EA019806B1 - Производные плевромутилина и их применение в качестве антимикробных средств - Google Patents

Производные плевромутилина и их применение в качестве антимикробных средств Download PDF

Info

Publication number
EA019806B1
EA019806B1 EA201070138A EA201070138A EA019806B1 EA 019806 B1 EA019806 B1 EA 019806B1 EA 201070138 A EA201070138 A EA 201070138A EA 201070138 A EA201070138 A EA 201070138A EA 019806 B1 EA019806 B1 EA 019806B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
acetyl
methyl
mutiline
amino
phenylsulfanyl
Prior art date
Application number
EA201070138A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201070138A1 (ru
Inventor
Клаус Тирринг
Вернер Хайльмайер
Original Assignee
Набрива Терапьютикс Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Набрива Терапьютикс Аг filed Critical Набрива Терапьютикс Аг
Publication of EA201070138A1 publication Critical patent/EA201070138A1/ru
Publication of EA019806B1 publication Critical patent/EA019806B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/46—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with only hydrogen atoms attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/76—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members
    • C07C2603/80—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members containing eight-membered rings
    • C07C2603/82—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members containing eight-membered rings having three condensed rings with in total fourteen carbon atoms and having a having a [5.4.3.0(1,8)] ring structure, e.g. pleuromutiline

Abstract

Описано соединение формулы (I) или формулы (II), где X представляет собой кислород или серу и Y представляет остаток пипеколиновой кислоты или остаток аминокислоты, предпочтительно встречающейся в природе аминокислоты.

Description

Изобретение относится к органическим соединениям, таким как плевромутилины. Плевромутилин, соединение формулы
является встречающимся в природе антибиотиком, например, продуцируемым базидомицетами Р1еиго1из ти111из и Р. раззескепапиз, см., например, Тйе Мегск 1пбех, 121Ь ебйюп, йет 7694. Разработан ряд дополнительных плевромутилинов, содержащих кольцевую структурную основу плевромутилина и замещенных по гидрокси группе, например, в качестве антимикробных средств.
В настоящее время авторами настоящего изобретения были обнаружены плевромутилины с интересной активностью.
Согласно одному аспекту изобретения описаны соединения формулы (I)
или формулы (II)
ΝΗΥ где X представляет кислород или серу, и
Υ представляет остаток пипеколиновой кислоты или остаток аминокислоты, предпочтительно аминокислоты природного происхождения. Аминокислота может присутствовать в И или Ь форме и присоединена через СО группу ее карбоновой группы к азоту.
В другом аспекте изобретения предоставляются соединения, выбранные из группы, состоящей из 14-0-[(3-{[((К)-пиперидин-2-карбонил)амино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина, 14-0-[(3-{ [((К)-2-амино-3 -метил)бутириламино] метил} фенилсульфанил)ацетил] мутилина, 14-0-[(3-{[((2К,4К)-4-гидроксипирролидин-2-карбонил)амино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина,
14-0-[(3-{[(8)-2-амино-3-(3Н-имидазол-4-ил)пропиониламино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина,
14-0-[(3-{[(К)-2-аминопропиониламино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина,
14-0-[(3-{ [2-(2-аминоацетиламино)ацетиламино] метил}фенилсульфанил)ацетил] мутилина,
14-0-[(3-{[((К)пирролидин-2-карбонил)амино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина,
14-0-[(3-{[(К)-2-амино-3-(4-гидроксифенил)пропиониламино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина,
14-0-[(3-{ [2-аминоацетиламино] метил} фенилсульфанил)ацетил] мутилина,
14-0-[(3-{[(8)-2-((8)-2-аминопропиониламино)пропиониламино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина,
14-0-[(3-{ [((8)-2-амино-3 -метил)бутириламино] метил} фенилсульфанил)ацетил] мутилина,
14-0-[(3-{(2-[((К)-пирролидин-2-карбонил)амино]ацетиламино)метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина,
14-0-[(3-{[((2К,38)-2-амино-3-гидрокси)бутириламино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина,
14-0-[(3-{[(К)-2,6-диаминогексаноиламино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина,
14-0-[(3-{[(К)-2-амино-3-(1Н-индол-3-ил)пропиламино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина,
14-0-[(3-{[(К)-2-амино-3-фенилпропиониламино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина,
14-0-[(3-{[(К)-2-амино-3-карбамоилпропиониламино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина,
14-0-[(3-{[(8)-2,6-диаминогексаноиламино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина,
14-0-[(3-{[(8)-2-((8)-2-амино-4-метилпентаноиламино)-4-метилпентаноиламино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина,
14-0-[(3-{[((К)-2-амино-3-гидрокси)пропиониламино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина,
- 1 019806
14-О-[(3-{[(8)-2-аминоироииламино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина,
14-О-[(3-{[(К)-2-амино-4-карбамоилбутириламино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина,
14-О-[(3-{[((8)-1-(2-аминоацетил)иирролидин-2-карбонил)амино]метил}фенилсульфанил)ацетил] мутилина,
14-О-[(3-{[(К)-2-амино-3 -(3Н-имидазол-4-ил)ироииониламино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина,
14-О-[(3-{[((28,4К)-4-гидроксииирролидин-2-карбонил)амино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина,
14-О-[(3-{[((8)-иииеридин-2-карбонил)амино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина,
14-О-[(3-{[((8)-иирролидин-2-карбонил)амино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина,
14-О-[(3-{[(8)-2-амино-3-(4-гидроксифенил)ироииониламино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина,
14-О-[(3-{[(8)-2-амино-3-фенилироииониламино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина, 14-О-[(3-{[((8)-2-амино-3-гидрокси)ироииониламино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина, 14-О-[(3-{[((28,3К)-2-амино-3-гидрокси)бутириламино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина, 14-О-[(3-{[((К)-2-амино-3-гидрокси)ироииониламино]метил}фенокси)ацетил]мутилина, 14-О-[(3-{[((К)-иирролидин-2-карбонил)амино]метил}фенокси)ацетил]мутилина, 14-О-[(3-{[(8)-2-амино-3-(4-гидроксифенил)ироииониламино]метил}фенокси)ацетил]мутилина, 14-О-[(3-{[(К)-2-амино-3 -(4-гидроксифенил)ироииониламино]метил}фенокси)ацетил]мутилина, 14-О-[(3-{[((К)-иирролидин-2-карбонил)амино]метил}фенокси)ацетил]-19,20-дигидромутилина, 14-О-[(3-{[((К)-2-амино-3-гидрокси)ироииониламино]метил}фенокси)цетил]-19,20-дигидромутилина,
14-О-[(3-{[(8)-2-амино-3-(4-гидроксифенил)ироииониламино]метил}фенокси)цетил]-19,20-дигидромутилина.
Оказалось, что антимикробная активность в отношении клинических релевантных бактериальных иатогенов (81арйу1ососси5 аигеик, Еи1егососси8 Гаесай^ 81гер1ососси5 риеишошае, Могахе11а са1аггйа1щ и Е5с11спс1иа сой, см. табл. 1 здесь ниже) указанных илевромутилиновых ироизводных особенно усиливается, когда фенильное кольцо имеет насыщенный атом углерода, несущий остаток иииеколиновой кислоты или остаток аминокислоты, иредиочтительно, ириродной аминокислоты в мета-иоложении (относительно кислорода/серы, связанного(ой) с фенильным кольцом).
Соединение, иредоставляемое настоящим изобретением, обозначено в настоящем оиисании также как соединение(я) настоящего изобретения (или согласно настоящему изобретению). Соединения ио настоящему изобретению включают эфиры мутилин-14-ил-уксусной кислоты, наиример, ясно оиределенные выше, и соединения формул I и II. Соединение ио настоящему изобретению включает соединение в любой форме, наиример, в свободной форме, в форме солей, в форме сольватов и в форме соли и сольвата.
Соединения ио настоящему изобретению могут быть в кристаллической или некристаллической форме и, если они являются кристаллическими, могут необязательно гидратироваться или сольватироваться. Когда некоторым из соединений ио настоящему изобретению дают возможность кристаллизоваться или они иерекристаллизовываются из органических растворителей, в кристаллическом иродукте может ирисутствовать растворитель кристаллизации.
Такие сольваты включены в объем настоящего изобретения. Аналогичным образом, некоторые из соединений ио настоящему изобретению могут кристаллизоваться или иерекристаллизовываться из растворителей, содержащих воду. В таких случаях в кристаллическом иродукте может ирисутствовать гидратационная вода. В объем настоящего изобретения включены стехиометрические гидраты, а также соединения, содержащие различные количества воды, которые можно иолучать с иомощью таких ироцессов, как лиофилизация.
Согласно еще одному асиекту, настоящее изобретение иредоставляет соединение ио настоящему изобретению в форме соли.
Такие соли включают иредиочтительно фармацевтически ириемлемые соли, несмотря на то, что включены и фармацевтически неириемлемые соли, наиример, для целей иолучения/выделения/очистки.
Соль соединения ио настоящему изобретению включает соль металла или кислотно-аддитивную соль. Соли металлов включают, наиример, соли щелочных или щелочно-земельных металлов; кислотноаддитивные соли включают соли соединения ио настоящему изобретению с кислотой, наиример, с кислой фумаровой кислотой, фумаровой кислотой, нафталин-1,5-сульфоновой кислотой, хлористоводородной кислотой, дейтерохлористой кислотой; иредиочтительно хлористо-водородной кислотой.
Соединение ио настоящему изобретению в свободной форме может иревращаться в соответствующее соединение в форме соли; и наоборот. Соединение ио настоящему изобретению в свободной форме или в форме соли и в форме сольвата может иревращаться в соответствующее соединение в свободной форме или в форме соли в несольватированной форме; и наоборот.
Соединение ио настоящему изобретению, если оно является соответствующим образом замещенным, может существовать в форме изомеров и их смесей; наиример, оитических изомеров, диастереои
- 2 019806 зомеров, цис/транс конформеров. Соединение по настоящему изобретению может, например, содержать асимметрические атомы углерода и, таким образом, может существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров и их смесей, например, рацематов. Заместители любого асимметрического атома углерода могут присутствовать в (К)-, (8)- или (^.^-конфигурации, предпочтительно, в (К)- или (8)конфигурации.
Изомерные смеси можно соответствующим образом разделять, например, в соответствии или по аналогии со способом, общепринятым для получения чистых изомеров. Настоящее изобретение охватывает соединение по настоящему изобретению в любой изомерной форме и в любой изомерной смеси.
Настоящее изобретение охватывает также таутомеры соединения по настоящему изобретению, когда таутомеры могут существовать.
Любое описываемое здесь соединение, например, соединение по настоящему изобретению и промежуточные соединения при их получении могут быть получены соответствующим образом, например, согласно или аналогично общепринятым способам, или, например, как конкретно описано здесь.
Описываемое здесь соединение, например, соединение по настоящему изобретению и промежуточные соединения при их получении могут быть превращены в соответствующую соль согласно или по аналогии с общепринятым способом, например, с помощью обработки кислотой или металлическим основанием, соответственно, с получением кислотно-аддитивной соли или металлической соли, соответственно, или наоборот, соединение, получаемое с помощью процесса, предоставляемого настоящим изобретением, в форме соли, может превращаться в соответствующее соединение в форме свободного основания, в соответствии или по аналогии с общепринятыми способами, например, путем обработки кислотой, если получают металлическую соль, и путем обработки металлическим основанием, например, гидроокисью металла, если получают кислотно-аддитивную соль.
Например, соединения по настоящему изобретению показывают антимикробную, например, антибактериальную активность в отношении граммположительных бактерий, таких как коагулазаположительных и коагулаза-отрицательных стафилококков, например, 81арйу1ососси8 аигеиз, 81урНу1ососсик ер1йегш18, 81арйу1ососси8 Йаешо1у11си8, стрептококков, например, 81гер1ососсиз руодепек, 8!гер!ососсий рпеишошае, 8!герососсиз ада1асйсае, энтерококков, например, Ейегососсиз Гаесшт и Могахе11асеае, например, Могахе11а са1аггйаЙ8, Раз!еиге11асеае, например, НаеторЫ11из 1иГ1иеп7ае, а также против Мусор1азтас!асеае, СЪ1атуй1асеае, например, СЫатуФа !гасйота!18, СЫатуй1а рпеишошае и обязательных анаэробных бактерий, например, Вас1его1йез ГгадШз, С1о81пйшт йййсйе; ίη уйго в испытании с разведением агара или испытании с микроразведением согласно методу Сйшса1 апй ЬаЬога1огу 81апйагйз 1п8111и1е (СЬ81, прежний №бопа1 СоттШее Гог Сйшса1 ЬаЬога1огу 81апйагйз (ЫССЕ8) 2006, Эоситеп1 N7А7 Уо1. 26, №. 2: МеШойз Гог ййийоп АпйтюгоЫа1 8и8сер11Ь11йу Тез18 Гог ВасЮпа Ιΐιηΐ Сго\у АегоЫса11у8еуейй Еййюп Арргоуей 81апйагй; и т уйго определении антимикробной активности в отношении анаэробных бактерий согласно методу №бопа1 СоттШее Гог Сйшса1 ЬаЬога1огу 81апйагйз ЩССЬ8) Уо1. 24, №. 2, М11-А5, Ме1йойз Гог АпйткгоЬа1 8и8сер11Ь11йу Тезйпд оГ АпаегоЫс ВасЮпа; арргоуей 81апйагй; 81х1й Еййюп (2004) и ш у1уо на модели септических мышей в отношении 81арйу1ососси5 аигеиз.
Соединения по настоящему изобретению поэтому являются подходящими для лечения и профилактики заболеваний, которые опосредуются микробами, например, бактериями. Заболевания, которые также могут подвергаться лечению, включают болезни, опосредуемые НеНсоЬас1ег, такими как НеНсоЬас1ег ру1огк и болезни, опосредуемые МусоЬас1егшш 1иЬегси1о818, болезни, опосредуемые Ьедюпе11а рпеигаорййа или №188епасеае, болезни, которые также могут подвергаться лечению, включают в основном воспалительные заболевания, при которых микробы опосредуют указанное воспаление, например, включающие акне.
Соединения по настоящему изобретению предпочтительно полезны для лечения кожи и инфекций мягких тканей, например, эпидермальных инфекций, как импетиго, буллезная импетиго или эктима, дермальных инфекций, как рожа, целлюлиты, эритразма или некротизирующий фасцит, фолликулярных инфекций, как фолликулит, фурункулез или карбункулез, других инфекций, как паронихия, дактилит, ботриомикоз, мастит, вторичные инфицированные кожные повреждения, вторичные инфицированные дерматозы, для деколонизации бактериальных носителей, например, деколонизации назальных носителей 81арйу1ососси8 аигеиз, и акне с помощью местного применения.
Соответственно, согласно дополнительному аспекту настоящее изобретение предоставляет применение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, или производного или сольвата в получении лекарственного средства, пригодного для местного введения для применения при лечении кожных инфекций и инфекций мягких тканей, а также при лечении акне у людей. Настоящее изобретение предоставляет также применение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемого производного в получении лекарственного средства для применения при лечении кожной инфекции или инфекции мягких тканей.
Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение предоставляет соединение по настоящему изобретению для применения в качестве фармацевтического средства, предпочтительно в качестве антимикробного, такого как антибиотик, например, и антианаэробного средства.
Согласно дополнительному аспекту настоящее изобретение предоставляет соединение по настоя
- 3 019806 щему изобретению для применения в получении лекарственного средства для лечения болезней, опосредуемых микробами, такими как бактерии, например, болезней, опосредуемых бактериями, например, выбранными из стафилококков, стрептококков, энтерококков; болезней, опосредуемых НебсоЬас1ег болезней, опосредуемых Ьедюие11а, №188епасеае, Могахе11асеае, Ра81еите11асеае, СотуиеЬас1епа, болезней, опосредуемых МусоЬас1етшт 1иЬегси1о818, например, болезней, опосредуемых Мусор1азта1асеае, СЫатуФасеае и обязательными анаэробами для лечения акне, и/или для деколонизации индивидуумов, колонизируемых бактериями.
Согласно дополнительному аспекту настоящее изобретение предоставляет способ лечения заболеваний, опосредуемых микробами, который включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по настоящему изобретению, например, в форме фармацевтической композиции.
Согласно дополнительному аспекту настоящее изобретение предоставляет способ лечения акне, который включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по настоящему изобретению, например, в форме фармацевтической композиции.
Лечение включает собственно лечение и профилактику.
Для антимикробного лечения и лечения акне соответствующая дозировка будет, конечно, варьировать в зависимости, например, от химической природы и фармакокинетических данных применяемого соединения по настоящему изобретению, отдельного хозяина, способа введения и характера и тяжести подвергаемых лечению состояний. Однако, в основном, для удовлетворительных результатов на большем количестве млекопитающих, например, людей, указанная суточная дозировка составляет в пределах примерно от 0,01 до 3 г соединения по настоящему изобретению, удобно вводимого, например, в виде раздельных доз вплоть до четырех раз в день.
Соединение по настоящему изобретению можно вводить с помощью любого общепринятого способа, например, энтерально, например, включая назальное, щечное, ректальное, оральное введение; парентерально, включая, например, внутривенное, внутримышечное, подкожное введение; или местно, например, включая эпикожное, интраназальное, внутритрахеальное введение, например, в форме таблеток с покрытием или без покрытия, капсул, инъецируемые растворы или суспензии, например, в виде ампул, пузырьков или пробирок, в виде полутвердых рецептур, например, мазей, кремов, гелей, паст, в виде ингаляционного порошка, пен, тинктур, губных помад, маскирующих или гигиенических помад, капель, спреев, или в виде медицинских свечей, например, аналогично макролидам, таким как эритромицины, например, кларитромицин или азитромицин.
Соединение по настоящему изобретению можно вводить в форме фармацевтически приемлемой соли, например, кислотно-аддитивной соли или металлической соли; или в свободной форме; необязательно в виде сольвата. Соединение по настоящему изобретению в форме соли проявляет тот же порядок активности, что и соединение в свободном виде; необязательно в виде сольвата.
Соединение по настоящему изобретению можно использовать для фармацевтического лечения согласно настоящему изобретению одно или в сочетании с одним или более другими фармацевтически активными агентами. Такие другие фармацевтически активные агенты включают, например, другие антибиотики и противовоспалительные агенты, и, если соединение по настоящему изобретению используется при лечении акне, другие фармацетические агенты включают дополнительно агенты, которые являются активными против акне, или используются для деколонизации/стерилизации бактериальных носителей. Сочетания включают фиксированные сочетания, в которых два или более фармацевтически активных агента находятся в той же самой рецептурной форме; в наборах, в которых два или более фармацевтически активных агента в раздельных рецептурах продаются в одной и той же упаковке, например, вместе с инструкцией по раздельному введению; и в свободных сочетаниях, в которых фармацевтически активные агенты упакованы отдельно, но даются инструкции по раздельному или последовательному введению.
Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, включающую соединение по настоящему изобретению, например, включающую соединение формулы I, в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли; например, и/или в виде сольвата; в сочетании по меньшей мере с одним фармацевтическим эксципиентом, например, носителем или разбавителем, например, включая наполнители, связующие, дезинтеграторы, кондиционеры текучести, смазочные агенты, сахара и подсластители, ароматизаторы, консервирующие агенты, стабилизаторы, смачивающие агенты и/или эмульгаторы, солюбилизаторы, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы.
Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению, дополнительно включающую еще один фармацевтически активный агент.
Такие фармацевтические композиции можно получать, например, по аналогии с общепринятым способом, например, с помощью способов смешения, гранулирования, нанесения покрытия, растворения или лиофилизации.
Единичная лекарственная форма может содержать, например, приблизительно от 0,01 мг до при
- 4 019806 близительно 3000 мг, такое количество, как 1 мг до приблизительно 1000 мг.
Соединения по настоящему изобретению дополнительно являются подходящими в качестве ветеринарных агентов, например, ветеринарно-активных соединений, например, в профилактике и в лечении микробных, например, бактериальных заболеваний, у животных, таких как домашняя птица, свиньи и детеныши домашних животных; например, и для разбавления жидкостей для искусственного осеменения и для приемов макания яиц.
Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение представляет соединение по настоящему изобретению для применения в качестве ветеринарного агента.
Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение представляет соединение по настоящему изобретению для получения ветеринарной композиции, которая полезна в качестве ветеринарного агента.
Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение представляет ветеринарный способ профилактики и лечения микробных, например, бактериальных заболеваний, который включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по настоящему изобретению, например, в форме ветеринарной композиции.
Для использования активных соединений по настоящему изобретению в качестве ветеринарного агента дозировка, конечно, варьирует в зависимости от размера и возраста животного и желаемого эффекта; например, для профилактического лечения обычно вводят относительно низкие дозы на протяжении более длительного периода времени, например, в течение 1-4 недель. Предпочтительные дозы в питьевой воде составляют от 0,0125 до 0,05 весового объема, особенно 0,0125-0,025; а в кормах от 20 до 400 г/метрическую тонну, предпочтительно 20-200 г/метрическую тонну. Предпочтительно вводить активные соединения по настоящему изобретению в качестве ветеринарного агента курам в питьевой воде, свиньям - в корме и детенышам орально или парентерально, например, в виде оральных или парентеральных препаратов.
Изобретение описано далее со ссылкой на нижеследующие примеры. Данные примеры предоставлены только для целей иллюстрации и не предназначены никоим образом для ограничения настоящего изобретения.
Используются следующие сокращения:
ВОС - трет-бутокси-карбонил;
ОСС - Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид;
ОМАР - 4-диметиламинопиридин;
ДМФ - Ν,Ν-диметилформамид;
ЕЮАс - этилацетат;
й - час(ы);
МеОН - метанол;
к.т. - комнатная температура;
ТНЕ (ТГФ) - тетрагидрофуран.
Примеры
Пример 1. 14-0-[(3-{[((К)-Пиперидин-2-карбонил)амино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилин.
Стадия 1. Плевромутилинтозилат.
К раствору 18,63 г (49,2 ммол) плевромутилина и 9,39 г (49,2 ммол) толуолсульфонилхлорида в 1400 мл метилэтилкетона при температуре окружающей среды медленно добавляют раствор 4,98 г (49,2 ммол) триэтиламина в 300 мл метилэтилкетона. Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при температуре окружающей среды, образующийся осадок отфильтровывают, и к раствору добавляют 2800 мл воды. Раствор экстрагируют три раза этилацетатом, органическую фазу сушат с помощью №2804 и выпаривают досуха при пониженном давлении. Сырой продукт используют в следующей стадии без дальнейшей очистки.
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6, δ , м.д., характеристика сигналов): 0,49 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-16); 0,8 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-17); 1,02 (с, 3Н, СНэ-18); 1,29 (с, 3Н, СНэ-15); 2,38 (ушир.с, 1Н, Н-4); АВ-система (иа=4,75, ив=4,62, 1=16 Гц, СН2-22); 5,00 (м, 2Н, Н-20); 5,52 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н-14); 6,04 (дд, 1Н, 1=11 и 18 Гц, Н-19); 7,46 (д, 2Н, 4=8 Гц, Н-24); 7,79 (д, 2Н, 4=8 Гц, Н-23).
Стадия 2. 14-0-[(3-Гидроксиметил}фенилсульфанил)ацетил]мутилин.
К 1,96 г (14 ммол) (3-Меркаптофенил)метанола [полученного из 3-Меркаптобензойной кислоты, согласно публикации: Сйеш181гу Ехргезз, Уо1 7, Νο.11, рр.865-868 (1992)] в 90 мл абсолютного этанола добавляют 322 мг (14 ммол) натрия. После перемешивания реакционной смеси в течение 30 мин при температуре окружающей среды добавляют раствор 7,45 г (14 ммол) Плевромутилинтозилата в 130 мл ме
- 5 019806 тилэтилкетона, и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении, растворяют в этилацетате и три раза экстрагируют водой. Органическую фазу сушат Ха28О4, выпаривают досуха при пониженном давлении, и остаток подвергают хроматографии на силикагеле с использованием в качестве подвижной фазы дихлорметан/метанола 100:1,5.
Полученный материал был кристаллическим (Т.пл. 139-141°С).
1Н-ЯМР (500 МГц, СЭС13, δ, м.д., характеристика сигналов): 0,68 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-16); 0,88 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-17); 1,12 (с, 3Н, СН3-18); 1,42 (с, 3Н, СН3-15); 2,06 (ушир.с, 1Н, Н-4); 3,32 (т, 1Н, 1=6 Гц, Н-11); 3,59 (с, 2Н, СН2-22); 4,66 (с, 2Н, СН2-27); 5,15 и 5,30 (2хм, 2Н, Н-20); 5,72 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н-14); 6,41 (дд, 1Н, 1=11 и 17 Гц, Н-19); 7,19 и 7,28 (2хм, 3Н, Н-24, 25 и 26); 7,38 (с, 1Н, Н-23).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6, δ, м.д., характеристика сигналов): 0,56 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-16); 0,79 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-17); 0,98 (с, 3Н, СН3-18); 1,30 (с, 3Н, СН3-15); 2,35 (ушир.с, 1Н, Н-4); 3,37 (т, 1Н, 1=6 Гц, Н-11); АВ-система (иА=3,81, ив=3,74, 1=16 ГЦ, СН2-22); 4,44 (д, 2Н, 1=6 Гц, СН2-27); 4,95 (м, 2Н, Н20); 5,49 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н-14); 6,04 (м, 1Н, Н-19), 7,10-7,27 (4хм, 4Н, Н-23, 24, 25 и 26).
Стадия 3. 14-О-[(3-Метансульфонилоксиметилфенилсульфанил)ацетил]мутилин.
К 6 г (12 ммол) 14-О-[(3-Гидроксиметил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина в 250 мл сухого ТГФ добавляют 2,17 мл (20 ммол).
Ν-метилморфолина и 3,06 г (18 ммол) метансульфонового ангидрида вместе с каталитическим количеством 4-диметиламинопиридина. Реакционную смесь оставляют стоять в течение 2 ч при температуре окружающей среды. После добавления воды смесь экстрагируют этилацетатом, а затем органическую фазу промывают несколько раз водой и солевым раствором. Органическую фазу сушат безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Органическую фазу сушат безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и подвергают хроматографии на силикагеле с использованием в качестве подвижной фазы дихлорметан/метанола 100:1.
1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13, δ, м.д., характеристика сигналов): 0,68 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-16); 0,87 (д, 3Н, 1=7 Гц, СНз-17); 1,12 (с, 3Н, СН3-18); 1,40 (с, 3Н, СН3-15); 2,08 (ушир.с, 1Н, Н-4); 2,96 (с, 3Н, СН328); 3,34 (д, 1Н, 1=6 Гц, Н-11); 3,59 (с, 2Н, СН2-22); 5,15 и 5,30 (2хм, 2Н, Н-20); 5,72 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н-14); 6,40 (дд, 1Н, 1=11 и 17 Гц, Н-19); 7,23-7,43 (м, 4Н, Н-23, 24, 25 и 26).
Стадия 4. 14-О-[(3-Азидометилфенилсульфанил)ацетил]мутилин.
К 1 г (1,73 ммол) 14-О-[(3-Метансульфонилоксиметил-фенилсульфанил)ацетил]мутилина в 10 мл ДМФ (диметилформамид) добавляют 449 мг (6,9 ммол) ΝαΝ3. Полученную суспензию перемешивают в течение 4,5 ч при 50°С и оставляют на ночь при температуре окружающей среды. Добавляют воду и этилацетат, и органическую фазу промывают несколько раз водой и солевым раствором. После концентрирования при пониженном давлении остаток подвергают хроматографии на силикагеле с использованием в качестве подвижной фазы СН2С12/МеОН 100:1.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6, δ, м.д., характеристика сигналов): 0,56 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-16); 0,79 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-17); 1,00 (с, 3Н, СН3-18); 1,30 (с, 3Н, СН3-15); 2,34 (ушир.с, 1Н, Н-4); 3,37 (т, 1Н, 1=6 Гц, Н-11); АВ-система (иА=3,85, ив=3,78, 1=16 Гц, СН2-22); 4,39 (с, 2Н, СН2-27); 4,95 (м, 2Н, Н-20); 5,49 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н-14); 6,04 (дд, 1Н, 1=11 и 18 Гц, Н-19); 7,18 (м, 1Н, Н-25); 7,32 (м, 2Н, Н-24 и 26); 7,34 (ушир.с, 1Н, Н-23).
Стадия 5. Гидрохлорид 14-О-[(3-аминометилфенилсульфанил)ацетил]мутилина.
- 6 019806 г (1,9 ммол) 14-О-[(3-Азидометилфенилсульфанил)ацетил]мутилина растворяют в 30 мл ТГФ, добавляют 900 мг ЬшШаг-катализатора, и реакционную смесь гидрируют в течение 6 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит, концентрируют при пониженном давлении, и остаток подвергают хроматографии на силикагеле с использованием в качестве подвижной фазы СН2С12/МеОН 10:1. Гидрохлорид получали путем растворения 125 мг 14-О-[(3-Аминометил)фенилсульфанилацетил]мутилина в 3 мл СН2С12 и добавления НС1-насыщенной Е12О. Через 45 мин реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6, δ, м.д., характеристика сигналов): 0,57 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-16); 0,79 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-17); 1,00 (с, 3Н, СН3-18), 1,31 (с, 3Н, СН3-15); 2,38 (ушир.с, 1Н, Н-4); 3,38 (т, 1Н, 1=6 Гц, Н-11); АВ-система (ид=3,89, ив=3,82, 1=16 Гц, СН2-22); 3,95 (с, 2Н, СН2-27); 4,98 (м, 2Н, Н-20); 5,51 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н-14); 6,05 (дд, 1Н, 1=11 и 18 Гц, Н-19); 7,30 (м, 3Н, Н-24,25 и 26); 7,48 (с, 1Н, Н-23).
Стадия 6. 14-О-[(3-{[((В)-трет-Бутоксикарбонилпиперидин-2-карбонил)амино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилин.
К 200 мг (0,4 ммол) 14-О-[(3-Аминометилфенилсульфанил)ацетил]мутилина в 2,5 мл ТГФ добавляют 180 мг (0,6 ммол) ВОС-Э-гомопролина вместе со 124 мг (0,6 ммол) ЭСС и 49 мг (0,4 ммол) ΌΜΑΡ. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при температуре окружающей среды, образованный осадок отфильтровывают, и фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле с использованием в качестве подвижной фазы дихлорметан/метанола 100 : 2.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6, δ, м.д., характеристика сигналов): 0,56 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-16); 0,79 (д, 3Н, 1=7 Гц, СНэ-17); 0,99 (с, 3Н, СН3-18), 1,31 (с, 3Н, СН3-15); 1,34 (ушир.с, 9Н, СН3-33); 2,36 (ушир.с, 1Н, Н-4); 3,03 и 4,56 (2х ушир.м, 2Н, СН2-32); 3,38 (т, 1Н, 1=6 Гц, Н-11); АВ-система (иа=3,81, ив=3,74, 1=16 Гц, СН2-22); 3,81 (ушир.м, 1Н, Н-28); 4,23 (ушир.м, 2Н, СН2-27); 4,98 (м, 2Н, Н-20); 5,50 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н-14); 6,04 (м, 1Н, Н-19); 7,05 (д, 1Н, 1=7 Гц, Н-23); 7,20 (м, 3Н, Н-24, 25 и 26).
Пример 1. Гидрохлорид 14-О-[(3-{[((В)-пиперидин-2-карбонил)амино]метил}фенилсульфанил) ацетил]мутилина.
208 мг 14-О-[(3-{[((В)-ВОС-Пиперидин-2-карбонил)амино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина растворяют в 3 мл дихлорметана и добавляют 4 мл НС1-насыщенной Е12О. Реакционную смесь оставляют при температуре окружающей среды на 4 ч и выпаривают досуха при пониженном давлении.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6, δ, м.д., характеристика сигналов): 0,58 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-16); 0,79 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-17); 0,99 (с, 3Н, СН3-18), 1,31 (с, 3Н, СН3-15); 2,36 (ушир.с, 1Н, Н-4); 2,90 и 3,21 (2хм, 2Н, СН2-32); 3,38 (т, 1Н, 1=6 Гц, Н-11); АВ-система (иа=3,84, ив=3,77, 1=16 Гц, СН2-22); 3,78 (ушир.м, 1Н, Н-28); 4,29 (д, 2Н, 1=6 Гц, СН2-27); 4,96 (м, 2Н, Н-20); 5,50 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н-14); 6,04 (дд, 1Н, 1=11 и 18 Гц, Н-19); 7,07 (м, 1Н, Н-23); 7,22 (м, 3Н, Н-24, 25 и 26).
Следующие соединения получают аналогичным образом.
- 7 019806
Пример 2. Гидрохлорид 14-О-[(3-{[((К)-2-амино-3-метил)бутириламино]метил}фенилсульфанил) ацетил] мутилина.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6, δ, м.д., характеристика сигналов): 0,56 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-16); 0,79 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-17); 0,91 и 0,92 (2хд, 6Н, 1=7 Гц, СН3-30); 0,99 (с, 3Н, СН3-18); 1,31 (с, 3Н, СН3-15); 2,36 (ушир.с, 1Н, Н-4); 3,38 (т, 1Н, 1=6 Гц, Н-11); 3,58 (ушир.с, 1Н, Н-28); АВ-система (иА=3,84, ив=3,77, 1=16 Гц, СН2-22); АВХ-система (иА=4,34, ив=4,27, 1АВ=15 Гц, 1АХ=6 Гц, 1вх=6 Гц, СН2-27); 4,95 (м, 2Н, Н-20); 5,51 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н-14); 6,04 (дд, 1Н, 1=11 и 18 Гц, Н-19); 7,10 (д, 1Н, 1=7 Гц, Н-23); 7,24 (м, 3Н, Н-24, 25 и 26).
Пример 3. Гидрохлорид 14-О-[(3-{[((2В,4В)-4-гидроксипирролидин-2-карбонил)амино]метил} фенилсульфанил)ацетил]мутилина.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6, δ, м.д., характеристика сигналов): 0,57 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-16); 0,79 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-17); 0,99 (с, 3Н, СН3-18); 1,31 (с, 3Н, СН3-15); 2,36 (ушир.с, 1Н, Н-4); АВХ-система (иА=3,20, ив=3,12, 1Ав=12 Гц, 1АХ=5 ГЦ 1вх=2 ГЦ СН2-31); 3,38 (т, 1Н, 1=6 Гц, Н-11); АВ-система (иА=3,85, ив=3,77, 1=16 Гц, СН2-22); 4,20-4,38 (3хм, 4Н, СН2-27, Н-28 и 30); 4,96 (м, 2Н, Н-20); 5,50 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н-14); 6,04 (дд, 1Н, 1=11 и 18 Гц, Н-19); 7,08 (м, 1Н, Н-23); 7,22 (м, 3Н, Н-24, 25 и 26).
Пример 4. Гидрохлорид 14-О-[(3-{[(8)-2-амино-3-(3Н-имидазол-4-ил)пропиониламино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6, δ, м.д., характеристика сигналов): 0,56 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-16); 0,79 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-17); 0,99 (с, 3Н, СН3-18); 1,31 (с, 3Н, СН3-15); 2,36 (ушир.с, 1Н, Н-4); АВХ-система (иа=3,28, ив=3,18, 1ав=16 Гц, 1ах=7 Гц, 1вх=7 Гц, ОД-29); 3,37 (т, 1Н, 1=6 Гц, Н-11); АВ-система (иа=3,85, ив=3,78, 1=16 Гц, ОД-22); 4,25 (м, 3Н, ОД-27 и Н-28); 4,95 (м, 2Н, Н-20); 5,50 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н-14); 6,04 (дд, 1Н, 1=11 и 18 Гц, Н-19); 6,98 (м, 1Н, Н-23); 7,21 (м, 3Н, Н-24,25 и 26); 7,45 (с, 1Н, Н-30); 9,02 (с, 1Н, Н-31).
Пример 5. Гидрохлорид 14-О-[(3-{[(В)-2-аминопропиониламино]метил}фенилсульфанил)ацетил] мутилина.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6, δ, м.д., характеристика сигналов): 0,56 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-16); 0,79 (д, 3Н, 1=7 Гц, ОД-17); 0,99 (с, 3Н, ОД-18); 1,31 (с, 3Н, ОД-15); 1,37 (д, 3Н, 1=7 Гц, ОД-29); 2,36 (ушир.с, 1Н, Н-4); 3,38 (т, 1Н, 1=6 Гц, Н-11); АВ-система (иа=3,84, Ив=3,77, 1=16 Гц, ОД-22); 3,84 (ушир.м, 1Н, Н28); 4,28 (д, 2Н, 1=6 Гц, СН2-27); 4,95 (м, 2Н, Н-20); 5,50 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н-14); 6,04 (дд, 1Н, 1=11 и 18 Гц, Н-19); 7,07 (д, 1Н, 1=7 Гц, Н-23); 7,21 (м, 3Н, Н-24, 25 и 26).
Пример 6. Гидрохлорид 14-О-[(3-{[2-(2-Аминоацетиламино)ацетиламино]метил}фенилсульфанил)
- 8 019806 ацетил] мутилина.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6, δ, м.д., характеристика сигналов): 0,56 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-16); 0,79 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-17); 0,99 (с, 3Н, СН3-18); 1,31 (с, 3Н, СН3-15); 2,36 (ушир.с, 1Н, Н-4); 3,37 (т, 1Н, 1=6 Гц, Н-11); 3,58 (м, 2Н, СН2-29); АВ-система (иА=3,84, ив=3,77, 1=16 Гц, СН2-22); 3,84 (м, 2Н, СН2-28); 4,23 (д, 2Н, 1=6 Гц, СН2-27); 4,95 (м, 2Н, Н-20); 5,50 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н-14); 6,03 (м, 1Н, Н-19); 7,07 (д, 1Н, 1=7 Гц,
Н-23); 7,20 (м, 3Н, Н-24, 25 и 26).
Пример 7. Гидрохлорид 14-О-[(3-{[((К)-пирролидин-2-карбонил)амино]метил}фенилсульфанил) ацетил]мутилина.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6) δ, м.д., характеристика сигналов): 0,56 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-16); 0,79 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-17); 0,99 (с, 3Н, СН3-18); 1,31 (с, 3Н, СН3-15); 2,36 (ушир.с, 1Н, Н-4); 3,19 (ушир.м, 2Н, СН2-31); 3,37 (т, 1Н, 1=6 Гц, Н-11); АВ-система (иА=3,84, ив=3,77, 1=16 ГЦ, СН2-22); 4,19 (ушир.м, 1Н, Н-28); 4,30 (м, 2Н, СН2-27); 4,95 (м, 2Н, Н-20); 5,50 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н-14); 6,04 (м, 1Н, Н-19); 7,08 (м, 1Н, Н-23); 7,23 (м, 3Н, Н-24, 25 и 26).
Пример 8. Гидрохлорид 14-О-[(3-{[(К)-2-амино-3-(4-гидроксифенил)пропиониламино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6, δ, м.д., характеристика сигналов): 0,56 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-16); 0,79 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-17); 0,99 (с, 3Н, СН3-18); 1,31 (с, 3Н, СН3-15); 2,36 (ушир.с, 1Н, Н-4); АВХ-система (иа=2,94, ив=2,88, 1аб=15 Гц, ОД7 Гц, 1вх=7 Гц, ОД-29); 3,37 (т, 1Н, 1=6 Гц, Н-11); АВ-система (иа=3,84, ив=3,77, 1=16 Гц, ОД-22); 3,92 (т, 1Н, 1=7 Гц, Н-28); АВХ-система (иа=4,27, ив=4,20, ОД15 Гц, 1ах=6 Гц, 1вх=6 Гц, ОД-27); 4,95 (м, 2Н, Н-20); 5,50 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н-14); 6,04 (дд, 1Н, 1=11 и 18 Гц, Н-19); 6,68 (д, 2Н, 1=8 Гц, Н-31); 6,86 (м, 1Н, Н-23); 6,99 (д, 2Н, 1=8 Гц, Н-30); 7,22 (м, 3Н, Н-24, 25 и 26).
Пример 9. Гидрохлорид 14-О-[(3-{[-2-Аминоацетиламино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутили на.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6, δ, м.д., характеристика сигналов): 0,57 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-16); 0,79 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-17); 0,99 (с, 3Н, СН3-18); 1,31 (с, 3Н, СН3-15); 2,36 (ушир.с, 1Н, Н-4); 3,38 (т, 1Н, 1=6 Гц, Н-11); 3,59 (с, 2Н, СН2-28); АВ-система (иА=3,85, ив=3,78, 1=16 Гц, СН2-22); 4,29 (д, 2Н, 1=6 Гц, СН2-27); 4,95 (м, 2Н, Н-20); 5,50 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н-14); 6,04 (дд, 1Н, 1=11 и 18 Гц, Н-19); 7,11 (м, 1Н, Н-23); 7,24 (м, 3Н, Н-24, 25 и 26).
Пример 10. Гидрохлорид 14-О-[(3-{[(8)-2-((8)-2-аминопропиониламино)пропиониламино]метил) фенилсульфанил)ацетил]мутилина.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6, δ, м.д., характеристика сигналов): 0,56 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-16); 0,79 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-17); 0,99 (с, 3Н, СН3-18); 1,26 и 1,33 (2хд, 6Н, 1=7 Гц, СН3-29 и 31); 1,31 (с, 3Н, СН3-15);
- 9 019806
2,36 (ушир.с, 1Н, Н-4); 3,37 (т, 1Н, 1=6 Гц, Н-11); АВ-система (иА=3,83, ив=3,76, 1=16 Гц, СН2-22); 3,84 (м, 1Н, Н-30); 4,22 (м, 2Н, СН2-27); 4,35 (м, 1Н, Н-28); 4,95 (м, 2Н, Н-20); 5,50 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н-14); 6,03 (м, 1Н, Н-19); 7,04 (д, 1Н, 1=7 Гц, Н-2 3); 7,21 (м, 3Н, Н-24, 25 и 26).
Пример 11. Гидрохлорид 14-О-[(3-{[((8)-2-амино-3-метил)бутириламино]метил}фенилсульфанил) ацетил]мутилина.
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-д6, δ , м.д., характеристика сигналов): 0,56 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-16); 0,79 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-17); 0,91 и 0,92 (2хд, 6Н, 1=7 Гц, СН3-30); 0,99 (с, 3Н, СН3-18); 1,31 (с, 3Н, СН3-15);
2,36 (ушир.с, 1Н, Н-4); 3,37 (т, 1Н, 1=6 Гц, Н-11); 3,60 (м, 1Н, Н-28); АВ-система (иА=3,84, ив=3,77, 1=16 Гц, СН2-22); АВХ-система (иА=4,34, ив=4,25, 1АВ=15 Гц, 1АХ=6 Гц, 1вх=6 Гц, СН2-27); 4,95 (м, 2Н, Н-20); 5,50 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н-14); 6,04 (дд, 1Н, 1=11 и 18 Гц, Н-19); 7,12 (д, 1Н, 1=7 Гц, Н-23); 7,24 (м, 3Н, Н-24, 25 и 26).
Пример 12. Гидрохлорид 14-О-[(3-{(2-[((К)-пирролидин-2-карбонил)амино]ацетиламино) метил } фенилсульфанил)ацетил] мутилина.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6, δ, м.д., характеристика сигналов): 0,58 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-16); 0,81 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-17); 1,01 (с, 3Н, СН3-18); 1,33 (с, 3Н, СН3-15); 2,38 (ушир.с, 1Н, Н-4); 3,19 (м, 2Н, СН232); 3,39 (т, 1Н, 1=6 Гц, Н-11); АВ-система (иА=3,89, ив=3,79, 1=16 ГЦ, СН2-22); 3,85 (м, 2Н, СН2-28); 4,24 (м, 3Н, СН2-27 и Н-29); 4,97 (м, 2Н, Н-20); 5,52 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н-14); 6,05 (м, 1Н, Н-19); 7,08 (м, 1Н, Н23); 7,23 (м, 3Н, Н-24, 25 и 26).
14-О-[(3-{[((2К,38)-2-амино-3-гидрокси)бутириламино]метил}фенилПример 13. Гидрохлорид сульфанил)ацетил]мутилина.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6, δ, м.д., характеристика сигналов): 0,56 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-16); 0,79 (д, 3Н, 1=7 Гц, СНз-17); 0,99 (с, 3Н, СН3-18); 1,11 (д, 3Н, 1=6 Гц, СН3-30); 1,31 (с, 3Н, СН3-15); 2,36 (ушир.с, 1Н, Н-4); 3,38 (т, 1Н, 1=6 Гц, Н-11); 3,58 (д, 1Н, 1=6 Гц, Н-28); АВ-система (иА=3,84, ив=3,78, 1=16 Гц, СН2-22); 3,91 (м, 1Н, Н-29); 4,30 (м, 2Н, СН2-27); 4,95 (м, 2Н, Н-20); 5,51 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н-14); 6,04 (дд, 1Н, 1=11 и 18 Гц, Н-19); 7,12 (д, 1Н, 1=7 Гц, Н-23); 7,25 (м, 3Н, Н-24, 25 и 26).
Пример 14. Гидрохлорид 14-О-[(3-{[(К)-2,6-диаминогексаноиламино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6, δ, м.д., характеристика сигналов): 0,56 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-16); 0,79 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-17); 0,99 (с, 3Н, СН3-18); 1,31 (с, 3Н, СН3-15); 2,36 (ушир.с, 1Н, Н-4); 2,72 (м, 2Н, СН2- 10 019806
32); 3,38 (т, 1Н, 1=6 Гц, Н-11); АВ-система (иА=3,86, ив=3,78, 1=16 Гц, СН2-22); 3,79 (м, 1Н, Н-28); АВХсистема (иа=4,33, ив=4,25, 1ав=15 Гц, 1ах=6 Гц, 1вх=6 Гц, СН2-27); 4,95 (м, 2Н, Н-20); 5,50 (д, 1Н, 1=8 Гц,
Н-14); 6,05 (дд, 1Н, 1=11 и 18 Гц, Н-19); 7,11 (д, 1Н, 1=7 Гц, Н-23); 7,25 (м, 3Н, Н-24, 25 и 26).
Пример 15. Гидрохлорид 14-О-[(3-{[(К)-2-амино-3-(1Н-индол-3-ил)пропиламино]метил}фенилсульф анил)ацетил] мутилина.
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6, δ, м.д., характеристика сигналов): 0,55 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-16); 0,78 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-17); 0,99 (с, 3Н, СН3-18); 1,31 (с, 3Н, СН3-15); 2,35 (ушир.с, 1Н, Н-4); АВХ-система (иА=3,23, ив=3,12, 1Ав=15 Гц, 1АХ=6 Гц, 1вх=8 Гц, СН2-29); 3,38 (т, 1Н, 1=6 Гц, Н-11); АВ-система (иА=3,83, ив=3,76, 1=16 Гц, СН2-22); 4,00 (т, 1Н, 1=7 Гц, Н-28); 4,23 (м, 2Н, СН2-27); 4,94 (м, 2Н, Н-20); 5,50 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н-14); 6,04 (дд, 1Н, 1=11 и 18 Гц, Н-19); 6,89 (м, 1Н, Н-23); 6,99 и 7,08 (2хт, 2Н, 1=7 Гц, Н-32 и 33); 7,18 (м, 4Н, Н-24,25,26 и 30); 7,36 и 7,65 (2хд, 2Н, 1=8 Гц, Н-31 и 34).
Пример 16: Гидрохлорид 14-О-[(3-{[(К)-2-амино-3-фенилпропиониламино]метил}фенилсульфанил) ацетил]мутилина.
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6, δ, м.д., характеристика сигналов): 0,56 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-16); 0,79 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-17); 0,99 (с, 3Н, СН3-18); 1,31 (с, 3Н, СН3-15); 2,36 (ушир.с, 1Н, Н-4); 3,03 (м, 2Н, СН229); 3,37 (т, 1Н, 1=6 Гц, Н-11); АВ-система (иА=3,83, ив=3,76, 1=16 Гц, СН2-22); 4,01 (м, 1Н, Н-28); АВХсистема (иА=4,26, ив=4,17, 1Ав=15 Гц, 1АХ=6 Гц, 1вх=5 Гц, СН2-27); 4,95 (м, 2Н, Н-20); 5,50 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н-14); 6,04 (дд, 1Н, 1=11 и 18 Гц, Н-19); 6,86 (м, 1Н, Н-23); 7,18 и 7,27 (2хм, 8Н, Н-24, 25, 26, 30, 31 и 32).
Пример 17. Гидрохлорид 14-О-[(3-{[(К)-2-амино-3-карбамоилпропиониламино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина.
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6, δ, м.д., характеристика сигналов): 0,57 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-16); 0,79 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-17); 0,99 (с, 3Н, СН3-18); 1,31 (с, 3Н, СН3-15); 2,36 (ушир.с, 1Н, Н-4); АВХ-система (иа=2,71, ив=2,63, 1аб=17 Гц, 1ах=5 Гц, 1вх=8 Гц, СН2-29); 3,38 (т, 1Н, 1=6 Гц, Н-11); АВ-система (иА=3,85, ив=3,78, 1=16 Гц, СН2-22); 4,07 (дд, 1Н, 1=5 и 8 Гц, Н-28); 4,28 (м, 2Н, СН2-27); 4,95 (м, 2Н, Н20); 5,51 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н-14); 6,04 (дд, 1Н, 1=11 и 18 Гц, Н-19); 7,09 (д, 1Н, 1=7 Гц, Н-23); 7,22 (м, 3Н, Н24, 25 и 26).
- 11 019806
Пример 18. Гидрохлорид 14-О-[(3-{[(8)-2,6-диаминогексаноиламино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6, δ, м.д., характеристика сигналов): 0,56 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-16); 0,79 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-17); 0,99 (с, 3Н, СН3-18); 1,31 (с, 3Н, СН3-15); 2,36 (ушир.с, 1Н, Н-4); 2,73 (т, 2Н, 1=8 Гц, СН2-32); 3,38 (т, 1Н, 1=6 Гц, Н-11); АВ-система (иА=3,85, ив=3,78, 1=16 Гц, СН2-22); 3,80 (м, 1Н, Н28); АВХ-система (иА=4,33, ив=4,25, 1АВ=15 Гц, .1АХ 6 Гц, .1вх 6 Гц, СН2-27); 4,95 (м, 2Н, Н-20); 5,50 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н-14); 6,05 (дд, 1Н, 1=11 и 18 Гц, Н-19); 7,11 (д, 1Н, 1=7 Гц, Н-23); 7,23 (м, 3Н, Н-24, 25 и 26).
Пример 19. Гидрохлорид 14-О-[(3-{[(8)-2-((8)-2-амино-4-метилпентаноиламино)-4-метилпентаноиламино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина.
'И-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6, δ, м.д., характеристика сигналов): 0,56 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-16); 0,79 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-17); 0,82-0,88 (4хд, 12Н, 1=7 Гц, СН3-31 и 35); 0,99 (с, 3Н, СН3-18); 1,31 (с, 3Н, СН3-15);
2,36 (ушир.с, 1Н, Н-4); 3,39 (т, 1Н, 1=6 Гц, Н-11); АВ-система (иА=3,82, ив=3,75, 1=15 Гц, СН2-22); 3,77 (м, 1Н, Н-32); 4,20 (м, 2Н, СН2-27); 4,38 (м, 1Н, Н-28); 4,95 (м, 2Н, Н-20); 5,50 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н-14); 6,05 (дд, 1Н, 1=11 и 18 Гц, Н-19); 7,00 (м, 1Н, Н-23); 7,22 (м, 3Н, Н-24, 25 и 26).
Пример 20. Гидрохлорид 14-О-[(3-{[((К)-2-амино-3-гидрокси)пропиониламино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина.
'И-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6, δ, м.д., характеристика сигналов): 0,56 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-16); 0,79 (д, 3Н, 1=7 Гц, СНз-17); 0,99 (с, 3Н, СН3-18); 1,31 (с, 3Н, СН3-15); 2,36 (ушир.с, 1Н, Н-4); 3,38 (т, 1Н, 1=6 Гц, Н-11); 3,75 (м, 2Н, СН2-29); 3,84 (м, 1Н, Н-28); АВ-система (иА=3,84, ив=3,78, 1=16 Гц, СН2-22); 4,29 (м, 2Н, СН2-27); 4,95 (м, 2Н, Н-20); 5,50 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н-14); 6,04 (м, 1Н, Н-19); 7,10 (д, 1Н, 1=7 Гц, Н-23); 7,22 (м, 3Н, Н-24, 25 и 26).
Пример 21. Гидрохлорид 14-О-[(3-{[(8)-2-аминопропиламино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина.
'И-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6, δ, м.д., характеристика сигналов): 0,56 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-16); 0,79 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-17); 0,99 (с, 3Н, СН3-18); 1,31 (с, 3Н, СН3-15); 1,37 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-29); 2,36 (ушир.с, 1Н, Н-4); 3,38 (т, 1Н, 1=6 Гц, Н-11); АВ-система (иА=3,84, ив=3,77, 1=16 Гц, СН2-22); 3,86 (м, 1Н, Н-28); 4,28 (д, 2Н, 1=6 Гц, СН2-27); 4,95 (м, 2Н, Н-20); 5,50 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н-14); 6,04 (дд, 1Н, 1=11 и 18 Гц, Н19); 7,08 (д, 1Н, 1=7 Гц, Н-23); 7,22 (м, 3Н, Н-24, 25 и 26).
η2ν
- 12 019806
Пример 22. Гидрохлорид 14-О-[(3-{[(В)-2-амино-4-карбамоилбутириламино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина.
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-Дб, δ, м.д., характеристика сигналов): 0,56 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-16); 0,79 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-17); 0,99 (с, 3Н, СН3-18); 1,31 (с, 3Н, СН3-15); 2,36 (ушир.с, 1Н, Н-4); 3,38 (т, 1Н, 1=6 Гц, Н-11); АВ-система (иА=3,84, ив=3,78, 1=16 Гц, СН2-22); 3,82 (м, 1Н, Н-28); АВХ-система (иА=4,35, ив=4,23, 1ав=15 Гц, ОД6 Гц, 1вх=5 Гц, СН2-27); 4,95 (м, 2Н, Н-20); 5,50 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н-14); 6,04 (дд, 1Н, 1=11 и 18 Гц, Н-19); 7,11 (м, 1Н, 1=7 Гц, Н-23); 7,24 (м, 3Н, Н-24, 25 и 26).
Пример 23. Гидрохлорид 14-О-[(3-{[((8)-1-(2-аминоацетил)пирролидин-2-карбонил)амино]метил) фенилсульфанил)ацетил]мутилина.
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-д6, δ, м.д., характеристика сигналов): 0,56 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-16); 0,79 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-17); 0,99 (с, 3Н, СН3-18); 1,31 (с, 3Н, СН3-15); 2,36 (ушир.с, 1Н, Н-4); 3,38 (т, 1Н, 1=6 Гц, Н-11); 3,45 и 3,56 (2хм, 2Н, СН2-30); АВ-система (иа=3,83, ив=3,76, 1=16 Гц, ОД-22); 3,78 (м, 2Н, ОД32); АВХ-система (иА=4,26, ив=4,16, 1Ав=15 Гц, 1АХ=6 Гц, 1вх=6 Гц, СН2-27); 4,36 (м, 1Н, Н-28); 4,95 (м, 2Н, Н-20); 5,50 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н-14); 6,04 (дд, 1Н, 1=11 и 17 Гц, Н-19); 7,07 (д, 1Н, 1=7 Гц, Н-23); 7,21 (м, 3Н, Н-24, 25 и 26).
Пример 24. Гидрохлорид 14-О-[(3-{[(В)-2-амино-3-(3Н-имидазол-4-ил)пропиониламино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6, δ, м.д., характеристика сигналов): 0,56 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-16); 0,79 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-17); 0,99 (с, 3Н, СН3-18); 1,31 (с, 3Н, СН3-15); 2,36 (ушир.с, 1Н, Н-4); АВХ-система (иа=3,27, ив=3,19, ОД17 Гц, ОД6 Гц, ОД7 Гц, ОД-29); 3,37 (т, 1Н, 1=6 Гц, Н-11); АВ-система (иА=3,85, ив=3,78, 1=16 Гц, СН2-22); 4,24 (м, 3Н, СН2-27 и Н-28); 4,95 (м, 2Н, Н-20); 5,50 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н14); 6,04 (дд, 1Н, 1=11 и 18 Гц, Н-19); 6,98 (м, 1Н, Н-23); 7,22 (м, 3Н, Н-24, 25 и 26); 7,44 (с, 1Н, Н-30); 9,00 (с, 1Н, Н-31).
Пример 25. Гидрохлорид 14-О-[(3-{[((28,4В)-4-гидроксипирролидин-2-карбонил)амино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6, δ, м.д., характеристика сигналов): 0,56 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-16); 0,79 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-17); 0,99 (с, 3Н, СН3-18); 1,31 (с, 3Н, СН3-15); 2,36 (ушир.с, 1Н, Н-4); АВ-система (иА=3,38, ив=3,07, 1=12 Гц, СН2-31); 3,38 (т, 1Н, 1=6 Гц, Н-11); АВ-система (иА=3,85, ив=3,78, 1=16 Гц, ОД-22); 4,27-4,46 (3хм, 4Н, ОД-27, Н-28 и 30); 4,96 (м, 2Н, Н-20); 5,50 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н-14); 6,04 (м, 1Н, Н-19); 7,08 (д, 1Н, 1=7 Гц, Н-23); 7,23 (м, 3Н, Н-24, 25 и 26).
- 13 019806
Пример 26. Гидрохлорид 14-О-[(3-{[((8)-пиперидин-2-карбонил)амино]метил}фенилсульфанил) ацетил]мутилина.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6, δ, м.д., характеристика сигналов): 0,56 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-1б); 0,79 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-17); 0,99 (с, 3Н, СН3-18), 1,31 (с, 3Н, СН3-15); 2,36 (ушир.с, 1Н, Н-4); 2,89 и 3,19 (2хм, 2Н, СН2-32); 3,38 (т, 1Н, 1=6 Гц, Н-11); АВ-система (иА=3,85, ив=3,78, 1=16 Гц, СН2-22); 3,78 (ушир.м, 1Н, Н-28); 4,29 (д, 2Н, 1=6 Гц, СН2-27); 4,96 (м, 2Н, Н-20); 5,50 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н-14); 6,04 (дд, 1Н, 1=11 и 18 Гц, Н-19); 7,08 (м, 1Н, Н-23); 7,23 (м, 3Н, Н-24, 25 и 26).
Пример 27. Гидрохлорид 14-О-[(3-{[((8)-пирролидин-2-карбонил)амино]метил}фенилсульфанил) ацетил]мутилина.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6, δ, м.д., характеристика сигналов): 0,56 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-16); 0,79 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-17); 0,99 (с, 3Н, СН3-18); 1,31 (с, 3Н, СН3-15); 2,36 (ушир.с, 1Н, Н-4); 3,29 (м, 2Н, СН231); 3,37 (т, 1Н, 1=6 Гц, Н-11); АВ-система (иА=3,84, ив=3,76, 1=16 Гц, СН2-22); 4,19 (м, 1Н, Н-28); 4,30 (м, 2Н, СН2-27); 4,95 (м, 2Н, Н-20); 5,50 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н-14); 6,04 (м, 1Н, Н-19); 7,09 (д, 1Н, 1=7 Гц, Н-23); 7,24 (м, 3Н, Н-24, 25 и 26).
Пример 28. Гидрохлорид 14-О-[(3-{[(8)-2-амино-3-(4-гидроксифенил)пропиониламино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6, δ, м.д., характеристика сигналов): 0,56 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-16); 0,78 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-17); 0,99 (с, 3Н, СН3-18); 1,31 (с, 3Н, СН3-15); 2,36 (ушир.с, 1Н, Н-4); АВХ-система (иа=2,95, ив=2,88, 1ав=15 Гц, 1ах=7 Гц, 1Βχ=7 Гц, СН2-29); 3,37 (т, 1Н, 1=6 Гц, Н-11); АВ-система (иа=3,83, ив=3,76, 1=16 Гц, СН2-22); 3,92 (т, 1Н, 1=7 Гц, Н-28); АВХ-система (иА=4,27, ив=4,19, 1АВ=15 ГЦ, 1АХ=6 ГЦ, 1вХ=6 ГЦ, СН2-27); 4,95 (м, 2Н, Н-20); 5,50 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н-14); 6,04 (дд, 1Н, 1=11 и 18 Гц, Н-19); 6,68 (д, 2Н, 1=8 Гц, Н-31); 6,85 (м, 1Н, Н-23); 6,99 (д, 2Н, 1=8 Гц, Н-30); 7,22 (м, 3Н, Н-24, 25 и 26).
Пример 29. Гидрохлорид 14-О-[(3-{[(8)-2-амино-3-фенилпропиониламино]метил}фенилсульфанил) ацетил]мутилина.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6, δ, м.д., характеристика сигналов): 0,56 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-16); 0,79 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-17); 0,99 (с, 3Н, СН3-18); 1,31 (с, 3Н, СН3-15); 2,36 (ушир.с, 1Н, Н-4); 3,03 (м, 2Н, СН229); 3,37 (т, 1Н, 1=6 Гц, Н-11); АВ-система (иА=3,83, ив=3,77, 1=16 Гц, СН2-22); 4,00 (т, 1Н, 1=7 Гц, Н-28); АВХ-система (иА=4,27, ив=4,17, 1Ав=15 Гц, 1АХ=6 Гц, 1вх=6 Гц, СН2-27); 4,95 (м, 2Н, Н-20); 5,50 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н-14); 6,04 (дд, 1Н, 1=11 и 18 Гц, Н-19); 6,86, (м, 1Н, Н-23); 7,17 и 7,27 (2хм, 8Н, Н-24, 25, 26, 30, 31 и 32).
- 14 019806
Пример 30. Гидрохлорид 14-О-[(3-{[((8)-2-амино-3-гидрокси)пропиониламино]метил} фенилсульфанил)ацетил]мутилина.
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6, δ, м.д., характеристика сигналов): 0,56 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-16); 0,79 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-17); 0,99 (с, 3Н, СН3-18); 1,31 (с, 3Н, СН3-15); 2,36 (ушир.с, 1Н, Н-4); 3,38 (т, 1Н, 1=6 Гц, Н-11); 3,73 (м, 3Н, СН2-29); 3,84 (м, 1Н, Н-28); АВ-система (иА=3,84, ив=3,77, 1=16 Гц, СН2-22); 4,29 (м, 2Н, СН2-27); 4,95 (м, 2Н, Н-20); 5,50 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н-14); 6,04 (м, 1Н, Н-19); 7,10 (д, 1Н, 1=7 Гц, Н-23); 7,22 (м, 3Н, Н-24, 25 и 26).
η2ν он
Пример 31. Гидрохлорид 14-О-[(3-{[((28,3К)-2-амино-3-гидрокси)бутириламино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина.
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6, δ, м.д., характеристика сигналов): 0,56 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-16); 0,79 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-17); 0,99 (с, 3Н, СН3-18); 1,13 (д, 3Н, 1=6 Гц, СН3-30); 1,31 (с, 3Н, СН3~ 15); 2,36 (ушир.с, 1Н, Н-4); 3,38 (т, 1Н, 1=6 Гц, Н-11); 3,58 (д, 1Н, 1=6 Гц, Н-28); АВ-система (иА=3,84, ив=3,77, 1=16 Гц, СН2-22); 3,89 (м, 1Н, Н-29); 4,29 (м, 2Н, СН2-27); 4,95 (м, 2Н, Н-20); 5,50 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н-14); 6,04 (м, 1Н, Н-19); 7,12 (ушир.д, 1Н, 1=7 Гц, Н-23); 7,25 (м, 3Н, Н-24, 25 и 26).
Η2Ν ОН
Пример 32. Гидрохлорид 14-О-[(3-{[((К)-2-амино-3-гидрокси)пропиониламино]метил}фенокси) ацетил]мутилина.
Стадия 1. 14-О-[3-Гидроксиметилфеноксиацетил]мутилин.
К 1,42 г (56,4 ммол) гидрида натрия в 150 мл ДМФ при комнатной температуре добавляют 7 г (56,4 ммол) 3-Гидроксиметил-фенола в 80 мл ДМФ. После перемешивания реакционной смеси в течение 30 минут при 30°С добавляют 30 г (56,4 ммол) Плевромутилинтозилата в 130 мл ацетона, и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении, растворяют в этилацетате и экстрагируют три раза водой. Органическую фазу сушат с помощью №28О4, выпаривают досуха при пониженном давлении, и остаток подвергают хроматографии на силикагеле с использованием в качестве подвижной фазы дихлорметан/метанола 100:2.
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6, δ, м.д., характеристика сигналов): 0,64 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-16); 0,81 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-17); 1,04 (с, 3Н, СН3-18); 1,34 (с, 3Н, СН3-15); 2,40 (с, 1Н, Н-4); 3,41 (т, 1Н, 1=6 Гц, Н-11); 4,40 (м, 2Н, СН2-27); АВ-система (иА=4,74, ив=4,62, 1=17 Гц, СН2-22); 5,04 (м, 2Н, Н-20); 5,08 (м, 1Н, Н14); 6,11 (дд, 1Н, 1=11 и 18 Гц, Н-19), 6,73 (дд, 1Н, 1=2 и 8 Гц, Н-26); 6,80 (ушир.с, 1Н, Н-23); 6,92 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н-24 и 26); 7,19 (м, 1Н, Н-25).
Стадия 2. 14-О-[(3-Метансульфонилоксиметилфенокси)ацетил]мутилин.
К 23 г (47,5 ммол) 14-О-[3-Гидроксиметилфеноксиацетил]мутилина в 400 мл сухого ТГФ и 8,88 мл (80,8 ммол) Ν-метилморфолина вместе с каталитическим количеством 4-диметиламинопиридина при +4°С добавляют 14,42 г (82,8 ммол) метансульфонового ангидрида в 80 мл сухого ТГФ. Реакционной смеси дают возможность перемешиваться в течение 1 ч при температуре окружающей среды. После добавления воды смесь экстрагируют этилацетатом, и затем органическую фазу промывают несколько раз водой и солевым раствором. Органическую фазу сушат безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и подвергают хроматографии на силикагеле с использованием в качестве подвижной фазы дихлорметан/метанола 100:1.
- 15 019806 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ, м.д., характеристика сигналов): 0,64 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-16); 0,81 (д, 3Н, 1=7 Гц, СНэ-17); 1,04 (с, 3Н, СН3-18); 1,34 (с, 3Н, СН3-15); 2,40 (ушир.с, 1Н, Н-4); 3,20 (с, 3Н, ОД28); 3,39 (т, 1Н, 1=6 Гц, Н-11); АВ-система (иА=4,76, ив=4,68, 1=16 ГЦ, СН2-22); 5,01 и 5,07 (2хдд, 2Н, 1=2 и 11 Гц; 1=2 и 18 Гц, Н-20); 5,60 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н-14); 6,11 (дд, 1Н, 1=11 и 17 Гц, Н-19); 6,92 (дд, 1Н, 1=2 и 8 Гц, Н-26); 6,98 (д, 1Н, 1=2 Гц, Н-23); 7,03 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н-24); 7,31 (т, 1Н, 1=8 Гц, Н-25).
Стадия 3. 14-0-[(3-Азидометилфенокси)ацетил]мутилин.
К 8,14 г (14,5 ммол) 14-0-[(3-Метансульфонилоксиметилфенокси)ацетил]мутилина в 80 мл ДМФ добавляют 3,77 г (58 ммол) ΝαΝ3. Полученную суспензию перемешивают в течение 4,5 ч при 50°С и оставляют на ночь при температуре окружающей среды. Добавляют воду и этилацетат, и органическую фазу промывают несколько раз водой и солевым раствором. После концентрации при пониженном давлении остаток подвергают хроматографии на силикагеле с использованием в качестве подвижной фазы СН2С12/МеОН 100:1.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6, δ, м.д., характеристика сигналов): 0,64 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-16); 0,81 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-17); 1,04 (с, 3Н, ОД-18); 1,33 (с, 3Н, ОД-15); 2,41 (ушир.с, 1Н, Н-4); 3,41 (т, 1Н, 1=6 Гц, Н-11); 4,38 (м, 2Н, СН2-27); АВ-система (иА=4,74, ив=4,68, 1=17 ГЦ, СН2-22); 5,03 (м, 2Н, Н-20); 5,60 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н-14); 6,11 (дд, 1Н, 1=11 и 18 Гц, Н-19); 6,88 (дд, 1Н, 1=2 и 8 Гц, Н-26); 6,90 (ушир.с, 1Н, Н23); 6,95 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н-24); 7,29 (т, 1Н, 1=8 Гц, Н-25).
Стадия 4. Гидрохлорид 14-0-[(3-Аминометилфенокси)ацетил]мутилина.
5,6 г (11 ммол) 14-0-[(3-Азидометилфенокси)ацетил]мутилина растворяют в 170 мл ТТФ, добавляют 5,1 г Гтб1аг-катализатора, и реакционную смесь гидрируют в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтруют через целит, концентрируют при пониженном давлении, и остаток подвергают хроматографии на силикагеле с использованием в качестве подвижной фазы СН2С12/МеОН 10:1.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6, δ, м.д., характеристика сигналов): 0,64 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-16); 0,81 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-17); 1,04 (с, 3Н, ОД-18), 1,34 (с, 3Н, ОД-15); 2,40 (ушир.с, 1Н, Н-4); 3,42 (т, 1Н, 1=6 Гц, Н-11); 3,64 (с, 2Н, СН2-27); АВ-система (иА=4,69, ив=4,62, 1=17 Гц, СН2-22); 5,01 и 5,07 (2хдд, 2Н, 1=2 и 11 Гц; 1=2 и 18 Гц, Н-20); 5,60 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н-14); 6,11 (дд, 1Н, 1=11 и 18 Гц, Н-19); 6,70 (дд, 1Н, 1=2 и 8 Гц; Н-26); 6,86 (д, 1Н, 1=2 Гц, Н-23); 6,89 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н-24); 7,16 (т, 1Н, 1=8 Гц, Н-25).
Гидрохлорид получали путем растворения 125 мг 14-0-[(3-Аминометил)фенилсульфанил)ацетил] мутилина в 3 мл СН2С12 и добавления 2 мл НС1-насыщенного Εΐ2Θ. Через 45 мин реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении.
Стадия 5. 14-0-[(3-{[((К)-2-трет-Бутоксикарбониламино-3-гидрокси)пропиониламино]метил}фенокси)ацетил] мутилин.
К 300 мг (0,62 ммол) 14-0-[(3-Аминометил-фенокси)-ацетил]-мутилина в 6 мл ТГФ добавляют 207 мг (0,96 ммол) В0С-О-Пролина вместе со 198 мг (0,96 ммол) ОСС и 75 мг (0,62 ммол) ΏΜΑΡ. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при температуре окружающей среды, образующийся осадок отфильтровывают, и фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле с использованием в качестве подвижной фазы дихлорметан/метанола 100:4.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6, δ, м.д., характеристика сигналов): 0,64 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-16); 0,81 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-17); 1,05 (с, 3Н, СН3-18); 1,34 (с, 3Н, СН3-15); 1,37 (с, 9Н, СН3-30); 2,40 (ушир.с, 1Н, Н4); 3,41 (т, 1Н, 1=6 Гц, Н-11); 3,56 (м, 2Н, ОД-29); 3,98 (м, 1Н, Н-28); АВХ-система (иа=4,26, ив=4,19, 1АВ=16 Гц, 1АХ=6 ГЦ, 1вх=6 ГЦ, СН2-27); (АВ-система (иА=4,68, ив=4,64, 1=17 Гц, СН2-22); 5,01 и 5,07
- 16 019806 (2хдд, 2Н, 1=2 и 11 Гц; 1=2 и 18 Гц, Н-20); 5,61 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н-14); 6,12 (дд, 1Н, 1=11 и 18 Гц, Н-19);
6,72 (дд, 1Н, 1=2 и 8 Гц, Н-26); 6,79 (ушир.с, 1Н, Н-23); 6,83 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н-24); 7,16 (т, 1Н, 1=8 Гц, Н25).
Стадия 6. Гидрохлорид 14-О-[(3-{[((К)-2-амино-3-гидрокси)пропиониламино]метил}фенокси) ацетил]мутилина.
173 мг (0,28 ммол) 14-О-[(3-{[((К)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-гидрокси)пропиониламино]метил}фенокси)ацетил]мутилина растворяли в 2 мл дихлорметана и добавляли 5 мл НС1-насыщенного Е12О. Реакционную смесь оставляли при температуре окружающей среды в течение 3 ч и выпаривали досуха при пониженном давлении.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6, δ, м.д., характеристика сигналов): 0,64 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-16); 0,81 (д, 3Н, 1=7 Гц, СНз-17); 1,05 (с, 3Н, СН3-18), 1,35 (с, 3Н, СН3-15); 2,40 (ушир.с, 1Н, Н-4); 3,41 (т, 1Н, 1=6 Гц, Н-11); 3,76 (м, 2Н, СН2-29); 3,84 (дд, 1Н, 1=4 и б Гц, Н-28); АВХ-система (иА=4,32, ив=4,26, 1ав=16 Гц, 1ах=6 Гц, 1вх=6 Гц, СН2-27); АВ-система (иА=4,71, ив=4,62, 1=17 Гц, СН2-22); 5,01 и 5,07 (2хдд, 2Н, 1=2 и 11 Гц; 1=2 и 18 Гц, Н-20); 5,60 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н-14); 6,11 (дд, 1Н, 1=11 и 18 Гц, Н-19); 6,76 (дд, 1Н, 1=2 и 8 Гц, Н-26); 6,84 (ушир.с, 1Н, Н-23); 6,87 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н-24); 7,21 (т, 1Н, 1=8 Гц, Н-25).
Следующие соединения получают аналогичным образом.
Пример 33. Гидрохлорид 14-О-[(3-{[((К)-пирролидин-2-карбонил)амино]метил}фенокси)ацетил] мутилина.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6, δ, м.д., характеристика сигналов): 0,63 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-16); 0,81 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-17); 1,05 (с, 3Н, СН3-18), 1,34 (с, 3Н, СН3-15); 2,40 (ушир.с, 1Н, Н-4); 3,18 (м, 2Н, СН231); 3,41 (д, 1Н, 1=6 Гц, Н-11); 4,18 (м, 1Н, Н-28); 4,28 (м, 2Н, СН2-27); АВ-система (иА=4,72, ив=4,63, 1=17 Гц, СН2-22); 5,01 и 5,07 (2хдд, 2Н, 1=2 и 11 Гц; 1=2 и 18 Гц, Н-20); 5,60 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н-14); 6,11 (дд, 1Н, 1=11 и 18 Гц, Н-19); 6,77 (дд, 1Н, 1=2 и 8 Гц; Н-26); 6,83 (ушир.с, 1Н, Н-23); 6,86 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н-24); 7,22 (т, 1Н, 1=8 Гц, Н-25).
Пример 34: Гидрохлорид 14-О-[(3-{[(8)-2-амино-3-(4-гидроксифенил)пропиониламино]метил} фенокси)ацетил]мутилина.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6, δ, м.д., характеристика сигналов): 0,63 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-16); 0,81 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-17); 1,03 (с, 3Н, СН3-18); 1,34 (с, 3Н, СН3-15); 2,39 (ушир.с, 1Н, Н-4); АВХ-система (иА=2,97, ив=2,89, 1ав=14 Гц, 1АХ=7 Гц, 1вх=7 Гц, СН2-29); 3,39 (т, 1Н, 1=6 Гц, Н-11); 3,92 (т, 1Н, 1=7 Гц, Н-28); АВХ-система (иА=4,25, ив=4,19, 1ав=15 Гц, 1АХ=6 Гц, 1вх=6 Гц, СН2-27); АВ-система (иА=4,70, ив=4,62, 1=17 Гц, СН2-22); 5,01 и 5,07 (2хдд, 2Н, 1=2 и 11 Гц; 1=2 и 18 Гц, Н-20); 5,60 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н14); 6,11 (дд, 1Н, 1=11 и 18 Гц, Н-19); 6,65 (д, 2Н, 1=8 Гц, Н-24); 6,68 (д, 2Н, 1=8 Гц, Н-31); 6,76 (дд, 1Н, 1=2 и 8 Гц, Н-26); 6,79 (ушир.с, 1Н, Н-23); 7,00 (д, 2Н, 1=8 Гц, Н-30); 7,17 (т, 1Н, 1=8 Гц, Н-25).
- 17 019806
Пример 35. Гидрохлорид 14-О-[(3-{[(К)-2-амино-3-(4-гидроксифенил)пропиониламино]метил) фенокси)ацетил]мутилина.
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6, δ, м.д., характеристика сигналов): 0,63 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-16); 0,80 (д, 3Н, 1=7 Гц, СНз-17); 1,02 (с, 3Н, СН3-18); 1,34 (с, 3Н, СН3-15); 2,40 (ушир.с, 1Н, Н-4); АВХ-система (иА=2,96, ив=2,88, ЭАв=14 Гц, 1АХ=7 Гц, 1вх=7 Гц, СН2-29); 3,41 (т, 1Н, 1=6 Гц, Н-11); 3,92 (т, 1Н, 1=7 Гц, Н-28); 4,23 (м, 2Н, СН2-27); АВ-система (иА=4,71, ив=4,62, 1=17 Гц, СН2-22); 5,01 и 5,07 (2хдд, 2Н, 1=2 и 11 Гц; 1=2 и 18 Гц, Н-20); 5,60 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н-14); 6,11 (дд, 1Н, 1=11 и 18 Гц, Н-19); 6,65 (д, 2Н, 1=8 Гц, Н-24); 6,68 (д, 2Н, 1=8 Гц, Н-31); 6,76 (дд, 1Н, 1=2 и 8 Гц, Н-26); 6,79 (ушир.с, 1Н, Н-23); 6,99 (д, 2Н, 1=8
Пример 36. Гидрохлорид 14-О-[(3-{[((К)-пирролидин-2-карбонил)амино]метил}фенокси)ацетил] 19,20-дигидромутилина.
Стадия 1. 14-О-[(3-Аминометилфенокси)ацетил]-19,20-дигидромутилин.
5,3 г (10,4 ммол) 14-О-[(3-Азидометилфенокси)ацетил]мутилина растворяют в 160 мл ТГФ, добавляют 4,8 г ЬтШаг-катализатора, и реакционную смесь гидрируют в течение 65 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь фильтруют через целит, концентрируют при пониженном давлении, и остаток подвергают хроматографии на силикагеле с использованием в качестве подвижной фазы СН2С12/МеОН 10:1.
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6, δ, м.д., характеристика сигналов): 0,61 (т, 3Н, 1=7 Гц, СН3-20); 0,64 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-16); 0,80 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-17); 0,84 (с, 3Н, СН3-18), 1,33 (с, 3Н, СН3-15); 2,36 (ушир.с, 1Н, Н-4); 3,34 (т, 1Н, 1=6 Гц, Н-11); 3,64 (с, 2Н, СН2-27); АВ-система (иА=4,71, ив=4,62, 1=17 Гц, СН2-22); 5,58 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н-14); 6,70 (дд, 1Н, 1=2 и 8 Гц; Н-26); 6,87 (ушир.с, 1Н, Н-23); 6,90 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н24); 7,16 (т, 1Н, 1=8 Гц, Н-25).
Стадия 2. 14-О-[(3-{[((К)-трет-Бутоксикарбонилпирролидин-2-карбонил)амино]метил}фенокси) ацетил] -19,20-дигидромутилин.
К 300 мг (0,62 ммол) 14-О-[(3-аминометилфенокси)ацетил]мутилина в 6 мл ТГФ добавляют 212 мг (0,99 ммол) вОС-О-Пролина вместе с 204 мг (0,99 ммол) ОСС и 75 мг (0,62 ммол) ΌΜΑΡ. Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при температуре окружающей среды, образующийся осадок отфильтровывают, и фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле с использованием в качестве подвижной фазы дихлорметан/метанола 100:2.
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6, δ, м.д., характеристика сигналов): 0,61 (т, 3Н, 1=7 Гц, СН3-20); 0,64 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-16); 0,80 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-17); 0,84 (с, 3Н, СН3-18), 1,27 (ушир.с, 9Н, СН3-32); 1,39 (с, 3Н, СН3-15); 2,36 (ушир.с, 1Н, Н-4); 3,35 (2хм, 3Н, СН2-31 и Н-11); 4,10 и 4,26 (2хм, 3Н, СН2-27 и Н-28); АВ-система (иА=4,70, ив=4,60, 1=17 Гц, СН2-22); 5,58 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н-14); 6,72 (м, 1Н, Н-26); 6,80 (ушир.с, 1Н, Н-2 3); 6,72 (вд, 1Н, 1=8 Гц, Н-24); 7,17 (м, 1Н, Н-25).
- 18 019806
Стадия 3. Гидрохлорид 14-0-[(3-{[((К)-пирролидин-2-карбонил)амино]метил}фенокси)ацетил]19,20-дигидромутилина.
337 мг 14-0-[(3-{[((К)-ВОС-пиперидин-2-карбонил)амино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина растворяли в 2 мл дихлорметана и добавляли 5 мл НС1-насыщенного Е120. Реакционную смесь оставляли при температуре окружающей среды в течение 4 ч и выпаривали досуха при пониженном давле нии.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6, δ, м.д., характеристика сигналов): 0,61 (т, 3Н, 1=7 Гц, СН3-20); 0,63 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-16); 0,79 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-17); 0,84 (с, 3Н, СН3-18), 1,33 (с, 3Н, СН3-15); 2,36 (ушир.с, 1Н, Н-4); 3,18 (м, 2Н, СН2-31); 3,32 (т, 1Н, 1=6 Гц, Н-11); 4,18 (т, 1Н, 1=7 Гц, Н-28); 4,29 (д, 2Н, 1=6 Гц, СН2-27); АВ-система (иА=4,74, ив=4,63, 1=17 Гц, СН2-22); 5,58 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н-14); 6,78 (дд, 1Н, 1=2 и 8 Гц; Н-26); 6,83 (д, 1Н, 1=2 Гц, Н-23); 6,85 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н-24); 7,22 (т, 1Н, 1=8 Гц, Н-25).
Следующие соединения получают аналогичным образом.
Пример 37. Гидрохлорид 14-0-[(3-{[((К)-2-амино-3-гидрокси)пропиониламино]метил} фенокси)ацетил]-19,20-дигидромутилина.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6, δ, м.д., характеристика сигналов): 0,61 (т, 3Н, 1=7 Гц, СН3-20); 0,63 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-1б); 0,79 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-17); 0,84 (с, 3Н, СН3-18); 1,34 (с, 3Н, СН3-15); 2,36 (ушир.с, 1Н, Н-4); 3,38 (т, 1Н, 1=6 Гц, Н-11); 3,77 (м, 2Н, СН2-29); 3,86 (м, 1Н, Н-28); 4,29 (т, 2Н, 1=6 Гц, СН2-27); АВ-система (иА=4,73, ив=4,62, 1=17 Гц, СН2-22); 5,59 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н-14); 6,77 (дд, 1Н, 1=2 и 8 Гц, Н-26); 6,84 (ушир.с, 1Н, Н-23); 6,87 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н-24); 7,20 (т, 1Н, 1=8 Гц, Н-25).
Пример 38. Гидрохлорид 14-0-[(3-{[(8)-2-амино-3-(4-гидроксифенил)пропиониламино]метил}фенокси)ацетил]-19,20-дигидромутилина.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6, δ, м.д., характеристика сигналов): 0,61 (т, 3Н, 1=7 Гц, СН3-20); 0,64 (д, 3Н, 1=7 Гц, СНз-16); 0,79 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-17); 0,84 (с, 3Н, СН3-18); 1,33 (с, 3Н, СН3-15); 2,36 (ушир.с, 1Н, Н-4); АВХ-система (иА=2,96, ив=2,88, 1АВ=15 Гц, 1АХ=7 Гц, 1вх=7 Гц, СН2-29); 3,34 (т, 1Н, 1=6 Гц, Н11); 3,92 (т, 1Н, 1=7 Гц, Н-28); 4,22 (м, 2Н, СН2-27); АВ-система (иА=4,72, ив=4,62, 1=17 Гц, СН2-22); 5,58 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н-14); 6,65 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н-24); 6,68 (д, 2Н, 1=8 Гц, Н-31); 6,77 (дд, 1Н, 1=2 и 8 Гц, Н-26); 6,80 (ушир.с, 1Н, Н-23); 7,00 (д, 2Н, 1=8 Гц, Н-30); 7,16 (т, 1Н, 1=8 Гц, Н-25).
- 19 019806
Пример 39 (сравнение). 14-О-[(3-Метилфенилсульфанил)ацетил]мутилин.
Соединение примера 39 получали по аналогии со стадией 2, примера 1.
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6, δ, м.д., характеристика сигналов): 0,56 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-16); 0,79 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-17); 0,97 (с, 3Н, СН3-18); 1,30 (с, 3Н, СН3-15); 2,24 (с, 3Н, СН3-27); 2,35 (ушир.с, 1Н, Н4); 3,37 (т, 1Н, 1=6 Гц, Н-11); АВ-система (иА=3,80, ив=3,73, 1=16 ГЦ, СН2-22); 4,94 (м, 2Н, Н-20); 5,48 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н-14); 6,03 (дд, 1Н, 1=11, и 18 Гц, Н-19); 6,98 и 7,23 (2хм, 4Н, агот-Н).
Пример 40 (сравнение). 14-О-[(3-Метилфенокси)ацетил]мутилин.
Соединение примера 40 получали по аналогии со стадией 1, примера 32.
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6, δ, м.д., характеристика сигналов): 0,64 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-16); 0,81 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-17); 1,04 (с, 3Н, СН3-18); 1,33 (с, 3Н, СН3-15); 2,23 (с, 3Н, СН3-27); 2,40 (ушир.с, 1Н, Н4); 3,41 (ушир.с, 1Н, Н-11); АВ-з система (иА=4,68, ив=4,62, 1=17 Гц, СН2-22); 5,01 и 5,06 (2хд, 2Н, 1=11 Гц и 18 Гц, Н-20); 5,60 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н-14); 6,11 (дд, 1Н, 1=11, и 18 Гц, Н-19); 6,67 и 6,77 (2хд, 2Н, 1=7 Гц, Н-24 и 26); 6,68 (с, 1Н, Н-23); 7,12 (т, 1Н, 1=8 Гц, Н-25).
Пример 41 (сравнение). 14-О-[(3-Метилфенокси)ацетил]-19,20-дигидромутилин.
Соединение примера 41 получали путем гидрирования продукта примера 40 с помощью Рй/С.
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6, δ, м.д., характеристика сигналов): 0,64 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-16); 0,81 (д, 3Н, 1=7 Гц, СН3-17); 1,04 (с, 3Н, СН3-18); 1,33 (с, 3Н, СН3-15); 2,23 (с, 3Н, СН3-27); 2,40 (ушир.с, 1Н, Н4); 3,41 (ушир.с, 1Н, Н-11); АВ-система (иА=4,68, ив=4,62, 1=17 Гц, СН2-22); 5,01 и 5,06 (2хд, 2Н, 1=11 Гц и 18 Гц, Н-20); 5,60 (д, 1Н, 1=8 Гц, Н-14); 6,11 (дд, 1Н, 1=11, и 18 Гц, Н-19); 6,67 и 6,77 (2хд, 2Н, 1=7 Гц, Н-24 и 26); 6,68 (с, 1Н, Н-23); 7,12 (т, 1Н, 1=8 Гц, Н-25).
Антимикробная активность новых производных плевромутилина с ароматической боковой цепью
Антибактериальную активность, выраженную как минимальная ингибирующая концентрация (М1С), определяли в соответствии с одобренными стандартными рекомендациями СЬ81 (прежняя КССЬ8).
Соединение примера 1 и другие заявленные соединения показали очень хорошую активность в отношении клинически пригодных бактериальных патогенных видов 8!арНу1оеоееиз аигеиз, ЕМегоеоееиз £аеса113, §!гер!ососсиз рпеитошае, Могахе11а са!аггйа113 и БзсйепсЫа сой (см. табл. 1). Данная ίη уйго активность была значительно лучше, чем активность сравниваемых соединений из примеров 39-41, так как М1Сз соединения по примеру 1 были по меньшей мере в 2 раза ниже в отношении по меньшей мере одного из штаммов, показанных в табл.1, чем М1Сз соединений из примеров 39-41 (см. табл. 1).
- 20 019806
Таблица 1. Антимикробная активность соединения по примеру 1 и сравниваемых соединений из примеров 39-41 в отношении выбранных бактериальных патогенных видов, показанная в виде минимальной ингибирующей концентрации (М1С, [мкг/мл]).
Виды Номер АТСС Штамм М1С, [мкг/мл]
Пример 1* Пример 39* Пример 40* Пример 41**
51:ар11у1ососсиз аигеиз (МЗЗА) АТСС10390 В6 <0, 0125 0,025 0,05 0,05
3(:ар11у1ососсиз аигвиз (МЗЗА) АТСС29213 В7 <0,0125 0,05 0, 05 0,1
ЕпЪегососсиа ЕаесаИв АТСС29212 В4 1,6 >6, 4 >6, 4 >6,4
ЕпСегососсиз ЕаесаИз АТСС51299 В5 1,6 >6, 4 >6, 4 >6,4
МогахеИа саСаггкаИз АТСС43618 В407 <0,0125 0,0125 0,0125 0,025
Езс11егз.с№а σοΐί АТСС25922 В1 12,8 >6, 4 >6,4 >6,4
31:герСососсиз рпеитопаае АТСС49619 ВЦ <0, 0025 0,16 0,64 >0,64
^Производные плевромутилина; **производное 19,20-дигидроплевромутилина.

Claims (9)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ или соединение формулы (II) где X представляет собой кислород или серу и
    Υ представляет остаток пипеколиновой кислоты или остаток аминокислоты, в свободной форме или в форме соли.
  2. 2. Соединение по п.1, где Υ представляет остаток встречающейся в природе аминокислоты.
  3. 3. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
    14-0-[(3-{[((К)-пиперидин-2-карбонил)амино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина,
    14-0-[(3-{[((К)-2-амино-3-метил)бутириламино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина,
    14-0-[(3-{[((2К,4К)-4-гидроксипирролидин-2-карбонил)амино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина,
    14-0-[(3-{[(8)-2-амино-3-(3Н-имидазол-4-ил)пропиониламино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина,
    14-0-[(3-{[(К)-2-аминопропиониламино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина, 14-0-[(3-{[2-(2-аминоацетиламино)ацетиламино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина, 14-0-[(3-{[((К)-пирролидин-2-карбонил)амино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина, 14-0-[(3-{[(К)-2-амино-3-(4-гидроксифенил)пропиониламино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина,
    14-0-[(3-{[2-аминоацетиламино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина, 14-0-[(3-{[(8)-2-((8)-2-аминопропиониламино)пропиониламино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина,
    14-0-[(3-{[((8)-2-амино-3-метил)бутириламино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина,
    14-0-[(3-{(2-[((К)-пирролидин-2-карбонил)амино]ацетиламино)метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина,
    14-0-[(3-{[((2К,38)-2-амино-3-гидрокси)бутириламино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина, 14-0-[(3-{[(К)-2,6-диаминогексаноиламино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина, 14-0-[(3-{[(К)-2-амино-3-(1Н-индол-3-ил)пропиламино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина, 14-0-[(3-{[(К)-2-амино-3-фенилпропиониламино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина, 14-0-[(3-{[(К)-2-амино-3-карбамоилпропиониламино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина, 14-0-[(3-{[(8)-2,6-диаминогексаноиламино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина, 14-0-[(3-{[(8)-2-((8)-2-амино-4-метилпентаноиламино)-4-метилпентаноиламино]метил}фенилсуль
    - 21 019806 фанил)ацетил] мутилина,
    14-О-[(3-{[((К)-2-амино-3-гидрокси)пропиониламино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина,
    14-О-[(3-{[(8)-2-аминопропиламино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина,
    14-О-[(3-{[(К)-2-амино-4-карбамоилбутириламино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина, 14-О-[(3-{[((8)-1-(2-аминоацетил)пирролидин-2-карбонил)амино]метил}фенилсульфанил)ацетил] мутилина,
    14-О-[(3-{[(К)-2-амино-3 -(3Н-имидазол-4-ил)пропиониламино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина,
    14-О-[(3-{[((28,4К)-4-гидроксипирролидин-2-карбонил)амино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина,
    14-О-[(3-{[((8)-пиперидин-2-карбонил)амино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина,
    14-О-[(3-{[((8)-пирролидин-2-карбонил)амино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина,
    14-О-[(3-{[(8)-2-амино-3-(4-гидроксифенил)пропиониламино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина,
    14-О-[(3-{[(8)-2-амино-3-фенилпропиониламино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина, 14-О-[(3-{[((8)-2-амино-3-гидрокси)пропиониламино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина, 14-О-[(3-{[((28,3К)-2-амино-3-гидрокси)бутириламино]метил}фенилсульфанил)ацетил]мутилина, 14-О-[(3-{[((К)-2-амино-3-гидрокси)пропиониламино]метил}фенокси)ацетил]мутилина, 14-О-[(3-{[((К)-пирролидин-2-карбонил)амино]метил}фенокси)ацетил]мутилина, 14-О-[(3-{[(8)-2-амино-3-(4-гидроксифенил)пропиониламино]метил}фенокси)ацетил]мутилина, 14-О-[(3-{[(К)-2-амино-3 -(4-гидроксифенил)пропиониламино]метил}фенокси)ацетил]мутилина, 14-О-[(3-{[((К)-пирролидин-2-карбонил)амино]метил}фенокси)ацетил]-19,20-дигидромутилина, 14-О-[(3-{[((К)-2-амино-3-гидрокси)пропиониламино]метил}фенокси)ацетил]-19,20-дигидромутилина,
    14-О-[(3-{[(8)-2-амино-3-(4-гидроксифенил)пропиониламино]метил}фенокси)ацетил]-19,20дигидромутилина, находящихся в свободной форме или в форме соли.
  4. 4. Соединение по пп.1-3 в форме соли.
  5. 5. Применение соединения по любому из пп.1-4 в качестве фармацевтического средства для лечения заболеваний, вызванных микробами.
  6. 6. Способ лечения заболеваний, вызванных микробами, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по любому из пп.1-4.
  7. 7. Применение соединения по любому из пп.1-4 для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, вызванных микробами.
  8. 8. Применение по п.7, при котором заболеванием является заболевание кожи или мягких тканей.
  9. 9. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, вызванных микробами, включающая соединение по любому из пп.1-4, в сочетании по меньшей мере с одним фармацевтическим эксципиентом.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201070138A 2007-07-13 2008-07-11 Производные плевромутилина и их применение в качестве антимикробных средств EA019806B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07450124A EP2014645A1 (en) 2007-07-13 2007-07-13 Pleuromutilin derivatives and their use as antimicrobials
PCT/AT2008/000254 WO2009009812A1 (en) 2007-07-13 2008-07-11 Pleuromutilin derivatives and their use as antimicrobials

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201070138A1 EA201070138A1 (ru) 2010-08-30
EA019806B1 true EA019806B1 (ru) 2014-06-30

Family

ID=38926421

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201070138A EA019806B1 (ru) 2007-07-13 2008-07-11 Производные плевромутилина и их применение в качестве антимикробных средств

Country Status (12)

Country Link
US (1) US8173685B2 (ru)
EP (2) EP2014645A1 (ru)
JP (1) JP5613562B2 (ru)
KR (1) KR101547543B1 (ru)
CN (1) CN101801923B (ru)
BR (1) BRPI0814231B8 (ru)
CA (1) CA2693015C (ru)
EA (1) EA019806B1 (ru)
HK (1) HK1139127A1 (ru)
IL (1) IL202947A (ru)
TW (1) TWI423796B (ru)
WO (1) WO2009009812A1 (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2399904A1 (en) 2010-05-26 2011-12-28 Nabriva Therapeutics AG Process for the preparation of pleuromutilins
CN102180809B (zh) * 2011-03-08 2013-12-11 武汉工程大学 截短侧耳素的水杨酰胺醚化合物及其制备方法
CN103450057A (zh) * 2012-05-29 2013-12-18 大英九合生物化工股份有限公司 一种合成对甲苯磺酸截短侧耳素酯的方法
CN104803911B (zh) * 2014-01-23 2018-01-05 中国科学院上海药物研究所 一类截短侧耳素化合物、其药物组合物、合成方法与用途
CN103910664B (zh) * 2014-03-31 2016-07-13 广东温氏大华农生物科技有限公司 一种抗菌活性截短侧耳素-磺胺衍生物及其制备方法和应用
CN103910663B (zh) * 2014-03-31 2016-06-29 华南农业大学 一种具有抗菌活性的截短侧耳素衍生物及其制备和应用
WO2017151489A1 (en) * 2016-03-02 2017-09-08 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules
US20190352262A1 (en) * 2017-02-01 2019-11-21 Yale University New Pleuromutilin Antibiotic Compounds, Compositions and Methods of Use and Synthesis
TWI762573B (zh) 2017-02-10 2022-05-01 奧地利商納畢瓦治療有限責任公司 截短側耳素之純化
CN107417586A (zh) * 2017-06-21 2017-12-01 华南农业大学 一种截短侧耳素类抗生素及其制备方法和应用
US20230218558A1 (en) * 2020-04-17 2023-07-13 Nabriva Therapeutics GmbH Novel therapeutic use of pleuromutilins
US11117859B1 (en) * 2021-02-12 2021-09-14 Shaanxi University Of Science And Technology Pleuromutilin hippuric acid ester with antibacterial activity and a method of preparing the same
CN115850137B (zh) * 2022-11-12 2024-04-12 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 一种截短侧耳素衍生化合物及其制备方法与应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1312148A (en) * 1969-07-25 1973-04-04 Biochemie Gmbh Mutilin derivatives
WO2000027790A1 (en) * 1998-11-11 2000-05-18 Smithkline Beecham P.L.C. Mutilin compounds
WO2001009095A1 (en) * 1999-07-30 2001-02-08 Biochemie Gesellschaft M.B.H. Mutilin derivatives and their use as antibacterials
WO2004089886A1 (en) * 2003-04-08 2004-10-21 Glaxo Group Limited Pleuromutilin derivatives, process for their preparation and uses thereof
WO2007000001A2 (en) * 2005-06-27 2007-01-04 Nabriva Therapeutics Forschungs Gmbh Pleuromutilin salts with salicylic acid, azelaic acid, sebacic acid and diclofenac

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4060542A (en) * 1969-07-25 1977-11-29 Biochemie Gesellschaft M.B.H. 14-Desoxy-14 thiocyanato-acetoxy-mutilin
GB9614017D0 (en) * 1996-07-04 1996-09-04 Biochemie Gmbh Organic compounds
GB0207495D0 (en) * 2002-03-28 2002-05-08 Biochemie Gmbh Organic compounds
GB0209262D0 (en) * 2002-04-23 2002-06-05 Biochemie Gmbh Organic compounds

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1312148A (en) * 1969-07-25 1973-04-04 Biochemie Gmbh Mutilin derivatives
WO2000027790A1 (en) * 1998-11-11 2000-05-18 Smithkline Beecham P.L.C. Mutilin compounds
WO2001009095A1 (en) * 1999-07-30 2001-02-08 Biochemie Gesellschaft M.B.H. Mutilin derivatives and their use as antibacterials
WO2004089886A1 (en) * 2003-04-08 2004-10-21 Glaxo Group Limited Pleuromutilin derivatives, process for their preparation and uses thereof
WO2007000001A2 (en) * 2005-06-27 2007-01-04 Nabriva Therapeutics Forschungs Gmbh Pleuromutilin salts with salicylic acid, azelaic acid, sebacic acid and diclofenac

Also Published As

Publication number Publication date
WO2009009812A1 (en) 2009-01-22
KR101547543B1 (ko) 2015-08-26
EP2173707B1 (en) 2013-12-25
BRPI0814231A2 (pt) 2015-01-06
EA201070138A1 (ru) 2010-08-30
EP2014645A1 (en) 2009-01-14
TWI423796B (zh) 2014-01-21
BRPI0814231B8 (pt) 2021-05-25
CN101801923B (zh) 2014-08-20
HK1139127A1 (en) 2010-09-10
US20100197734A1 (en) 2010-08-05
JP5613562B2 (ja) 2014-10-22
BRPI0814231B1 (pt) 2019-02-05
EP2173707A1 (en) 2010-04-14
JP2010533131A (ja) 2010-10-21
CA2693015A1 (en) 2009-01-22
TW200920345A (en) 2009-05-16
KR20100034764A (ko) 2010-04-01
US8173685B2 (en) 2012-05-08
CA2693015C (en) 2016-10-18
IL202947A (en) 2015-01-29
CN101801923A (zh) 2010-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA019806B1 (ru) Производные плевромутилина и их применение в качестве антимикробных средств
KR101478593B1 (ko) 미생물에 의해 매개되는 질병 치료용 플루로뮤틸린 유도체
KR101011373B1 (ko) 항균작용을 갖는 ｎ-히드록시아미드 유도체
TWI414511B (zh) 有機化合物
ES2363806T3 (es) Derivados de mutilina y su uso como producto farmacéutico.
JP5628173B2 (ja) 有機化合物
JP2017505304A (ja) １２−ｅｐｉ−プロイロムチリン
EP2176211B1 (en) Pleuromutilin derivatives
JP6125425B2 (ja) 微生物によって媒介される疾患の治療に用いるプレウロムチリン誘導体
JPH07267958A (ja) ２−［１−（置換チオ）ビニルチオ−カルバペネム化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM