TWI423796B - 有機化合物 - Google Patents

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TWI423796B
TWI423796B TW097126507A TW97126507A TWI423796B TW I423796 B TWI423796 B TW I423796B TW 097126507 A TW097126507 A TW 097126507A TW 97126507 A TW97126507 A TW 97126507A TW I423796 B TWI423796 B TW I423796B
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Werner Heilmayer
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Nabriva Therapeutics Ag
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Description

有機化合物
本發明有關有機化合物，諸如截短側耳素(pleuromutilin)。
截短側耳素(pleuromutilin)，一種下式之化合物
係為天然抗生素，例如由擔子菌門側耳菌(basidomycetes Pleurotus)及P.passeckerianus製造，參見例如The Merck Index第12版，第7694項。已發展出含有截短側耳素之環狀結構主成份且於羥基經取代之數種其他截短側耳素，例如作為抗微生物劑。
吾人現在已發現具有令人感興趣之活性的截短側耳素。
根據本發明之一態樣提供式(I)之化合物 或式(II)化合物
其中X係為氧或硫，且Y係為哌啶－2－甲酸之殘基或胺基酸之殘基，較佳係天然胺基酸。胺基酸可存在為D或L型，經由其羧基之CO基鍵結至氮。
本發明另一態樣提供選自以下之化合物14－O－[(3－{[((R)－哌啶－2－羰基)－胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林(mutilin)，14－O－[(3－{[((R)－2－胺基－3－甲基)－丁醯基胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林， 14－O－[(3－{[((2R,4R)－4－羥基－吡咯啶－2－羰基)－胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林，14－O－[(3－{[(S)－2－胺基－3－(3H－咪唑－4－基)－丙基胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林，14－O－[(3－{[(R)－2－胺基－丙醯基胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林，14－O－[(3－{[2－(2－胺基－乙醯基胺基)－乙醯基胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林，14－O－[(3－{[((R)－吡咯啶－2－羰基)－胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林，14－O－[(3－{[(R)－2－胺基－3－(4－羥基－苯基)－丙醯基胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林，14－O－[(3－{[2－胺基－乙醯基胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林，14－O－[(3－{[(S)－2－((S)－2－胺基－丙醯基胺基)－丙醯基胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林，14－O－[(3－{[((S)－2－胺基－3－甲基)－丁醯基胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林，14－O－[(3－{(2－[((R)－吡咯啶－2－羰基)－胺基]－乙醯基胺基)－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林，14－O－[(3－{[((2R,3S)－2－胺基－3－羥基)－丁醯基胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林，14－O－[(3－{[(R)－2,6－二胺基－己醯基胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林， 14－O－[(3－{[(R)－2－胺基－3－(1H－吲哚－3－基)－丙基胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林，14－O－[(3－{[(R)－2－胺基－3－苯基－丙醯基胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林，14－O－[(3－{[(R)－2－胺基－3－胺基甲醯基－丙醯基胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林，14－O－[(3－{[(S)－2,6－二胺基－己醯基胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林，14－O－[(3－{[(S)－2((S)－2－胺基－4－甲基－戊醯基胺基)－4－甲基－戊醯基胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林，14－O－[(3－{[((R)－2－胺基－3－羥基)－丙醯基胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林，14－O－[(3－{[(S)－2－胺基－丙基胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林，14－O－[(3－{[(R)－2－胺基－4－胺基甲醯基－丁醯基胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林，14－O－[(3－{[((S)－1－(2－胺基－乙醯基)－吡咯啶－2－羰基)－胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林，14－O－[(3－{[(R)－2－胺基－3－(3H－咪唑－4－基)－丙醯基胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林，14－O－[(3－{[((2S,4R)－4－羥基－吡咯啶－2－羰基)－胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林，14－O－[(3－{[((S)－哌啶－2－羰基)－胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林， 14－O－[(3－{[((S)－吡咯啶－2－羰基)－胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林，14－O－[(3－{[(S)－2－胺基－3－(4－羥基－苯基)－丙醯基胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林，14－O－[(3－{[(S)－2－胺基－3－苯基－丙醯基胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林，14－O－[(3－{[((S)－2－胺基－3－羥基)－丙醯基胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林，14－O－[(3－{[((2S,3R)－2－胺基－3－羥基)－丁醯基胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林，14－O－[(3－{[((R)－2－胺基－3－羥基)－丙醯基胺基]－甲基}－苯氧基)－乙醯基]－姆替林，14－O－[(3－{[((R)－吡咯啶－2－羰基)－胺基]－甲基}－苯氧基)－乙醯基]－姆替林，14－O－[(3－{[(S)－2－胺基－3－(4－羥基－苯基)－丙醯基胺基]－甲基}－苯氧基)－乙醯基]－姆替林，14－O－[(3－{[(R)－2－胺基－3－(4－羥基－苯基)－丙醯基胺基]－甲基}－苯氧基)－乙醯基]－姆替林，14－O－[(3－{[((R)－吡咯啶－2－羰基)－胺基]－甲基}－苯氧基)－乙醯基]－19,20－二氫姆替林，14－O－[(3－{[((R)－2－胺基－3－羥基)－丙醯基胺基]－甲基}－苯氧基)－乙醯基]－19,20－二氫姆替林，14－O－[(3－{[(S)－2－胺基－3－(4－羥基－苯基)－丙醯基胺基]－甲基}－苯氧基)－乙醯基]－19,20－二氫姆替林。
顯示該等截短側耳素－衍生物在苯基－環帶有具哌啶－2－甲酸之殘基或胺基酸之殘基－較佳係間位天然胺基酸(相對於鍵結至苯基－環之氧/硫)－之飽和碳原子時，對抗臨床相關細菌病原(金黃色葡萄球菌、糞腸球菌、肺炎雙球菌、卡他莫拉菌 及大腸桿菌 ，參見下表1)之抗微生物活性特佳。
本發明所提供之化合物在本文中亦稱為"本發明化合物"。本發明化合物係包括姆替林(mutilin)－14－基乙酸酯，例如前文所明確定義，及式I及II化合物。本發明化合物係包括任何形式之化合物，例如游離形式、鹽形式、溶劑合物形式及鹽及溶劑合物形式。
本發明化合物可為結晶或非結晶形式，若為結晶，則可視情況為水合物或溶劑合物。使某些本發明化合物自有機溶劑結晶或再結晶時，結晶溶劑可能存在於結晶產物中。
本發明範圍內包括該等溶劑合物。類似地，某些本發明化合物可自含水溶劑結晶或再結晶。此情況下，水合之水可能存在於結晶產物中。本發明範圍內包括化學計量水合物及含有可能由諸如冷凍乾燥之過程產生之可變量的水之化合物。
本發明另一態樣提供鹽形式之本發明化合物。
該等鹽較佳係包括醫藥上可接受之鹽，然而亦包括醫藥上不可接受之鹽，例如用於製備/單離/純化目的者。
本發明化合物之鹽係包括金屬鹽或酸加成鹽。金屬鹽 係包括例如鹼金屬或鹼土金屬鹽；酸加成鹽係包括本發明化合物與酸(例如氫反丁烯二酸、反丁烯二酸、萘－1,5－磺酸、鹽酸、氘氯酸；較佳鹽酸)之鹽。
游離形式之本發明化合物可轉化成對應之化合物的鹽形式；反之亦然。本發明化合物的游離形式或鹽形式之溶劑合物形式可轉化成對應之化合物的游離形式或鹽形式之非溶劑合的形式；反之亦然。
本發明化合物，若經取代，則可存在為異構物及其混合物形式；例如光學異構物、非鏡像異構物、順/反構型異構物。本發明化合物可例如含有不對稱碳原子，因此可存在鏡像異構物或非鏡像異構物及其混合物(例如消旋物)形式。位於任一不對稱碳原子上之取代基皆可存在為(R)－、(S)－或(R,S)－構型，較佳為(R)－或(S)－構型。
可適當地分離，例如根據，例如類似於習用方法，以得到純異構物。本發明包括任一異構形式及任一異構混合物之本發明化合物。
當可存在互變異構物時，本發明亦包括本發明化合物之互變異構物。
本發明所述之任一化合物，例如本發明化合物及其製造中之中間物可適當地例如根據，例如類似於習用方法製備，例如或如本文所詳述。
本發明所述之化合物，例如本發明化合物及其製造之中間物，可根據，例如類似於習用方法轉化成對應之鹽，例如個別藉酸或金屬鹼處理以個別得到酸加成鹽或金屬鹽 ，且相反亦然，藉本發明提供之方法製得的鹽形式化合物可根據，例如類似於習用方法轉化成對應之游離鹼形式，例如若得到金屬鹽，則以酸處理，例如若得到酸加成鹽，則以金屬鹼(例如金屬氫氧化物)處理。
例如，本發明化合物顯示抗微生物(例如抗細菌)活性，對抗革蘭氏陽性菌，諸如凝固酶－陽性及凝固酶－陰性葡萄球菌，例如金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌，鏈球菌，例如化膿性鏈球菌、肺炎雙球菌、無乳鏈球菌，腸球菌，例如糞腸球菌，及莫拉氏菌，例如卡他莫拉菌，巴斯德菌，例如流感嗜血桿菌，以及對抗黴漿菌，披衣菌，例如砂眼披衣菌、肺炎披衣菌，及絕對厭氧生物，例如脆弱類桿菌、困難腸梭菌；根據Climical and Laboratory Standards Institute之體外瓊脂稀釋試驗或微量稀釋試驗(CLSI，為National Commitee for Clinical Laboratory Standards(NCCLS)之前身，2006，文件M7－A7 Vol.26,No.2："Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically－第七版，公認標準"；且根據National Committee for Clinical Laboratory Standards(NCCLS)VOL.24,No.2,M11－A5,Methods for Antimicrobal Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria；公認標準；第六版(2004)於體外決定對抗厭氧菌，及於小鼠敗血症模型中對抗金黃色葡萄球菌的抗細菌活性。
本發明化合物因此適於治療及預防經微生物調停之疾 病，例如經細菌調停。亦可治療之疾病係包括例如經螺旋桿菌(諸如幽門螺旋桿菌)調停之疾病及經結核分支桿菌調停之疾病、經肺炎退伍軍人症桿菌或奈瑟氏球菌調停之疾病，亦可治療之疾病通常包括發炎性疾病，其中微生物調停該發炎，例如包括痤瘡。
本發明化合物較佳可藉由局部施加而用於治療皮膚及軟體組織感染，例如表皮感染如膿痂疹、大皰性膿痂疹或深膿皰病，皮膚感染如丹毒、蜂蝸性組織炎、紅癬或壞死性筋膜炎，濾泡性感染如毛囊炎、癤病或癰病，其他感染如甲溝炎、指炎、葡萄球菌病、乳房炎、二次感染之皮膚損傷、二次感染之皮膚病，用於消除帶菌者之菌落移生，例如消除鼻金黃色葡萄球菌帶菌者及痤瘡之菌落移生。
是故，本發明另一態樣有關本發明化合物或醫藥上可接受之鹽或其衍生物或溶劑合物於製備用於人類治療皮膚及軟體組織感染且亦用於治療痤瘡之局部投藥的醫藥品之用途。本發明亦有關本發明化合物或其醫藥上可接受之衍生物於製造用於治療皮膚或軟體組織感染之醫藥品的用途。
本發明另一態樣提供作為醫藥之本發明化合物，較佳係作為抗微生物劑，諸如例如抗生素，及抗厭氧菌劑。
本發明另一態樣提供本發明化合物，其係用以製備供治療以下經微生物(諸如細菌)調停之疾病的醫藥品，例如－經細菌調停之疾病，該細菌係例如選自葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌； －經螺旋桿菌調停之疾病－經退伍軍人桿菌、奈瑟氏球菌、莫拉氏菌、巴斯德菌、棒狀桿菌調停之疾病－經結核分支桿菌調停之疾病，－例如經黴漿菌、披衣菌及絕對厭氧生物調停之疾病，－用於治療痤瘡，且/或－消除被細菌定植之個體的菌落移生。
本發明另一態樣提供一種治療經微生物調停之疾病的方法，其包含於需此治療之患者投予有效量之本發明化合物，例如以醫藥組成物形式。
本發明另一態樣提供一種治療座瘡的方法，其包含於需此治療之患者投予有效量之本發明化合物，例如以醫藥組成物形式。
治療係包括治療及預防。
就抗微生物及痤瘡治療而言，適當之劑量當然係視例如所採用之本發明化合物的化學性質及藥物動力學數據、個別宿主、投藥模式及所治療之病況的性質及嚴重性而改變。然而，通常，為了在較大哺乳類(例如人類)得到令人滿意之結果，所示日劑量係適宜地投予約0.01至3克本發明化合物，例如，使用最高達每日四次之分次劑量。
本發明化合物可例如依類似大環內酯(諸如紅黴素，例如克拉黴素(clarithromycin)或阿奇黴素(azithromycin)) 之方式，例如以經塗覆或未經塗覆的錠劑、膠囊、注射溶液或懸浮液(例如安瓿、管瓶形式)形式，半固體調配物形式，例如軟膏、乳霜、凝膠、糊劑，吸入粉末、發泡物、酊劑、唇膏、遮暇筆、滴劑、噴劑形式，或栓劑形式，藉任何習用路徑投藥，例如經腸，例如包括經鼻、經頰、直腸、經口投藥；非經腸，例如包括靜脈內、肌內、皮下投藥；或局部，例如包括經皮、鼻內、氣管內投藥。
本發明化合物可以醫藥上可接受之鹽形式，例如酸加成鹽或金屬鹽；或游離形式；視情況為溶劑合物形式投藥。鹽形式之本發明化合物展現如游離形式；視情況為溶劑合物形式的化合物般等級的活性。
本發明化合物可單獨或與一或多種其他醫藥活性劑組合使用於本發明醫藥治療。該等其他醫藥活性劑係包括例如其他抗生素及消炎劑，若本發明化合物使用於治療痤瘡，則其他藥劑係包括其他對於對抗痤瘡具有活性或用以消除帶菌者之菌落移生/帶菌者之滅菌的藥劑。組合物係包括固定組合物，其中二或更多種醫藥活性劑係為同一調配物；套組，其中在不同調配物中之二或更多種醫藥活性劑係為在同一包裝販售，例如連同共同投藥之指示；及自由組合物，其中醫藥活性劑係個別包裝，但給予同時或依序投藥之指示。
本發明另一態樣提供一種醫藥組成物，其包含本發明化合物，例如包括游離形式或醫藥上可接受之鹽形式的式I化合物；例如且/或為溶劑合物形式；連同至少一種醫藥 賦形劑，例如載劑或稀釋劑，例如包括填料、黏合劑、崩解劑、流動調整劑、潤滑劑、糖及甜味劑、香料、防腐劑、安定劑、潤濕劑及/或乳化劑、用以調整滲透壓之鹽及/或緩衝劑。
本發明另一態樣提供本發明醫藥組成物，其進一步包含另一種醫藥活性劑。
該等醫藥組成物可根據，例如類似於習用方法製造，例如藉由混合、造粒、塗覆、溶解或冷凍乾燥方法。
單元劑型可含有例如約0.01毫克至約3000毫克，諸如1毫克至約1000毫克。
本發明化合物另外適於作為獸醫用劑，例如獸類活性化合物，例如用於預防及治療動物(諸如禽類、豬及牛)之微生物性(例如細菌性)疾病；例如用以稀釋人工授精及浸泡種蛋技術所使用的流體。
本發明另一態樣提供本發明化合物，其係作為獸類藥劑。
本發明另一態樣提供本發明化合物，其係用以製備可作為獸類藥劑之獸醫組成物。
本發明另一態樣提供一種用於預防及治療微生物性(例如細菌性)疾病之獸醫方法，其包含於需此治療之患者投予有效量之本發明化合物，例如以獸醫組成物形式。
就本發明活性化合物作為獸類藥劑之用途而言，劑量當然視動物之體形及年齡及所需效果而定；例如對預防性治療而言，將相對低劑量在較長時間週期內投藥，例如1 至4週。飲用水中之較佳劑量係為0.0125至0.05重量/體積，尤其是0.0125至0.025重量/體積；飼料中為20至400克/公噸，較佳係20至200克/公噸。作為獸類藥劑之本發明活性化合物較佳係於飲用水中投藥於雞，於飼料中投藥於豬，且經口或非經腸(例如以經口或非經腸製劑形式)投藥於牛。
藉由以下實施例進一步描述本發明。此等實施例僅供說明，而絕不限制本發明。
使用以下縮寫：
實施例
實施例1：14－O－[(3－{[((R)－哌啶－2－羰基)－胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林
步驟1：截短側耳素甲苯磺酸鹽
18.63克(49.2毫莫耳)截短側耳素及9.39克(49.2毫莫耳)甲苯磺醯氯於1400毫升甲基乙基酮中之溶液於環境溫度緩緩添加4.98克(49.2毫莫耳)三乙胺於300毫升甲基乙基酮中之溶液。反應於環境溫度攪拌24 h，濾出形成之沉澱物，將2800毫升水添加至溶液。溶液以乙酸乙酯萃取三次，有機相以Na2 SO4 乾燥且於減壓下蒸乾。粗產物不進一步純化地使用於後續步驟。
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm，特徵信號)：0.49(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.8(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；1.02(s,3H,CH3 －18)；1.29(s,3H,CH3 －15)；2.38(bs,1H,H－4)；AB－系統(υA ＝4.75,υB ＝4.62,J＝16Hz,CH2 －22)；5,00(m,2H,H－20)；5.52(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.04(dd,1H,J＝11及18Hz,H－19)；7.46(d,2H,J＝8Hz,H－24)；7.79(d,2H,J＝8Hz,H－23)。
步驟2：14－O－[(3－羥基甲基－苯硫基)－乙醯基]－姆替林
1.96克(14毫莫耳)(3－巰基－苯基)－甲醇[依Chemistry Express,Vol 7,No.11,pp.865－868(1992)自3－巰基苯甲酸製備]於90毫升無水乙醇中添加322毫克(14毫莫耳)鈉。反應於環境溫度下攪拌30分鐘後，添加7.45克(14毫莫耳)截短側耳素甲苯磺酸鹽於130毫升甲基乙基酮中之溶液，且反應於環境溫度攪拌16h。反應混合物於減壓下蒸乾，溶於乙酸乙酯且以水萃取三次。有機相以Na2 SO4 乾燥，於減壓下蒸乾，殘留物於矽膠上層析，使用二氯甲烷/甲醇100：1.5作為移動相。
所得物質係為結晶(Fp.139－141℃)。
1 H－NMR(500 MHz,CDCl3 ,δ,ppm，特徵信號)：0.68(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.88(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；1.12(s,3H,CH3 －18)；1.42(s,3H,CH3 －15)；2.06(bs,1H,H－4)；3.32(t,1H,J＝6Hz,H－11)；3.59(s,2H,CH2 －22)；4.66(s,2H,CH2 －27)；5.15及5.30(2xm,2H,H－20)；5.72(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.41(dd,1H,J＝11及17Hz,H－19)；7.19及7.28(2xm,3H,H－24,25及26)；7.38(s,1H,H－23)。
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm，特徵信號)：0.56(d,3H,J＝7 Hz,CH3 －16)；0.79(d,3H,J＝7 Hz,CH3 －17)；0.98(s,3H,CH3 －18)；1.30(s,3H,CH3 －15)；2.35(bs,1H,H－4)；3.37(t,1H,J＝6Hz,H－11)；AB－系統(υA ＝3.81,υB ＝3.74,J＝16Hz,CH2 －22)；4.44(d,2H,J＝6Hz,CH2 －27)；4.95(m,2H,H－20)； 5.49(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.04(m,1H,H－19),7.10－7.27(4xm,4H,H－23,24,25及26)。
步驟3：14－O－[(3－甲磺醯氧基甲基－苯硫基)－乙醯基]－姆替林
6克(12毫莫耳)14－O－[(3－羥基甲基－苯硫基)－乙醯基]－姆替林於250毫升無水THF中添加2.17毫升(20毫莫耳)N－甲基嗎啉及3.06克(18毫莫耳)甲磺酸酐連同催化量之4－二甲基胺基吡啶。反應混合物於環境溫度放置2h。添加水後，混合物以乙酸乙酯萃取，有機相隨之以水及鹽水洗滌數次。有機相以無水硫酸鈉乾燥且於減壓下濃縮。有機相以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮且於矽膠上層析，使用二氯甲烷/甲醇100：1作為移動相。
1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 ,ppm，特徵信號)：0.68(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.87(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；1.12(s,3H,CH3 －18)；1.40(s,3H,CH3 －15)；2.08(bs,1H,H－4)；2.96(s,3H,CH3 －28)；3.34(d,1H,J＝6Hz,H－11)；3.59(s,2H,CH2 －22)；5.15及 5.30(2xm,2H,H－20)；5.72(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.40(dd,1H,J＝11及17Hz,H－19)；7.23－7.43(m,4H,H－23,24,25及26)。
步驟4：14－O－[(3－疊氮甲基－苯硫基)－乙醯基]－姆替林
1克(1.73毫莫耳)14－O－[(3－甲磺醯氧基甲基－苯硫基)－乙醯基]－姆替林於10毫升DMF中添加449毫克(6.9毫莫耳)NaN3 。形成之懸浮液於50℃攪拌4.5h且使之於環境溫度隔夜。添加水及乙酸乙酯，有機相以水及鹽水洗滌數次。於減壓下濃縮後，殘留物於二氧化矽上層析，使用CH2 Cl2 /MeOH 100：1作為移動相。
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm，特徵信號)：0.56(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.79(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；1.00(s,3H,CH3 －18)；1.30(s,3H,CH3 －15)；2.34(bs,1H,H－4)；3.37(t,1H,J＝6Hz,H－11)；AB－系統(υA ＝3.85,υB ＝3.78,J＝16Hz,CH2 －22)；4.39(s,2H,CH2 －27)；4.95(m,2H,H－20)；5.49(d, 1H,J＝8Hz,H－14)；6.04(dd,1H,J＝11及18 Hz,H－19)；7.18(m,1H,H－25)；7.32(m,2H,H－24及26)；7.34(bs,1H,H－23)。
步驟5：14－O－[(3－胺基甲基－苯硫基)－乙醯基]－姆替林鹽酸鹽
1克(1.9毫莫耳)14－O－[(3－疊氮基甲基)－苯硫基－乙醯基]－姆替林溶解於30毫升THF中，添加900毫克Lindlar－觸媒，反應混合物氫化6h。反應混合物經塞里矽藻土過濾，於減壓下濃縮，殘留物於二氧化矽上層析，使用CH2 Cl2 /MeOH 10：1作為移動相。藉由將125毫克14－O－[(3－胺基甲基)－苯硫基－乙醯基]－姆替林溶解於3毫升CH2 Cl2 中且添加2毫升HCl－飽和Et2 O而製得鹽酸鹽。45分鐘後，反應於減壓下蒸乾。
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm，特徵信號)：0.57(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.79(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；1.00(s,3H,CH3 －18),1.31(s,3H,CH3 －15)；2.38(bs,1H,H－4)；3.38(t,1H,J＝6Hz,H－11)； AB－系統(υA ＝3.89,υB ＝3.82,J＝16Hz,CH2 －22)；3.95(s,2H,CH2 －27)；4.98(m,2H,H－20)；5.51(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.05(dd,1H,J＝11及18Hz,H－19)；7,30(m,3H,H－24,25及26)；7,48(s,1H,H－23)。
步驟6：14－O－[(3－{[((R)－第三丁氧基羰基哌啶－2－羰基)－胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林
200毫克(0.4毫莫耳)14－O－[(3－胺基甲基)－苯硫基－乙醯基]－姆替林於2.5毫升THF中添加180毫克(0.6毫莫耳)BOC－D－高脯胺酸連同124毫克(0.6毫莫耳)DCC及49毫克(0.4毫莫耳)DMAP。反應於環境溫度攪拌3h，濾出形成之沉澱物且濾液於減壓下蒸乾。殘留物於二氧化矽上層析，使用二氯甲烷/甲醇100：2作為移動相。
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm，特徵信號)：0.56(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.79(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.99(s,3H,CH3 －18),1.31(s,3H,CH3 －15)；1.34(bs,9H,CH3 －33)；2.36(bs,1H,H－4)；3.03及 4.56(2xbm,2H,CH2 －32)；3.38(t,1H,J＝6Hz,H－11)；AB－系統(υA ＝3.81,υB ＝3.74,J＝16Hz,CH2 －22)；3.81(bm,1H,H－28)；4.23(bm,2H,CH2 －27)；4.98(m,2H,H－20)；5.50(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.04(m,1H,H－19)；7,05(d,1H,J＝7Hz,H－23)；7.20(m,3H,H－24,25及26)。
步驟7：14－O－[(3－{[((R)－哌啶－2－羰基)－胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林鹽酸鹽
208毫克14－O－[(3－{[((R)－BOC－哌啶－2－羰基)－胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林溶解於3毫升二氯甲烷中且添加4毫升HCl－飽和Et2 O。反應保留於環境溫度歷經4h且於減壓下蒸乾。
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm，特徵信號)：0.58(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.79(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.99(s,3H,CH3 －18),1.31(s,3H,CH3 －15)；2.36(bs,1H,H－4)；2.90及3.21(2xm,2H,CH2 －32)；3.38(t,1H,J＝6Hz,H－11)；AB－系統(υA ＝3.84,υB ＝3.77,J＝16Hz,CH2 －22)；3.78(bm,1H,H－28)；4.29(d,2H,J＝6Hz,CH2 －27)；4.96(m,2H,H－20)；5.50(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.04(dd,1H,J＝11及18Hz,H－19)；7,07(m,1H,H－23)；7.22(m,3H,H－24,25及26)。
以類似方式製備以下化合物：
實施例2：14－O－[(3－{[((R)－2－胺基－3－甲基)－丁醯基胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林鹽酸鹽
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm，特徵信號)：0.56(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.79(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.91及0.92(2xd,6H,J＝7Hz,CH3 －30)；0.99(s,3H,CH3 －18)；1.31(s,3H,CH3 －15)；2.36(bs,1H,H－4)；3.38(t,1H,J＝6Hz,H－11)；3.58(bs,1H,H－28)；AB－系統(υA ＝3.84,υB ＝3.77,J＝16Hz,CH2 －22)；ABX－系統(υA ＝4.34,υB ＝4.27,JAB ＝15Hz,JAX ＝6Hz,JBX ＝6Hz,CH2 －27)；4.95(m,2H,H－20)；5.51(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.04(dd,1H,J＝11及18Hz,H－19)；7.10(d,1H,J＝7Hz,H－23)；7.24(m,3H,H－24,25及26)。
實施例3：14－O－[(3－{[((2R,4R)－4－羥基－吡咯啶－2－羰基)－胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林鹽酸鹽
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm，特徵信號)：0.57(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.79(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.99(s,3H,CH3 －18)；1.31(s,3H,CH3 － 15)；2.36(bs,1H,H－4)；ABX－系統(υA ＝3.20,υB ＝3.12,JAB ＝12Hz,JAX ＝5Hz,JBX ＝2Hz,CH2 －31)；3.38(t,1H,J＝6Hz,H－11)；AB－系統(υA ＝3.85,υB ＝3.77,J＝16Hz,CH2 －22)；4.20－4.38(3xm,4H,CH2 －27,H－28及30)；4.96(m,2H,H－20)；5.50(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.04(dd,1H,J＝11及18Hz,H－19)；7.08(m,1H,H－23)；7.22(m,3H,H－24,25及26)。
實施例4：14－O－[(3－{[(S)－2－胺基－3－(3H－咪唑－4－基)－丙醯基胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林鹽酸鹽
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm，特徵信號)：0.56(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.79(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.99(s,3H,CH3 －18)；1.31(s,3H,CH3 －15)；2.36(bs,1H,H－4)；ABX－系統(υA ＝3.28,υB ＝3.18,JAB ＝16Hz,JAX ＝7Hz,JBX ＝7Hz,CH2 －29)；3.37(t,1H,J＝6Hz,H－11)；AB－系統(υA ＝3.85,υB ＝ 3.78,J＝16Hz,CH2 －22)；4.25(m,3H,CH2 －27及H－28)；4.95(m,2H,H－20)；5.50(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.04(dd,1H,J＝11及18Hz,H－19)；6.98(m,1H,H－23)；7.21(m,3H,H－24,25及26)；7.45(s,1H,H－30)；9.02(s,1H,H－31)。
實施例5：14－O－[(3－{[(R)－2－胺基－丙醯基胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林鹽酸鹽
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm，特徵信號)：0.56(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.79(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.99(s,3H,CH3 －18)；1.31(s,3H,CH3 －15)；1.37(d,3H,J＝7Hz,CH3 －29)；2.36(bs,1H,H－4)；3.38(t,1H,J＝6Hz,H－11)；AB－系統(υA ＝3.84,υB ＝3.77,J＝16Hz,CH2 －22)；3.84(bm,1H,H－28)；4.28(d,2H,J＝6Hz,CH2 －27)；4.95(m,2H,H－20)； 5.50(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.04(dd,1H,J＝11及18Hz,H－19)；7.07(d,1H,J＝7Hz,H－23)；7.21(m,3H,H－24,25及26)。
實施例6：14－O－[(3－{[2－(2－胺基－乙醯基胺基)－乙醯基胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林鹽酸鹽
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm，特徵信號)：0.56(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.79(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.99(s,3H,CH3 －18)；1.31(s,3H,CH3 －15)；2.36(bs,1H,H－4)；3.37(t,1H,J＝6Hz,H－11)；3.58(m,2H,CH2 －29)；AB－系統(υA ＝3.84,υB ＝3.77,J＝16Hz,CH2 －22)；3.84(m,2H,CH2 －28)；4.23(d,2H,J＝6Hz,CH2 －27)；4.95(m,2H,H－20)；5.50(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.03(m,1H,H－19)；7.07(d,1H,J＝7Hz,H－23)；7.20(m,3H,H－24,25及26)。
實施例7：14－O－[(3－{[((R)－吡咯啶－2－羰基)－胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林鹽酸鹽
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm，特徵信號)：0.56(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.79(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.99(s,3H,CH3 －18)；1.31(s,3H,CH3 －15)；2.36(bs,1H,H－4)；3.19(bm,2H,CH2 －31)；3.37(t,1H,J＝6Hz,H－11)；AB－系統(υA ＝3.84,υB ＝3.77,J＝16Hz,CH2 －22)；4.19(bm,1H,H－28)；4.30(m,2H,CH2 －27)；4.95(m,2H,H－20)；5.50(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.04(m,1H,H－19)；7.08(m,1H,H－23)；7.23(m,3H,H－24,25及26)。
實施例8：14－O－[(3－{[(R)－2－胺基－3－(4－羥基－苯基)－丙醯基胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林鹽酸鹽
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm，特徵信號)：0.56(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.79(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.99(s,3H,CH3 －18)；1.31(s,3H,CH3 －15)；2.36(bs,1H,H－4)；ABX－系統(υA ＝2.94,υB ＝2.88,JAB ＝15Hz,JAX ＝7Hz,JBX ＝7Hz,CH2 －29)；3.37(t,1H,J＝6Hz,H－11)；AB－系統(υA ＝3.84,υB ＝3.77,J＝16Hz,CH2 －22)；3.92(t,1H,J＝7Hz,H－28)；ABX－系統(υA ＝4.27,υB ＝4.20,JAB ＝15Hz,JAX ＝6Hz,JBX ＝6Hz,CH2 －27)；4.95(m,2H,H－20)；5.50(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.04(dd,1H,J＝11及18Hz,H－19)；6.68(d,2H,J＝8Hz,H－31)；6.86(m,1H,H－23)；6.99(d,2H,J＝8Hz,H－30)；7.22(m,3H,H－24,25及26)。
實施例9：14－O－[(3－{[2－胺基－丙乙醯基胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林鹽酸鹽
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm，特徵信號)：0.57(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.79(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.99(s,3H,CH3 －18)；1.31(s,3H,CH3 －15)；2.36(bs,1H,H－4)；3.38(t,1H,J＝6Hz,H－11)；3.59(s,2H,CH2 －28)；AB－系統(υA ＝3.85,υB ＝3.78,J＝16Hz,CH2 －22)；4.29(d,2H,J＝6Hz,CH2 －27)；4.95(m,2H,H－20)；5.50(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.04(dd,1H,J＝11及18Hz,H－19)；7.11(m,1H,H－23)；7.24(m,3H,H－24,25及26)。
實施例10：14－O－[(3－{[(S)－2－((S)－2－胺基－丙醯基胺基)－丙醯基胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林鹽酸鹽
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm，特徵信號)：0.56(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.79(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.99(s,3H,CH3 －18)；1.26及1.33(2xd,6H,J＝7Hz,CH3 －29及31)；1.31(s,3H,CH3 －15)；2.36(bs,1H,H－4)；3.37(t,1H,J＝6Hz,H－11)；AB－系統(υA ＝3.83,υB ＝3.76,J＝16Hz,CH2 －22)；3.84(m,1H,H－30)；4.22(m,2H,CH2 －27)；4.35(m,1H,H－28)；4.95(m,2H,H－20)；5.50(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.03(m,1H,H－19)；7.04(d,1H,J＝7Hz,H－23)；7.21(m,3H,H－24,25及26)。
實施例11：14－O－[(3－{[((S)－2－胺基－3－甲基)－丁醯基胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林鹽酸鹽
1 H－NMR(500 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm，特徵信號)：0.56(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.79(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.91及0.92(2xd,6H,J＝7Hz,CH3 －30)；0.99(s,3H,CH3 －18)；1.31(s,3H,CH3 －15)；2.36(bs,1H,H－4)；3.37(t,1H,J＝6Hz,H－11)；3.60(m,1H,H－28)；AB－系統(υA ＝3.84,υB ＝3.77,J＝16Hz,CH2 －22)；ABX－系統(υA ＝4.34,υB ＝4.25,JAB ＝15Hz,JAX ＝6Hz,JBX ＝6Hz,CH2 －27)；4.95(m,2H,H－20)；5.50(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.04(dd,1H,J＝11及18Hz,H－19)；7.12(d,1H,J＝7Hz,H－23)；7.24(m,3H,H－24,25及26)。
實施例12：14－O－[(3－{(2－[((R)－吡咯啶－2－羰基)－胺基]－乙醯基胺基)甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林鹽酸鹽
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm，特徵信號)：0.58(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.81(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；1.01(s,3H,CH3 －18)；1.33(s,3H,CH3 －15)；2.38(bs,1H,H－4)；3.19(m,2H,CH2 －32)；3.39(t,1H,J＝6Hz,H－11)；AB－系統(υA ＝3.89,υB ＝3.79,J＝16Hz,CH2 －22)；3.85(m,2H,CH2 －28)；4.24(m,3H,CH2 －27及H－29)；4.97(m,2H,H－20)；5.52(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.05(m,1H,H－19)；7.08(m,1H,H－23)；7.23(m,3H,H－24,25及26)。
實施例13：4－O－[(3－{[((2R,3S)－2－胺基－3－羥基)－丁醯基胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林鹽酸鹽
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm，特徵信號)：0.56(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.79(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.99(s,3H,CH3 －18)；1.11(d,3H,J＝6Hz,CH3 －30)；1.31(s,3H,CH3 －15)；2.36(bs,1H,H－4)；3.38(t,1H,J＝6Hz,H－11)；3.58(d,1H,J＝6Hz,H－28)；AB－系統(υA ＝3.84,υB ＝3.78,J＝16Hz,CH2 －22)；3.91(m,1H,H－29)；4.30(m,2H,CH2 －27)；4.95(m,2H,H－20)；5.51(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.04(dd,1H,J＝11及18Hz,H－19)；7.12(d,1H,J＝7Hz,H－23)；7.25(m,3H,H－24,25及26)。
實施例14：14－O－[(3－{[(R)－2,6－二胺基－己醯基胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林鹽酸鹽
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm，特徵信號)：0.56(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.79(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.99(s,3H,CH3 －18)；1.31(s,3H,CH3 －15)；2.36(bs,1H,H－4)；2.72(m,2H,CH2 －32)；3.38(t,1H,J＝6Hz,H－11)；AB－系統(υA ＝3.86,υB ＝3.78,J＝16Hz,CH2 －22)；3.79(m,1H,H－28)；ABX－系統(υA ＝4.33,υB ＝4.25,JAB ＝15Hz,JAX ＝6Hz,JBX ＝6Hz,CH2 －27)；4.95(m,2H,H－20)；5.50(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.05(dd,1H,J＝11及18Hz,H－19)；7.11(d,1H,J＝7Hz,H－23)；7.25(m,3H,H－24,25及26)。
實施例15：14－O－[(3－{[(R)－2－胺基－3－(1H－吲哚－3－基)－丙基胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林鹽酸鹽
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm，特徵信號)：0.55(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.78(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.99(s,3H,CH3 －18)；1.31(s,3H,CH3 －15)；2.35(bs,1H,H－4)；ABX－系統(υA ＝3.23,υB ＝3.12,JAB ＝15Hz,JAX ＝6Hz,JBX ＝8Hz,CH2 －29)；3.38(t,1H,J＝6Hz,H－11)；AB－系統(υA ＝3.83,υB ＝3.76,J＝16Hz,CH2 －22)；4.00(t,1H,J＝7Hz,H－28)；4.23(m,2H,CH2 －27)；4.94(m,2H,H－20)；5.50(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.04(dd,1H,J＝11及18Hz,H－19)；6.89(m,1H,H－23)；6.99及7.08(2xt,2H,J＝7Hz,H－32及33)；7.18(m,4H,H－24,25,26及30)；7.36及7.65(2xd,2H,J＝8Hz,H－31及34)。
實施例16：14－O－[(3－{[(R)－2－胺基－3－苯基－丙醯基胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林鹽酸鹽
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm，特徵信號)：0.56(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.79(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.99(s,3H,CH3 －18)；1.31(s,3H,CH3 －15)；2.36(bs,1H,H－4)；3.03(m,2H,CH2 －29)；3.37(t,1H,J＝6Hz,H－11)；AB－系統(υA ＝3.83,υB ＝3.76,J＝16Hz,CH2 －22)；4.01(m,1H,H－28)；ABX－系統(υA ＝4.26,υB ＝4.17,JAB ＝15Hz,JAX ＝6Hz,JBX ＝5Hz,CH2 －27)；4.95(m,2H,H－20)；5.50(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.04(dd,1H,J＝11及18Hz,H－19)；6.86(m,1H,H－23)；7.18及7.27(2xm,8H,H－24,25,26,30,31及32)。
實施例17：14－O－[(3－{[(R)－2－胺基－3－胺基甲醯基－丙醯基胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林鹽酸鹽
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm，特徵信號)：0.57(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.79(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.99(s,3H,CH3 －18)；1.31(s,3H,CH3 －15)；2.36(bs,1H,H－4)；ABX－系統(υA ＝2.71,υB ＝2.63,JAB ＝17Hz,JAX ＝5Hz,JBX ＝8Hz,CH2 －29)；3.38(t,1H,J＝6Hz,H－11)；AB－系統(υA ＝3.85,υB ＝3.78,J＝16Hz,CH2 －22)；4.07(dd,1H,J＝5及8Hz,H－28)；4.28(m,2H,CH2 －27)；4.95(m,2H,H－20)；5.51(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.04(dd,1H,J＝11及18Hz,H－19)；7.09(d,1H,J＝7Hz,H－23)；7.22(m,3H,H－24,25及26)。
實施例18：14－O－[(3－{[(S)－2,6－二胺基－己醯基胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林鹽酸鹽
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm，特徵信號)：0.56(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.79(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.99(s,3H,CH3 －18)；1.31(s,3H,CH3 －15)；2.36(bs,1H,H－4)；2.73(t,2H,J＝8Hz,CH2 －32)；3.38(t,1H,J＝6Hz,H－11)；AB－系統(υA ＝3.85,υB ＝3.78,J＝16Hz,CH2 －22)；3.80(m,1H,H－28)；ABX－系統(υA ＝4.33,υB ＝4.25,JAB ＝15Hz,JAX ＝6Hz,JBX ＝6Hz,CH2 －27)；4.95(m,2H,H－20)；5.50(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.05(dd,1H,J＝11及18Hz,H－19)；7.11(d,1H,J＝7Hz,H－23)；7.23(m,3H,H－24,25及26)。
實施例19：14－O－[(3－{[(S)－2((S)－2－胺基－4－甲基－戊醯基胺基)－4－甲基－戊醯基胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林鹽酸鹽
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm，特徵信號)：0.56(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.79(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.82－0.88(4xd,12H,J＝7Hz,CH3 －31及35)；0.99(s,3H,CH3 －18)；1.31(s,3H,CH3 －15)；2.36(bs,1H,H－4)；3.39(t,1H,J＝6Hz,H－11)；AB－系統(υA ＝3.82,υB ＝3.75,J＝15Hz,CH2 －22)；3.77(m,1H,H－32)；4.20(m,2H,CH2 －27)；4.38(m,1H,H－28)；4.95(m,2H,H－20)；5.50(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.05(dd,1H,J＝11及18Hz,H－19)；7.00(m,1H,H－23)；7.22(m,3H,H－24,25及26)。
實施例20：14－O－[(3－{[((R)－2－胺基－3－羥基)－丙醯基胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林鹽酸鹽
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm，特徵信號)：0.56(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.79(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.99(s,3H,CH3 －18)；1.31(s,3H,CH3 －15)；2.36(bs,1H,H－4)；3.38(t,1H,J＝6Hz,H－11)；3.75(m,2H,CH2 －29)；3.84(m,1H,H－28)；AB－系統(υA ＝3.84,υB ＝3.78,J＝16Hz,CH2 －22)；4.29(m,2H,CH2 －27)；4.95(m,2H,H－20)；5.50(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.04(m,1H,H－19)；7.10(d,1H,J＝7Hz,H－23)；7.22(m,3H,H－24,25及26)。
實施例21：14－O－[(3－{[(S)－2－胺基－丙基胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林鹽酸鹽
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm，特徵信號)：0.56(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.79(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.99(s,3H,CH3 －18)；1.31(s,3H,CH3 －15)；1.37(d,3H,J＝7Hz,CH3 －29)；2.36(bs,1H,H－4)；3.38(t,1H,J＝6Hz,H－11)；AB－系統(υA ＝3.84,υB ＝3.77,J＝16Hz,CH2 －22)；3.86(m,1H,H－28)；4.28(d,2H,J＝6Hz,CH2 －27)；4.95(m,2H,H－20)；5.50(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.04(dd,1H,J＝11及18Hz,H－19)；7.08(d,1H,J＝7Hz,H－23)；7.22(m,3H,H－24,25及26)。
實施例22：14－O－[(3－{[(R)－2－胺基－4－胺基甲醯基－丁醯基胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林鹽酸鹽
1 H－NMR(500 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm，特徵信號)：0.56(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.79(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.99(s,3H,CH3 －18)；1.31(s,3H,CH3 －15)；2.36(bs,1H,H－4)；3.38(t,1H,J＝6Hz,H－11)；AB－系統(υA ＝3.84,υB ＝3.78,J＝16Hz,CH2 －22)；3.82(m,1H,H－28)；ABX－系統(υA ＝4.35,υB ＝4.23,JAB ＝15Hz,JAX ＝6Hz,JBX ＝5Hz,CH2 －27)；4.95(m,2H,H－20)；5.50(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.04(dd,1H,J＝11及18Hz,H－19)；7.11(m,1H,J＝7Hz,H－23)；7.24(m,3H,H－24,25及26)。
實施例23：14－O－[(3－{[((S)－1－(2－胺基－乙醯基)－吡咯啶－2－羰基)－胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林鹽酸鹽
1 H－NMR(500 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm，特徵信號)：0.56(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.79(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.99(s,3H,CH3 －18)；1.31(s,3H,CH3 －15)；2.36(bs,1H,H－4)；3.38(t,1H,J＝6Hz,H－11)；3.45及3.56(2xm,2H,CH2 －30)；AB－系統(υA ＝3.83,υB ＝3.76,J＝16Hz,CH2 －22)；3.78(m,2H,CH2 －32)；ABX－系統(υA ＝4.26,υB ＝4.16,JAB ＝15Hz,JAX ＝6Hz,JBX ＝6Hz,CH2 －27)；4.36(m,1H,H－28)；4.95(m,2H,H－20)；5.50(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.04(dd,1H,J＝11及17Hz,H－19)；7.07(d,1H,J＝7Hz,H－23)；7.21(m,3H,H－24,25及26)。
實施例24：14－O－[(3－{[(R)－2－胺基－3－(3H－咪唑－4－基)－丙醯基胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林鹽酸鹽
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm，特徵信號)：0.56(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.79(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.99(s,3H,CH3 －18)；1.31(s,3H,CH3 －15)；2.36(bs,1H,H－4)；ABX－系統(υA ＝3.27,υB ＝3.19,JAB ＝17Hz,JAX ＝6Hz,JBX ＝7Hz,CH2 －29)；3.37(t,1H,J＝6Hz,H－11)；AB－系統(υA ＝3.85,υB ＝3.78,J＝16Hz,CH2 －22)；4.24(m,3H,CH2 －27及H－28)；4.95(m,2H,H－20)；5.50(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.04(dd,1H,J＝11及18Hz,H－19)；6.98(m,1H,H－23)；7.22(m,3H,H－24,25及26)；7.44(s,1H,H－30)；9.00(s,1H,H－31)。
實施例25：14－O－[(3－{[((2S,4R)－4－羥基－吡咯啶－2－羰基)－胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林鹽酸鹽
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm，特徵信號)：0.56(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.79(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.99(s,3H,CH3 －18)；1.31(s,3H,CH3 －15)；2.36(bs,1H,H－4)；AB－系統(υA ＝3.38,υB ＝3.07,J＝12Hz,CH2 －31)；3.38(t,1H,J＝6Hz,H－11)；AB－系統(υA ＝3.85,υB ＝3.78,J＝16Hz,CH2 －22)；4.27－4.46(3xm,4H,CH2 －27,H－28及30)；4.96(m,2H,H－20)；5.50(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.04(m,1H,H－19)；7.08(d,1H,J＝7Hz,H－23)；7.23(m,3H,H－24,25及26)。
實施例26：14－O－[(3－{[((S)－哌啶－2－羰基)－胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林鹽酸鹽
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm，特徵信號)：0.56(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.79(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.99(s,3H,CH3 －18),1.31(s,3H,CH3 －15)；2.36(bs,1H,H－4)；2.89及3.19(2xm,2H,CH2 －32)；3.38(t,1H,J＝6Hz,H－11)；AB－系統(υA ＝3.85,υB ＝3.78,J＝16Hz,CH2 －22)；3.78(bm,1H,H－28)；4.29(d,2H,J＝6Hz,CH2 －27)；4.96(m,2H,H－20)；5.50(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.04(dd,1H,J＝11及18Hz,H－19)；7,08(m,1H,H－23)；7.23(m,3H,H－24,25及26)。
實施例27：14－O－[(3－{[((S)－吡咯啶－2－羰基)－胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林鹽酸鹽
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm，特徵信號)：0.56(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.79(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.99(s,3H,CH3 －18)；1.31(s,3H,CH3 －15)；2.36(bs,1H,H－4)；3.29(m,2H,CH2 －31)；3.37(t,1H,J＝6Hz,H－11)；AB－系統(υA ＝3.84,υB ＝3.76,J＝16Hz,CH2 －22)；4.19(m,1H,H－28)；4.30(m,2H,CH2 －27)；4.95(m,2H,H－20)；5.50(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.04(m,1H,H－19)；7.09(d,1H,J＝7Hz,H－23)；7.24(m,3H,H－24,25及26)。
實施例28：14－O－[(3－{[(S)－2－胺基－3－(4－羥基－苯基)－丙醯基胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林鹽酸鹽
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm，特徵信號)：0.56(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.78(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.99(s,3H,CH3 －18)；1.31(s,3H,CH3 －15)；2.36(bs,1H,H－4)；ABX－系統(υA ＝2.95,υB ＝2.88,JAB ＝15Hz,JAX ＝7Hz,JBX ＝7Hz,CH2 －29)；3.37(t,1H,J＝6Hz,H－11)；AB－系統(υA ＝3.83,υB ＝3.76,J＝16Hz,CH2 －22)；3.92(t,1H,J＝7Hz,H－28)；ABX－系統(υA ＝4.27,υB ＝4.19,JAB ＝15Hz,JAX ＝6Hz,JBX ＝6Hz,CH2 －27)；4.95(m,2H,H－20)；5.50(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.04(dd,1H,J＝11及18Hz,H－19)；6.68(d,2H,J＝8Hz,H－31)；6.85(m,1H,H－23)；6.99(d,2H,J＝8Hz,H－30)；7.22(m,3H,H－24,25及26)。
實施例29：14－O－[(3－{[(S)－2－胺基－3－苯基－丙醯基胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林鹽酸鹽
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm，特徵信號)：0.56(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.79(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.99(s,3H,CH3 －18)；1.31(s,3H,CH3 －15)；2.36(bs,1H,H－4)；3.03(m,2H,CH2 －29)；3.37(t,1H,J＝6Hz,H－11)；AB－系統(υA ＝3.83,υB ＝3.77,J＝16Hz,CH2 －22)；4.00(t,1H,J＝7Hz,H－28)；ABX－系統(υA ＝4.27,υB ＝4.17,JAB ＝15Hz,JAX ＝6Hz,JBX ＝6Hz,CH2 －27)；4.95(m,2H,H－20)；5.50(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.04(dd,1H,J＝11及18Hz,H－19)；6.86,(m,1H,H－23)；7.17及7.27(2xm,8H,H－24,25,26,30,31及32)。
實施例30：14－O－[(3－{[((S)－2－胺基－3－羥基)－丙醯基胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林鹽酸鹽
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm，特徵信號)：0.56(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.79(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.99(s,3H,CH3 －18)；1.31(s,3H,CH3 －15)；2.36(bs,1H,H－4)；3.38(t,1H,J＝6Hz,H－11)；3.73(m,3H,CH2 －29)；3.84(m,1H,H－28)；AB－系統(υA ＝3.84,υB ＝3.77,J＝16Hz,CH2 －22)；4.29(m,2H,CH2 －27)；4.95(m,2H,H－20)；5.50(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.04(m,1H,H－19)；7.10(d,1H,J＝7Hz,H－23)；7.22(m,3H,H－24,25及26)。
實施例31：4－O－[(3－{[((2S,3R)－2－胺基－3－羥基)－丁醯基胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林鹽酸鹽
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm，特徵信號)：0.56(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.79(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.99(s,3H,CH3 －18)；1.13(d,3H,J＝6Hz,CH3 －30)；1.31(s,3H,CH3 －15)；2.36(bs,1H,H－4)；3.38(t,1H,J＝6Hz,H－11)；3.58(d,1H,J＝6Hz,H－28)；AB－系統(υA ＝3.84,υB ＝3.77,J＝16Hz,CH2 －22)；3.89(m,1H,H－29)；4.29(m,2H,CH2 －27)；4.95(m,2H,H－20)；5.50(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.04(m,1H,H－19)；7.12(bd,1H,J＝7Hz,H－23)；7.25(m,3H,H－24,25及26)。
實施例32：14－O－[(3－{[((R)－2－胺基－3－羥基)－丙醯基胺基]－甲基}－苯氧基)－乙醯基]－姆替林鹽酸鹽
步驟1：14－O－[3－羥基甲基－苯氧基乙醯基]－姆替林
1.42克(56.4毫莫耳)氫化鈉於150毫升DMF中在室溫下添加於80毫升DMF中之7克(56.4毫莫耳)3－羥基甲基－酚。反應於30℃攪拌30分鐘後，添加30克(56.4毫莫耳)截短側耳素甲苯磺酸鹽於130毫升丙酮中之溶液，反應於環境溫度攪拌2h。反應混合物於減壓下蒸乾，溶於乙酸乙酯且以水萃取三次。有機相以Na2 SO4 乾燥，於減壓下蒸乾，殘留物於矽膠上層析，使用二氯甲烷/甲醇100：2作為移動相。
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm，特徵信號)：0.64(d,3H,J＝7 Hz,CH3 －16)；0.81(d,3H,J＝7 Hz,CH3 －17)；1.04(s,3H,CH3 －18)；1.34(s,3H,CH3 －15)；2.40(s,1H,H－4)；3.41(t,1H,J＝6Hz,H－11)； 4.40(m,2H,CH2 －27)；AB－系統(υA ＝4.74,υB ＝4.62,J＝17Hz,CH2 －22)；5.04(m,2H,H－20)；5.08(m,1H,H－14)；6.11(dd,1H,J＝11及18Hz,H－19),6.73(dd,1H,J＝2及8Hz,H－26)；6.80(bs,1H,H－23)；6.92(d,1H,J＝8Hz,H－24及26)；7.19(m,1H,H－25)。
步驟2：14－O－[(3－甲磺醯氧基甲基－苯氧基)－乙醯基]－姆替林
23克(47.5毫莫耳)14－O－[3－羥基甲基－苯氧基乙醯基]－姆替林於400毫升無水THF中在＋4℃添加8.88毫升(80.8毫莫耳)N－甲基嗎啉連同於80毫升無水THF中之催化量之4－二甲基胺基吡啶14.42克(82.8毫莫耳)甲磺酸酐。反應混合物於環境溫度攪拌1h。添加水後，混合物以乙酸乙酯萃取，有機相隨之以水及鹽水洗滌數次。有機相以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮且於矽膠上層析，使用二氯甲烷/甲醇100：1作為移動相。
1 H－NMR(400 MHz,DMSO,δ,ppm，特徵信號)：0.64(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.81(d,3H,J＝7Hz, CH3 －17)；1.04(s,3H,CH3 －18)；1.34(s,3H,CH3 －15)；2.40(bs,1H,H－4)；3.20(s,3H,CH3 －28)；3.39(t,1H,J＝6Hz,H－11)；AB－系統(υA ＝4.76,υB ＝4.68,J＝16Hz,CH2 －22)；5.01及5.07(2xdd,2H,J＝2及11Hz；J＝2及18Hz,H－20)；5.60(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.11(dd,1H,J＝11及17Hz,H－19)；6.92(dd,1H,J＝2及8Hz,H－26)；6.98(d,1H,J＝2Hz,H－23)；7.03(d,1H,J＝8Hz,H－24)；7.31(t,1H,J＝8Hz,H－25)。
步驟3：14－O－[(3－疊氮基甲基－苯氧基)－乙醯基]－姆替林
8.14克(14.5毫莫耳)14－O－[(3－甲磺醯氧基甲基－苯氧基)－乙醯基]－姆替林於80毫升DMF中添加3.77克(58毫莫耳)NaN3 。形成之懸浮液於50℃攪拌4.5h且使之於環境溫度隔夜。添加水及乙酸乙酯，有機相以水及鹽水洗滌數次。於減壓下濃縮後，殘留物於二氧化矽上層析，使用CH2 Cl2 /MeOH 100：1作為移動相。
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm，特徵信號)：0.64(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.81(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；1.04(s,3H,CH3 －18)；1.33(s,3H,CH3 －15)；2.41(bs,1H,H－4)；3.41(t,1H,J＝6Hz,H－11)；4.38(m,2H,CH2 －27)；AB－系統(υA ＝4.74,υB ＝4.68,J＝17Hz,CH2 －22)；5.03(m,2H,H－20)；5.60(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.11(dd,1H,J＝11及18 Hz,H－19)；6.88(dd,1H,J＝2及8Hz,H－26)；6.90(bs,1H,H－23)；6.95(d,1H,J＝8Hz,H－24)；7.29(t,1H,J＝8Hz,H－25)。
步驟4：14－O－[(3－胺基甲基－苯氧基)－乙醯基]－姆替林鹽酸鹽
5.6克(11毫莫耳)14－O－[(3－疊氮基甲基)－苯氧基－乙醯基]－姆替林溶解於170毫升THF中，添加5.1克Lindlar－觸媒，反應混合物氫化30分鐘。反應混合物經塞里矽藻土過濾，於減壓下濃縮，殘留物於二氧化矽上層析，使用CH2 Cl2 /MeOH 10：1作為移動相。
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm，特徵信號)：0.64(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.81(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；1.04(s,3H,CH3 －18),1.34(s,3H,CH3 －15)；2.40(bs,1H,H－4)；3.42(t,1H,J＝6Hz,H－11)；3.64(s,2H,CH2 －27)；AB－系統(υA ＝4.69,υB ＝4.62,J＝17Hz,CH2 －22)；5.01及5.07(2xdd,2H,J＝2及11Hz；J＝2及18Hz,H－20)；5.60(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.11(dd,1H,J＝11及18Hz,H－19)；6.70(dd,1H,J＝2及8Hz；H－26)；6.86(d,1H,J＝2Hz,H－23)；6.89(d,1H,J＝8Hz,H－24)；7.16(t,1H,J＝8Hz,H－25)。
藉由將125毫克14－O－[(3－胺基甲基)－苯硫基－乙醯基]－姆替林溶解於3毫升CH2 Cl2 中且添加2毫升HCl－飽和Et2 O而製得鹽酸鹽。45分鐘後，反應於減壓下蒸乾。
步驟5：14－O－[(3－{[((R)－2－第三丁氧基羰基胺基－3－羥基)－丙醯基胺基]－甲基}－苯氧基)－乙醯基]－姆替林
300毫克(0.62毫莫耳)14－O－[(3－胺基甲基－苯氧基)－苯 硫基－乙醯基]－姆替林於6毫升THF中添加207毫克(0.96毫莫耳)BOC－D－脯胺酸連同198毫克(0.96毫莫耳)DCC及75毫克(0.62毫莫耳)DMAP。反應於環境溫度攪拌3h，濾出形成之沉澱物且濾液於減壓下蒸乾。殘留物於二氧化矽上層析，使用二氯甲烷/甲醇100：4作為移動相。
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm，特徵信號)：0.64(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.81(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；1.05(s,3H,CH3 －18)；1.34(s,3H,CH3 －15)；1.37(s,9H,CH3 －30)；2.40(bs,1H,H－4)；3.41(t,1H,J＝6Hz,H－11)；3.56(m,2H,CH2 －29)；3.98(m,1H,H－28)；ABX－系統(υA ＝4.26,υB ＝4.19,JAB ＝16Hz,JAX ＝6Hz,JBX ＝6Hz,CH2 －27)；(AB－系統(υA ＝4.68,υB ＝4.64,J＝17Hz,CH2 －22)；5.01及5.07(2xdd,2H,J＝2及11Hz；J＝2及18Hz,H－20)；5.61(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.12(dd,1H,J＝11及18 Hz,H－19)；6.72(dd,1H,J＝2及8Hz,H－26)；6.79(bs,1H,H－23)；6.83(d,1H,J＝8Hz,H－24)；7.16(t,1H,J＝8Hz,H－25)。
步驟6：14－O－[(3－{[((R)－2－胺基－3－羥基)－丙醯基胺基]－甲基}－苯氧基)－乙醯基]－姆替林鹽酸鹽
173毫克(0.28毫莫耳)14－O－[(3－{[((R)－2－第三丁氧基羰基胺基－3－羥基)－丙醯基胺基]－甲基}－苯氧基)－乙醯基]－姆替林溶解於2毫升二氯甲烷中且添加5毫升HCl－飽和Et2 O。反應保留於環境溫度歷經3h且於減壓下蒸乾。
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm，特徵信號)：0.64(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.81(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；1.05(s,3H,CH3 －18),1.35(s,3H,CH3 －15)；2.40(bs,1H,H－4)；3.41(t,1H,J＝6Hz,H－11)；3.76(m,2H,CH2 －29)；3.84(dd,1H,J＝4及6Hz,H－28)；ABX－系統(υA ＝4.32,υB ＝4.26,JAB ＝16Hz,JAX ＝6Hz,JBX ＝6Hz,CH2 －27)；AB－系統(υA ＝4.71,υB ＝ 4.62,J＝17Hz,CH2 －22)；5.01及5.07(2xdd,2H,J＝2及11Hz；J＝2及18Hz,H－20)；5.60(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.11(dd,1H,J＝11及18 Hz,H－19)；6.76(dd,1H,J＝2及8Hz,H－26)；6.84(bs,1H,H－23)；6.87(d,1H,J＝8Hz,H－24)；7.21(t,1H,J＝8Hz,H－25)。
以類似方式製備以下化合物：
實施例33：14－O－[(3－{[((R)－吡咯啶－2－羰基)－胺基]－甲基}－苯氧基)－乙醯基]－姆替林鹽酸鹽
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm，特徵信號)：0.63(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.81(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；1.05(s,3H,CH3 －18),1.34(s,3H,CH3 －15)；2.40(bs,1H,H－4)；3.18(m,2H,CH2 －31)；3.41(d,1H,J＝6Hz,H－11)；4.18(m,1H,H－28)；4.28(m,2H,CH2 －27)；AB－系統(υA ＝4.72,υB ＝4.63,J＝17Hz,CH2 －22)；5.01及5.07(2xdd,2H,J＝2及11Hz；J＝2及18Hz,H－20)；5.60(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.11 (dd,1H,J＝11及18Hz,H－19)；6.77(dd,1H,J＝2及8Hz；H－26)；6.83(bs,1H,H－23)；6.86(d,1H,J＝8Hz,H－24)；7.22(t,1H,J＝8Hz,H－25)。
實施例34：14－O－[(3－{[(S)－2－胺基－3－(4－羥基－苯基)－丙醯基胺基]－甲基}－苯氧基)－乙醯基]－姆替林鹽酸鹽
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm，特徵信號)：0.63(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.81(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；1.03(s,3H,CH3 －18)；1.34(s,3H,CH3 －15)；2.39(bs,1H,H－4)；ABX－系統(υA ＝2.97,υB ＝2.89,JAB ＝14Hz,JAX ＝7Hz,JBX ＝7Hz,CH2 －29)；3.39(t,1H,J＝6Hz,H－11)；3.92(t,1H,J＝7Hz,H－28)；ABX－系統(υA ＝4.25,υB ＝4.19,JAB ＝15Hz,JAX ＝6Hz,JBX ＝6Hz,CH2 －27)；AB－系統(υA ＝4.70,υB ＝4.62,J＝17Hz,CH2 －22)；5.01及5.07(2xdd,2H,J＝2 及11Hz；J＝2及18Hz,H－20)；5.60(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.11(dd,1H,J＝11及18Hz,H－19)；6.65(d,2H,J＝8Hz,H－24)；6.68(d,2H,J＝8Hz,H－31)；6.76(dd,1H,J＝2及8Hz,H－26)；6.79(bs,1H,H－23)；7.00(d,2H,J＝8Hz,H－30)；7.17(t,1H,J＝8Hz,H－25)。
實施例35：14－O－[(3－{[(R)－2－胺基－3－(4－羥基－苯基)－丙醯基胺基]－甲基}－苯氧基)－乙醯基]－姆替林鹽酸鹽
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm，特徵信號)：0.63(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.80(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；1.02(s,3H,CH3 －18)；1.34(s,3H,CH3 －15)；2.40(bs,1H,H－4)；ABX－系統(υA ＝2.96,υB ＝2.88,JAB ＝14Hz,JAX ＝7Hz,JBX ＝7Hz,CH2 －29)；3.41(t,1H,J＝6Hz,H－11)；3.92(t,1H,J＝7Hz,H－28)； 4.23(m,2H,CH2 －27)；AB－系統(υA ＝4.71,υB ＝4.62,J＝17Hz,CH2 －22)；5.01及5.07(2xdd,2H,J＝2及11Hz；J＝2及18Hz,H－20)；5.60(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.11(dd,1H,J＝11及18Hz,H－19)；6.65(d,2H,J＝8Hz,H－24)；6.68(d,2H,J＝8Hz,H－31)；6.76(dd,1H,J＝2及8Hz,H－26)；6.79(bs,1H,H－23)；6.99(d,2H,J＝8Hz,H－30)；7.17(t,1H,J＝8Hz,H－25)。
實施例36：14－O－[(3－{[((R)－吡咯啶－2－羰基)－胺基]－甲基}－苯氧基)－乙醯基]－19,20－二氫姆替林鹽酸鹽
步驟1：14－O－[(3－胺基甲基－苯氧基)－乙醯基]－19,20－二氫姆替林
5.3克(10.4毫莫耳)14－O－[(3－疊氮基甲基)－苯氧基－乙 醯基]－姆替林溶解於160毫升THF中，添加4.8克Lindlar－觸媒，反應混合物於環境溫度氫化65小時。反應混合物經塞里矽藻土過濾，於減壓下濃縮，殘留物於二氧化矽上層析，使用CH2 Cl2 /MeOH 10：1作為移動相。
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm，特徵信號)：0.61(t,3H,J＝7Hz,CH3 －20)；0.64(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.80(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.84(s,3H,CH3 －18),1.33(s,3H,CH3 －15)；2.36(bs,1H,H－4)；3.34(t,1H,J＝6Hz,H－11)；3.64(s,2H,CH2 －27)；AB－系統(υA ＝4.71,υB ＝4.62,J＝17Hz,CH2 －22)；5.58(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.70(dd,1H,J＝2及8Hz；H－26)；6.87(bs,1H,H－23)；6.90(d,1H,J＝8Hz,H－24)；7.16(t,1H,J＝8Hz,H－25)。
步驟2：14－O－[(3－{[((R)－第三丁氧基羰基吡咯啶－2－羰基)－胺基]－甲基}－苯氧基)－乙醯基]－19,20－二氫姆替林
300毫克(0.62毫莫耳)14－O－[(3－胺基甲基－苯氧基)－苯硫基－乙醯基]－姆替林於6毫升THF中添加212毫克(0.99 毫莫耳)BOC－D－脯胺酸連同204毫克(0.99毫莫耳)DCC及75毫克(0.62毫莫耳)DMAP。反應於環境溫度攪拌12h，濾出形成之沉澱物且濾液於減壓下蒸乾。殘留物於二氧化矽上層析，使用二氯甲烷/甲醇100：2作為移動相。
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm，特徵信號)：0.61(t,3H,J＝7Hz,CH3 －20)；0.64(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.80(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.84(s,3H,CH3 －18),1.27(bs,9H,CH3 －32)；1.39(s,3H,CH3 －15)；2.36(bs,1H,H－4)；3.35(2xm,3H,CH2 －31及H－11)；4.10及4.26(2xm,3H,CH2 －27及H－28)；AB－系統(υA ＝4.70,υB ＝4.60,J＝17Hz,CH2 －22)；5.58(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.72(m,1H,H－26)；6.80(bs,1H,H－23)；6.72(bd,1H,J＝8Hz,H－24)；7.17(m,1H,H－25)。
步驟3：14－O－[(3－{[((R)－吡咯啶－2－羰基)－胺基]－甲基}－苯氧基)－乙醯基]－19,20－二氫姆替林鹽酸鹽
337毫克14－O－[(3－{[((R)－BOC－哌啶－2－羰基)－胺基]－甲基}－苯硫基)－乙醯基]－姆替林溶解於2毫升二氯甲烷中且添加5毫升HCl－飽和Et2 O。反應保留於環境溫度歷經4h且於減壓下蒸乾。
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm，特徵信號)：0.61(t,3H,J＝7Hz,CH3 －20)；0.63(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.79(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.84(s,3H,CH3 －18),1.33(s,3H,CH3 －15)；2.36(bs,1H,H－4)；3.18(m,2H,CH2 －31)；3.32(t,1H,J＝6Hz,H－11)；4.18(t,1H,J＝7Hz,H－28)；4.29(d,2H,J＝6Hz,CH2 －27)；AB－系統(υA ＝4.74,υB ＝4.63,J＝17Hz,CH2 －22)；5.58(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.78(dd,1H,J＝2及8Hz；H－26)；6.83(d,1H,J＝2Hz,H－23)；6.85(d,1H,J＝8Hz,H－24)；7.22(t,1H,J＝8Hz,H－25)。
以類似方式製備以下化合物：
實施例37：14－O－[(3－{[((R)－2－胺基－3－羥基)－丙醯基胺基]－甲基}－苯氧基)－乙醯基]－19,20－二氫姆替林鹽酸鹽
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm，特徵信號)：0.61(t,3H,J＝7Hz,CH3 －20)；0.63(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.79(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.84(s,3H,CH3 －18)；1.34(s,3H,CH3 －15)；2.36(bs,1H,H－4)；3.38(t,1H,J＝6Hz,H－11)；3.77(m,2H,CH2 －29)；3.86(m,1H,H－28)；4.29(t,2H,J＝6Hz,CH2 －27)；AB－系統(υA ＝4.73,υB ＝4.62,J＝17Hz,CH2 －22)；5.59(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.77(dd,1H,J＝2及8Hz,H－26)；6.84(bs,1H,H－23)；6.87(d,1H,J＝8Hz,H－24)；7.20(t,1H,J＝8Hz,H－25)。
實施例38：14－O－[(3－{[(S)－2－胺基－3－(4－羥基－苯基)－丙醯基胺基]－甲基}－苯氧基)－乙醯基]－19,20－二氫姆替林鹽酸鹽
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm，特徵信號)：0.61(t,3H,J＝7Hz,CH3 －20)；0.64(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.79(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.84(s,3H,CH3 －18)；1.33(s,3H,CH3 －15)；2.36(bs,1H,H－4)；ABX－系統(υA ＝2.96,υB ＝2.88,JAB ＝15Hz,JAX ＝7Hz,JBX ＝7Hz,CH2 －29)；3.34(t,1H,J＝6Hz,H－11)；3.92(t,1H,J＝7Hz,H－28)；4.22(m,2H,CH2 －27)；AB－系統(υA ＝4.72,υB ＝4.62,J＝17Hz,CH2 －22)；5.58(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.65(d,1H,J＝8Hz,H－24)；6.68(d,2H,J＝8Hz,H－31)；6.77(dd,1H,J＝2及8Hz,H－26)；6.80(bs,1H,H－23)；7.00(d,2H,J＝8Hz,H－30)；7.16(t,1H,J＝8Hz,H－25)。
實施例39(對照例)：14－O－[(3－甲基－苯硫基)－乙醯基]－姆替林
實施例39係類似實施例1步驟2般製備。
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm，特徵信號)：0.56(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.79(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.97(s,3H,CH3 －18)；1.30(s,3H,CH3 －15)；2.24(s,3H,CH3 －27)；2.35(bs,1H,H－4)；3.37(t,1H,J＝6Hz,H－11)；AB－系統(υA ＝3.80,υB ＝3.73,J＝16Hz,CH2 －22)；4.94(m,2H,H－20)；5.48(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.03(dd,1H,J＝11,及18Hz,H－19)；6.98及7.23(2xm,4H,芳族－H)。
實施例40(對照例)：14－O－[(3－甲基－苯氧基)－乙醯基]－姆替林
實施例40係類似實施例32步驟1般製備。
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm，特徵信號)：0.64(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.81(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；1.04(s,3H,CH3 －18)；1.33(s,3H,CH3 －15)；2.23(s,3H,CH3 －27)；2.40(bs,1H,H－4)；3.41(bs,1H,H－11)；AB－系統(υA ＝4.68,υB ＝4.62,J＝ 17Hz,CH2 －22)；5.01及5.06(2xd,2H,J＝11Hz及18Hz,H－20)；5.60(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.11(dd,1H,J＝11,及18Hz,H－19)；6.67及6.77(2xd,2H,J＝7Hz,H－24及26)；6.68(s,1H,H－23)；7.12(t,1H,J＝8Hz,H－25)。
實施例41(對照例)：14－O－[(3－甲基－苯氧基)－乙醯基]－19,20－二氫姆替林
實施例41係以Pd/C將實施例40之產物氫化而製備。
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm，特徵信號)：0.64(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.81(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；1.04(s,3H,CH3 －18)；1.33(s,3H,CH3 －15)；2.23(s,3H,CH3 －27)；2.40(bs,1H,H－4)；3.41(bs,1H,H－11)；AB－系統(υA ＝4.68,υB ＝4.62,J＝17Hz,CH2 －22)；5.01及5.06(2xd,2H,J＝11Hz及18Hz,H－20)；5.60(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.11(dd,1H,J＝11,及18Hz,H－19)；6.67及6.77(2xd,2H,J＝ 7Hz,H－24及26)；6.68(s,1H,H－23)；7.12(t,1H,J＝8Hz,H－25)。
具有芳族側鏈之新穎截短側耳素－衍生物的抗微生物活性
根據CLSI(NCCLS之前身)公認標準參考推荐方法決定以最低抑制濃度(MIC)表示之抗細菌活性。
實施例1及其他所申請之化合物展現對抗臨床相關細菌病原金黃色葡萄球菌、糞腸球菌、肺炎雙球菌、卡他莫拉菌和大腸桿菌 (參見表1)的極佳活性。此活體內 活性遠優於實施例39至41對照例化合物，因為實施例1對抗表1所示菌株中至少一種之MIC較實施例39至41低至少2倍(參見表1)。

Claims (8)

  1. 一種式(I)或式(II)之化合物 其中X係為氧或硫，且Y係為哌啶-2-甲酸之殘基或胺基酸之殘基，較佳係天然胺基酸。
  2. 一種化合物，其係選自下列：14-O-[(3-{[((R)-哌啶-2-羰基)-胺基]-甲基}-苯硫基)-乙醯基]-姆替林(mutilin)，14-O-[(3-{[((R)-2-胺基-3-甲基)-丁醯基胺基]-甲基}-苯硫基)-乙醯基]-姆替林， 14-O-[(3-{[((2R,4R)-4-羥基-吡咯啶-2-羰基)-胺基]-甲基}-苯硫基)-乙醯基]-姆替林，14-O-[(3-{[(S)-2-胺基-3-(3H-咪唑-4-基)-丙醯基胺基]-甲基}-苯硫基)-乙醯基]-姆替林，14-O-[(3-{[(R)-2-胺基-丙醯基胺基]-甲基}-苯硫基)-乙醯基]-姆替林，14-O-[(3-{[2-(2-胺基-乙醯基胺基)-乙醯基胺基]-甲基}-苯硫基)-乙醯基]-姆替林，14-O-[(3-{[((R)-吡咯啶-2-羰基)-胺基]-甲基}-苯硫基)-乙醯基]-姆替林，14-O-[(3-{[(R)-2-胺基-3-(4-羥基-苯基)-丙醯基胺基]-甲基}-苯硫基)-乙醯基]-姆替林，14-O-[(3-{[2-胺基-乙醯基胺基]-甲基}-苯硫基)-乙醯基]-姆替林，14-O-[(3-{[(S)-2-((S)-2-胺基-丙醯基胺基)-丙醯基胺基]-甲基}-苯硫基)-乙醯基]-姆替林，14-O-[(3-{[((S)-2-胺基-3-甲基)-丁醯基胺基]-甲基}-苯硫基)-乙醯基]-姆替林，14-O-[(3-{(2-[((R)-吡咯啶-2-羰基)-胺基]-乙醯基胺基)-甲基}-苯硫基)-乙醯基]-姆替林，14-O-[(3-{[((2R,3S)-2-胺基-3-羥基)-丁醯基胺基]-甲基}-苯硫基)-乙醯基]-姆替林，14-O-[(3-{[(R)-2,6-二胺基-己醯基胺基]-甲基}-苯硫基)-乙醯基]-姆替林， 14-O-[(3-{[(R)-2-胺基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙基胺基]-甲基}-苯硫基)-乙醯基]-姆替林，14-O-[(3-{[(R)-2-胺基-3-苯基-丙醯基胺基]-甲基}-苯硫基)-乙醯基]-姆替林，14-O-[(3-{[(R)-2-胺基-3-胺基甲醯基-丙醯基胺基]-甲基}-苯硫基)-乙醯基]-姆替林，14-O-[(3-{[(S)-2,6-二胺基-己醯基胺基]-甲基}-苯硫基)-乙醯基]-姆替林，14-O-[(3-{[(S)-2((S)-2-胺基-4-甲基-戊醯基胺基)-4-甲基-戊醯基胺基]-甲基}-苯硫基)-乙醯基]-姆替林，14-O-[(3-{[((R)-2-胺基-3-羥基)-丙醯基胺基]-甲基}-苯硫基)-乙醯基]-姆替林，14-O-[(3-{[(S)-2-胺基-丙基胺基]-甲基}-苯硫基)-乙醯基]-姆替林，14-O-[(3-{[(R)-2-胺基-4-胺基甲醯基-丁醯基胺基]-甲基}-苯硫基)-乙醯基]-姆替林，14-O-[(3-{[((S)-1-(2-胺基-乙醯基)-吡咯啶-2-羰基)-胺基]-甲基}-苯硫基)-乙醯基]-姆替林，14-O-[(3-{[(R)-2-胺基-3-(3H-咪唑-4-基)-丙醯基胺基]-甲基}-苯硫基)-乙醯基]-姆替林，14-O-[(3-{[((2S,4R)-4-羥基-吡咯啶-2-羰基)-胺基]-甲基}-苯硫基)-乙醯基]-姆替林，14-O-[(3-{[((S)-哌啶-2-羰基)-胺基]-甲基}-苯硫基)-乙醯基]-姆替林， 14-O-[(3-{[((S)-吡咯啶-2-羰基)-胺基]-甲基}-苯硫基)-乙醯基]-姆替林，14-O-[(3-{[(S)-2-胺基-3-(4-羥基-苯基)-丙醯基胺基]-甲基}-苯硫基)-乙醯基]-姆替林，14-O-[(3-{[(S)-2-胺基-3-苯基-丙醯基胺基]-甲基}-苯硫基)-乙醯基]-姆替林，14-O-[(3-{[((S)-2-胺基-3-羥基)-丙醯基胺基]-甲基}-苯硫基)-乙醯基]-姆替林，14-O-[(3-{[((2S,3R)-2-胺基-3-羥基)-丁醯基胺基]-甲基}-苯硫基)-乙醯基]-姆替林，14-O-[(3-{[((R)-2-胺基-3-羥基)-丙醯基胺基]-甲基}-苯氧基)-乙醯基]-姆替林，14-O-[(3-{[((R)-吡咯啶-2-羰基)-胺基]-甲基}-苯氧基)-乙醯基]-姆替林，14-O-[(3-{[(S)-2-胺基-3-(4-羥基-苯基)-丙醯基胺基]-甲基}-苯氧基)-乙醯基]-姆替林，14-O-[(3-{[(R)-2-胺基-3-(4-羥基-苯基)-丙醯基胺基]-甲基}-苯氧基)-乙醯基]-姆替林，14-O-[(3-{[((R)-吡咯啶-2-羰基)-胺基]-甲基}-苯氧基)-乙醯基]-19,20-二氫姆替林，14-O-[(3-{[((R)-2-胺基-3-羥基)-丙醯基胺基]-甲基}-苯氧基)-乙醯基]-19,20-二氫姆替林，14-O-[(3-{[(S)-2-胺基-3-(4-羥基-苯基)-丙醯基胺基]-甲基}-苯氧基)-乙醯基]-19,20-二氫姆替林。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其係為鹽形式。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中之一項之化合物，其係作為藥劑。
  5. 一種使用如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物於製備供治療經微生物調停之疾病的醫藥品之用途。
  6. 如申請專利範圍第5項之用途，其中該微生物感染係為皮膚或軟體組織感染。
  7. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物連同至少一種醫藥賦形劑。
  8. 如申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其進一步包含另一種醫藥活性劑。
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