BRPI0814231B1 - derivados de pleuromutilina, seu uso e composição farmacêutica - Google Patents

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Thirring Klaus
Heilmayer Werner
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Nabriva Therapeutics Ag
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Abstract

derivados de pleuromutilina e seu uso como antimicrobianos a presente invenção refere-se a um composto de fórmula (i) ou de fórmula (ll) em que: x é oxigênio ou enxofre, e y é um resíduo de ácido pipecólico ou um resíduo de um aminoácido, de preferência um aminoácido que ocorra naturalmente.

Description

Relatório Descrito da Patente de Invenção para DERIVADOS DE PLEUROMUTILINA, SEU USO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA.
[001] A presente invenção se refere a compostos orgânicos, tais como pleuromutilinas.
[002] Pleuromutilina, um composto de fórmula
é um antibiótico que ocorre naturalmente, por exemplo, produzido pelos basidomicetes Pleurotus mutilus e P. passeckerianus, veja, por exemplo, The Merck Index, 12a edição, item 7694. Uma série de outras pleuromutilinas contendo o princípio da estrutura em anel da Pleuromutilina e sendo substituído no grupo hidróxi foram desenvolvidos, por exemplo, como antimicrobianos.
[003] Agora, nós descobrimos pleuromutilinas com atividade interessante.
De acordo com um [004] compostos de fórmula (I) aspecto da invenção, são fornecidos
ou da fórmula (II)
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em que:
[005] X é oxigênio ou enxofre, e [006] Y é um resíduo de ácido pipecólico ou um resíduo de um aminoácido, de preferência um aminoácido que ocorre naturalmente. O aminoácido pode estar presente na forma D ou L e é ligado via o grupo CO de seu grupo carboxílico ao nitrogênio.
[007] Em outro aspecto da invenção, são fornecidos compostos selecionados do grupo consistindo em:
14-O-[(3-{[((R)-piperidina-2-carbonil)-amino]-metil}fenilsulfanil)-acetil]-mutilina,
14-O-[(3-{[((R)-2-amino-3-metil)-butiroilamino]-metil}fenilsulfanil)-acetil]-mutilina,
14-O-[(3-{[((2R,4R)-4-hidróxi-pirrolidina-2-carbonil)-amino]metil}-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina,
14-O-[(3-{[(S)-2-amino-3-(3H-imidazol-4-il)-propilamino]metil}-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina,
14-O-[(3-{[(R)-2-amino-propionilamino]-metil}-fenilsulfanil)acetil]-mutilina,
14-O-[(3-{[2-(2-amino-acetilamino)-acetilamino]-metil}fenilsulfanil)-acetil]-mutilina,
14-O-[(3-{[((R)-Pirrolidina-2-carbonil)-amino]-metil}fenilsulfanil)-acetil]-mutilina,
14-O-[(3-{[(R)-2-amino-3-(4-hidróxi-fenil)-propionilamino]metil}-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina,
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3/53
14-O-[(3-{[2-amino-acetilamino]-metil}-fenilsulfanil)-acetil]mutilina,
14-O-[(3-{[(S)-2-((S)-2-amino-propionilamino)propionilamino]-metil}-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina,
14-O-[(3-{[((S)-2-amino-3-metil)-butiroilamino]-metil}fenilsulfanil)-acetil]-mutilina,
14-O-[(3-{(2-[((R)-Pirrolidina-2-carbonil)-amino]acetilamino)-metil}-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina,
14-O-[(3-{[((2R,3S)-2-amino-3-hidróxi)-butiroilamino]-metil}fenilsulfanil)-acetil]-mutilina,
14-O-[(3-{[(R)-2,6-diamino-hexanoilamino]-metil}fenilsulfanil)-acetil]-mutilina,
14-O-[(3-{[(R)-2-amino-3-(1 H-indol-3-il)-propilamino]-metil}fenilsulfanil)-acetil]-mutilina,
14-O-[(3-{[(R)-2-amino-3-fenil-propionilamino]-metil}fenilsulfanil)-acetil]-mutilina,
14-O-[(3-{[(R)-2-amino-3-carbamoil-propionilamino]-metil}fenilsulfanil)-acetil]-mutilina,
14-O-[(3-{[(S)-2,6-diamino-hexanoilamino]-metil}fenilsulfanil)-acetil]-mutilina,
14-O-[(3-{[(S)-2((S)-2-amino-4-metil-pentanoilamino)-4metil-pentanoilamino]-metil}-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina,
14-O-[(3-{[((R)-2-amino-3-hidróxi)-propionilamino]-metil}fenilsulfanil)-acetil]-mutilina,
14-O-[(3-{[(S)-2-amino-propilamino]-metil}-fenilsulfanil)acetil]-mutilina,
14-O-[(3-{[(R)-2-amino-4-carbamoil-butiroilamino]-metil}fenilsulfanil)-acetil]-mutilina,
14-O-[(3-{[((S)-1-(2-amino-acetil)-pirrolidina-2-carbonil)amino]-metil}-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina,
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4/53
14-O-[(3-{[(R)-2-amino-3-(3H-imidazol-4-il)-propionilamino]metil}-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina,
14-O-[(3-{[((2S,4R)-4-hidróxi-pirrolidina-2-carbonil)-amino]metil}-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina,
14-O-[(3-{[((S)-piperidina-2-carbonil)-amino]-metil}fenilsulfanil)-acetil]-mutilina,
14-O-[(3-{[((S)-Pirrolidina-2-carbonil)-amino]-metil}fenilsulfanil)-acetil]-mutilina,
14-O-[(3-{[(S)-2-amino-3-(4-hidróxi-fenil)-propionilamino]metil}-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina,
14-O-[(3-{[(S)-2-amino-3-fenil-propionilamino]-metil}fenilsulfanil)-acetil]-mutilina,
14-O-[(3-{[((S)-2-amino-3-hidróxi)-propionilamino]-metil}fenilsulfanil)-acetil]-mutilina,
14-O-[(3-{[((2S,3R)-2-amino-3-hidróxi)-butiroilamino]-metil}fenilsulfanil)-acetil]-mutilina,
14-O-[(3-{[((R)-2-amino-3-hidróxi)-propionilamino]-metil}fenóxi)-acetil]-mutilina,
14-O-[(3-{[((R)-Pirrolidina-2-carbonil)-amino]-metil}-fenóxi)acetil]-mutilina,
14-O-[(3-{[(S)-2-amino-3-(4-hidróxi-fenil)-propionilamino]metil}-fenóxi)-acetil]-mutilina,
14-O-[(3-{[(R)-2-amino-3-(4-hidróxi-fenil)-propionilamino]metil}-fenóxi)-acetil]-mutilina,
14-O-[(3-{[((R)-Pirrolidina-2-carbonil)-amino]-metil}-fenóxi)acetil]-19,20-di-hidromutilina,
14-O-[(3-{[((R)-2-amino-3-hidróxi)-propionilamino]-metil}fenóxi)-acetil]-19, 20-di-hidromutilina,
14-O-[(3-{[(S)-2-amino-3-(4-hidróxi-fenil)-propionilamino]metil}-fenóxi)-acetil]-19,20-di-hidromutilina.
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5/53 [008] Descobriu-se que a atividade antimicrobiana contra patógenos bacterianos clínicos relevantes (Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis e Escherichia coli, veja Tabela 1 aqui depois) dos referidos derivados de pleuromutilina é particularmente intensificada quando o anel de fenila traz um átomo de carbono saturado trazendo um resíduo de ácido pipecólico ou um resíduo de um aminoácido, de preferência um aminoácido que ocorre naturalmente na posição meta (em relação ao oxigênio/enxofre ligado ao anel de fenila).
[009] Um composto proporcionado pela presente invenção é aqui também designado como composto(s) da (de acordo com a) presente invenção. Um composto da presente invenção inclui ésteres de ácido mutilina-14-il acético, por exemplo, conforme explicitamente definido acima e um composto de fórmulas I e II. Um composto da presente invenção inclui um composto em qualquer forma, por exemplo, na forma livre, na forma de um sal, na forma de um solvato e na forma de um sal e um solvato.
[0010] Os compostos da presente invenção podem estar na forma cristalina ou não-cristalina e, se cristalinos, podem ser opcionalmente hidratados ou um solvato. Quando alguns dos compostos da presente invenção são deixados cristalizar ou são recristalizados a partir de solventes orgânicos, o solvente de cristalização pode estar presente no produto cristalino.
[0011] A presente invenção inclui, dentro de seu escopo, tais solvatos. Similarmente, alguns dos compostos da presente invenção podem ser cristalizados ou recristalizados a partir de solventes contendo água. Em tais casos, a água de hidratação pode estar presente no produto cristalino. A presente invenção inclui, dentro de seu escopo, hidratos estequiométricos, bem como compostos contendo quantidades variáveis de água que podem ser produzidas através de proces
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6/53 sos, tal como liofilização.
[0012] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto da presente invenção na forma de um sal.
[0013] Tais sais incluem, de preferência, sais farmaceuticamente aceitáveis, embora sais farmaceuticamente inaceitáveis sejam incluídos, por exemplo, para fins de preparo/isolamento/purificação.
[0014] Um sal de um composto da presente invenção inclui um sal de metal ou um sal de adição de ácido. Sais de metal incluem, por exemplo, sais de metal alcalino ou alcalino-terroso; sais de adição de ácido incluem sais de um composto da presente invenção com um ácido, por exemplo, ácido hidrogen fumárico, ácido fumárico, ácido naftalina-1,5-sulfônico, ácido clorídrico, ácido deuteroclórico; de preferência, ácido clorídrico.
[0015] Um composto da presente invenção na forma livre pode ser convertido em um composto correspondente na forma de um sal; e vice-versa. Um composto da presente invenção na forma livre ou na forma de um sal e na forma de um solvato pode ser convertido ao composto correspondente na forma livre ou na forma de sal em uma forma não-solvatada; e vice-versa.
[0016] Um composto da presente invenção, se correspondentemente substituído, pode existir na forma de isômeros e misturas dos mesmos; por exemplo, isômeros ópticos, diastereoisômeros, confôrmeros cis/trans. Um composto da presente invenção pode, por exemplo, conter átomos de carbono assimétricos e pode, assim, existir na forma de enantiômeros ou diastereoisômeros e misturas dos mesmos, por exemplo, racematos. Substituintes em tal átomo de carbono podem estar presentes na configuração (R)-, (S)- ou (R,S)-, de preferência na configuração (R)- ou (S)-.
[0017] Misturas isoméricas podem ser separadas conforme apropriado, por exemplo, de acordo, por exemplo, analogamente a um mé
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7/53 todo conforme convencional, para obter isômeros puros. A presente invenção inclui um composto da presente invenção em qualquer forma isomérica e qualquer mistura isomérica.
[0018] A presente invenção também inclui tautômeros de um composto da presente invenção, onde tautômeros podem existir.
[0019] Qualquer compostos conforme descrito aqui, por exemplo, um composto da presente invenção e intermediários em sua produção, podem ser preparados conforme apropriado, por exemplo, de acordo, por exemplo, analogamente a um método convencional, por exemplo, ou conforme especificado aqui.
[0020] Um composto conforme descrito aqui, por exemplo, um composto da presente invenção e intermediários em sua produção, pode ser convertido a um sal correspondente, de acordo, por exemplo, analogamente a um método convencional, através de tratamento com um ácido ou base de metal, respectivamente, para obter um sal de adição de ácido ou um sal de metal, respectivamente e vice-versa, um composto obtido através de um processo proporcionado pela presente invenção na forma de um sal, pode ser convertido ao composto correspondente na forma de uma base livre, de acordo, por exemplo, analogamente a um método convencional, por exemplo, através de tratamento com um ácido se um sal de metal é obtido e através de tratamento com uma base de metal, por exemplo, um hidróxido de metal, se um sal de adição de ácido é obtido.
[0021] Por exemplo, os compostos da presente invenção mostram atividade antimicrobiana, por exemplo, antibacteriana, contra bactérias gram-positivas, tais como Estafilococos coagulase-positivos e coagulase-negativos, por exemplo, Staphylococcus aureus, Styphylococcus epidermis, Staphylococcus haemolyticus, Esttreptococos, por exemplo, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalacticae, Enterococos, por exemplo, Enterococcus faecium e Mora
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8/53 xellaceae, por exemplo, Moraxella catarrhalis, Pasteurellaceae, por exemplo, Haemophilus influenzae, bem como contra Mycoplasmactaceae, Chlamydiaceae, por exemplo, Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae e anaeróbios obrigatórios, por exemplo, Bacteroides fragilis, Clostridium difficile; in vitro no Teste de Diluição em Agar ou no Teste de Microdiluição de acordo com o Climical and Laboratory Standards Institute (CLSI, formalmente National Commitee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) 2006, Documento M7-A7 Vol. 26, N° 2: Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically - Sétima Edição, Approved Standard; e na determinação in vitro da atividade antibacteriana contra bactérias anaeróbicas de acordo com o National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) VOL. 24, N° 2, M11-A5, Methods for Antimicrobal Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria; Approved Standard; Sexta Edição (2004) e in vivo no modelo de camundongo septicêmica contra Staphylococcus aureus.
[0022] Compostos da presente invenção são, portanto, adequados para o tratamento e prevenção de doenças as quais são mediadas por micróbios, por exemplo, por bactérias. Doenças as quais também podem ser tratadas incluem, por exemplo, doenças mediadas por Helicobacter, tal como Helicobacter pylori e doenças mediadas por Mycobacterium tuberculosis, doenças mediadas por Legionella pneumophila ou Neisseriaceae, doenças as quais também podem ser tratadas incluem as doenças inflamatórias gerais, onde micróbios estão mediando a referida inflamação, por exemplo, incluindo acne.
[0023] Compostos da presente invenção são, de preferência, úteis para tratar infecções da pele e tecidos moles, por exemplo, infecções epidérmicas, tais como impetigo, impetigo com formação de bolhas ou ectima, infecções dérmicas, tal como erisipelas, celulites, eritrasma ou fasciíte necrosante, infecções foliculares, tais como foliculite, furuncu
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9/53 lose ou carbunculose, outras infecções, tais como paroniquia, dactilite, botriomicose, mastite, lesões da pele secundariamente infectadas, dermatoses secundariamente infectadas, para a descolonização de portadores de bactérias, por exemplo, descolonização de portadores de Staphylococcus aureus nasal e acne, através de aplicação tópica. [0024] Consequentemente, em um outro aspecto, a presente invenção proporciona o uso de um composto da presente invenção ou um sal ou derivado ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo no preparo de um medicamento adaptado para administração tópica para uso no tratamento de acne em seres humanos. A presente invenção também proporciona o uso de um composto da presente invenção ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de uma infecção da pele ou tecido mole.
[0025] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto da presente invenção para uso como um produto farmacêutico, de preferência como um antimicrobiano, tal como um antibiótico, por exemplo, e um antianaeróbico.
[0026] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto a presente invenção para uso no preparo de um medicamento para o tratamento de doenças mediadas por micróbios, tais como bactérias, por exemplo:
- doenças mediadas por bactérias, por exemplo, selecionadas de Estafilococos, Estreptococos, Enterococos;
- doenças mediadas por Helicobacter;
- doenças mediadas por Legionella, Neisseriaceae, Moraxellaceae, Pasteurellaceae, Corynebacteria;
- doenças mediadas por Mycobacterium tuberculosis,- por exemplo, doenças mediadas por Mycoplasmataceae, Chlamydiaceae e anaeróbios obrigatórios;
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- para o tratamento de acne e/ou
- para a descolonização de indivíduos colonizados com bactérias.
[0027] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona um método de tratamento de doenças mediadas por micróbios o qual compreende administração, a um indivíduo que precisa de tal tratamento, de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção, por exemplo, na forma de uma composição farmacêutica.
[0028] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona um método de tratamento de acne o qual compreende administração, a um indivíduo que precisa de tal tratamento, de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção, por exemplo, na forma de uma composição farmacêutica.
[0029] Tratamento inclui tratamento e profilaxia.
[0030] Para tratamento antimicrobiano e de acne, a dosagem apropriada, naturalmente, variará dependendo, por exemplo, da natureza química e dos dados farmacocinéticos de um composto da presente invenção empregado, o hospedeiro individual, o modo de administração e a natureza e gravidade das condições que estão sendo tratadas. Contudo, em geral, para resultados satisfatórios em mamíferos maiores, por exemplo, seres humanos, uma dosagem diária indicada está na faixa de cerca de 0,01 a 3 g de um composto da presente invenção convenientemente administrado, por exemplo, em doses divididas de até quatro vezes ao dia.
[0031] Um composto da presente invenção pode ser administrado através de qualquer via convencional, por exemplo, enteralmente, por exemplo, incluindo administração nasal, bucal, retal, oral; parenteralmente, por exemplo, incluindo administração intravenosa, intramuscular, subcutânea; ou topicamente, por exemplo, incluindo administração
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11/53 epicutânea, intranasal, intratraqueal, por exemplo, na forma de tabletes revestidos ou não-revestidos, cápsulas, soluções ou suspensões injetáveis, por exemplo, na forma de ampolas, frascos, na forma de formulações semissólidas, por exemplo, pomadas, cremes, tinturas, bastões para os lábios, bastões de maquiagem, gotas, sprays ou na forma de supositórios, por exemplo, de maneira análoga aos macrolídeos, tais como eritromicinas, por exemplo, claritromicina ou azitromicina.
[0032] Um compostos da presente invenção pode ser administrado na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um sal de adição de ácido ou sal de metal; ou na forma livre; opcionalmente na forma de um solvato. Um composto da presente invenção na forma de um sal exibe a mesma ordem de atividade que o composto na forma livre; opcionalmente na forma de um solvato.
[0033] Um composto da presente invenção pode ser usado para tratamento farmacêutico de acordo com a presente invenção isoladamente ou em combinação com um ou mais de outros agentes farmaceuticamente ativos. Esses outros agentes farmaceuticamente ativos incluem, por exemplo, outros antibióticos e agentes anti-inflamatórios e, se um composto da presente invenção é usado no tratamento de acne, outros agentes farmacêuticos incluem, além disso, agentes os quais são ativos contra acne ou usados para a descolonização/esterilização de portadores de bactérias.
[0034] Combinações incluem combinações fixas, nas quais dois ou mais agentes farmaceuticamente ativos estão na mesma formulação; kits, nos quais dois ou mais agentes farmaceuticamente ativos em formulações distintas são vendidos na mesma embalagem, por exemplo, com instruções para coadministração; e combinações livres nas quais os agentes farmaceuticamente ativos são embalados separadamente, mas instruções para administração simultânea ou sequencial
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12/53 são fornecidas.
[0035] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção, por exemplo, incluindo um composto da fórmula I, na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável; por exemplo, e/ou na forma de um solvato; em associação com pelo menos um excipiente farmacêutico, por exemplo, veículo ou diluente, por exemplo, incluindo enchedores, aglutinantes, desintegrantes, condicionadores de fluxo, lubrificantes, açúcares e adoçantes, fragrâncias, conservantes, estabilizantes, agentes de umedecimento e/ou emulsificantes, solubilizantes, sais para regulação da pressão osmótica e/ou tampões.
[0036] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção ainda compreendendo outro agente farmaceuticamente ativo.
[0037] Tais composições farmacêuticas podem ser fabricadas de acordo, por exemplo, analogamente a um método conforme convencional, por exemplo, através de processos de mistura, granulação, revestimento, dissolução ou liofilização.
[0038] Uma forma de dosagem unitária pode conter, por exemplo, de cerca de 0,01 mg a cerca de 3000 mg, tal como 1 mg a cerca de 1000 mg.
[0039] Os compostos da presente invenção são, adicionalmente, adequados como agentes veterinários, por exemplo, compostos ativos veterinários, por exemplo, na profilaxia e no tratamento de doenças microbianas, por exemplo, bacterianas, em animais tais como aves, porcos e bezerros; por exemplo, e para fluidos de diluição para inseminação artificial e para técnicas de imersão de ovos.
[0040] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto da presente invenção para uso como um agente veterinário.
[0041] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona um
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13/53 composto da presente invenção para o preparo de uma composição veterinária a qual é útil como um agente veterinário.
[0042] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um método veterinário para a profilaxia e no tratamento de doenças microbianas, por exemplo, bacterianas, o qual compreende administração, a um indivíduo que precisa de tal tratamento, de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção, por exemplo, na forma de uma composição veterinária.
[0043] Para uso dos compostos ativos da presente invenção como um agente veterinário, a dosagem, naturalmente, variará dependendo do tamanho e idade do animal e do efeito desejado; por exemplo, para tratamento profilático, doses relativamente baixas serão administradas durante um período mais longo de tempo, por exemplo, 1 a 4 semanas. Doses preferidas na água de beber são de 0,0125 a 0,05 em peso volumétrico, particularmente 0,0125 a 0,025; e, em alimentos, de 20 a 40 g/tonelada métrica, de preferência 20 a 200 g/tonelada métrica. É preferido administrar os compostos ativos da presente invenção como um agente veterinário a aves na água de beber, a porcos no alimento e a bezerros oral ou parenteralmente, por exemplo, na forma de preparados orais ou parenterais.
[0044] A invenção é ainda descrita através de referência aos exemplos a seguir. Esses exemplos são fornecidos para fins de ilustração apenas e não se destinam a limitar a presente invenção de qualquer forma.
As seguintes abreviações são usadas:
BOC terc-Butóxi-carbonila
DCC N,N’-Diciclo-hexilcarbodi-imida
DMAP 4-Dimetilaminopiridina
DMF N,N-Dimetilformamida
EtOAc Acetato de etila
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14/53 h hora(s)
MeOH Metanol rt temperatura ambiente
THF tetra-hidrofurano
Exemplos
Exemplo 1: 14-O-[(3-{[((R)-piperidina-2-carbonil)-amino]-metil}fenilsulfanil)-acetil]-mutilina
Etapa 1: Tosilato de pleuromutilina [0045] A uma solução de 18,63 g (49,2 mmols) de Pleuromutilina e
9,39 g (49,2 mmols) de cloreto de tolueno-sulfonila em 1400 mL de uma solução em metiletilcetona, 4,98 g (49,2 mmols) de trietilamina em 300 mL de metiletilcetona são lentamente adicionados em temperatura ambiente. A reação é agitada durante 24 h em temperatura ambiente, o precipitado formado é filtrado e 2800 mL de água são adicionados à solução. A solução é extraída três vezes com acetato de etila, a fase orgânica é seca com Na2SO4 e evaporada até secagem sob pressão reduzida. O produto bruto é usado para a etapa seguinte sem purificação adicional.
[0046] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, sinais característicos): 0,49 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 -16); 0,8 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1,02 (s, 3H, CH3 - 18); 1,29 (s, 3H, CH3 - 15); 2,38 (bs, 1H, H - 4); ABsistema (Ua = 4,75, Ub = 4,62, J = 16Hz, CH2 - 22); 5,00 (m, 2H, H 20); 5,52 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6,04 (dd, 1H, J = 11 e 18Hz, H - 19); 7,46 (d, 2H, J = 8Hz, H - 24); 7,79 (d, 2H, J = 8Hz, H - 23).
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Etapa 2: 14-O-[(3-Hidróximetil-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina [0047] A 1,96 g (14 mmols) de (3-Mercapto-fenil)-metanol [preparado a partir de ácido 3-mercaptobenzóico de acordo com: Chemistry Express, Vol 7, N° 11, páginas 865-868 (1992) em 90 mL de etanol absoluto, 322 mg (14 mmols) de sódio são adicionados. Após agitação da reação durante 30 min em temperatura ambiente, uma solução de 7,45 g (14 mmols) de tosilato de pleuromutilina em 130 mL de metiletilcetona é adicionada e a reação agitada em temperatura ambiente durante 16h. A mistura de reação é evaporada até secagem sob pressão reduzida, dissolvida em acetato de etila e extraída três vezes com água. A fase orgânica é seca com Na2SÜ4, evaporada até secagem sob pressão reduzida e o resíduo é cromatografado sobre gel de sílica usando diclorometano/metanol a 100 : 1,5 como fase móvel.
[0048] O material obtido era cristalino (PF. 139-141°C).
[0049] 1H-RMN (500 MHz, CDCh, δ, ppm, sinais característicos):
0,68 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 -16); 0,88 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1,12 (s, 3H, CH3 - 18); 1,42 (s, 3H, CH3 - 15); 2,06 (bs, 1H, H - 4); 3,32 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3,59 (s, 2H, CH2 - 22); 4,66 (s, 2H, CH2 - 27); 5,15 e
5,30 (2xm, 2H, H - 20); 5,72 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6,41 (dd, 1H, J = 11 e 17Hz, H - 19); 7,19 e 7,28 (2xm, 3H, H - 24,25 e 26); 7,38 (s, 1H, H - 23).
[0050] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, sinais característicos): 0,56 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3-16); 0,79 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 17); 0,98 (s, 3H, CH3 - 18); 1,30 (s, 3H, CH3 - 15); 2,35 (bs, 1H, H - 4); 3,37 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-sistema (Ua = 3,81, Ub = 3,74, J = 16Hz, CH2 - 22); 4,44 (d, 2H, J = 6Hz, CH2 - 27); 4,95 (m, 2H, H - 20); 5,49 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6,04 (m, 1H, H - 19), 7,10 - 7,27 (4xm, 4H, H 23, 24, 25 e 26).
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Etapa 3: 14-O-[(3-Metano-sulfonilóximetil-fenilsulfanil)-acetil]mutilina [0051] A 6 g (12 mmols) de 14-O-[(3-Hidróximetil-fenilsulfanil)acetil]-mutilina em 250 mL de THF seco, 2,17 mL (20 mmols) de Nmetilmorfolina e 3,06 g (18 mmols) de anidrido metano-sulfônico são adicionados, junto com uma quantidade catalítica de 4dimetilaminopiridina. A mistura de reação é deixada descansar durante 2h em temperatura ambiente. Após a adição de água, a mistura é extraída com acetato de etila e, então, a fase orgânica é lavada diversas vezes com água e salmoura. A fase orgânica é seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. A fase orgânica é seca com sulfato de sódio anidro, concentrada sob pressão reduzida e cromatografada sobre gel de sílica usando diclorometano/metanol a 100 : 1 como fase móvel.
[0052] 1H-RMN (400 MHz, CDCh, δ, ppm, sinais característicos):
0,68 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0,87 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1,12 (s, 3H, CH3 - 18); 1,40 (s, 3H, CH3 - 15); 2,08 (bs, 1H, H - 4); 2,96 (s, 3H, CH3 - 28); 3,34 (d, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3,59 (s, 2H, CH2 - 22); 5,15 e 5,30 (2xm, 2H, H - 20); 5,72 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6,40 (dd, 1H, J = 11 e 17Hz, H - 19); 7,23 - 7,43 (m, 4H, H - 23,24,25 e 26).
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Etapa 4: 14-O-[(3-Azidometil-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina [0053] A 1 g (1,73 mmols) de 14-O-[(3-Metano-sulfonilóximetilfenilsulfanil)-acetil]-mutilina em 10 mL de DMF, 449 mg (6,9 mmols) de NaN3 são adicionados. A suspensão resultante é agitada durante 4,5h a 50°C e deixada durante a noite em temperatura ambiente. Água e acetato de etila são adicionados e a fase orgânica é lavada diversas vezes com água e salmoura. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo é cromatografado sobre sílica usando CH2Cb/MeOH a 100 : 1 como fase móvel.
[0054] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, sinais característicos): 0,56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0,79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1,00 (s, 3H, CH3 - 18); 1,30 (s, 3H, CH3 - 15); 2,34 (bs, 1H, H - 4); 3,37 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-sistema (Ua = 3,85, Ub = 3,78, J = 16Hz, CH2 - 22); 4,39 (s, 2H, CH2 - 27); 4,95 (m, 2H, H - 20); 5,49 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6,04 (dd, 1H, J = 11 e 18 Hz, H - 19); 7,18 (m, 1H, H -
25); 7,32 (m, 2H, H - 24 e 26); 7,34 (bs, 1H, H - 23).
Etapa 5: Hidrocloreto de 14-O-[(3-Aminometil-fenilsulfanil)-acetil]Petição 870180073703, de 22/08/2018, pág. 20/65
18/53 mutilina [0055] 1 g (1,9 mmols) de 14-O-[(3-Azidometil)-fenilsulfanil-acetil]mutilina é dissolvido em 30 mL de THF, 900 mg de catalisador de Lindlar são adicionados e a mistura de reação hidrogenada durante 6h. A mistura de reação é filtrada através de celite, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é cromatografado sobre sílica usando CH2Cl2/MeOH a 10 : 1 como fase móvel. O hidrocloreto foi obtido através de dissolução de 125 mg de 14-O-[(3-Aminometil)-fenilsulfanilacetil]-mutilina em 3 mL de CH2Cl2 e adição de 2 mL de Et2O HClsaturado. Após 45 minutos, a reação foi evaporada até secagem sob pressão reduzida.
[0056] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, sinais característicos): 0,57 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0,79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1,00 (s, 3H, CH3 - 18), 1,31 (s, 3H, CH3 - 15); 2,38 (bs, 1H, H - 4); 3,38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-sistema (Ua = 3,89, Ub = 3,82, J = 16Hz, CH2 - 22); 3,95 (s, 2H, CH2 - 27); 4,98 (m, 2H, H - 20); 5,51 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6,05 (dd, 1H, J = 11 e 18Hz, H - 19); 7,30 (m, 3H, H 24,25 e 26); 7,48 (s, 1H, H - 23).
Etapa 6: 14-O-[(3-{[((R)-terc-ButóxicarbonilPiperidina-2-carbonil)amino]-metil}-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina [0057] A 200 mg (0,4 mmols) de 14-O-[(3-Aminometil)-fenilsulfanilacetil]-mutilina em 2,5 mL de THF, são adicionados 180 mg (0,6 mmols) de BOC - D - Homoprolina junto com 124 mg (0,6 mmols) de DCC e 49 mg (0,4 mmols) de DMAP. A reação é agitada durante 3h em temperatura ambiente, o precipitado formado é filtrado e o filtrado é
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19/53 evaporado até secagem sob pressão reduzida. O resíduo é cromatografado sobre sílica usando diclorometano/metanol 100:2 como fase móvel.
[0058] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de, δ, ppm, sinais característicos): 0,56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0,79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0,99 (s, 3H, CH3 - 18), 1,31 (s, 3H, CH3 - 15); 1,34 (bs, 9H, CH3 - 33); 2,36 (bs, 1H, H - 4); 3,03 e 4,56 (2xbm, 2H, CH2 - 32); 3,38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-sistema (Ua = 3,81, Ub = 3,74, J = 16Hz, CH2 - 22); 3,81 (bm, 1H, H - 28); 4,23 (bm, 2H, CH2 - 27); 4,98 (m, 2H, H - 20); 5,50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6,04 (m, 1H, H - 19); 7,05 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7,20 (m, 3H, H - 24,25 e 26).
Etapa 7: Hidrocloreto de 14-O-[(3-{[((R)-piperidina-2-carbonil)amino]-metil}-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina [0059] 208 mg de 14-O-[(3-{[((R)-BOC-Piperidina-2-carbonil)amino]-metil}-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina são dissolvidos em 3 mL de diclorometano e 4 mL de Et2O HCl-saturado foram adicionados. A reação foi deixada em temperatura ambiente durante 4h e evaporada até secagem sob pressão reduzida.
[0060] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, sinais característi
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20/53 cos): 0,58 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0,79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0,99 (s, 3H, CH3 - 18), 1,31 (s, 3H, CH3 - 15); 2,36 (bs, 1H, H - 4); 2,90 e 3,21 (2xm, 2H, CH2 - 32); 3,38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-sistema (Ua = 3,84, Ub = 3,77, J = 16Hz, CH2 - 22); 3,78 (bm, 1H, H - 28); 4,29 (d, 2H, J = 6Hz, CH2 - 27); 4,96 (m, 2H, H - 20); 5,50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6,04 (dd, 1H, J = 11 e 18Hz, H - 19); 7,07 (m, 1H, H - 23); 7,22 (m, 3H, H - 24,25 e 26).
[0061] Os compostos a seguir são preparados de uma maneira similar:
Exemplo 2: Hidrocloreto de 14-O-[(3-{[((R)-2-amino-3-metil)butiroilamino]-metil}-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina [0062] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, sinais característicos): 0,56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0,79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0,91 e 0,92 (2xd, 6H, J = 7Hz, CH3 - 30); 0,99 (s, 3H, CH3 - 18); 1,31 (s, 3H, CH3 - 15); 2,36 (bs, 1H, H - 4); 3,38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11);
3,58 (bs, 1H, H - 28); AB-sistema (Ua = 3,84, Ub = 3,77, J = 16Hz, CH2 -
22); ABX-sistema (Ua = 4,34, Ub = 4,27, Jab = 15Hz, Jax = 6Hz, Jbx = 6Hz, CH2 - 27); 4,95 (m, 2H, H - 20); 5,51 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6,04 (dd, 1H, J = 11 e 18Hz, H - 19); 7,10 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7,24 (m, 3H, H - 24,25 e 26).
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21/53
Exemplo 3: Hidrocloreto de 14-O-[(3-{[((2R,4R)-4-hidróxipirrolidina-2-carbonil)-amino]-metil}-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina [0063] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, sinais característicos): 0,57 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0,79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0,99 (s, 3H, CH3 - 18); 1,31 (s, 3H, CH3 - 15); 2,36 (bs, 1H, H - 4); ABX-sistema (Ua = 3,20, Ub = 3,12, Jab = 12Hz, Jax = 5Hz, Jbx = 2Hz, CH2 - 31); 3,38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-sistema (Ua = 3,85, Ub =
3.77, J = 16Hz, CH2 - 22); 4,20 - 4,38 (3xm, 4H, CH2 - 27, H - 28 e 30); 4,96 (m, 2H, H - 20); 5,50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6,04 (dd, 1H, J = 11 e 18Hz, H - 19); 7,08 (m, 1H, H - 23); 7,22 (m, 3H, H - 24,25 e 26).
Exemplo 4: Hidrocloreto de 14-O-[(3-{[(S)-2-amino-3-(3H-imidazol4-il)-propionilamino]-metil}-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina [0064] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, sinais característicos): 0,56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0,79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0,99 (s, 3H, CH3 - 18); 1,31 (s, 3H, CH3 - 15); 2,36 (bs, 1H, H - 4); ABX-sistema (Ua = 3,28, Ub = 3,18, Jab = 16Hz, Jax = 7Hz, Jbx = 7Hz, CH2 - 29); 3,37 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-sistema (Ua = 3,85, Ub =
3.78, J = 16Hz, CH2 - 22); 4,25 (m, 3H, CH2 - 27 e H - 28); 4,95 (m, 2H, H - 20); 5,50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6,04 (dd, 1H, J = 11 e 18Hz, H 19); 6,98 (m, 1H, H - 23); 7,21 (m, 3H, H - 24,25 e 26); 7,45 (s, 1H, H 30); 9,02 (s, 1H, H - 31).
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Exemplo 5: Hidrocloreto de 14-O-[(3-{[(R)-2-aminopropionilamino]-metil}-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina [0065] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de, δ, ppm, sinais característicos): 0,56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0,79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17);
0,99 (s, 3H, CH3 - 18); 1,31 (s, 3H, CH3 - 15); 1,37 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 29); 2,36 (bs, 1H, H - 4); 3,38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-sistema (Ua = 3,84, Ub = 3,77, J = 16Hz, CH2 - 22); 3,84 (bm, 1H, H - 28); 4,28 (d, 2H, J = 6Hz, CH2 - 27); 4,95 (m, 2H, H - 20); 5,50 (d, 1H, J = 8Hz, H 14); 6,04 (dd, 1H, J = 11 e 18Hz, H - 19); 7,07 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23);
7,21 (m, 3H, H - 24,25 e 26).
Exemplo 6: Hidrocloreto de 14-O-[(3-{[2-(2-amino-acetilamino)acetilamino]-metil}-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina [0066] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, sinais característicos): 0,56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0,79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17);
0,99 (s, 3H, CH3 - 18); 1,31 (s, 3H, CH3 - 15); 2,36 (bs, 1H, H - 4); 3,37 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3,58 (m, 2H, CH2 - 29); AB-sistema) Ua = 3,84,
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Ub = 3,77, J = 16Hz, CH2 - 22); 3,84 (m, 2H, CH2 - 28); 4,23 (d, 2H, J = 6Hz, CH2 - 27); 4,95 (m, 2H, H - 20); 5,50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6,03 (m, 1H, H - 19); 7,07 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7,20 (m, 3H, H - 24,25 e
26).
Exemplo 7: Hidrocloreto de 14-O-[(3-{[((R)-Pirrolidina-2-carbonil)amino]-metil}-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina [0067] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, sinais característicos): 0,56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0,79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17);
0,99 (s, 3H, CH3 - 18); 1,31 (s, 3H, CH3 - 15); 2,36 (bs, 1H, H - 4); 3,19 (bm, 2H, CH2 - 31); 3,37 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-sistema (Ua = 3,84, Ub = 3,77, J = 16Hz, CH2 - 22); 4,19 (bm, 1H, H - 28); 4,30 (m, 2H, CH2 - 27); 4,95 (m, 2H, H - 20); 5,50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6,04 (m, 1H, H - 19); 7,08 (m, 1H, H - 23); 7,23 (m, 3H, H - 24,25 e 26).
Exemplo 8: Hidrocloreto de 14-O-[(3-{[(R)-2-amino-3-(4-hidróxi
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24/53 fenil)-propionilamino]-metil}-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina [0068] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de, δ, ppm, sinais característicos): 0,56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0,79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0,99 (s, 3H, CH3 - 18); 1,31 (s, 3H, CH3 - 15); 2,36 (bs, 1H, H - 4); ABX-sistema (Ua = 2,94, Ub = 2,88, Jab = 15Hz, Jax = 7Hz, Jbx = 7Hz, CH2 - 29); 3,37 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-sistema (Ua = 3,84, Ub = 3,77, J = 16Hz, CH2 - 22); 3,92 (t, 1H, J = 7Hz, H - 28); ABX-sistema (Ua = 4,27, Ub = 4,20, Jab = 15Hz, Jax = 6Hz, Jbx = 6Hz, CH2 - 27); 4,95 (m, 2H, H - 20); 5,50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6,04 (dd, 1H, J = 11 e 18Hz, H - 19); 6,68 (d, 2H, J = 8Hz, H - 31); 6,86 (m, 1H, H - 23); 6,99 (d, 2H, J = 8Hz, H - 30); 7,22 (m, 3H, H - 24,25 e 26).
Exemplo 9: Hidrocloreto de 14-O-[(3-{[2-amino-acetilamino]-metil}fenilsulfanil)-acetil]-mutilina [0069] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, sinais característicos): 0,57 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0,79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17);
0,99 (s, 3H, CH3 - 18); 1,31 (s, 3H, CH3 - 15); 2,36 (bs, 1H, H - 4); 3,38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3,59 (s, 2H, CH2 - 28); AB-sistema (Ua = 3,85, Ub = 3,78, J = 16Hz, CH2 - 22); 4,29 (d, 2H, J = 6Hz, CH2 - 27); 4,95 (m, 2H, H - 20); 5,50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6,04 (dd, 1H, J = 11 e 18Hz, H - 19); 7,11 (m, 1H, H - 23); 7,24 (m, 3H, H - 24,25 e 26).
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25/53
Exemplo 10: Hidrocloreto de
14-O-[(3-{[(S)-2-((S)-2-aminopropionilamino)-propionilamino]-metil}-fenilsulfanil)-acetil] mutilina [0070] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, sinais característicos): 0,56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0,79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0,99 (s, 3H, CH3 - 18); 1,26 e 1,33 (2xd, 6H, J = 7Hz, CH3 - 29 e 31);
1,31 (s, 3H, CH3 - 15); 2,36 (bs, 1H, H - 4); 3,37 (t, 1H, J = 6Hz, H 11); AB-sistema (Ua = 3,83, Ub = 3,76, J = 16Hz, CH2 - 22); 3,84 (m, 1H, H - 30); 4,22 (m, 2H, CH2 - 27); 4,35 (m, 1H, H - 28); 4,95 (m, 2H, H - 20); 5,50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6,03 (m, 1H, H - 19); 7,04 (d, 1H,
Exemplo 11: Hidrocloreto de 14-O-[(3-{[((S)-2-amino-3-metil)butiroilamino]-metil}-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina [0071] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-dô, δ, ppm, sinais característicos): 0,56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0,79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17);
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26/53
0,91 e 0,92 (2xd, 6H, J = 7Hz, CH3 - 30); 0,99 (s, 3H, CH3 - 18); 1,31 (s, 3H, CH3 - 15); 2,36 (bs, 1H, H - 4); 3,37 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11);
3,60 (m, 1H, H - 28); AB-sistema (Ua = 3,84, Ub = 3,77, J = 16Hz, CH2 -
22); ABX-sistema (Ua = 4,34, Ub = 4,25, Jab = 15Hz, Jax = 6Hz, Jbx = 6Hz, CH2 - 27); 4,95 (m, 2H, H - 20); 5,50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6,04 (dd, 1H, J = 11 e 18Hz, H - 19); 7,12 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7,24 (m, 3H, H - 24,25 e 26).
Exemplo 12: Hidrocloreto de 14-O-[(3-{(2-[((R)-Pirrolidina-2carbonil)-amino]-acetilamino)-metil}-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina [0072] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, sinais característicos): 0,58 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0,81 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17);
1,01 (s, 3H, CH3 - 18); 1,33 (s, 3H, CH3 - 15); 2,38 (bs, 1H, H - 4); 3,19 (m, 2H, CH2 - 32); 3,39 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-sistema (Ua = 3,89, Ub = 3,79, J = 16Hz, CH2 - 22); 3,85 (m, 2H, CH2 - 28); 4,24 (m, 3H, CH2 - 27 e H - 29); 4,97 (m, 2H, H - 20); 5,52 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6,05 (m, 1H, H - 19); 7,08 (m, 1H, H - 23); 7,23 (m, 3H, H - 24,25 e 26).
Exemplo 13: Hidrocloreto de 14-O-[(3-{[((2R,3S)-2-amino-3
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27/53 hidróxi)-butiroilamino]-metil}-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina [0073] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de, δ, ppm, sinais característicos): 0,56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0,79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17);
0,99 (s, 3H, CH3 - 18); 1,11 (d, 3H, J = 6Hz, CH3 - 30); 1,31 (s, 3H, CH3 - 15); 2,36 (bs, 1H, H - 4); 3,38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3,58 (d, 1H, J = 6Hz, H - 28); AB-sistema (Ua = 3,84, Ub = 3,78, J = 16Hz, CH2 - 22);
3,91 (m, 1H, H - 29); 4,30 (m, 2H, CH2 - 27); 4,95 (m, 2H, H - 20); 5,51 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6,04 (dd, 1H, J = 11 e 18Hz, H - 19); 7,12 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7,25 (m, 3H, H - 24,25 e 26).
OH //17
O
14-O-[(3-{[(R)-2,6-d iamino6
Exemplo 14: HidroclOTeto hexanoilamino]-metil}-fenilsuH^il)-acOtil]-mutilina [0074] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, sinais característi cos): 0,56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0,79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17);
0,99 (s, 3H, CH3 - 18); 1,31 (s, 3H, CH3 - 15); 2,36 (bs, 1H, H - 4); 2,72 (m, 2H, CH2 - 32); 3,38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-sistema (Ua = 3,86,
Ub = 3,78, J = 16Hz, CH2 - 22); 3,79 (m, 1H, H - 28); ABX-sistema (Ua =
4,33, Ub = 4,25, Jab = 15Hz, Jax = 6Hz, Jbx = 6Hz, CH2 - 27); 4,95 (m,
2H, H - 20); 5,50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6,05 (dd, 1H, J = 11 e 18Hz, H - 19); 7,11 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7,25 (m, 3H, H - 24,25 e 26).
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Exemplo 15: Hidrocloreto de 14-O-[(3-{[(R)-2-amino-3-(1H-indol-3il)-propilamino]-metil}-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina [0075] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, sinais característicos): 0,55 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0,78 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0,99 (s, 3H, CH3 - 18); 1,31 (s, 3H, CH3 - 15); 2,35 (bs, 1H, H - 4); ABX-sistema (Ua = 3,23, Ub = 3,12, Jab = 15Hz, Jax = 6Hz, Jbx = 8Hz, CH2 - 29); 3,38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-sistema (Ua = 3,83, Ub = 3,76, J = 16Hz, CH2 - 22); 4,00 (t, 1H, J = 7Hz, H - 28); 4,23 (m, 2H, CH2 - 27); 4,94 (m, 2H, H - 20); 5,50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6,04 (dd, 1H, J = 11 e 18Hz, H - 19); 6,89 (m, 1H, H - 23); 6,99 e 7,08 (2xt, 2H, J = 7Hz, H - 32 e 33); 7,18 (m, 4H, H - 24,25,26 e 30); 7,36 e 7,65 (2xd, 2H, J = 8Hz, H - 31 e 34).
Exemplo 16: Hidrocloreto de 14-O-[(3-{[(R)-2-amino-3-fenilproprionilamino]-metil}-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina [0076] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, sinais característi
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29/53 cos): 0,56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0,79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0,99 (s, 3H, CH3 - 18); 1,31 (s, 3H, CH3 - 15); 2,36 (bs, 1H, H - 4); 3,03 (m, 2H, CH2 - 29); 3,37 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-sistema (Ua = 3,83, Ub = 3,76, J = 16Hz, CH2 - 22); 4,01 (m, 1H, H - 28); ABX-sistema (Ua = 4,26, Ub = 4,17, Jab = 15Hz, Jax = 6Hz, Jbx = 5Hz, CH2 - 27); 4,95 (m, 2H, H - 20); 5,50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6,04 (dd, 1H, J = 11 e 18Hz, H - 19); 6,86 (m, 1H, H - 23); 7,18 e 7,27 (2xm, 8H, H - 24,25,26,30,31 e 32).
Exemplo 17: Hidrocloreto de 14-O-[(3-{[(R)-2-amino-3-carbamoilpropionilamino]-metil}-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina [0077] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, sinais característicos): 0,57 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0,79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0,99 (s, 3H, CH3 - 18); 1,31 (s, 3H, CH3 - 15); 2,36 (bs, 1H, H - 4); ABX-sistema (Ua = 2,71, Ub = 2,63, Jab = 17Hz, Jax = 5Hz, Jbx = 8Hz, CH2 - 29); 3,38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-sistema (Ua = 3,85, Ub =
3,78, J = 16Hz, CH2 - 22); 4,07 (dd, 1H, J = 5 e 8Hz, H - 28); 4,28 (m, 2H, CH2 - 27); 4,95 (m, 2H, H - 20); 5,51 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6,04 (dd, 1H, J = 11 e 18Hz, H - 19); 7,09 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7,22 (m, 3H, H - 24,25 e 26).
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30/53
Exemplo 18: Hidrocloreto de 14-O-[(3-{[(S)-2,6-diaminohexanoilamino]-metil}-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina [0078] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de, δ, ppm, sinais característicos): 0,56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0,79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0,99 (s, 3H, CH3 - 18); 1,31 (s, 3H, CH3 - 15); 2,36 (bs, 1H, H - 4); 2,73 (t, 2H, J = 8Hz, CH2 - 32); 3,38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-sistema (Ua = 3,85, Ub = 3,78, J = 16Hz, CH2 - 22); 3,80 (m, 1H, H - 28); ABXsistema (Ua = 4,33, Ub = 4,25, Jab = 15Hz, Jax = 6Hz, Jbx = 6Hz, CH2 -
27); 4,95 (m, 2H, H - 20); 5,50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6,05 (dd, 1H, J = 11 e 18Hz, H - 19); 7,11 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7,23 (m, 3H, H 24,25 e 26).
Exemplo 19: Hidrocloreto de 14-O-[(3-{[(S)-2-((S)-2-amino-4-metilpentanoilamino)-4-metil-pentanoilamino]-metil}-fenilsulfanil)acetil]-mutilina
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31/53 [0079] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de, δ, ppm, sinais característicos): 0,56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0,79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0,82 - 0,88 (4xd, 12H, J = 7Hz, CH3 - 31 e 35); 0,99 (s, 3H, CH3 - 18);
1,31 (s, 3H, CH3 - 15); 2,36 (bs, 1H, H - 4); 3,39 (t, 1H, J = 6Hz, H 11); AB-sistema (Ua = 3,82, Ub = 3,75, J = 15Hz, CH2 - 22); 3,77 (m, 1H, H - 32); 4,20 (m, 2H, CH2 - 27); 4,38 (m, 1H, H - 28); 4,95 (m, 2H, H - 20); 5,50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6,05 (dd, 1H, J = 11 e 18Hz, H -
Exemplo 20: Hidrocloreto de 14-O-[(3-{[((R)-2-amino-3-hidróxi)propionilamino]-metil}-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina [0080] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, sinais característicos): 0,56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0,79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0,99 (s, 3H, CH3 - 18); 1,31 (s, 3H, CH3 - 15); 2,36 (bs, 1H, H - 4); 3,38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3,75 (m, 2H, CH2 - 29); 3,84 (m, 1H, H - 28); AB-sistema (Ua = 3,84, Ub = 3,78, J = 16Hz, CH2 - 22); 4,29 (m, 2H, CH2 - 27); 4,95 (m, 2H, H - 20); 5,50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6,04 (m, 1H, H - 19); 7,10 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7,22 (m, 3H, H - 24,25 e 26).
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32/53
Exemplo 21: Hidrocloreto de 14-O-[(3-{[(S)-2-amino-propilamino]metil}-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina [0081] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, sinais característicos): 0,56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0,79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17);
0,99 (s, 3H, CH3 - 18); 1,31 (s, 3H, CH3 - 15); 1,37 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 29); 2,36 (bs, 1H, H - 4); 3,38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-sistema (Ua = 3,84, Ub = 3,77, J = 16Hz, CH2 - 22); 3,86 (m, 1H, H - 28); 4,28 (d, 2H, J = 6Hz, CH2 - 27); 4,95 (m, 2H, H - 20); 5,50 (d, 1H, J = 8Hz, H 14); 6,04 (dd, 1H, J = 11 e 18Hz, H - 19); 7,08 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23);
7,22 (m, 3H, H - 24,25 e 26).
Exemplo 22: Hidrocloreto de 14-O-[(3-{[(R)-2-amino-4-carbamoilbutiroilamino]-metil}-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina [0082] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, sinais característicos): 0,56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0,79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0,99 (s, 3H, CH3 - 18); 1,31 (s, 3H, CH3 - 15); 2,36 (bs, 1H, H - 4); 3,38
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33/53 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-sistema (Ua = 3,84, Ub = 3,78, J = 16Hz, CH2 - 22); 3,82 (m, 1H, H - 28); ABX-sistema (Ua = 4,35, Ub = 4,23, Jab = 15Hz, Jax = 6Hz, Jbx = 5Hz, CH2 - 27); 4,95 (m, 2H, H - 20); 5,50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6,04 (dd, 1H, J = 11 e 18Hz, H - 19); 7,11 (m, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7,24 (m, 3H, H - 24,25 e 26).
nh2
Exemplo 23: Hidrocloreto de 14-O-[(3-{[((S)-1-(2-amino-acetil)pirrolidina-2-carbonil)-amino]-metil}-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina [0083] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, sinais característicos): 0,56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0,79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17);
0,99 (s, 3H, CH3 - 18); 1,31 (s, 3H, CH3 - 15); 2,36 (bs, 1H, H - 4); 3,38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3,45 e 3,56 (2xm, 2H, CH2 - 30); AB-sistema (Ua = 3,83, Ub = 3,76, J = 16Hz, CH2 - 22); 3,78 (m, 2H, CH2 - 32); ABXsistema (Ua = 4,26, Ub = 4,16, Jab = 15Hz, Jax = 6Hz, Jbx = 6Hz, CH2 27); 4,36 (m, 1H, H - 28); 4,95 (m, 2H, H - 20); 5,50 (d, 1H, J = 8Hz, H 14); 6,04 (dd, 1H, J = 11 e 17Hz, H - 19); 7,07 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23);
7,21 (m, 3H, H - 24,25 e 26).
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34/53
de
Exemplo 24: Hidrocloreto
14-O-[(3-{[(R)-2-amino-3-(3Himidazol-4-il)-propionilamino]-metil}-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina [0084] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, sinais característi cos): 0,56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0,79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0,99 (s, 3H, CH3 - 18); 1,31 (s, 3H, CH3 - 15); 2,36 (bs, 1H, H - 4); ABX-sistema (Ua = 3,27, Ub = 3,19, Jab = 17Hz, Jax = 6Hz, Jbx = 7Hz,
CH2 - 29); 3,37 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-sistema (Ua = 3,85, Ub =
3,78, J = 16Hz, CH2 - 22); 4,24 (m, 3H, CH2 - 27 e H - 28); 4,95 (m, 2H, H - 20); 5,50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6,04 (dd, 1H, J = 11 e 18Hz, H
19); 6,98 (m, 1H, H - 23); 7,22 (m, 3H, H - 24,25 e 26); 7,44 (s, 1H, H 30); 9,00 (s, 1H, H - 31).
Exemplo 25:
Hidrocloreto de
14-O-[(3-{[((2S,4R)-4-hidróxiPetição 870180073703, de 22/08/2018, pág. 37/65
35/53 pirrolidina-2-carbonil)-amino]-metil}-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina [0085] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, sinais característicos): 0,56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0,79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17);
0,99 (s, 3H, CH3 - 18); 1,31 (s, 3H, CH3 - 15); 2,36 (bs, 1H, H - 4); ABsistema (Ua = 3,38, Ub = 3,07, J = 12Hz, CH2 - 31); 3,38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-sistema (Ua = 3,85, Ub = 3,78, J = 16Hz, CH2 - 22); 4,27 4,46 (3xm, 4H, CH2 - 27, H - 28 e 30); 4,96 (m, 2H, H - 20); 5,50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6,04 (m, 1H, H - 19); 7,08 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23);
7,23 (m, 3H, H - 24,25 e 26).
Exemplo 26: Hidrocloreto de 14-O-[(3-{[((S)-piperidina-2-carbonil)amino]-metil}-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina [0086] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, sinais característicos): 0,56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0,79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17);
0,99 (s, 3H, CH3 - 18), 1,31 (s, 3H, CH3 - 15); 2,36 (bs, 1H, H - 4); 2,89 e 3,19 (2xm, 2H, CH2 - 32); 3,38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-sistema (Ua = 3,85, Ub = 3,78, J = 16Hz, CH2 - 22); 3,78 (bm, 1H, H - 28); 4,29 (d, 2H, J = 6Hz, CH2 - 27); 4,96 (m, 2H, H - 20); 5,50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6,04 (dd, 1H, J = 11 e 18Hz, H - 19); 7,08 (m, 1H, H - 23); 7,23 (m, 3H, H - 24,25 e 26).
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36/53
Exemplo 27: Hidrocloreto de 14-O-[(3-{[((S)-Pirrolidina-2-carbonil)amino]-metil}-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina [0087] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, sinais característicos): 0,56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0,79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17);
0,99 (s, 3H, CH3 - 18); 1,31 (s, 3H, CH3 - 15); 2,36 (bs, 1H, H - 4); 3,29 (m, 2H, CH2 - 31); 3,37 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-sistema (Ua = 3,84, Ub = 3,76, J = 16Hz, CH2 - 22); 4,19 (m, 1H, H - 28); 4,30 (m, 2H, CH2 27); 4,95 (m, 2H, H - 20); 5,50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6,04 (m, 1H, H 19); 7,09 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7,24 (m, 3H, H - 24,25 e 26).
Exemplo 28: Hidrocloreto de 14-O-[(3-{[(S)-2-amino-3-(4-hidróxifenil)-propionilamino]-metil}-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina [0088] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, sinais característicos): 0,56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0,78 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17);
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37/53
0,99 (s, 3H, CH3 - 18); 1,31 (s, 3H, CH3 - 15); 2,36 (bs, 1H, H - 4); ABX-sistema (Ua = 2,95, Ub = 2,88, Jab = 15Hz, Jax = 7Hz, Jbx = 7Hz, CH2 - 29); 3,37 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-sistema (Ua = 3,83, Ub = 3,76, J = 16Hz, CH2 - 22); 3,92 (t, 1H, J = 7Hz, H - 28); ABX-sistema (Ua = 4,27, Ub = 4,19, Jab = 15Hz, Jax = 6Hz, Jbx = 6Hz, CH2 - 27); 4,95 (m, 2H, H - 20); 5,50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6,04 (dd, 1H, J = 11 e 18Hz, H - 19); 6,68 (d, 2H, J = 8Hz, H - 31); 6,85 (m, 1H, H - 23); 6,99 (d, 2H, J = 8Hz, H - 30); 7,22 (m, 3H, H - 24,25 e 26).
Exemplo 29: Hidrocloreto de 14-O-[(3-{[(S)-2-amino-3-fenilpropionilamino]-metil}-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina [0089] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, sinais característicos): 0,56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0,79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17);
0,99 (s, 3H, CH3 - 18); 1,31 (s, 3H, CH3 - 15); 2,36 (bs, 1H, H - 4); 3,03 (m, 2H, CH2 - 29); 3,37 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-sistema (Ua = 3,83, Ub = 3,77, J = 16Hz, CH2 - 22); 4,00 (t, 1H, J = 7Hz, H - 28); ABXsistema (Ua = 4,27, Ub = 4,17, Jab = 15Hz, Jax = 6Hz, Jbx = 6Hz, CH2 27); 4,95 (m, 2H, H - 20); 5,50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6,04 (dd, 1H, J = 11 e 18Hz, H - 19); 6,86, (m, 1H, H - 23); 7,17 e 7,27 (2xm, 8H, H -
24,25,26,30,31 e 32).
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Exemplo 30: Hidrocloreto de 14-O-[(3-{[((S)-2-amino-3-hidróxi)propionilamino]-metil}-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina [0090] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de, δ, ppm, sinais característicos): 0,56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0,79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0,99 (s, 3H, CH3 - 18); 1,31 (s, 3H, CH3 - 15); 2,36 (bs, 1H, H - 4); 3,38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3,73 (m, 3H, CH2 - 29); 3,84 (m, 1H, H - 28); AB-sistema (Ua = 3,84, Ub = 3,77, J = 16Hz, CH2 - 22); 4,29 (m, 2H, CH2 - 27); 4,95 (m, 2H, H - 20); 5,50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6,04 (m, 1H, H - 19); 7,10 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7,22 (m, 3H, H - 24,25 e 26).
Exemplo 31: Hidrocloreto de
14-O-[(3-{[((2S,3R)-2-amino-3hidróxi)-butiroilamino]-metil}-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina [0091] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, sinais característi cos): 0,56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0,79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17);
0,99 (s, 3H, CH3 - 18); 1,13 (d, 3H, J = 6Hz, CH3 - 30); 1,31 (s, 3H, CH3
- 15); 2,36 (bs, 1H, H - 4); 3,38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3,58 (d, 1H, J =
6Hz, H - 28); AB-sistema (Ua = 3,84, Ub = 3,77, J = 16Hz, CH2 - 22);
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3,89 (m, 1H, H - 29); 4,29 (m, 2H, CH2 - 27); 4,95 (m, 2H, H - 20); 5,50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6,04 (m, 1H, H - 19); 7,12 (bd, 1H, J = 7Hz, H -
23); 7,25 (m, 3H, H - 24,25 e 26).
Exemplo 32: Hidrocloreto de 14-O-[(3-{[((R)-2-amino-3-hidróxi)propionilamino]-metil}-fenóxi)-acetil]-mutilina
Etapa 1: 14-O-[3-Hidróximetil-fenóxiacetil]-mutilina [0092] A 1,42 g (56,4 mmols) de hidreto de sódio em 150 mL de DMF, 7 g (56,4 mmols) de 3-Hidróximetil-fenol em 80 mL de DMF são adicionados em temperatura ambiente. Após agitação da reação durante 30 min a 30°C, uma solução de 30 g (56,4 mmols) de tosilato de pleuromutilina em 130 mL de acetona é adicionada e a reação agitada em temperatura ambiente durante 2h. A mistura de reação é evaporada até secagem sob pressão reduzida, dissolvida em acetato de etila e extraída três vezes com água. A fase orgânica é seca com Na2SÜ4, evaporada até secagem sob pressão reduzida e o resíduo é cromatografado sobre gel de sílica usando diclorometano/metanol a 100 : 2 como fase móvel.
[0093] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, sinais característicos): 0,64 (d, 3H, J = 7 Hz, CHs-16); 0,81 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 17); 1,04 (s, 3H, CH3 - 18); 1,34 (s, 3H, CH3 - 15); 2,40 (s, 1H, H - 4); 3,41 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 4,40 (m, 2H, CH2 - 27); AB-sistema (Ua = 4,74, Ub = 4,62, J = 17Hz, CH2 - 22); 5,04 (m, 2H, H - 20); 5,08 (m, 1H, H 14); 6,11 (dd, 1H, J = 11 e 18Hz, H - 19), 6,73 (dd, 1H, J = 2 e 8Hz, H Petição 870180073703, de 22/08/2018, pág. 42/65
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26); 6,80 (bs, 1H, H - 23); 6,92 (d, 1H, J = 8Hz, H - 24 e 26); 7,19 (m,
1H, H - 25).
Etapa 2: 14-O-[(3-Metano-sulfonilóximetil-fenóxi)-acetil]-mutilina [0094] A 23 g (47,5 mmols) de 14-O-[3-Hidróximetil-fenóxiacetil]mutilina em 400 mL de THF seco e 8,88 mL (80,8 mmols) de Nmetilmorfolina, junto com uma quantidade catalítica de 4dimetilaminopiridina, 14,42 g (82,8 mmols) de anidrido metanosulfônico em 80 mL de THF seco são adicionados a +4°C. A mistura de reação é deixada agitar durante 1h em temperatura ambiente. Após a adição de água, a mistura é extraída com acetato de etila e, então, a fase orgânica lavada diversas vezes com água e salmoura. A fase orgânica é seca com sulfato de sódio anidro, concentrada sob pressão reduzida e cromatografada sobre gel de sílica usando diclorometano/metanol a 100 : 1 como fase móvel.
[0095] 1H-RMN (400 MHz, DMSO, δ, ppm, sinais característicos):
0,64 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0,81 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1,04 (s, 3H, CH3 - 18); 1,34 (s, 3H, CH3 - 15); 2,40 (bs, 1H, H - 4); 3,20 (s, 3H, CH3 - 28); 3,39 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-sistema (Ua = 4,76, Ub = 4,68, J = 16Hz, CH2 - 22); 5,01 e 5,07 (2xdd, 2H, J = 2 e 11Hz; J = 2 e 18Hz, H - 20); 5,60 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6,11 (dd, 1H, J = 11 e 17Hz, H - 19); 6,92 (dd, 1H, J = 2 e 8Hz, H - 26); 6,98 (d, 1H, J = 2Hz, H - 23);7,03 (d, 1H, J = 8Hz, H - 24); 7,31 (t, 1H, J = 8Hz, H - 25).
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41/53
Etapa 3: 14-O-[(3-Azidometil-fenóxi)-acetil]-mutilina [0096] A 8,14 g (14,5 mmols) de 14-O-[(3-Metano-sulfonilóximetilfenóxi)-acetil]-mutilina em 80 mL de DMF, 3,77 g (58 mmols) de NaN3 são adicionados. A suspensão resultante é agitada durante 4,5h a 50°C e deixada durante a noite em temperatura ambiente. Água e acetato de etila são adicionados e a fase orgânica lavada diversas vezes com água e salmoura. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo é cromatografado sobre sílica usando CH2Cb/MeOH a 100 : 1 como fase móvel.
[0097] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, sinais característicos): 0,64 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0,81 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1,04 (s, 3H, CH3 - 18); 1,33 (s, 3H, CH3 - 15); 2,41 (bs, 1H, H - 4); 3,41 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 4,38 (m, 2H, CH2 - 27); AB-sistema (Ua = 4,74, Ub = 4,68, J = 17Hz, CH2 - 22); 5,03 (m, 2H, H - 20); 5,60 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6,11 (dd, 1H, J = 11 e 18 Hz, H - 19); 6,88 (dd, 1H, J = 2 e 8Hz, H - 26); 6,90 (bs, 1H, H - 23); 6,95 (d, 1H, J = 8Hz, H - 24); 7,29 (t, 1H, J = 8Hz, H - 25).
Etapa 4: Hidrocloreto de 14-O-[(3-Aminometil-fenóxi)-acetil]Petição 870180073703, de 22/08/2018, pág. 44/65
42/53 mutilina [0098] 5,6 g (11 mmols) de 14-O-[(3-Azidometil-fenóxi)-acetil]mutilina são dissolvidos em 170 mL de THF, 5,1 g de catalisador de Lindlar são adicionados e a mistura de reação hidrogenada durante 30 minutos. A mistura de reação é filtrada através de celite, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é cromatografado sobre sílica usando CH2Cl2/MeOH 10 : 1 como fase móvel.
[0099] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, sinais característicos): 0,64 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0,81 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1,04 (s, 3H, CH3 - 18), 1,34 (s, 3H, CH3 - 15); 2,40 (bs, 1H, H - 4); 3,42 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3,64 (s, 2H, CH2 - 27); AB-sistema (Ua = 4,69, Ub = 4,62, J = 17Hz, CH2 - 22); 5,01 e 5,07 (2xdd, 2H, J = 2 e 11Hz; J = 2 e 18Hz, H - 20); 5,60 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6,11 (dd, 1H, J = 11 e 18Hz, H - 19); 6,70 (dd, 1H, J = 2 e 8Hz; H - 26); 6,86 (d, 1H, J = 2Hz, H - 23); 6,89 (d, 1H, J = 8Hz, H - 24); 7,16 (t, 1H, J = 8Hz, H - 25).
[00100] O hidrocloreto foi obtido através de dissolução de 125 mg de 14-O-[(3-Aminometil)-fenilsulfanil-acetil]-mutilina em 3 mL de CH2CL e adição de 2 mL de Et2O HCl-saturado. Após 45 minutos, a reação foi evaporada até secagem sob pressão reduzida.
Etapa 5: 14-O-[(3-{[((R)-2-terc-Butóxicarbonilamino-3-hidróxi)propionilamino]-metil}-fenóxi)-acetil]-mutilina [00101] A 300 mg (0,62 mmols) de 14-O-[(3-Aminometil-fenóxi)acetil]-mutilina em 6 mL de THF, são adicionados 207 mg (0,96 mmols) de BOC - D - Prolina junto com 198 mg (0,96 mmols) de DCC
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43/53 e 75 mg (0,62 mmols) de DMAP. A reação é agitada durante 3h em temperatura ambiente, o precipitado formado é filtrado e o filtrado é evaporado até secagem sob pressão reduzida. O resíduo é cromatografado sobre sílica usando diclorometano/metanol a 100:4 como fase móvel.
[00102] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, sinais característicos): 0,64 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0,81 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1,05 (s, 3H, CH3 - 18); 1,34 (s, 3H, CH3 - 15); 1,37 (s, 9H, CH3 - 30);
2,40 (bs, 1H, H - 4); 3,41 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3,56 (m, 2H, CH2 29); 3,98 (m, 1H, H - 28); ABX-sistema (Ua = 4,26, Ub = 4,19, Jab = 16Hz, Jax = 6Hz, Jbx = 6Hz, CH2 - 27); (AB-sistema (Ua = 4,68, Ub = 4,64, J = 17Hz, CH2 - 22); 5,01 e 5,07 (2xdd, 2H, J = 2 e 11Hz; J = 2 e 18Hz, H - 20); 5,61 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6,12 (dd, 1H, J = 11 e 18 Hz, H - 19); 6,72 (dd, 1H, J = 2 e 8Hz, H - 26); 6,79 (bs, 1H, H - 23); 6,83 (d, 1H, J = 8Hz, H - 24); 7,16 (t, 1H, J = 8Hz, H - 25).
Etapa 6: Hidrocloreto de 14-O-[(3-{[((R)-2-amino-3-hidróxi)propionilamino]-metil}-fenóxi)-acetil]-mutilina [00103] 173 mg (0,28 mmols) de 14-O-[(3-{[((R)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-hidróxi)-propionilamino]-metil}-fenóxi)-acetil]-mutilina são dissolvidos em 2 mL de diclorometano e 5 mL de Et2O HCl-saturado
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44/53 foram adicionados. A reação foi deixada em temperatura ambiente durante 3h e evaporada até secagem sob pressão reduzida.
[00104] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de, δ, ppm, sinais característicos): 0,64 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0,81 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17);
1,05 (s, 3H, CH3 - 18), 1,35 (s, 3H, CH3 - 15); 2,40 (bs, 1H, H - 4); 3,41 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3,76 (m, 2H, CH2 - 29); 3,84 (dd, 1H, J = 4 e 6Hz, H - 28); ABX-sistema (Ua = 4,32, Ub = 4,26, Jab = 16Hz, Jax = 6Hz, Jbx = 6Hz, CH2 - 27); AB-sistema (Ua = 4,71, Ub = 4,62, J = 17Hz, CH2 22); 5,01 e 5,07 (2xdd, 2H, J = 2 e 11Hz; J = 2 e 18Hz, H - 20); 5,60 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6,11 (dd, 1H, J = 11 e 18 Hz, H - 19); 6,76 (dd, 1H, J = 2 e 8Hz, H - 26); 6,84 (bs, 1H, H - 23); 6,87 (d, 1H, J = 8Hz, H -
24); 7,21 (t, 1H, J = 8Hz, H - 25).
[00105] Os compostos a seguir são preparados em uma maneira similar:
Exemplo 33: Hidrocloreto de 14-O-[(3-{[((R)-Pirrolidina-2-carbonil)amino]-metil}-fenóxi)-acetil]-mutilina [00106] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, sinais característicos): 0,63 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0,81 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1,05 (s, 3H, CH3 - 18), 1,34 (s, 3H, CH3 - 15); 2,40 (bs, 1H, H - 4); 3,18 (m, 2H, CH2 - 31); 3,41 (d, 1H, J = 6Hz, H - 11); 4,18 (m, 1H, H - 28); 4,28 (m, 2H, CH2 - 27); AB-sistema (Ua = 4,72, Ub = 4,63, J = 17Hz, CH2 - 22); 5,01 e 5,07 (2xdd, 2H, J = 2 e 11Hz; J = 2 e 18Hz, H - 20);
5,60 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6,11 (dd, 1H, J = 11 e 18Hz, H - 19); 6,77
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45/53 (dd, 1H, J = 2 e 8Hz; H - 26); 6,83 (bs, 1H, H - 23); 6,86 (d, 1H, J = 8Hz, H - 24); 7,22 (t, 1H, J = 8Hz, H - 25).
Exemplo 34: Hidrocloreto de 14-O-[(3-{[(S)-2-amino-3-(4-hidróxifenil)-propionilamino]-metil}-fenóxi)-acetil]-mutilina [00107] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, sinais característicos): 0,63 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0,81 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1,03 (s, 3H, CH3 - 18); 1,34 (s, 3H, CH3 - 15); 2,39 (bs, 1H, H - 4); ABX-sistema (Ua = 2,97, Ub = 2,89, Jab = 14Hz, Jax = 7Hz, Jbx = 7Hz, CH2 - 29); 3,39 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3,92 (t, 1H, J = 7Hz, H - 28); ABX-sistema (Ua = 4,25, Ub = 4,19, Jab = 15Hz, Jax = 6Hz, Jbx = 6Hz, CH2 - 27); AB-sistema (Ua = 4,70, Ub = 4,62, J = 17Hz, CH2 - 22); 5,01 e 5,07 (2xdd, 2H, J = 2 e 11Hz; J = 2 e 18Hz, H - 20); 5,60 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6,11 (dd, 1H, J = 11 e 18Hz, H - 19); 6,65 (d, 2H, J = 8Hz, H - 24); 6,68 (d, 2H, J = 8Hz, H - 31); 6,76 (dd, 1H, J = 2 e 8Hz, H 26); 6,79 (bs, 1H, H - 23); 7,00 (d, 2H, J = 8Hz, H - 30); 7,17 (t, 1H, J = 8Hz, H - 25).
OH
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46/53
Exemplo 35: Hidrocloreto de 14-O-[(3-{[(R)-2-amino-3-(4-hidróxifenil)-propionilamino]-metil}-fenóxi)-acetil]-mutilina [00108] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, sinais característicos): 0,63 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0,80 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17);
1,02 (s, 3H, CH3 - 18); 1,34 (s, 3H, CH3 - 15); 2,40 (bs, 1H, H - 4); ABX-sistema (Ua = 2,96, Ub = 2,88, Jab = 14Hz, Jax = 7Hz, Jbx = 7Hz, CH2 - 29); 3,41 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3,92 (t, 1H, J = 7Hz, H - 28);
4,23 (m, 2H, CH2 - 27); AB-sistema (Ua = 4,71, Ub = 4,62, J = 17Hz, CH2 - 22); 5,01 e 5,07 (2xdd, 2H, J = 2 e 11Hz; J = 2 e 18Hz, H - 20);
5,60 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6,11 (dd, 1H, J = 11 e 18Hz, H - 19); 6,65 (d, 2H, J = 8Hz, H - 24); 6,68 (d, 2H, J = 8Hz, H - 31); 6,76 (dd, 1H, J = 2 e 8Hz, H - 26); 6,79 (bs, 1H, H - 23); 6,99 (d, 2H, J = 8Hz, H - 30);
7,17 (t, 1H, J = 8Hz, H - 25).
Exemplo 36: Hidrocloreto de 14-O-[(3-{[((R)-Pirrolidina-2-carbonil)amino]-metil}-fenóxi)-acetil]-19,20-di-hidromutilina
Etapa 1: 14-O-[(3-Aminometil-fenóxi)-acetil]-19,20-di-hidromutilina [00109] 5,3 g (10,4 mmols) de 14-O-[(3-Azidometil-fenóxi)-acetil]mutilina são dissolvidos em 160 mL de THF, 4,8 g de catalisador de Lindlar são adicionados e a mistura de reação hidrogenada durante 65 h em temperatura ambiente. A mistura de reação é filtrada através de
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47/53 celite, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é cromatografado sobre sílica usando CH2Cl2/MeOH a 10 : 1 como fase móvel.
[00110] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de, δ, ppm, sinais característicos): 0,61 (t, 3H, J = 7Hz, CH3 - 20); 0,64 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16);
0,80 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0,84 (s, 3H, CH3 - 18), 1,33 (s, 3H, CH3 - 15); 2,36 (bs, 1H, H - 4); 3,34 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3,64 (s, 2H, CH2 - 27); AB-sistema (Ua = 4,71, Ub = 4,62, J = 17Hz, CH2 - 22); 5,58 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6,70 (dd, 1H, J = 2 e 8Hz; H - 26); 6,87 (bs, 1H, H - 23); 6,90 (d, 1H, J = 8Hz, H - 24); 7,16 (t, 1H, J = 8Hz, H - 25).
Etapa 2: 14-O-[(3-{[((R)-terc-Butóxicarbonilpirrolidina-2-carbonil)amino]-metil}-fenóxi)-acetil]-19,20-di-hidromutilina [00111] A 300 mg (0,62 mmols) de 14-O-[(3-Aminometil-fenóxi)acetil]-mutilina em 6 mL de THF, são adicionados 212 mg (0,99 mmols) de BOC - D - Prolina junto com 204 mg (0,99 mmols) de DCC e 75 mg (0,62 mmols) de DMAP. A reação é agitada durante 12h em temperatura ambiente, o precipitado formado é filtrado e o filtrado é evaporado até secagem sob pressão reduzida. O resíduo é cromatografado sobre sílica usando diclorometano/metanol a 100:2 como fase móvel.
[00112] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, sinais característicos): 0,61 (t, 3H, J = 7Hz, CH3 - 20); 0,64 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0,80 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0,84 (s, 3H, CH3 - 18), 1,27 (bs, 9H, CH3 - 32); 1,39 (s, 3H, CH3 - 15); 2,36 (bs, 1H, H - 4); 3,35 (2xm, 3H, CH2 - 31 e H - 11); 4,10 e 4,26 (2xm, 3H, CH2 -27 e H - 28); AB
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48/53 sistema (Ua = 4,70, Ub = 4,60, J = 17Hz, CH2 - 22); 5,58 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6,72 (m, 1H, H - 26); 6,80 (bs, 1H, H - 23); 6,72 (bd, 1H, J = 8Hz, H - 24); 7,17 (m, 1H, H - 25).
Etapa 3: Hidrocloreto de 14-O-[(3-{[((R)-Pirrolidina-2-carbonil)amino]-metil}-fenóxi)-acetil]-19,20-di-hidromutilina [00113] 337 mg de 14-O-[(3-{[((R)-BOC-Piperidina-2-carbonil)amino]-metil}-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina são dissolvidos em 2 mL de diclorometano e 5 mL de Et2O HCl-saturado foram adicionados. A reação foi deixada em temperatura ambiente durante 4h e evaporada até secagem sob pressão reduzida.
[00114] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, sinais característicos): 0,61 (t, 3H, J = 7Hz, CH3 - 20); 0,63 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16);
0,79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0,84 (s, 3H, CH3 - 18), 1,33 (s, 3H, CH3
- 15); 2,36 (bs, 1H, H - 4); 3,18 (m, 2H, CH2 - 31); 3,32 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 4,18 (t, 1H, J = 7Hz, H - 28); 4,29 (d, 2H, J = 6Hz, CH2 -27); AB-sistema (Ua = 4,74, Ub = 4,63, J = 17Hz, CH2 - 22); 5,58 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6,78 (dd, 1H, J = 2 e 8Hz; H - 26); 6,83 (d, 1H, J = 2Hz, H
- 23); 6,85 (d, 1H, J = 8Hz, H - 24); 7,22 (t, 1H, J = 8Hz, H - 25).
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[00115] Os compostos a seguir são preparados em uma maneira similar:
Exemplo 37: Hidrocloreto de 14-O-[(3-{[((R)-2-amino-3-hidróxi)propionilamino]-metil}-fenóxi)-acetil]-19,20-di-hidromutilina [00116] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de, δ, ppm, sinais característicos): 0,61 (t, 3H, J = 7Hz, CH3 - 20); 0,63 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16);
0,79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0,84 (s, 3H, CH3 - 18); 1,34 (s, 3H, CH3 - 15); 2,36 (bs, 1H, H - 4); 3,38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3,77 (m, 2H, CH2 - 29); 3,86 (m, 1H, H - 28); 4,29 (t, 2H, J = 6Hz, CH2 - 27); ABsistema (Ua = 4,73, Ub = 4,62, J = 17Hz, CH2 - 22); 5,59 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6,77 (dd, 1H, J = 2 e 8Hz, H - 26); 6,84 (bs, 1H, H - 23);
Exemplo 38: Hidrocloreto de 14-O-[(3-{[(S)-2-amino-3-(4-hidróxifenil)-propionilamino]-metil}-fenóxi)-acetil]-19,20-di-hidromutilina
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50/53 [00117] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de, δ, ppm, sinais característicos): 0,61 (t, 3H, J = 7Hz, CH3 - 20); 0,64 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16);
0,79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0,84 (s, 3H, CH3 - 18); 1,33 (s, 3H, CH3 - 15); 2,36 (bs, 1H, H - 4); ABX-sistema (Ua = 2,96, Ub = 2,88, Jab = 15Hz, Jax = 7Hz, Jbx = 7Hz, CH2 - 29); 3,34 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11);
3,92 (t, 1H, J = 7Hz, H - 28); 4,22 (m, 2H, CH2 - 27); AB-sistema (Ua = 4,72, Ub = 4,62, J = 17Hz, CH2 - 22); 5,58 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6,65 (d, 1H, J = 8Hz, H - 24); 6,68 (d, 2H, J = 8Hz, H - 31); 6,77 (dd, 1H, J = 2 e 8Hz, H - 26); 6,80 (bs, 1H, H - 23); 7,00 (d, 2H, J = 8Hz, H - 30);
7,16 (t, 1H, J = 8Hz, H - 25).
Exemplo 39 (Comparação): 14-O-[(3-Metil-fenilsulfanil)-acetil]mutilina [00118] O Exemplo 39 foi preparado em analogia ao Exemplo 1, etapa 2.
[00119] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, sinais característicos): 0,56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0,79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0,97 (s, 3H, CH3 - 18); 1,30 (s, 3H, CH3 - 15); 2,24 (s, 3H, CH3 - 27); 2,35 (bs, 1H, H - 4); 3,37 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-sistema (Ua = 3,80, Ub = 3,73, J = 16Hz, CH2 - 22); 4,94 (m, 2H, H - 20); 5,48 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6,03 (dd, 1H, J = 11 e 18Hz, H - 19); 6,98 e 7,23 (2xm, 4H, arom-H).
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51/53
Exemplo 40 (Comparação): 14-O-[(3-Metil-fenóxi)-acetil]-mutilina [00120] O Exemplo 40 foi preparado em analogia ao Exemplo 32, etapa 1.
[00121] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, sinais característicos): 0,64 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0,81 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17);
1,04 (s, 3H, CH3 - 18); 1,33 (s, 3H, CH3 - 15); 2,23 (s, 3H, CH3 - 27);
2,40 (bs, 1H, H - 4); 3,41 (bs, 1H, H - 11); AB-sistema (Ua = 4,68, Ub = 4,62, J = 17Hz, CH2 - 22); 5,01 e 5,06 (2xd, 2H, J = 11Hz e 18Hz, H 20); 5,60 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6,11 (dd, 1H, J = 11 e 18Hz, H - 19);
6,67 e 6,77 (2xd, 2H, J = 7Hz, H - 24 e 26); 6,68 (s, 1H, H - 23); 7,12 (t, 1H, J = 8Hz, H - 25).
Exemplo 41 (Comparação): 14-O-[(3-Metil-fenóxi)-acetil]-19,20-dihidromutilina [00122] O Exemplo 41 foi preparado através de hidrogenação do produto do exemplo 40 com Pd/C.
[00123] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, sinais característicos): 0,64 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0,81 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1,04 (s, 3H, CH3 - 18); 1,33 (s, 3H, CH3 - 15); 2,23 (s, 3H, CH3 - 27);
2,40 (bs, 1H, H - 4); 3,41 (bs, 1H, H - 11); AB-sistema (Ua = 4,68, Ub =
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4,62, J = 17Hz, CH2 - 22); 5,01 e 5,06 (2xd, 2H, J = 11Hz e 18Hz, H 20); 5,60 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6,11 (dd, 1H, J = 11 e 18Hz, H - 19);
6,67 e 6,77 (2xd, 2H, J = 7Hz, H - 24 e 26); 6,68 (s, 1H, H - 23); 7,12 (t, 1H, J = 8Hz, H - 25).
Atividade antimicrobiana dos novos derivados de pleuromutilina com cadeia lateral aromática [00124] A atividade antibacteriana, expressa como concentração inibitória mínima (MIC) foi determinada de acordo com as recomendações de referência padrões aprovadas do CLSI (formalmente NCCLS). [00125] Os compostos do Exemplo 1 e outros reivindicados exibiram atividade muito boa contra os patógenos bacterianos clínicos relevantes Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis e Escherichia coli (veja Tabela 1). Essa atividade in vitro era significativamente melhor do que aquela dos compostos dos exemplos comparativos 39-41, uma vez que a MIC do Exemplo 1 era pelo menos um fator de 2 menor contra pelo menos uma das cepas mostradas na Tabela 1 do que a MIC dos Exemplos 39-41 (veja Tabela 1).
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Tabela 1. Atividade Antimicrobiana do composto do Exemplo 1 e Exemplos comparativos 39-41 contra patógenos bacterianos selecionados mostrada como concentração inibitória minima (MIC, [pg/ml]).
Espécie Número ATCC Cadeia MIC [pg/ml]
Exemplo 1* Exemplo 39* Exemplo 40* Exemplo 41**
SH
HN J CH3 CH3 CH3
Staphylococcus aureus (MSSA) ATCC10390 B6 < 0,0125 0,025 0,05 0,05
Staphylococcus aureus (MSSA) ATCC29213 B7 < 0,0125 0,05 0,05 0,1
Enterococcus faecalis ATCC29212 B4 1,6 > 6,4 > 6,4 > 6,4
Enterococcus faecalis ATCC51299 B5 1,6 > 6,4 > 6,4 > 6,4
Moraxella catarrhalis ATCC43618 B407 < 0,0125 0,0125 0,0125 0,025
Escherichia coli ATCC25922 B1 12,8 > 6,4 > 6,4 > 6,4
Streptococcus pneumoniae ATCC49619 B11 < 0,0025 0,16 0,64 >0,64
* Derivados de Pleuromutilina ** Derivado 19,20-Dihidropleuromutilina

Claims (8)

  1. reivindicações
    1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a
    X é oxigênio ou enxofre, e
    Y é um resíduo de ácido pipecólico ou um resíduo de um aminoácido, de preferência um aminoácido que ocorre naturalmente.
  2. 2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em:
    14-O-[(3-{[((R)-piperidina-2-carbonil)-amino]-metil}fenilsulfanil)-acetil]-mutilina,
    14-O-[(3-{[((R)-2-amino-3-metil)-butiroilamino]-metil}fenilsulfanil)-acetil]-mutilina,
    14-O-[(3-{[((2R,4R)-4-hidróxi-pirrolidina-2-carbonil)-amino]metil}-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina,
    14-O-[(3-{[(S)-2-amino-3-(3H-imidazol-4-il)-propionilamino]Petição 870180073703, de 22/08/2018, pág. 57/65
    2/4 metil}-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina,
    14-O-[(3-{[(R)-2-amino-propionilamino]-metil}-fenilsulfanil)acetil]-mutilina,
    14-O-[(3-{[2-(2-amino-acetilamino)-acetilamino]-metil}fenilsulfanil)-acetil]-mutilina,
    14-O-[(3-{[((R)-pirrolidina-2-carbonil)-amino]-metil}fenilsulfanil)-acetil]-mutilina,
    14-O-[(3-{[(R)-2-amino-3-(4-hidróxi-fenil)-propionilamino]metil}-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina,
    14-O-[(3-{[2-amino-acetilamino]-metil}-fenilsulfanil)-acetil]mutilina,
    14-O-[(3-{[(S)-2-((S)-2-amino-propionilamino)propionilamino]-metil}-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina,
    14-O-[(3-{[((S)-2-amino-3-metil)-butiroilamino]-metil}fenilsulfanil)-acetil]-mutilina,
    14-O-[(3-{(2-[((R)-pirrolidina-2-carbonil)-amino]acetilamino)-metil}-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina,
    14-O-[(3-{[((2R,3S)-2-amino-3-hidróxi)-butiroilamino]-metil}fenilsulfanil)-acetil]-mutilina,
    14-O-[(3-{[(R)-2,6-diamino-hexanoilamino]-metil}fenilsulfanil)-acetil]-mutilina,
    14-O-[(3-{[(R)-2-amino-3-(1 H-indol-3-il)-propilamino]-metil}fenilsulfanil)-acetil]-mutilina,
    14-O-[(3-{[(R)-2-amino-3-fenil-propionilamino]-metil}fenilsulfanil)-acetil]-mutilina,
    14-O-[(3-{[(R)-2-amino-3-carbamoil-propionilamino]-metil}fenilsulfanil)-acetil]-mutilina,
    14-O-[(3-{[(S)-2,6-diamino-hexanoilamino]-metil}fenilsulfanil)-acetil]-mutilina,
    14-O-[(3-{[(S)-2((S)-2-amino-4-metil-pentanoilamino)-4Petição 870180073703, de 22/08/2018, pág. 58/65
  3. 3/4 metil-pentanoilamino]-metil}-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina,
    14-O-[(3-{[((R)-2-amino-3-hidróxi)-propionilamino]-metil}fenilsulfanil)-acetil]-mutilina,
    14-O-[(3-{[(S)-2-amino-propilamino]-metil}-fenilsulfanil)acetil]-mutilina,
    14-O-[(3-{[(R)-2-amino-4-carbamoil-butiroilamino]-metil}fenilsulfanil)-acetil]-mutilina,
    14-O-[(3-{[((S)-1-(2-amino-acetil)-pirrolidina-2-carbonil)amino]-metil}-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina,
    14-O-[(3-{[(R)-2-amino-3-(3H-imidazol-4-il)-propionilamino]metil}-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina,
    14-O-[(3-{[((2S,4R)-4-hidróxi-pirrolidina-2-carbonil)-amino]metil}-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina,
    14-O-[(3-{[((S)-piperidina-2-carbonil)-amino]-metil}fenilsulfanil)-acetil]-mutilina,
    14-O-[(3-{[((S)-pirrolidina-2-carbonil)-amino]-metil}fenilsulfanil)-acetil]-mutilina,
    14-O-[(3-{[(S)-2-amino-3-(4-hidróxi-fenil)-propionilamino]metil}-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina,
    14-O-[(3-{[(S)-2-amino-3-fenil-propionilamino]-metil}fenilsulfanil)-acetil]-mutilina,
    14-O-[(3-{[((S)-2-amino-3-hidróxi)-propionilamino]-metil}fenilsulfanil)-acetil]-mutilina,
    14-O-[(3-{[((2S,3R)-2-amino-3-hidróxi)-butiroilamino]-metil}fenilsulfanil)-acetil]-mutilina,
    14-O-[(3-{[((R)-2-amino-3-hidróxi)-propionilamino]-metil}fenóxi)-acetil]-mutilina,
    14-O-[(3-{[((R)-pirrolidina-2-carbonil)-amino]-metil}-fenóxi)acetil]-mutilina,
    14-O-[(3-{[(S)-2-amino-3-(4-hidróxi-fenil)-propionilamino]Petição 870180073703, de 22/08/2018, pág. 59/65
  4. 4/4 metil}-fenóxi)-acetil]-mutilina,
    14-O-[(3-{[(R)-2-amino-3-(4-hidróxi-fenil)-propionilamino]metil}-fenóxi)-acetil]-mutilina,
    14-O-[(3-{[((R)-pirrolidina-2-carbonil)-amino]-metil}-fenóxi)acetil]-19,20-di-hidromutilina,
    14-O-[(3-{[((R)-2-amino-3-hidróxi)-propionilamino]-metil}fenóxi)-acetil]-19,20-di-hidromutilina,
    14-O-[(3-{[(S)-2-amino-3-(4-hidróxi-fenil)-propionilamino]metil}-fenóxi)-acetil]-19,20-di-hidromutilina.
    3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que está na forma de um sal.
    4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é para uso como um produto farmacêutico.
  5. 5. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para tratamento de doenças mediadas por micróbios.
  6. 6. Uso, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a infecção microbiana é uma infecção da pele ou do tecido mole.
  7. 7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em associação com pelo menos um excipiente farmacêutico.
  8. 8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que compreende ainda outro agente farmacêutico ativo.
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