일)-프로필아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린,
    14-O-[(3-{[(R)-2-아미노-3-페닐-프로피오닐아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린,
    14-O-[(3-{[(R)-2-아미노-3-카르바모일-프로피오닐아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린,
    14-O-[(3-{[(S)-2,6-디아미노-헥사노일아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린,
    14-O-[(3-{[(S)-2((S)-2-아미노-4-메틸-펜타노일아미노)-4-메틸-펜타노일아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린,
    14-O-[(3-{[((R)-2-아미노-3-하이드록시)-프로피오닐아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린,
    14-O-[(3-{[(S)-2-아미노-프로필아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린,
    14-O-[(3-{[(R)-2-아미노-4-카르바모일-부티릴아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린,
    14-O-[(3-{[((S)-1-(2-아미노-아세틸)-피롤리딘-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린,
    14-O-[(3-{[(R)-2-아미노-3-(3H-이미다졸-4-일)-프로피오닐아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린,
    14-O-[(3-{[((2S,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린,
    14-O-[(3-{[((S)-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린,
    14-O-[(3-{[((S)-피롤리딘-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린,
    14-O-[(3-{[(S)-2-아미노-3-(4-하이드록시-페닐)-프로피오닐아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린,
    14-O-[(3-{[(S)-2-아미노-3-페닐-프로피오닐아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린,
    14-O-[(3-{[((S)-2-아미노-3-하이드록시)-프로피오닐아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린,
    14-O-[(3-{[((2S,3R)-2-아미노-3-하이드록시)-부티릴아미노]-메틸}-페닐설파닐)-아세틸]-뮤틸린,
    14-O-[(3-{[((R)-2-아미노-3-하이드록시)-프로피오닐아미노]-메틸}-페녹시)-아세틸]-뮤틸린,
    14-O-[(3-{[((R)-피롤리딘-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-페녹시)-아세틸]-뮤틸린,
    14-O-[(3-{[(S)-2-아미노-3-(4-하이드록시-페닐)-프로피오닐아미노]-메틸}-페녹시)-아세틸]-뮤틸린,
    14-O-[(3-{[(R)-2-아미노-3-(4-하이드록시-페닐)-프로피오닐아미노]-메틸}-페녹시)-아세틸]-뮤틸린,
    14-O-[(3-{[((R)-피롤리딘-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-페녹시)-아세틸]-19,20-디하이드로뮤틸린,
    14-O-[(3-{[((R)-2-아미노-3-하이드록시)-프로피오닐아미노]-메틸}-페녹시)-아세틸]-19,20-디하이드로뮤틸린,
    14-O-[(3-{[(S)-2-아미노-3-(4-하이드록시-페닐)-프로피오닐아미노]-메틸}-페녹시)-아세틸]-19,20-디하이드로뮤틸린.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 염 형태인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한항에 있어서, 약제로서 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 치료가 필요한 개체에게 제1항 내지 제4항 중 어느 한항에 따른 유효량의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 미생물에 의해 매개되는 질환의 치료 방법.
  6. 미생물에 의해 매개되는 질환의 치료용 약제 제조를 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 한항에 따른 화합물의 용도.
  7. 제6항에 있어서, 상기 미생물의 감염은 피부 감염 또는 연조직 감염인 것을 특징으로 하는 용도.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한항에 따른 화합물과 1종 이상의 약학적 부형제를 조합하여 포함하는 약학 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 다른 약학적 활성 제제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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